ES2260321T3 - Composicion para el tratamiento de transtornos inflamatorios. - Google Patents
Composicion para el tratamiento de transtornos inflamatorios.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende liposomas compuestos por compuestos por lípidos formadores de vesículas sin carga, incluyendo hasta 20 moles por ciento de un lípido formador de vesículas anfipático derivatizado con polietilenglicol y opcionalmente incluyendo no más de 10 moles por ciento de lípidos formadores de vesículas con carga negativa, teniendo dichos liposomas un diámetro medio de partícula seleccionado dentro del intervalo de aproximadamente 40 a 200 nm y conteniendo un corticosteroide para el tratamiento en el lugar específico de los trastornos inflamatorios, caracterizada por que el corticosteroide está presente en una forma soluble en agua, en la que soluble en agua se define como 1 en 10 (p/v), evaluado en agua o agua tamponada en valores fisiológicos.
Description
Composición para el tratamiento de trastornos
inflamatorios.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para administración parenteral y en
particular por vía intravenosa, que comprende liposomas compuestos
por lípidos formadores de vesículas sin carga, incluyendo hasta 20
moles por ciento de un lípido formador de vesículas sin carga
derivatizado con polietilenglicol (PEG) y opcionalmente incluyendo
no más de 10 moles por ciento de lípidos formadores de vesículas con
carga negativa, teniendo dichos liposomas un diámetro medio de
partícula seleccionado dentro del intervalo de aproximadamente 40 a
200 nm y conteniendo un corticosteroide para el tratamiento en el
lugar específico de los trastornos inflamatorios.
La administración intravenosa de composiciones
basadas en liposomas que contienen PEG para el tratamiento en el
lugar específico de tejidos y regiones inflamadas ya está descrita
en el documento EP-0662820. Es bien sabido que los
liposomas de tamaño pequeño que circulan de manera prolongada, que
contienen lípidos formadores de vesículas sin carga o ligeramente
cargados negativamente, tales como liposomas-PEG,
pueden circular durante muchas horas tras la administración
intravenosa en un volumen no mayor que el de la circulación general
y por lo tanto, en teoría, son capaces de administrar cantidades
relativamente altas de agentes antiinflamatorios por medio de
extravasación en los lugares con permeabilidad vascular aumentada
comunes a las regiones inflamadas. Tales liposomas son de particular
interés en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo
artritis reumatoide, que es un trastorno autoinmune crónico, que
causa inflamación en las articulaciones y destrucción progresiva del
cartílago. Aunque están disponibles para su uso diversos tipos de
fármacos antirreumáticos, el tratamiento de la sinovitis severa,
persistente y las exacerbaciones agudas pueden requerir el uso de
diversas inyecciones intravenosas conteniendo altas dosis de
glucocorticoides. Aunque los corticosteriodes sistémicos pueden
suprimir los síntomas de la enfermedad, los efectos adversos limitan
su uso. Además de esto, los glucocorticoides tienen un
comportamiento farmacocinético desfavorable: vida media corta y
necesidad de volumen alto de distribución y administración reiterada
con el fin de alcanzar una concentración terapéuticamente eficaz del
fármaco en el lugar de acción deseado. Habitualmente se usa la
inyección intraarticular de esteroides dentro de la articulación
afectada para incrementar la eficacia (local) de los
glucocorticoides y disminuir los efectos sistémicos adversos, pero
esta forma de administración es menos cómoda para el paciente y no
es factible en el caso de múltiples articulaciones pequeñas
afectadas. También, puede asociarse una incidencia significativa de
destrucción indolora de la articulación cuando se realizan
inyecciones intraarticulares reiteradas de glucocorticoides. De
acuerdo con el documento
EP-0662820-B, los compuestos de
preferencia para inclusión en liposomas que contienen PEG son
compuestos esteroidales antiinflamatorios, tales como prednisona,
metilprednisolona, parametazona, 11-fludrocortisol,
triamcinolona, betametasona y dexametasona. Los esteroides nombrados
anteriormente pertenecen al grupo de esteroides que se administran
sistémicamente. El Ejemplo Nº 12 es el único ejemplo de un
liposoma-PEG conteniendo glucocorticoide en esta
patente y se refiere a la preparación de
liposomas-PEG conteniendo dipropionato de
beclometasona. Sin embargo, no se proveen datos in vivo. Los
autores de la presente invención notaron, en la preparación de
loposomas-PEG conteniendo dexametasona de acuerdo
con la descripción en el documento EP-0662820 y en
la administración intravenosa de los mismos en un modelo
experimental de artritis in vivo, que los efectos
beneficiosos expuestos en el documento EP-0662820,
no se observaron en absoluto. No hubo diferencia en el perfil
farmacocinético entre una suspensión conteniendo el glucocorticoide
y los liposomas-PEG en los que se encapsuló el mismo
glucocorticoide.
Puesto que los glucocorticoides son a menudo los
fármacos más eficaces en el tratamiento de trastornos inflamatorios,
existe una necesidad de proveer composiciones de liposomas que, tras
la administración parenteral, puedan administrar más eficazmente
cantidades eficaces de glucocorticoides en la región o tejido
inflamado para lograr una actividad local mejorada y prolongada.
Un objetivo de la presente invención es proveer
una composición farmacéutica para administración parenteral,
comprendiendo liposomas compuestos por lípidos formadores de
vesículas sin carga, incluyendo hasta 20 moles por ciento de un
lípido formador de vesículas anfipático derivatizado con
polietilenglicol y opcionalmente incluyendo no más de 10 moles por
ciento de lípidos formadores de vesículas con carga negativa,
teniendo dichos liposomas un diámetro medio de partícula
seleccionado dentro del intervalo de aproximadamente 40 a 200 nm y
conteniendo un corticosteroide soluble en agua para el tratamiento
en el lugar específico de los trastornos inflamatorios.
Otro objetivo de la presente invención es
proveer el uso de una composición farmacéutica, comprendiendo
liposomas compuestos por lípidos formadores de vesículas sin carga,
incluyendo hasta 20 moles por ciento de un lípido formador de
vesículas anfipático derivatizado con polietilenglicol y
opcionalmente incluyendo no más de 10 moles por ciento de lípidos
formadores de vesículas con carga negativa, teniendo dichos
liposomas un diámetro medio de partícula seleccionado dentro del
intervalo de aproximadamente 40 a 200 nm y conteniendo un
corticosteroide, para la preparación de un medicamento eficaz en el
tratamiento en el lugar específico de regiones o tejidos inflamados
tras la administración parenteral, caracterizado por que el
corticosteroide se usa en el medicamento en una forma soluble en
agua.
Actualmente se descubrió que incorporando una
forma soluble en agua de un corticosteroide en liposomas de
circulación prolongada, compuestos por lípidos formadores de
vesículas sin carga, incluyendo hasta 20 moles por ciento de un
lípido formador de vesículas anfipático derivatizado con
polietilenglicol (PEG) y opcionalmente incluyendo no más de 10
moles por ciento de lípidos formadores de vesículas con carga
negativa, teniendo dichos liposomas un diámetro medio de partícula
seleccionado dentro del intervalo de aproximadamente 40 a 200 nm, se
obtiene una mejor localización y retención del corticosteroide en el
tejido inflamado tras una única inyección intravenosa de la
composición farmacéutica, la que comprende dichos liposomas,
comparada con una única inyección intravenosa de una solución acuosa
conteniendo el mismo compuesto corticosteroide.
Los liposomas de circulación prolongada de
acuerdo con la presente invención tienen una vida media en
circulación de al menos 6 horas, la vida media se define como el
tiempo en el que la segunda fase lineal del perfil de aclaramiento
liposomal logarítmico alcanza el 50% de su concentración inicial, la
que es la concentración plasmática extrapolada en t=0.
El tamaño de partícula de los liposomas es una
característica importante, lo que se demostró por el hecho de que la
administración de un corticosteroide soluble en agua, tal como el
fosfato disódico de prednisolona, en liposomas-PEG,
con un diámetro medio de partícula > 500 nm, no dio como
resultado una disminución significativa de la inflamación en la pata
de ratas en el modelo de artritis con adyuvante.
Un corticosteroide soluble en agua de acuerdo
con la presente invención es un compuesto que es soluble 1 en \leq
10 (p/v), evaluado en agua o en agua tamponada en valores
fisiológicos, por ejemplo a pH > 6,0, a temperatura de entre 15
y 25ºC.
Los corticosteroides solubles en agua que pueden
usarse ventajosamente de acuerdo con la presente invención son sales
de metales alcalinos y de amonio preparadas a partir de
corticosteroides, con un grupo hidroxilo libre, y ácidos orgánicos,
tales como ácidos dicarbónicos alifáticos
(C_{2}-C_{12}) saturados o insaturados, y ácidos
inorgánicos, tales como ácido fosfórico y ácido sulfúrico. También
pueden encapsularse ventajosamente sales ácidas de adición de
corticosteroides en los liposomas-PEG de circulación
prolongada. Cuando en la molécula de corticosteroide se dispone de
más de un grupo para la formación de la sal, pueden resultar útiles
tanto la mono como la di-sal. Como sales de metales
alcalinos, resultan de preferencia las sales de potasio y de sodio.
También pueden usarse otros derivados de corticosteroides, cargados
positiva o negativamente. Son ejemplos específicos de
corticosteroides solubles en agua el fosfato sódico de betametasona,
fosfato sódico de desonida, fosfato sódico de dexametasona, fosfato
sódico de hidrocortisona, fosfato disódico de metilprednisolona,
succinato sódico de metilprednisolona, fosfato sódico de
prednisolona, succinato sódico de prednisolona, hidrocloruro de
prednisolamato, fosfato de prednisona, fosfato disódico de acetonida
de triamcinolona y fosfato dipotásico de acetonida de
triamcinolona.
Los corticosteroides nombrados anteriormente se
usan normalmente en tratamientos sistémicos de enfermedades y
trastornos inflamatorios. Dado que los autores de la presente
invención probaron que usando una forma soluble en agua de un
corticosteroide en liposomas PEG, con un diámetro medio de partícula
pequeño especificado, se produce el blanco eficaz del fármaco en
los lugares artríticos, por medio de administración sistémica, la
presente invención puede aplicarse ventajosamente a corticosteoides,
que, por diversas razones, se usan normalmente de manera tópica.
Tales corticosteroides incluyen por ejemplo dipropionato de
alclometasona, amcinonida, monopropionato de beclometasona,
17-valerato de betametasona, ciclometasona,
propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, propionato de
deprodona, desonida, desoximetasona, acetato de dexametasona,
valerato de diflucortolona, diacetato de diflurasona,
diflucortolona, difluprednato, pivalato de flumetasona, flunisolida,
acetato de acetonida de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de
fluocortolona, acetato de fluormetolona, acetato de fluprednideno,
halcinonida, halometasona, acetato de hidrocortisona, medrisona,
acetato de metilprednisolona, fluorato de mometasona, acetato de
parametasona, prednicarbato, acetato de prednisolona, prednilideno,
rimexolona, pivalato de tixocortol y hexacetonida de triamcinolona.
Resultan de especial interés los corticosteroides tópicos que sufren
aclaramiento rápido y eficaz ni bien están disponibles en la
circulación general. Son ejemplos de los mismos, budesonida,
flunisolida y propionato de fluticasona. Mediante la preparación de
una forma soluble en agua de los esteroides tópicos mencionados
anteriormente y encapsulándolos en liposomas PEG de acuerdo con la
presente invención, es ahora posible administras sistémicamente
tales corticoides con el fin de alcanzar la administración del
fármaco en el lugar específico, evitando por lo tanto los efectos
adversos asociados con el tratamiento sistémico y resolviendo los
problemas inherentes a los corticosteroides, tal como el rápido
aclaramiento. Con respecto a esto último, ha resultado de gran
interés el fosfato de budesonida.
Los liposomas de acuerdo con la presente
invención pueden prepararse de acuerdo con procedimientos usados en
la preparación de liposomas convencionales y
liposomas-PEG, como se describe por ejemplo en el
documento EP-0662820. La carga pasiva de los
ingredientes activos en los liposomas disolviendo el corticosteroide
en la fase acuosa resulta suficiente para alcanzar un encapsulado
adecuado, pero pueden usarse también otros procedimientos. Los
componentes lipídicos usados en la formación de liposomas pueden
seleccionarse de una variedad de lípidos formadores de vesículas,
tales como fosfolípidos, esfingolípidos y esteroles. La sustitución
(completa o parcial) de estos componentes básicos por, por ejemplo,
esfingomielinas y ergosterol demostraron ser factibles. Los
componentes fosfolipídicos con cadenas acilo saturadas que aportan
rigidez resultan especialmente útiles para el encapsulado eficaz en
los liposomas de los corticosteroides solubles en agua, evitando de
esta manera la fuga del fármaco de los liposomas.
Los efectos beneficiosos observados tras una
única inyección de liposomas PEG conteniendo corticosteroide soluble
en agua de acuerdo con la invención son muy favorables comparados
con los resultados obtenidos tras una única, pero también repetidas
inyecciones del corticosteroide soluble en agua no encapsulado en
diferentes concentraciones. La administración del corticosteroide
soluble en agua no encapsulado fue mucho menos eficaz que el
corticosteroide encapsulado, lo que puede comprenderse fácilmente si
se considera la cantidad total de corticosteroide libre frente al
encapsulado: el corticosteroide libre resultó siempre al menos
5-10 veces menos eficaz, aún cuando se lo inyectó
durante 7 días consecutivos. Estos efectos se observaron en dos
modelos animales diferentes, el modelo de artritis con adyuvante en
ratas y el modelo de artritis inducida con colágeno en ratones. Los
efectos favorables pueden ser una remisión completa y de larga
duración de todos los síntomas asociados con la artritis,
dependiendo de la dosis. Además de esto, en el modelo de ratón se
observó una erosión disminuida del cartílago tras una semana de
tratamiento al tiempo que reapareció la inflamación.
Puesto que en la Encefalitis Autoinmune
Experimental se ha demostrado que dosis ultra altas de
metilprednisolona son más eficaces en la inducción de la apoptosis
de células T que la dosis "estándar" de 10 mg/kg usada en la
terapia de la esclerosis múltiple, se ha investigado si una
formulación de liposomas de circulación prolongada conteniendo
prednisolona es superior a la terapia de pulsos con
metilprednisolona en la inducción de apoptosis de células T in
situ. Se observó que el fosfato de prednisolona liposomal dado
en dosis de 10 mg/kg aumenta la apoptosis de células T in
situ rápidamente y que la disminución de infiltración de células
T y macrófagos lleva a una mejora en la actividad de la enfermedad
de Encefalomielitis Autoinmune Experimental por Transferencia
Pasiva (AT-EAE). Como los liposomas pueden
extravasarse y acumularse en el tejido inflamado con una barrera
hematoencefálica interrumpida, el fosfato de prednisolona liposomal
podría ser una alternativa terapéutica a la metilprednisolona, que
necesita dosis mucho mayores y podría por lo tanto provocar más
efectos secundarios sistémicos. Estos hallazgos pueden tener
implicaciones para el tratamiento de enfermedades autoinmunes
inflamatorias del Sistema Nervioso Central (SNC) tales como la
esclerosis múltiple.
Sorprendentemente, aunque se sabe que los
liposomas pequeños, rígidos, que contienen PEG apenas liberan su
contenido, los liposomas-PEG de acuerdo con la
presente invención fueron capaces de administrar eficazmente un
corticosteroide soluble en agua en el lugar de acción deseado dando
como resultado una completa remisión de la inflamación.
Los siguientes ejemplos ilustran además la
invención.
Se pesaron y se mezclaron 750 mg de dipalmitoil
fosfatidilcolina (DP-PC) (Lipoid Ludwigshafen),
250,8 mg de colesterol (Sigma Aldrich) y 267,6 mg de
diestearoilfosfatidiletanolamina-PEG
(PEG-DSPE) (Avanti Polar Lipids) en un frasco de
base redonda de 100 ml. Se disolvieron los lípidos en
aproximadamente 30 ml de etanol. Posteriormente se evaporó a
sequedad en un Rotovapor durante 1 hora bajo vacío a 40ºC, y se
expuso a corriente de nitrógeno gaseoso durante 1 hora.
Se pesaron 1200 mg de fosfato disódico de
prednisolona (OPG Nieuwegein) y se disolvieron en 12 ml de PBS
esterilizado. Se agregó la solución a la película de lípidos seca y
se agitó durante una hora en presencia de perlas de vidrio con el
fin de permitir la completa hidratación de la película de
lípidos.
Se transfirió la suspensión liposomal a un
extructor (Avestin, volumen máximo 15 ml) y se extrudió bajo
presión, usando nitrógeno gaseoso, 6 veces a través de filtros de 2
poros colocados uno encima del otro, con un tamaño de poro de 200 y
100 nm respectivamente, 100 y 50 nm respectivamente y 50 y 50 nm
respectivamente. Posteriormente se dializó la suspensión liposomal
en un compartimiento de diálisis
(Slide-A-Lyzer, 10.000 MWCO) 2 veces
durante 24 horas contra 1 litro de PBS esterilizado. El tamaño medio
de partícula se determinó por medio de la técnica de dispersión de
luz (Malvern Zeta-sizer) y resultó ser 93,1 \pm
1,2 nm, siendo el índice de polidispersión 0,095 \pm 0.024. Se
determinó la eficacia de encapsulado de fosfato de prednisolona por
medio de un procedimiento de HPLC y resultó ser de entre 3 y 4%. Se
almacenó la suspensión de liposomas en atmósfera de nitrógeno a 4ºC
y se vio que se mantuvo estable durante aproximadamente 2 meses.
Se repitió el Ejemplo 1 usando fosfato disódico
de dexametasona (OPG Nieuwegein), fosfato disódico de betametasona
(Sigma-Aldrich) o 21-fosfato de
budesonida (preparado por Syncom, Groningen, Holanda) en lugar de
fosfato disódico de prednisolona.
Se inmunizaron ratas Lewis por vía subcutánea en
la base de la cola con Mycobacterium tuberculosis inactivado con
calor en adyuvante completo de Freund. La inflamación de la pata
comenzó entre los días 9 y 12 tras la inmunización, alcanzó una
severidad máxima aproximadamente tras 20 días y posteriormente se
resolvió gradualmente.
La evaluación de la enfermedad se llevó a cabo
por medio de puntuación visual de la severidad de la inflamación,
puntuación máxima 4 por pata, y midiendo la pérdida de peso corporal
inducida por la enfermedad. Se comparó con esas variables la
eficacia terapéutica del fosfato de prednisolona liposomal,
preparado de acuerdo con el ejemplo 1, con respecto a dosis iguales
de fármaco no encapsulado. Las ratas se trataron cuando la
puntuación promedio > 6 (en el día 14 ó 15 tras la inducción de
la enfermedad).
Se observó una remisión completa del proceso
inflamatorio en 4 de 5 ratas dentro de los 3 días tras el
tratamiento con una dosis única de 10 mg/kg de fosfato de
prednisolona liposomal (puntuación promedio 0,1 \pm 0,1,
comparado con 11,8 \pm 1,9 de las ratas tratadas con PBS). El
fosfato de prednisolona no encapsulado no alteró significativamente
el curso de la enfermedad (p > 0,05, prueba de
Kruskall-Walls, no paramétrica). En contraste,
también resultó eficaz 1 mg/kg de fosfato de prednisolona liposomal
(p < 0,05, prueba de Kruskall-Walls, no
paramétrica). Con respecto a la pérdida de peso, sólo 10 mg/kg de
fosfato de prednisolona tuvo efecto significativo (p < 0,05,
ANOVA unidireccional). Estas ratas recuperaron el peso inicial
dentro de los 8 días. Los grupos con otros tratamientos continuaron
sufriendo pérdida progresiva de peso.
No se observó efecto con una única inyección de
fosfato de prednisolona encapsulado. Por lo tanto se decidió
inyectar 10 mg/kg y 20 mg/kg por día durante 7 días. Ambos regímenes
de tratamiento redujeron las puntuaciones de inflamación desde un
promedio de 6,5 \pm 0,56 (día 14) hasta valores promedio
alrededor de 5,0 desde el día 15 hasta el día 21 (el tratamiento de
control con solución salina diario alcanzó un máximo de 10,6 \pm
1,3 en el día 20). Sin embargo, las inyecciones únicas de 10 mg/kg
y 20 mg/kg de fosfato de prednisolona liposomal en el día 14 dieron
como resultado la desaparición de los síntomas de artritis con
adyuvante (AA) hasta el día 20. El tratamiento de control con
liposomas vacíos no produjo la alteración de la progresión de la
enfermedad (p > 0,05).
Se probaron también las composiciones de
liposomas del ejemplo 2 en el modelo de artritis con adyuvante. El
fosfato de dexametasona liposomal demostró ser más eficaz que el
fosfato de prednisolona liposomal o el fosfato de betametasona
liposomal. Una dosis de 2 mg/kg fue igualmente eficaz que una de 10
mg/kg de fosfato de prednisolona liposomal. 2 mg/kg de fosfato de
betametasona liposomal demostraron ser más eficaces que 2 mg/kg de
fosfato de prednisolona liposomal, sin embargo, en contraste con la
dosis de 2 mg/kg de fosfato de dexametasona liposomal, no se obtuvo
remisión completa. El 21-fosfato de budesonida
liposomal (1 mg/kg) produjo al menos una supresión igualmente eficaz
que el fosfato de dexamentasona liposomal.
Se indujo Encefalomielitis Autoinmune
Experimental por Transferencia Pasiva (AT-EAE) en
ratas hembra Lewis por medio de inyección intravenosa de 10^{7}
células T específicas de MBP. Se aplicaron 10 mg/kg de liposomas
conteniendo fosfato de prednisolona, preparados de acuerdo con el
ejemplo 1, por vía intravenosa a las 42 horas y 18 horas previas al
sacrificio. Otro grupo recibió 50 mg/kg de metilprednisolona por vía
intravenosa a las 18 horas y 6 horas previo a la perfusión. Las
ratas control recibieron liposomas vacíos y/o solución salina en
tiempos equivalentes. Se detectaron las células T o los macrófagos
en la médula espinal por inmunohistoquímica en tejidos incluidos en
parafina y se evaluó la apoptosis por el ensayo TUNEL y por
criterios morfológicos. Se usó la prueba Student para los datos
agrupados para el análisis estadístico. La tasa de apoptosis de
células T en tejido de médula espinal aumentó significativamente con
el fosfato de prednisolona liposomal (39,4 \pm 6,8%, p <
0,0001 vs. 16,1 \pm 4,3% en el grupo control, todos los datos
se dan como media \pm DE). La metilprednisolona como control
interno llevó a una tasa de 30,8 \pm 9,0% de apoptosis de
células T (p < 0,01 vs. controles). Como resultado del aumento
de apoptosis se redujo claramente la infiltración de células T con
el fosfato de prednisolona liposomal (45 \pm 12 células
T/mm^{2}), lo que es estadísticamente significativo comparado con
los controles (115 \pm 51 células T/mm^{2}, p < 0,05)
así como comparado con la metilprednisolona (96 \pm 19 células
T/mm^{2}, p < 0,05). Como otro aspecto de inflamación, se
redujo significativamente la infiltración de macrófagos con fosfato
de prednisolona liposomal (31 \pm 13 macrófagos/mm^{2})
comparado con los controles (78 \pm 37 macrófagos/mm^{2}, p
< 0,05) y comparado con la metilprednisolona (66 \pm 25
macrófagos/mm^{2}, p < 0,05). A pesar de que el modelo de
Transferencia Pasiva se eligió para investigar mecanismos rápidos,
pudo observarse un beneficio terapéutico con el fosfato de
prednisolona liposomal dentro de las 42 horas, alcanzando una
puntuación clínica de 2,8 \pm 0,2 comparada con los controles
(3,2 \pm 0,3, p < 0,01), que fue superior a la de la
metilprednisolona (3,2 \pm 0,3, p < 0,05 vs. fosfato de
prednisolona liposomal).
Claims (10)
1. Una composición farmacéutica para
administración parenteral que comprende liposomas compuestos por
compuestos por lípidos formadores de vesículas sin carga, incluyendo
hasta 20 moles por ciento de un lípido formador de vesículas
anfipático derivatizado con polietilenglicol y opcionalmente
incluyendo no más de 10 moles por ciento de lípidos formadores de
vesículas con carga negativa, teniendo dichos liposomas un diámetro
medio de partícula seleccionado dentro del intervalo de
aproximadamente 40 a 200 nm y conteniendo un corticosteroide para el
tratamiento en el lugar específico de los trastornos inflamatorios,
caracterizada porque el corticosteroide está presente en una
forma soluble en agua, en la que soluble en agua se define como 1 en
\leq 10 (p/v), evaluado en agua o agua tamponada en valores
fisiológicos.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada en que el corticosteroide se
selecciona del grupo constituido por corticosteroides administrados
sistémicamente.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizada en que el corticosteroide del
grupo de corticosteroides que se administran sistémicamente se
selecciona del grupo constituido por prednisolona, dexametasona y
metilprednisolona.
4. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada en que el corticosteroide se
selecciona del grupo constituido por corticosteroides que se aplican
tópicamente.
5. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizada en que los corticosteroides
que se aplican tópicamente se seleccionan del grupo constituido por
budesonida, flunisolida y propionato de fluticasona.
6. El uso de una composición farmacéutica,
comprendiendo liposomas compuestos por lípidos formadores de
vesículas sin carga, incluyendo hasta 20 moles por ciento de un
lípido formador de vesículas anfipático derivatizado con
polietilenglicol y opcionalmente incluyendo no más de 10 moles por
ciento de lípidos formadores de vesículas con carga negativa,
teniendo los liposomas un diámetro medio de partícula seleccionado
dentro del intervalo de aproximadamente 40 a 200 nm y conteniendo
un corticosteroide, para la preparación de un medicamento eficaz en
el tratamiento en el lugar específico de tejidos o regiones
inflamadas tras la administración parenteral, caracterizado
en que el corticosteroide se usa en el medicamento en una forma
soluble en agua, en el que soluble en agua se define como 1 en
\leq 10 (p/v), evaluado en agua o agua tamponada en valores
fisiológicos.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado en que como corticosteroide se usa un
corticosteroide sistémicamente eficaz.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado en que como corticosteroide se usa un
corticosteroide tópicamente eficaz.
9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 6 - 8, en el tratamiento específico en el lugar de
la artritis reumatoide.
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 6 - 8, en el tratamiento específico en el lugar de
la esclerosis múltiple.
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