JP4564844B2 - 炎症性疾患の治療用組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、非荷電小胞形成脂質からなり、所望により5モル%以下の荷電小胞形成脂質を含むリポソームを含んでなる、非経口投与および特に静脈内投与のための医薬組成物であって、該リポソームが約40〜200nmの範囲内で選択された平均粒径を有し、かつ、炎症性疾患の部位特異的治療のためのコルチコステロイドを含有するものである、組成物に関する。
リポソームはコロイド状担体粒子の群に属し、水性の空間を封じ込めた1以上の同心の脂質二重層からなる小胞である。大きさ、表面の電荷、脂質組成、二重層の流動性という点で構造上万能であるという理由から、また、ほとんど全ての薬剤を封入できるという理由から、薬剤送達系としてのリポソームの重要性は容易に理解される。しかし、リポソームの静脈注射では、これらは単核食細胞系(MPS)によって外来粒子として認識され、循環系から肝臓、脾臓および骨髄などの食細胞の豊富な器官へと迅速に排除される。リポソームの粒径を小さくすることやリポソームの表面電荷を変化させることなど、この作用を低減する可能性がいくつか確認されている。粒子表面でタンパク質吸収を減少させる特異的親水性ポリマー成分をリポソーム表面へ導入することによる、リポソーム表面の修飾に関する開発もある。従って、このようなリポソームは、MPSの細胞による認識に対して保護され、全身循環中の滞留時間が長くなっている。リポソーム表面の修飾の周知の一例として、リポソーム組成物の調製の際に親水性ポリマーポリエチレングリコール(PEG)の脂質誘導体を組み込むものがある。通常、このポリマーは、ホスファチジルエタノールアミン誘導体または長鎖脂肪酸の残基である疎水性部分で末端修飾されている。ポリエチレングリコールは、それ自体、どちらかといえば安定したポリマーであり、タンパク質付着を避ける物質であるため、生理条件下で酵素分解または加水分解を受けにくい。血漿半減期を伸ばすことおよび食細胞の豊富な器官への集積を減少させることに関し、PEGを表面にグラフト化したリポソームについて、種々の動物種および人間への静脈内投与後に望ましい結果が得られている(Storm G., Belliot S. O., Daemen T. and Lasic D. D.: Surface modification of nanoparticles to oppose uptake by the mononuclear phagocyte system in Adv. Drug Delivery Rev. 17, 31-48, (1995); Moghimi S. M., Hunter A. C. and Murray J. C.: Long-circuling and target-specific nanoparticles; theory to practice in Pharmacol. Rev. 53, 283-318, (2001); Boerman O. C., Dams E. T., Oyen W. J. G., Corstens F. H. M. and Storm G.: Radiopharmaceuticals for scintigraphic imaging of infection and inflammation in Inflamm. Res. 50, 55-64, (2001))。ドキソルビシンを含むこのようなリポソーム製剤の販売が認可されている。
リン酸デキサメタゾンを含有するPEGリポソームの調製
694mgのジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)(Lipoid Ludwigshafen)、193mgのコレステロール(Sigma Aldrich)および206mgのPEG−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(PEG−DSPE)(Avanti Polar Lipids)を計量し、100ml丸底フラスコ中で混合した。脂質を約30mlのエタノールに溶解した。その後、Rotavapor中、減圧下にて40℃で1時間蒸発乾固させ、その後、窒素ガスで1時間フラッシュした。
リン酸デキサメタゾンを含有するリポソームの調製
750mgのジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)(Lipoid Ludwigshafen)および193mgのコレステロール(Sigma Aldrich)を計量し、100ml丸底フラスコ中で混合した。脂質を約30mlのエタノールに溶解した。その後、Rotavapor中、減圧下にて40℃で1時間蒸発乾固させ、その後、窒素ガスで1時間フラッシュした。
リン酸デキサメタゾンを含有するリポソームの調製
DPPCの代わりにジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)を主な脂質成分として用いたこと以外は、実施例1を繰り返した。前の実施例に記載したように水和を行ったが、水和プロセス中に懸濁液を繰り返して加熱し、上記に記載の5分間のところを15分間所要した。水和後、リポソーム分散液を実施例1に記載のように押出したが、この押出しプロセスは65℃で行った。このリポソームの平均粒径を参照例に記載のように測定すると、102.9±0.5nmであり、多分散性指数は0.26±0.015であった。リン酸デキサメタゾンの封入効率は17.5%であった。リン脂質濃度は57.5μmol/mlであった。薬剤の脂質に対する比は0.30であった。リポソームの懸濁液を窒素雰囲気下で4℃で保存した。
リン酸デキサメタゾンを含有するリポソームの調製
実施例2を繰り返した。100mg/mlリン酸デキサメタゾンの代わりに、10mlの50mg/mlリン酸デキサメタゾン溶液を脂質フィルムの水和に使用した。水和後、リポソーム分散液を実施例2に記載のように65℃で押出した。孔径50nmの2枚のフィルターを通して押出した後、このリポソーム分散液を、それぞれ50および30nmの孔径の2枚のフィルター、および双方とも30nmの孔径の2枚のフィルターから6回押出した。このリポソームの平均粒径を参照例に記載のように測定すると、63.1±0.7nmであり、多分散性指数は0.20±0.021であった。リン酸デキサメタゾンの封入効率は14.4%であった。リン脂質濃度は63.2μmol/mlであった。薬剤の脂質に対する比は0.11であった。リポソームの懸濁液を窒素雰囲気下で4℃で保存した。
リン酸デキサメタゾンを含有するリポソームの調製
実施例2を繰り返した。750mgの代わりに、694mgのDSPCを用いた。さらに、112mgの負の電荷を持つジパルミトイルホスファチジルグリセロールを脂質二重層成分として加えた。水和および押出しを実施例2に記載のように行った。リポソームの平均粒径は95.1±0.9nmであり、多分散性指数は0.12±0.018であった。リン酸デキサメタゾンの封入効率は3.0%であった。リン脂質濃度は39.0μmol/mlであった。薬剤の脂質に対する比は0.08であった。リポソームの懸濁液を窒素雰囲気下で4℃で保存した。
リン酸デキサメタゾンを含有するリポソームの調製
実施例3を繰り返した。750mgの代わりに、694mgのDSPCを用いた。さらに、112mgの負の電荷を持つジパルミトイルホスファチジルグリセロールを脂質二重層成分として加えた。水和および押出しを実施例3に記載のように行った。リポソームの平均粒径は65.3±0.5nmであり、多分散性指数は0.17±0.021であった。リン酸デキサメタゾンの封入効率は3.0%であった。リン脂質濃度は53.8μmol/mlであった。薬剤の脂質に対する比は0.06であった。リポソームの懸濁液を窒素雰囲気下で4℃で保存した。
ラットへの一回の静脈内注射後の循環における、リポソームリン酸デキサメタゾンおよび遊離デキサメタゾンの比較動態
雄ラット(Lewis(非近交系、SPFラット)(Maastricht University, The Netherlands))に標準のペレット状の実験動物用飼料(Altromin, code VRF1, Lage, Germany)および水道水を自由に摂取させた。1回につき10mg/kgのリン酸デキサメタゾンを含むリポソーム製剤の、単一回の静脈内注射を尾静脈から行った。血液サンプルを各ラットの尾静脈から次の時点:投与後1、4、24および48時間後、4日後および1週間後に採取した。採取したサンプルの量は1回のサンプリングあたり約500μlとした。
治療有効性の評価
Lewisラットを、フロイント不完全アジュバント中の熱失活した結核菌(Mycobacterium tuberculosis)で尾底部の皮下より感作した。感作後9〜12日で足の炎症が起こり、約20日後に重篤度が最大に達し、その後徐々に回復した。
Claims (5)
- 非荷電小胞形成脂質からなるか、または非荷電小胞形成脂質と5モル%以下の負の電荷を持つジパルミトイルホスファチジルグリセロールとからなるリポソームを含んでなる非経口投与用医薬組成物であって、
前記リポソームが、40〜200nmの範囲内で選択された平均粒径を有し、かつ、炎症性疾患の部位特異的治療のためのコルチコステロイドを含有するものであり、該コルチコステロイドが水溶性の形態で存在する、組成物。 - 前記コルチコステロイドが、全身投与されるコルチコステロイドからなる群から選択されるものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記全身投与されるコルチコステロイドが、プレドニゾロン、デキサメタゾンおよびメチルプレドニゾロンからなる群から選択されるものである、請求項2に記載の組成物。
- 前記コルチコステロイドが、局所適用されるコルチコステロイドからなる群から選択されるものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記局所適用されるコルチコステロイドが、ブデゾニド、フルニソリドおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択されるものである、請求項4に記載の組成物。
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