JP2019515925A - 炎症性病変又は領域に局所注射するためのリポソーム化コルチコステロイド - Google Patents
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Abstract
Description
リポソームは、
長鎖飽和脂肪酸を含有する非荷電小胞形成リン脂質、及び、
任意で、10モル%以下の負に荷電した小胞形成脂質、及び、
任意で、10モル%以下のPEG化脂質、から構成される。
リポソームは、水溶性形態のコルチコステロイドを含む。
ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、水素化大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、水素化卵ホスファチジルコリン(HEPC)及びそれらの組み合わせ、及び、
任意で、10モル%以下の負に荷電した小胞形成脂質及び/又はPEG化脂質、から構成される。
ある実施形態では、リポソームは結膜下注射によって投与される。
長鎖飽和脂肪酸を含む非荷電小胞形成リン脂質により構成されるリポソームであって、任意で10モル%以下の負に荷電した小胞形成脂質及び/又は10モル%以下のPEG化脂質を含み、40〜200nmのサイズ範囲の選択された平均粒径を有し、水溶性形態のコルチコステロイドを含む、リポソームは、本明細書において「本発明の方法において使用されるリポソーム」又は「本発明のリポソーム」又は「本明細書に記載のリポソーム」とも呼ばれる。
0〜50モル%のコレステロール、
好ましくは長鎖飽和脂肪酸を有する非荷電小胞形成リン脂質である、50〜90mol%の非荷電部分的合成又は完全合成小胞形成脂質、
ポリエチレングリコールに結合した、0〜10モル%の両親媒性小胞形成脂質、及び、
0〜10モル%の負に荷電したベシクル形成脂質、
を含む。そのようなリポソームは、例えば国際公開第02/45688号又は国際公開第03/105805号に記載されている方法に従って製造される。しかしながら、本発明による用量及び治療頻度及び実施形態は、その中に記載されていない。本発明の方法において使用されるリポソームは、好ましくは約75〜150nmのサイズ範囲の平均粒径を有する。前に述べたように、部分的合成又は完全合成小胞形成脂質は、好ましくは、DSPC、DPPC、HSPC、HEPC及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
・10モルパーセント以下の、ポリエチレングリコールで誘導体化された両親媒性小胞形成脂質を含み、任意で10モルパーセント以下の負に荷電した小胞形成脂質を含む、非荷電小胞形成脂質にから構成されるリポソーム(好ましくは、リン脂質の少なくとも90%の脂肪酸が長鎖飽和脂肪酸である非荷電小胞形成リン脂質)であり、このリポソームは、40〜200nmのサイズ範囲の選択された平均粒径を有すると共に、コルチコステロイドを含有し、コルチコステロイドが水溶性形態で存在することを特徴とするリポソーム;
・DSPC、HSPC、HEPC、DPPC及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるコレステロール及び非荷電小胞形成リン脂質により構成されるリポソームであり、40〜200nmのサイズ範囲の選択された平均粒径を有し、コルチコステロイドを含み、コルチコステロイドが水溶性形態で存在することを特徴とするリポソーム;
・DSPC、HSPC、HEPC、DPPC及びそれらの組み合わせからなる群から選択される非荷電小胞形成リン脂質により構成されるリポソームであり、40〜200nmのサイズ範囲の選択された平均粒径を有し、水溶性形態のコルチコステロイドを含有するリポソーム;
・非荷電小胞形成脂質(好ましくはリン脂質の少なくとも90%の脂肪酸が長鎖飽和脂肪酸である非荷電小胞形成リン脂質)により構成されるリポソームであって、5モル%以下の負に帯電したジパルミトイルホスファチジルグリセロール、40〜200nmのサイズ範囲の選択された平均粒径を有すると共に、コルチコステロイドを含有し、コルチコステロイドが水溶性形態で存在することを特徴とするリポソーム。
・コレステロール及び非荷電小胞形成脂質により構成されるリポソームであって、部分的に又は完全に合成されており(好ましくは、リン脂質の少なくとも90%の脂肪酸が長鎖飽和脂肪酸である非荷電小胞形成リン脂質)、任意で5モル%以下の負に荷電した小胞形成脂質を含み、40〜200nmのサイズ範囲の選択された平均粒径を有すると共に、コルチコステロイドを含有し、コルチコステロイドが水溶性形態で存在することを特徴とするリポソーム;
である。
[方法]
[予備免疫]
予備免疫として、鉱油(500μL)に懸濁した結核菌H37Ra抗原(10mg;ディフコ社製、ミシガン州デトロイト)の皮下注射を行った(Ghosnら、2011)。1週間後、同じ量の皮下抗原を別の部位に2回目の注射をした。注射部位に目に見える皮膚結節が存在することにより、1週間後に良好な予備免疫が確認された。
実験的ブドウ膜炎は、予備免疫を受けたウサギ(2回目の予備免疫後7日目)において0日目に片側硝子体注射によって誘発された。ウサギを塩酸ケタミン(35〜50mg/kg)及びキシラジル(5-10mg/kg)の腹腔内注射で麻酔した。アメソカイン(Amethocaine)1%による局所麻酔後、各ウサギの右眼を5%ポビドンヨードで消毒した。31ゲージの針を備えたハミルトンシリンジを用いて、滅菌生理食塩水(50ug;1ug/uL)中に懸濁した結核菌H37Ra抗原の硝子体内注射を、輪部から1.5mmの上大腿強膜を介して行った。治療の最後にトブラマイシン(Tobramycin)1滴を滴下した。ブドウ膜炎の再発をシミュレートするために、我々は、上記の手順に従って、8日目に再び実験的ブドウ膜炎を誘導した。眼を30日間臨床的に監視し、2人のマスクされた研究者(investigator)によって眼の炎症のために等級付けされた。
ウサギを無作為に4つの治療介入群に分け、ブドウ膜炎誘導から3日後に、1つの群は、0.1mlの結膜下注射したリポソームリン酸トリアムシノロンアセトニドナトリウム(LTAP)(4mg/ml)(n=6)の単回投与を受け、1つの群は、0.1mlの結膜下注射したリポソームリン酸プレドニゾロンナトリウム(LPP)(4mg/ml)(n=5)の単回投与を受け、1つの群は、0.1mlの結膜下注射したリン酸プレドニゾロン(FPP)(4mg/ml)の単回投与を受け、1つの群は、局所的プレドフォルテ1%Q3Hで点眼治療を受け、1日当たり4滴を2週間投与した(ED)(n=5)。第5番目の群は、結膜下注射したPBS(対照群(C);治療なし)(n=5)の単回投与を受けた。
臨床検査は、2人のマスクされた独立した研究者によって行われた。スリットランプ生体顕微鏡、トノペンによる眼内圧の測定、前眼部の撮影、及び、20Dレンズを用いた両眼間接検眼鏡検査による拡張基礎検査を、ブドウ膜炎誘導の前及び誘導後の8つの規定時点(0,1,3,4,8,9,11,16,24及び31日目)に行った。ブドウ膜炎の臨床的重症度は、前房の細胞/炎症、硝子体の曇り、及び虹彩の血管を評価することによってスコア付けした。これらの臨床スコアリングシステムは、以前の文献(Nussenblatt等、1985;Bloch-Michel&Nussenblatt、1987)に記載されている。前眼部炎症の統合スコアは、虹彩血管、前房細胞及び前房炎症についてのスコアの合計として定義した。白内障の存在は、31日目のスリットランプ生体顕微鏡で測定し、LOCSスケールに基づいて評価した。
すべてのウサギを30日間の試験期間の終わりに安楽死させた。安楽死は、腹腔内ペントバルビトーン(60-150mg/kg)で行い、その後、手術した眼を摘出した。
蛍光性リポソームの場合には、眼をパラフィンに包埋するか、又は、直接凍結させた。
・ 虹彩鬱血(0-3)、前室細胞(0-4)、フレア(0-3)、硝子体曇り(0-4)。
・ 合併した前眼部炎症スコア=虹彩鬱血、前房細胞及び炎症の合計。
・ 組織構造及び免疫組織化学染色:H&E、CD3、CD4、CD45。
[炎症性スコア]
表2に平均の前眼部炎症統合スコアを示す。結膜下注射の1日後、対照群においてよりも、リポソームリン酸プレドニゾロン(PP)において、前眼部炎症統合スコアが著しく低く(5.4±1.5対8.4±1.7、p = 0.049)、点眼群より著しく低かった(p=0.033)。この差は、最初の介入後5日まで持続し、両方のリポソーム群(2.6±2.1、p=0.019及び3.3±2.5、リポソームPP及びリポソームリン酸トリアムシノロン(TA)群でp=0.024)は、対照(7.2±2.2)より著しく低い前側部分炎症スコアを示した。リポソームPPは、硝子体内TB抗原の再投与の3日後の11日目に対照よりも、リバウンド炎症のより大きな減弱を達成した(4.7±2.6対8.5±1.3、p=0.041)。2週間にわたり1日に4回毎日注入されたプレドフォルテ点眼と同様に、結膜下リポソームPP又はTAの単回投与は、治療後2週間、抗炎症剤を持続的に送達した(点眼PP及びTAではそれぞれ5.0±2.8及び5.0±1.0、これに対して、点眼剤については4.6±1.3、p>0.05)。図2に11日目のスリットランプと眼底写真を示す。
* 対照とのリポソームPP間の一対比較、p=0.049、及び複数の比較のためのボンフェローニ補正後の点眼薬、p=0.033。
** 対照とのリポソームPP(p=0.007)と対照とのリポソームTA間の一対比較(p=0.019、多重比較のためのボンフェローニ補正後)。
*** 複数の比較のためのボンフェローニ矯正後、対照とのリポソームPP間の一対比較(p=0.041)。
[白内障形成]
全体的にみると、後嚢下白内障が11匹のウサギで発生した。他の亜型の白内障は観察されなかった。治療群間で白内障形成率に有意差はなかったが(p=0.185)、対照、点眼薬及び結膜下遊離リン酸プレドニゾロン群では、より高い比率に向かう傾向があった。群間における白内障の重症度に、有意な差はなかった。酢酸プレドニゾロン1%点眼薬(EDN)を投与したウサギの他眼には白内障は認められなかった。結果を図4に示す。
治療群間でIOPに有意な差はなかった。実験中のいずれの時点でも、どのウサギもIOP>21を引き上げなかった。結果を図5に示す。
対照眼(炎症)と治療された眼との間の差は、HE染色で見られ、免疫染色によって確認される(図3)。
実験的前部ブドウ膜炎の治療のために、結膜下注射したリポソームステロイドの有効性を評価するためのこの研究では、我々の重要な臨床所見は以下のとおりであった。
1.これらのリポソームステロイドは、点眼剤と比較して強力な初期抗炎症作用及びリバウンド炎症の減弱を示す。
2.これらのリポソームステロイドの単回投与は、2週間の毎日の点眼投与と同様に持続的な抗炎症効果を達成した。
3.これらのリポソームステロイドは、遊離ステロイドと比較して持続的な抗炎症作用を示す。同時に、臨床的有効性は組織学的分析とよく一致し、リポソームの毛様体への共局在が観察され、標的化されたリポソームの炎症細胞への送達が示唆された。最後に、IOP又は白内障形成に対するリポソームステロイドの有害作用は観察されなかった。
Bloch-Michel E, Nussenblatt RB. International Uveitis Study Group recommendations for the evaluation of intraocular inflammatory disease. Am J Ophthalmol. 1987;103(2):234-235.
Ghosn CR, Li Y, Orilla WC, et al. Treatment of experimental anterior and intermediate uveitis by a dexamethasone intravitreal implant. Investigative ophthalmology & visual science. 2011;52(6):2917-2923.
Lobatto ME, Calcagno C, et al. Pharmaceutical development and preclinical evaluation of a GMP-grade anti-inflammatory nanotherapy. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine. 2015; 11: 1133-1140
Nussenblatt RB, Palestine AG, Chan CC, Roberge F. Standardization of vitreal inflammatory activity in intermediate and posterior uveitis. Ophthalmology. 1985;92(4):467-471.
(付記1)
治療頻度が多くて2週間に1回である、結膜下投与による多くて5mgのコルチコステロイドの用量での被験体の眼炎症性障害の治療方法において使用される非荷電小胞形成リン脂質から構成されるリポソームであって、
前記リン脂質が長鎖飽和脂肪酸を含み、
前記リポソームは、任意で、10モル%以下の負に荷電した小胞形成脂質及び/又は10モル%以下のPEG化脂質を含み、
前記リポソームは、40〜200nmのサイズ範囲から選択された平均粒径を有すると共に、水溶性形態のコルチコステロイドを含む、
ことを特徴とするリポソーム。
多くて2週間に1回の治療頻度で、結膜下投与により多くて5mgのコルチコステロイドの用量で、非荷電小胞形成リン脂質から構成されるリポソームを、眼炎症性障害の治療を必要とする被験体に投与することを含む、眼炎症性障害の治療方法であって、
前記リン脂質が長鎖飽和脂肪酸を含み、
前記リポソームは、任意で、10モル%以下の負に荷電した小胞形成脂質及び/又は10モル%以下のPEG化脂質を含み、
前記リポソームは、40〜200nmのサイズ範囲から選択された平均粒径を有すると共に、水溶性形態のコルチコステロイドを含む、
ことを特徴とする方法。
前記非荷電小胞形成リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、水素化大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、水素化卵ホスファチジルコリン(HEPC)及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする付記1又は2に記載の使用されるリポソーム又は方法。
前記負に荷電した小胞形成脂質は、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする付記1〜3のいずれか一つに記載の使用されるリポソーム又は方法。
前記リポソームは、DPPC、HSPC、DSPC、HEPC及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるリン脂質から構成される、ことを特徴とする付記1〜3のいずれか一つに記載の使用されるリポソーム又は方法。
前記リポソームが、
DPPC、HSPC、DSPC、HEPC及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるリン脂質、並びに、
コレステロール、
から構成される、
ことを特徴とする付記1〜3のいずれか一つに記載の使用されるリポソーム又は方法。
前記治療は、結膜下注射による前記リポソームの単一用量を投与することを含む、ことを特徴とする付記1〜6のいずれか一つに記載の使用されるリポソーム又は方法。
前記眼炎症性障害がブドウ膜炎又は結膜炎である、ことを特徴とする付記1〜7のいずれか一つに記載の使用されるリポソーム又は方法。
前記治療の治療頻度が多くて1ヶ月に1回である、付記1〜8のいずれか一つに記載の使用されるリポソーム又は方法。
前記被験体がヒトである、付記1〜9のいずれか一つに記載の使用されるリポソーム又は方法。
前記コルチコステロイドは、リン酸メチルプレドニゾロン二ナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする付記1〜10のいずれか一つに記載の使用されるリポソーム又は方法。
前記コルチコステロイドが、リン酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸トリアムシノロンアセトニドナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする付記1〜11のいずれか一つに記載の使用されるリポソーム又は方法。
Claims (12)
- 治療頻度が多くて2週間に1回である、結膜下投与による多くて5mgのコルチコステロイドの用量での被験体の眼炎症性障害の治療方法において使用される非荷電小胞形成リン脂質から構成されるリポソームであって、
前記リン脂質が長鎖飽和脂肪酸を含み、
前記リポソームは、任意で、10モル%以下の負に荷電した小胞形成脂質及び/又は10モル%以下のPEG化脂質を含み、
前記リポソームは、40〜200nmのサイズ範囲から選択された平均粒径を有すると共に、水溶性形態のコルチコステロイドを含む、
ことを特徴とするリポソーム。 - 多くて2週間に1回の治療頻度で、結膜下投与により多くて5mgのコルチコステロイドの用量で、非荷電小胞形成リン脂質から構成されるリポソームを、眼炎症性障害の治療を必要とする被験体に投与することを含む、眼炎症性障害の治療方法であって、
前記リン脂質が長鎖飽和脂肪酸を含み、
前記リポソームは、任意で、10モル%以下の負に荷電した小胞形成脂質及び/又は10モル%以下のPEG化脂質を含み、
前記リポソームは、40〜200nmのサイズ範囲から選択された平均粒径を有すると共に、水溶性形態のコルチコステロイドを含む、
ことを特徴とする方法。 - 前記非荷電小胞形成リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、水素化大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、水素化卵ホスファチジルコリン(HEPC)及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項1又は2に記載の使用されるリポソーム又は方法。
- 前記負に荷電した小胞形成脂質は、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用されるリポソーム又は方法。
- 前記リポソームは、DPPC、HSPC、DSPC、HEPC及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるリン脂質から構成される、ことを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用されるリポソーム又は方法。
- 前記リポソームが、
DPPC、HSPC、DSPC、HEPC及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるリン脂質、並びに、
コレステロール、
から構成される、
ことを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用されるリポソーム又は方法。 - 前記治療は、結膜下注射による前記リポソームの単一用量を投与することを含む、ことを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用されるリポソーム又は方法。
- 前記眼炎症性障害がブドウ膜炎又は結膜炎である、ことを特徴とする請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用されるリポソーム又は方法。
- 前記治療の治療頻度が多くて1ヶ月に1回である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用されるリポソーム又は方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用されるリポソーム又は方法。
- 前記コルチコステロイドは、リン酸メチルプレドニゾロン二ナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用されるリポソーム又は方法。
- 前記コルチコステロイドが、リン酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸トリアムシノロンアセトニドナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用されるリポソーム又は方法。
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