JP2002533379A - 生体内における局所的に非侵襲性である用途のための改善された製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 浸透剤への適応性によって、細孔の平均径が平均浸透剤径より小さいという事実にもかかわらず、障壁中の細孔に浸透可能である分子配列を備え、浸透剤が細孔に進入した後、同浸透剤が細孔を介して薬剤を移送するか、または薬剤浸透を可能にし得る製剤であって、有効な塗布領域上に塗り広げて、滞留させることが可能であるように、濃縮されていない対応する製剤の粘度より最大５Ｎｍ／ｓ高い製剤粘度に増加させる量の少なくとも１つの増粘剤、及び／または、酸化指数の増加を６ヶ月当たり１００％未満に低減する量の少なくとも１つの酸化防止剤、及び／または、製剤の総量のグラム当たりに添加された１００万個の細菌の細菌数を、４日間後には、好気細菌の場合で１００未満に、腸内細菌の場合で１０未満に、緑膿菌または黄色ブドウ球菌の場合には１未満に低減する量の殺菌剤を含むことを特徴とする製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、前記細孔の平均直径が浸透剤の平均直径より小さいという事実にも
かかわらず、浸透剤の適応性により、障壁において細孔に浸透することが可能で
ある分子配列を備える製剤に関する。浸透剤は、同浸透剤が前記細孔に進入した
後、細孔を介して薬物を移送するか、または薬物浸透を可能にし得る。本発明は
、特に、増粘剤、酸化防止剤あるいは殺菌剤のような前記製剤への新らたな添加
物に関する。本発明は、薬物がコルチコイド類から選択される、このような製剤
の調整及び使用にさらに関する。最後に、本発明は、すべてのこのような製剤を
調製するのための方法に関する。

【０００２】 任意の薬剤作用の効能は、固有の性能、薬の蓄積、並びに排泄速度論がすべて
役割を果たす多重パラメータ関数である。前者が薬剤の化学成分によって完全に
決定されている一方、後者の２つのパラメータは、薬剤製剤のガレノス医学的な
特性に影響されやすく、さらに薬物を投与する部位及び速度に依存する。

【０００３】 よって、医学界並びに医薬品工業界においても、薬剤の適用における正しいモ
ード及び種類を選択することは、正しい薬物を見つけることと同じくらい重要で
ある。例えば、皮膚上に投与された薬剤が、皮膚の障壁内へ達すること、及び／
または皮膚の障壁を越えることが不可能な場合、その薬が高い固有の性能を有し
ていても、そのような薬は実際的価値を有さない。皮膚内に容易に達するが、あ
まりにも急速に排除されるので、完全に所望の生物学的作用を発揮することがで
きない薬剤についても同じことが言える。いずれの場合も、薬物の処方の最適化
は助けになり得る。さらに、改善されたガレノス医学的な製剤の考案は、対応す
る新しい化学的存在物の発明よりはるかに速くより安価である。両親媒性の物質
から形成された薄膜へ界面活性剤を添加することにより、薄膜の多孔性障壁の細
孔への適応性を改良し得ることは、既に当業において知られている。さらに、両
親媒性分子あるいは両親媒性キャリヤ物質の少なくとも１つ以上の層の対応する
薄膜によって囲まれた微細な小滴内／小滴上に薬剤を組み込むこと、及び／また
は会合させること、及び適切な液体媒体内に懸濁されることによって、皮膚内及
び／または皮膚を越えて薬剤の移送を行うために、この事実が使用されてもよい
ことは、既に示唆されてきた。これらの製剤は、細孔へのそれらの非常に高い適
応性の効力により、皮膚のような多孔性の障壁に浸透し得る自己最適化薬物キャ
リヤをベースとする。 これは、我々の先願の欧州特許第４７５１６０Ｂ１号、
ＰＣＴ／ＥＰ第９６／０４５２６号、ＰＣＴ／ＥＰ第９８／５５３９号及びＰＣ
Ｔ／ＥＰ９８／６７５０により非常に詳しく記載されており、上記は参考のため
にここに援用される。

【０００４】 上記の引用された従来技術は、人間の皮膚のような障壁内へ、または障壁を横
切った薬物の移送を可能にするのに適した、高度に適応可能な局所的に投与され
る薬剤キャリヤを含む製剤を既に教示している。しかしながら、これらの製剤は
、保管及び使用における実用性を向上するために、特定のガレノス医学的な特性
の最適化を行うことが依然可能である。これは特に、製剤粘度のようなあるガレ
ノス医学的な特性、酸化劣化に対する化学的耐性、及び／または製剤の微生物学
的安定性が懸念される場合に当てはまる。

【０００５】 例えば、起こり得る副作用を考慮して、反復した治療を回避するために、また
高い局所薬剤濃度を達成するためには、塗布される製剤の適用範囲及び／または
層の厚さを拡大することによりこの終着点に到達するので、適切に製剤の粘性を
調節することが必要である。よって、製剤の粘性を変更することは、多くの連続
した治療を回避する適当な手段、または適切な高い薬剤濃度を可能にする適当な
手段である。その成分の酸化分解に対する製剤の化学的耐性の不足により、保管
に関連する問題が最もしばしば生じる。これは、塗布前に容器内に製剤を保管し
ている間だけでなく、製剤が周囲の酸素に露出されて、塗布部位に塗布される間
においても明らかに重要である。製剤成分に影響するいかなる酸化工程も、キャ
リヤ及び薬剤の分子を単に分解し得ず、従って、キャリヤ及び薬剤の特性の双方
を連続的に損ねることはないが、しかしながら、前記酸化工程は、その後、キャ
リヤ及び薬剤の分子に対して、さらなる化学的攻撃を引き起こす遊離基の形成を
招き、したがって製剤における成分の分解を加速し得る。よって、適切な保管及
び使用を保証することは、製剤をその成分の酸化分解から保護することを常に必
要とする。

【０００６】 保管に関連する別の問題は、キャリヤ成分及び関連する薬剤の分解を引き起こ
し得るため、細菌及び菌類のような微生物を伴う作用に対して製剤を保護するこ
とにある。微生物学的作用は、キャリヤの浸透能力及び薬剤の活性の両方を低減
、または排除するだけでなく、さらに薬の塗布中に深刻な副作用をもたらし得る
。したがって、製剤は、単に該製剤の使用前の保管中において微生物学的作用か
ら保護されていなければならないばかりでなく、薬を適用するために、一旦容器
が破壊されても影響を受けることなく維持されるべきである。

【０００７】 上述した皮膚内への／皮膚を介した不十分な薬剤の移送に関する問題、及びガ
レノス医学的な特性に関する問題は、多くのコルチコイド系の皮膚用薬剤に全く
共通の問題である。鉱質コルチコイド類及びグルココルチコイド類（以後、より
一般的な用語「コルチコステロイド類」と総称する）は、現在店頭で市販され得
るすべての皮膚用薬剤のおよそ３分の１に含まれている。コルチコステロイド類
は、例えば、炎症性疾病の局所的な治療のために、一般的に使用されるが、また
全身系の薬物治療、特にアレルギー性症候群の治療においても広く使用される。

【０００８】 従って、最も強力なコルチコステロイド剤に対する１平方センチメートル当た
り数マイクログラムから、それほど強力でない薬剤に対する１平方センチメート
ル当たり１ミリグラムまでの間の投薬量は、全く一般的である。この限界を破棄
することは、皮膚への濃度によって推進される薬の浸透の効力を治療上許容可能
なレベルより低いレベルに低減する。すなわち、このような薬量を破棄すること
は、極めて局所的、または全身性の副作用、あるいは古典的なガレノス医学的製
剤によっては容易に為し得ないその他のことを引き起こし得る。

【０００９】 例えば、表皮の薬剤濃度を高くすることにより、皮膚への薬移入の速度を増加
させることが可能である。また、局所的な薬剤の貯蔵庫を形成することによって
、急速すぎる薬剤排泄の問題が解決され得る。しかしながら、皮膚上において高
度に濃縮された薬剤溶液を使用することは、皮膚上における薬剤沈積の危険や、
望まれない副作用を招く可能性が大きくなる。例えば、多くのデポー製剤による
皮膚炎症の高い可能性は、このような薬物治療の良好な治療上の適用において深
刻な障害となる。これの主な理由のうちの１つは、現在用いられている皮膚用軟
膏またはクリームは、一般的に、少なくとも０．１％、時には５％までの活性成
分、並びに、流動化させるために比較的大量の皮膚浸透促進剤を含有することで
ある。しかしながら、流動化させるとは、皮膚にとっては非常に有害な皮膚を「
軟化させる」ことを意味する。しばしば皮膚の萎縮のような深刻な副作用を引き
起こす、このような薬剤が繰り返し、かつ／または、高度に集中して使用される
場合、上記は特に真実であり、それにより、その後治療を中止を余儀なくされる
。従って、十分な薬剤濃度を得るのに必要な反復した治療によって引き起こされ
る、望まれない深刻な副作用が回避されることになっている場合には、古典的な
ガレノス医学的製剤は、一般に生物学的作用の有効性及び持続において劣ってい
る。上記に示した障害及び問題を考慮して、より強力で、古典的なローションま
たはクリームの形態にある同様の薬剤より長期にわたって所望の生物学的作用を
発揮することが可能であるが、反復した治療によって引き起こされる深刻な副作
用は低減されるか、または排除さえされ得る、高度に適応可能な薬剤キャリヤを
ベースとした製剤を得ることが望ましい。コルチコステロイド剤を皮膚内へ、か
つ／または皮膚を横切って移送することが可能な高度に適応可能な薬剤キャリヤ
をベースとした製剤を得ることはさらに望ましい。上記において、治療における
反復を回避するために、適用部位及び／または層の厚さの拡大を可能にするよう
製剤の粘性は調整され得る。また、保管及び使用中において、酸化分解及び微生
物学的作用からこの製剤が保護され得るならば、それは非常に望ましい。

【００１０】 したがって、本発明は上記された問題の解決を目指す。本発明は、特別に最適
化され、高度に適応可能な薬剤キャリヤの保管及び使用に関する問題に取り組む
。

【００１１】 本発明のさらなる目的は、良好に抑制されたこのような薬剤の皮膚を通過する
移送及び／または皮膚内の移送に関して、コルチコステロイド製剤を送配する際
の従来技術の不都合を克服することにある。さらに、コルチコステロイド製剤は
、粘性について調整されることになっており、酸化分解及び微生物学的作用から
保護されることになっている。

【００１２】 本発明の別の目的は、非侵襲性の適用のためのこのような製剤を調製するため
の方法を提供することにある。 これのための目的に対する本発明による解決策は付属する独立請求項中で定義
される。

【００１３】 特別の特性を備えた適切な解決策は、従属請求項の主題によって提供される。 高度に適応可能な薬剤キャリヤに基づいた製剤の調製及び使用法は、上述のよ
うに、本願に援用された参考文献に既に記載されている。前記文献より、このよ
うな製剤に増粘剤及び酸化防止剤を添加することは既に周知である（例えば、Ｐ
ＣＴ／ＥＰ９６／０４５２６、請求項１８参照）。しかしながら、この教示は使
用ための明細を明らかに欠くので、この教示は実際的な価値を有さない総則であ
る。これは、例えば、製剤を意図した薬剤の投与量に調節することが可能である
増粘剤の添加において特に該当する。この添加は、最終的な薬剤作用が本質的に
関係しているため、単純な試行錯誤の手順によって、あるいは当業者によって偶
然に、達成され得ないことは明らかである。製剤の保管及び使用に明らかに影響
するので、添加される酸化防止剤または殺菌剤の種類及び量を適切に選択するこ
とがさらに必要である。

【００１４】 従来技術より、高度に適応可能な薬剤キャリヤと会合する薬剤として、コルチ
コステロイド類を使用することが周知である（ＰＣＴ／ＥＰ９６／０４５２６号
の請求項１５、ＰＣＴ／ＥＰ９ｌ／０１５９６号の例１７３−１７５参照）。し
かし、前記添加物に関しては、この開示は、前記薬剤キャリヤに前記薬剤を加え
るための総則しか提供しておらず、薬剤の適用にとって不可欠であると考えられ
るそれ以上の詳述を有さない。従って前記従来技術は、コルチコステロイド類を
含んでいる高度に適応可能な薬剤キャリヤをベースとした使用可能な皮膚用薬製
品の調製を教示するのではなく、概して、単に細孔浸透速度の評価のための試験
薬としてのコルチコステロイド類の使用を教示している。これは、高度に適応可
能なキャリヤに組み込まれるべきヒドロコルチゾンの総量によって示される（Ｐ
ＣＴ／ＥＰ９１／０１５９６の例１７３−１７５：薬剤キャリヤの乾燥重量約１
００ｍｇ当たり１０マイクログラム）。製剤の総乾燥重量に基づいたヒドロコル
チゾンの１０００当たり約０，１の非常に低い相対的割合は、治療上有用な薬剤
濃度からはるか遠く、本願における任意のコルチコステロイド濃度からもかけ離
れている。

【００１５】 さらに、従来技術は、より全身的な薬剤作用、またはより局所的な薬理作用が
達成されるべき場合に、コルチコステロイド類の特定の適用をいかに行うべきか
を教示していない。したがって、本明細書において行われるように、高度に適応
可能な薬剤キャリヤを基剤とした、塗布されたコルチコステロイド皮膚用薬の全
身性及び非全身性の双方の薬理作用の問題は、別個に扱う必要がある。

【００１６】 更に、一般に、コルチコステロイドの皮膚用薬の局所的な非全身的投与及びほ
ぼ全身的な投与の双方には、ヒドロコルチゾンのようなより穏やかな作用の薬剤
が、単にやや短くて弱い活性を示すのに対し、プレドニカーバット（ｐｒｅｄｎ
ｉｃａｒｂａｔ）誘導体及びトリアムシノロン誘導体などのような、より新しく
開発された同類の薬剤は、より強力で、またより長く作用するが、これらの薬剤
は極度に集中して、かつ／または反復して塗布されると、深刻な副作用を引き起
こし得るので、身体により有害でもあるという問題が伴う。

【００１７】 これとは対照的に、高度に適応可能な薬剤キャリヤによって媒介された局所的
なコルチコステロイドの送配は、全身的に多様であり得、それによって深刻な副
作用が劇的に低減されるか、または回避さえされる。正確な塗布条件及びキャリ
ヤ設計に基づいて、局所的に投与された薬剤の１００％から５％未満が、最も外
側の皮膚領域内へ配置され得る。薬剤の大部分が体循環への分配に移行する一方
、低い面積投与量は皮膚中に薬剤を滞留させることに有利である。前記キャリヤ
によるコルチコステロイド類の１回の皮膚上の投与後、治療上意味のある血中薬
剤濃度に達することが可能であるが、一方、数パーセント未満の血液レベルを維
持することも可能である。

【００１８】 コルチコステロイド類から選択された薬剤と共に、このような高度に適応可能
な薬剤キャリヤを用いることにより、思いがけず、前例のない低い単位面積当た
りの投与量で、生物学上有効な結果がもたらされる。従って、さらに以下に示さ
れるように、試験されたすべてのコルチコステロイド類は、それらが高度に適応
可能な薬剤キャリヤによって無傷の皮膚上に投与された時、有効性（２〜１０の
因子において）、及び作用の継続時間（５倍まで）において勝った。従来技術と
は対照的に、コルチコステロイド類を含有する軟膏及びクリームにおいては、高
度に適応可能な薬剤キャリヤ中の微量のコルチコステロイド類は、良好な生物学
的薬剤作用に十分である。

【００１９】 一般に、従来のクリームまたはローションにおいて、表面からの物質の摩損は
治療の効果を短縮する。本発明の別の利点は、前記の問題は、このように標準的
な対応する薬物治療より、はるかに長い生物学的作用を発揮する、高度に適応可
能な薬剤キャリヤをベースとした製剤に対応していないことである。これは、そ
のような高度に適応可能な薬剤キャリヤが、皮膚表面上ではなく、生活可能な皮
膚部分内に薬剤貯蔵所を形成するという事実による。本発明の特長としては、浸
透剤への適応性によって、細孔の平均径が浸透剤の平均径より小さいにもかかわ
らず、障壁中の細孔に浸透可能である分子配列を備え、浸透剤が細孔に進入した
後、同浸透剤が細孔を介して薬剤を移送するか、または薬剤浸透を可能にし得る
ことを備える製剤が、有効な塗布領域上に塗り広げて、滞留させるように、濃縮
されていない対応する製剤の粘度より最大５Ｎｍ／ｓ高い製剤粘度に増加させる
量の少なくとも１つの増粘剤、及び／または、酸化指数の増加を６ヶ月当たり１
００％未満に低減する量の少なくとも１つの酸化防止剤、及び／または、製剤の
総量のグラム当たりに添加された１００万個の細菌の細菌数を、４日後には、好
気細菌の場合で１００未満に、腸内細菌の場合で１０未満に、緑膿菌または黄色
ブドウ球菌の場合には１未満に低減する量の殺菌剤を含むことである。このよう
に、製剤の保管及び使用を延長し、製剤の実用性を有利に増加させることが可能
である。

【００２０】 さらに、前記少なくとも１つの増粘剤は、製剤粘度を１Ｎｍ／ｓまで、より好
ましくは０．２Ｎｍ／ｓまで増加させる量にて添加されると好ましい。 また、前記少なくとも１つの酸化防止剤は、酸化指数の増加を１２か月当たり
１００％未満、より好ましくは１２ケ月当たり５０％未満に低減する量にて添加
されると好ましい。

【００２１】 主な分解種として大豆ホスファチジルコリンを含む製剤については、酸化指数
の増加は、１２か月に当たり、０．４５単位未満に、好ましくは０．２２単位未
満に、さらにより好ましくは０．１単位未満に低減される。

【００２２】 本発明の好ましい実施態様において、前記の少なくとも１つの殺菌剤は、製剤
の総量のグラム当たり１００万個添加された細菌の細菌数を、３日の期間の後に
、より好ましくは１日の期間後に、好気細菌の場合の１００未満に、腸内細菌の
場合の１０未満に、緑膿菌または黄色ブドウ球菌の場合には１未満に低減する量
にて添加される。

【００２３】 前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシアニゾール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（ＬＹ１７８０
０２、ＬＹ２５６５４８、ＨＷＡ−１３１、ＢＦ−３８９、ＣＩ−９８６、ＰＤ
−１２７４４３、Ｅ−５１１９、ＢＩ−Ｌ−２３９ＸＸなど）及び第三ブチルヒ
ドロキノン（ＴＢＨＱ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、１−Ｏ−ヘキシル−２，
３，５−トリメチルヒドロキノン（ＨＴＨＱ）のような合成フェノール類酸化防
止剤；芳香族アミン類（ジフェニルアミン、ｐ−アルキルチオ−ｏ−アニシジン
、エチレンジアミン誘導体、カルバゾール、テトラヒドロインデノインドール（
ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｎｄｅｎｏｉｎｄｏｌ））；フェノール類及びフェノー
ル酸類（グアイアコール、ヒドロキノン、バニリン、没食子酸及びそれらのエス
テル、プロトカテキュ酸、キナ酸、シリンガ酸、エラグ酸、サリチル酸、ノルジ
ヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、オイゲノール）；トコフェロール類（（
アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ）トコフェロール類を含む）及び、トコフェ
リル−アシレート（例えば、−アセテート、―ラウレート、−ミリステート、―
パルミテート、―オレアート、リノレートなど、あるいは任意の他の適当なトコ
フェリル−リポアート）、トコフェリル−ＰＯＥ−サクシナートのようなトコフ
ェロールの誘導体；トロロクス（ｔｒｏｌｏｘ）及び対応するアミド（ａｍｉｄ
ｅ）及びチオカルボキシアミド（ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）類似体；ア
スコルビン酸及びその塩類、イソアスコルベート、（２または３または６）−ｏ
−アルキルアスコルビン酸、アスコルビン酸エステル（例えば、６−ｏ−ラウロ
イル、ミストイル、パルミトイル、オレオイル、またはイノレオイル−Ｌ−アス
コルビン酸など）の内から選択されると好ましい。さらに、本発明の好ましい実
施態様は、非ステロイド系抗炎症剤（インドメタシン及びジクロフェナク、メフ
ェナム酸、フルフェナム酸、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾンアセチル
サリチル酸、ナプロキセン、ジフルニーサル、イブプロフェン、ケトプロフェン
、ピロキシカム、ペニシラミン、ペニシラミンジスルフィド、プリマキン、キナ
クリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、フェノバルビタ
ール、アセトアミノフェンのようなＮＳＡＩＤ類）；アミノサリチル酸及び誘導
体；メトトレキサート、プロブコール、不整脈治療剤（アミオダロン、アプリジ
ン、アソカイノール（ａｓｏｃａｉｎｏｌ））、アンプロキソール、タモキシフ
ェン、ｂ−ヒドロキシタモキシフェン；カルシウム拮抗薬（ニフェジピン、ニソ
ルジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ニルバジピン）、β−受容体ブロッカー
（アテノロル、プロプラノロール、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ））さら
に、有用なものとして、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ尿
素のような優先的に酸化された化合物；ＥＤＴＡ、ＧＤＴＡ、デスフェラル（ｄ
ｅｓｆｅｒｒａｌ）のようなキレート剤；トランスフェリン、ラクトフェリン、
フェリチン、セルロプラスミン、ハプトグロビン、ヘモペキシン、アルブミン、
グルコース、ユビキノール−１０のような様々な内生的な防御システム；カタラ
ーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、及びβカロチン、ビリルビン、尿酸のよ
うな、それほど複雑でない分子を含む、スーパーオキシドジスムターゼ及び同様
の活性を有する金属錯体のような酵素の酸化防止剤；フラボノイド類（フラボン
類、フラボノール類、フラバノン類、フラバノナル（ｆｌａｖａｎｏｎａｌ）類
、カコン類（ｃｈａｃｏｎｅ）、アントシアニン類）、Ｎ−アセチルシステイン
、メスナ（ｍｅｓｎａ）、グルタチオン、チオヒスチジン誘導体、トリアゾール
；タンニン類、桂皮酸、ヒドロキシ桂皮酸及びそれらのエステル（クマリン酸及
びエステル、コーヒー酸及びそれらのエステル、フェルラ酸、（イソ−）クロロ
ゲン酸、シナピン酸）；香辛料抽出物（例えば、クローブ、シナモン、セージ、
ローズマリー、メース、オレガノ、オールスパイス、ナツメグより）；カルノシ
ン酸（ｃａｒｎｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、カルノソール（ｃａｒｎｏｓｏｌ）、カ
ルソール酸（ｃａｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）；ロスマリン酸、ロスマリンジフェ
ノール、ゲンチシン酸、フェルラ酸；アベナントルアミド１及び２のようなオー
ト麦粉抽出物；チオエテール類、ジチオエーテル類、スルホキシド類、テトラル
キルチウラムジスルフィド類（ｔｅｔｒａｌｋｙｌｔｈｉｕｒａｍ ｄｉｓｕｌ
ｐｈｉｄｅｓ）；フィチン酸、ステロイド誘導体（例えば、Ｕ７４００６Ｆ）；
トリプトファン代謝物質類（例えば、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキ
シアントラニル酸）、またオレガノカルコゲニド類（ｏｒｇａｎｏｃｈａｌｃｏ
ｇｅｎｉｄｅｓ）を含むが、これらに限定されない、酸化を阻害する様々な薬剤
を使用するのに有利であり得る。

【００２４】 特に、ＢＨＡまたはＢＨＴの好ましい濃度は０．００１〜２ｗ−％で、より好
ましくは０．００２５〜０．２ｗ−％で、最も好ましくは０．００５〜０．０２
ｗ−％である。ＴＢＨＱ及びＰＧＴの好ましい濃度は、０．００１〜２ｗ−％で
、より好ましくは、０．００５〜０．２ｗ−％、最も好ましくは、０．０１〜０
．０２ｗ−％である。トコフェロールの好ましい濃度は、０．００５〜５ｗ−％
であり、より好ましくは、０．０１〜０．５ｗ−％、最も好ましくは、０．０５
〜０．０７５ｗ−％である。アスコルビン酸エステルの好ましい濃度は、０．０
０１〜５ｗ−％であり、より好ましくは０．００５〜０．５ｗ−％、最も好まし
くは０．０１〜０．１５ｗ−％である。アスコルビン酸の好ましい濃度は、０．
００１〜５ｗ−％であり、より好ましくは０．００５〜０．５ｗ−％、最も好ま
しくは０．０１〜０．１ｗ−％である。重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸
ナトリウムの好ましい濃度は、０．００１〜５−％であり、より好ましくは０．
００５〜０．５ｗ−％で、最も好ましくは０．０１〜０．１５ｗ−％である。チ
オ尿素の好ましい濃度は、０．０００１〜２ｗ−％であり、より好ましくは０．
０００５〜０．２ｗ−％、最も好ましくは０．００１〜０．０１ｗ−％、最も一
般的には０．００５ｗ−％である。システインの好ましい濃度は、０．０１〜５
であり、より好ましくは０．０５〜２ｗ−％、最も好ましくは０．１〜１．０ｗ
−％、最も一般的には０．５ｗ−％である。モノチオグリセロールの好ましい濃
度は、０．０１〜５ｗ−％で、より好ましくは０．０５〜２ｗ−％、最も好まし
くは０．１〜１．０ｗ−％、最も一般的には０．５ｗ−％である。ＮＤＧＡの好
ましい濃度は、０．０００５〜２ｗ−％であり、より好ましくは、０．００１〜
０．２ｗ−％、最も好ましくは０．００５〜０．０２ｗ−％、最も一般的には０
．０１ｗ−％である。グルタチオンの好ましい濃度は、０．００５〜５ｗ−％で
あり、より好ましくは０．０１〜０．５ｗ−％、最も好ましくは０．０５〜０．
２ｗ−％、最も一般的には０．１ｗ−％である。ＥＤＴＡの好ましい濃度は、０
．００１〜５ｗ−％であり、さらに好ましくは０．００５〜０．５ｗ−％で、最
も好ましくは０．０１〜０．２ｗ−％、最も一般的には０．０５〜０．９７５ｗ
−％である。クエン酸の好ましい濃度は、０．００１〜５ｗ−％であり、さらに
好ましくは０．００５〜３ｗ−％、最も好ましくは０．０１〜０．２、最も一般
的には０．３〜２ｗ−％である。

【００２５】 本発明の好ましい実施態様では、殺菌剤は、エチル及びイソプロピルアルコー
ル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、クロルベンジルアルコール、ジク
ロルベンジルアルコール、ヘキサクロロフェンを含む短鎖アルコール；クレゾー
ル、４−クロロ−ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール、ジクロロフ
ェン、ヘキサクロロフェン、ポビドン−ヨウ素のようなフェノール化合物；パラ
ベン類、特に、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、またはブ
チルパラベン、ベンジルパラベンのようなアルキルパラベン類；ソルビン酸、安
息香酸のような酸及びそれらの塩類；例えば臭化物のようなアルコニウム（ａｌ
ｋｏｎｉｕｍ）塩類、例えば塩化物あるいは臭化物のようなベンズアルコニウム
（ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ）塩類、例えば臭化物のようなセテリモニウム塩類
、例えばフェノドデシニウムブロミド（ｐｈｅｎｏｄｏｄｅｃｉｎｉｕｍ ｂｒ
ｏｍｉｄｅ）、塩化エチルピリジニウム塩化物のようなフェノアルセシウム塩類
（ｐｈｅｎｏａｌｌｃｅｃｉｎｉｕｍ ｓａｌｔｓ）、及びその他の塩類のよう
な４級アンモニウム化合物；更に酢酸フェニル水銀、硼酸塩、または硝酸塩、チ
オメサール、クロルヘキシジンあるいはそのグルコネートのような水銀化合物、
または生物に由来する任意の抗菌活性化合物、あるいは任意の適当な混合物から
選択される。

【００２６】 特に好ましい実施態様においては、エチルアルコール、プロピルアルコール、
ブチルアルコールあるいはベンジルアルコールの場合の短鎖アルコールのバルク
濃度は、好ましくは１０ｗ％以内であり、より好ましくは５ｗ−％以内、最も好
ましくは０．５〜３ｗ−％の範囲にある。また、クロロブタノールのバルク濃度
は、好ましくは０．３〜０．６ｗ−％の範囲にある。更に、パラベン類の好まし
いバルク濃度は、メチルパラベンの場合には、０．０５−０．２ｗ−％の間の範
囲にあり、プロピルパラベンの場合には０．００２−０．０２ｗ−％の範囲であ
る。ソルビン酸のバルク濃度は、好ましくは、０．０５−０．２ｗ−％の範囲で
あり、安息香酸の場合には、好ましくは０．１−０．５ｗの範囲である。フェノ
ール類、トリクロサンのバルク濃度は、好ましくは、０．１〜０．３ｗ−％の範
囲であり、また、クロルヘキシジンのバルク濃度は、好ましくは０．０１〜０．
０５ｗ−％の範囲である。

【００２７】 さらに、増粘剤が、カルボキシメチル−セルロース、ヒドロキシメチル−セル
ロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロ
ースあるいはメチルーセルロースからなる部分的にエーテル化されたセルロース
誘導体；ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチル）メ
タクリレート、ポリ（ヒドロキシプロピル）メタクリレート、ポリ（ヒドロキシ
プロピルメチル）メタクリレート、ポリアクリロニトリル、メタリルスルホネー
ト、ポリエチレン類、ポリオキシエチレン類、ポリエチレングリコール類、ポリ
エチレングリコール−ラクチド、ポリエチレングリコール−ジアクリレート、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルアルコール類、ポリ（プロピルメタクリルアミ
ド）、ポリ（プロピレンフマレート−ｃｏ−エチレングリコール）、ポロクサマ
ー類、ポリアスパルトアミド（ｐｏｌｙａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）、（ヒドラジ
ン架橋化）ヒアルロン酸、シリコーンを含む完全な合成親水性ポリマー；アルギ
ナート類、カラゲナン、グアーガム、ゼラチン、トラガカントゴム、（アミノ化
）ペクチン、キサンタン、キトサンコラーゲン、アガロースを含む天然のガム；
上記の混合物及びさらなる誘導体、またはコポリマーのような医薬として許容可
能な親水性ポリマー、及び／または、他の医薬として、あるいは少なくとも生物
学的に、許容可能なポリマーから選択されると好ましい。特に、前記ポリマーの
重量の画分は、好ましくは０．０５％〜１０％の範囲にあり、より好ましくは０
．１％〜５％の範囲にあり、さらに好ましくは０．２５％〜３．５％の範囲にあ
り、最も好ましくは０．５％〜２％の範囲にある。

【００２８】 製剤粘度を、濃くされていない対応する製剤の粘度よりも、好ましくは１Ｎｍ
／ｓ高くまで、さらに好ましくは０．２Ｎｍ／ｓ高くまで増加させる量にて増粘
剤を添加すると、粘度が最適になることが知られている。

【００２９】 本発明の別の態様において、浸透剤への適応性によって、細孔の平均径が浸透
剤の平均径より小さいという事実にもかかわらず、障壁中の細孔に浸透可能であ
る分子配列を備え、浸透剤が細孔に進入した後、浸透剤が細孔を介して薬剤を移
送するか、または薬剤浸透を可能にすることを備え、前記浸透剤と会合する薬剤
は、グルココルチコイド類、または鉱物コルチコステロイド類（コルチコステロ
イド類）である製剤は、コルチコステロイド類の相対的な含有量が、製剤の乾燥
した総重量に対して０．１重量％以上であることによって特徴づけられる。同時
に、本願に記載したように、少なくとも１つの増粘剤、及び／または少なくとも
１つの酸化防止剤、及び／または少なくとも１つの殺菌剤が、製剤に添加される
と好ましい。

【００３０】 そのコルチコステロイドは、好ましくは、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、
アムシドニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾン１
７−バレラート、ベタメタゾン１７，２１−ジバレラート、ベタメタゾン２１−
アセテート、ベタメタゾン２１−ブチレート（ｂｕｙｔｒａｔｅ）、ベタメタゾ
ン２１−プロピオナート、ベタメタゾン２１−バレレート、安息香酸ベタメタゾ
ン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオ
ン酸クロベタソール、酪酸クロベタゾン、コルテキソロン、コルチコステロン、
コルチゾン、コルチゾン１７−アセテート、２１−デオキシベタメタゾン、２１
−デオキシベタメタゾン１７−プロピオナート、デオキシコルチコステロン、デ
ソニド、デソキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｙｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デキサメタゾ
ン、ジフロラゾンジアセテート、吉草酸ジフルコルトロン、フルクロロロンアセ
トニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ピバル酸フルメタ
ゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（ｆ
ｌｕｏｃｏｒｔｉｎ ｂｕｔｙｌ）、フルオコルトロン、９−アルファ−フルオ
ロコルチゾン、９−アルファ−フルオロヒドロコルチゾン、９−アルファ−フル
オロプレドニゾロン、フルプレドニデンアセテート（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎ
ｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルランドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン
、ヒドロコルチゾン１７−アセテート、ヒドロコルチゾン１７−ブチラート、ヒ
ドロコルチゾン１７−プロピオナート、ヒドロコルチゾン１７−バレレート、ヒ
ドロコルチゾン２１−アセテート、ヒドロコルチゾン２１−ブチラート、ヒドロ
コルチゾン２１−プロピオナート、ヒドロコルチゾン２１−バレレート、１７−
アルファ−ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メチルプレドニゾロン、フランカル
ボン酸モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾン１７−アセテ
ート、プレドニゾン１７−バレレート、プロゲステロン、トリアムシノロン、ト
リアムシノロンアセトニドから好ましく選択される。

【００３１】 本発明の特定の実施態様においては、浸透剤は、１つまたはいくつかの層の薄膜
状の被膜によって囲まれた流体滴の形態で、極性液体の中に懸濁または分散され
、前記被膜は、集合する傾向を備えた少なくとも２つの種類または形態の両親媒
性の物質を含み、前記の少なくとも２つの物質は、前記液体中における溶解度に
おいて１０個の因子の少なくとも１つの因子によって異なる。さもなければ、前
記物質は、より可溶な物質について同種の集塊の形態にあるか、または前記物質
の双方の任意の組合わせについて異種の集塊の形態にあるとき、可溶でない物質
のみを含んでいる同種の集塊の直径より小さな好ましい平均径を有する。さもな
ければ、より可溶物質の存在は、薄膜状被膜の平均弾性エネルギーを熱エネルギ
ーの近傍に低下させる。

【００３２】 このように、より可溶な物質が小滴を可溶化する傾向があり、かつ、このよう
な物質の含有量は、可溶化する濃度の９９モル％以内であるか、または不溶化さ
れた小滴中の飽和濃度の９９モル％以内に相当するかのいずれか高い方であるこ
とは好ましい。より可溶な物質の含有量が、前記物質のそれぞれの可溶化する濃
度の、５０％未満、特に４０％未満、最も好ましくは３０％未満であると有利で
あり得る。さらに、より可溶の物質の含有量が、小滴中における前記物質の飽和
濃度の８０％未満、より好ましくは６５％未満、最も好ましくは５０％未満であ
ると多くの場合有利である。本発明の多くの非常に好ましい実施態様では、集塊
する物質のうち、可溶性の劣る物質は脂質または脂質状物質、特に極性脂質であ
るのに対して、懸濁する液体中においてより可溶であり、かつ小滴順応性を増加
させる物質は、界面活性剤または界面活性剤状の特性を有する他の物質のクラス
に属する。本発明の特定の実施態様は、脂質あるいは脂質状物質（生物に由来す
る脂質または類脂質、あるいは対応する合成脂質またはその任意の変形物であり
得る）から調製され、前記脂質は、好ましくは、下記一般式に対応する純粋なリ
ン脂質のクラスに属する。

【化２】 Ｒ１及びＲ２は、脂肪族鎖、一般的には、Ｃ_10-20−アシル、または―アルキ
ル、または部分的な不飽和脂肪酸残基であり、特に、オレオイル鎖、パルミトエ
ロイル鎖（ｐａｌｍｉｔｏｅｌｏｙｌ）、エラドイル鎖、リノレイル鎖、リノレ
ニル鎖、リノレノイル鎖、アラキドイル鎖、バクシニル鎖、ラウロイル鎖、ミス
トイル鎖、パルミトイル鎖、またはステアロイル鎖であり、またＲ３は、水素、
２−トリメチルアミノ−１−エチル、２−アミノ−１−エチル、Ｃ_1-4−アルキ
ル、カルボキシ基で置換されたＣ_1-5−アルキル、水酸基で置換されたＣ_2-5−ア
ルキル、カルボキシ基及び水酸基で置換されたＣ_2-5−アルキル、またはカルボ
キシ基で置換されたＣ_2-5−アルキル、及びアミノ、イノシトール、スフィンゴ
シン、あるいは前記物質の塩類であり、前記脂質は、硫黄−または炭水化物−を
含む脂質のグリセリド類、イソプレン構造脂質、ステロイド類、ステリン類、あ
るいはステロール類、または、他の二重層形成脂質、特に半プロトン化液体脂肪
酸からなる。好ましくは、前記脂質は、ホスファチジルコリン類、ホスファチジ
ルエタノールアミン類、ホスファチジルグリセロール類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄ
ｙｌ ｇｌｙｃｅｒｏｌｓ）、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸
、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、及び他のスフィンゴリン脂質類
、スフィンゴ糖脂質類（セレブロシド類、セラミドポリヘキソシド類、スルファ
チド類、スフィンゴプラスマロゲン類を含む）、ガングリオシード類、及び他の
糖脂質類もしくは合成脂質、特に対応するスフィンゴシン誘導体、または他の糖
脂質類を有するのうちから選択され、それにより、２つの同様な、または異なる
鎖が、主鎖にエステル基結合され得るか（ジアシル及びジアルケノイル化合物に
おけるように）、あるいは、ジアルキル脂質におけるように、エーテル結合によ
って主鎖に結合され得る。 界面活性剤または界面活性剤状の材料が、非イオン系界面活性剤、両性イオン
系界面活性剤、ノニオン系界面活性剤であり、特に脂肪酸、あるいは脂肪族アル
コール、アルキルトリ／ジ／メチルアンモニウム塩、アルキル硫酸塩、コラート
、デオキシコラート、グリココラート（ｇｌｙｃｏｃｈｏｌａｔｅ）、グリコデ
オキシコラート（ｇｌｙｃｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）、タウロデオキシコラ
ート（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）、タウロコラートなどの一価の塩
、アシルまたはアルカノイル−ジメチル−アミノキシド、特に、ドデシル−ジメ
チルアミノキシド、アルキル−Ｎ−メチルグルカミドまたはアルカノイル−Ｎ−
メチルグルカミド、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、３−（アシルジ
メチルアンモニオ）−アルカンスルホネート、Ｎ−アシルスルホベタイン、ポリ
エチレングリコールオクチルフェニルエーテル、特に、ノナエチレングリコール
オクチルフェニルエーテル、ポリエチレンアシルエーテル、特にノナエチレン−
ドデシルエーテル、ポリエチレン−グリコール−イソアシルエーテル、特にオク
タエチレングリコールイソトリデシルエーテル、ポリエチレンアシルエーテル、
特に、オクタエチレンドデシルエーテル、ポリエチレングリコール−２０−モノ
ラウレート（トゥイーン２０）、あるいはポリエチレングリコール−２０−ソル
ビタン―モノオレアート（トゥイーン８０）のようなポリエチレングリコールソ
ルビタンアシルエステル、ポリヒドロキシエチレンアシルエーテル、特に、ポリ
ヒドロキシエチレン−４、または６、または８、または１０、または１２他−ラ
ウリルエーテル（バリジ（Ｂｒｉｊ）シリーズのように）、または、例えばポリ
ヒドロキシエチレン−８−ステアラート（ミリ（Ｍｙｒｉ）４５）、―ラウレー
トもしくは―オレアート型の対応するエステル、またはポリエトキシ化ひまし油
４０におけるような、ポリヒドロキシエチレン−ラウリルエーテル、―ミストイ
ルエーテル、―セチルセテアリルエーテル、または―オレオイルエーテル、ソル
ビタン−モノアルキレート（例えば、アラセル（Ａｒｌａｃｅｌ）またはスパン
（Ｓｐａｎ）中の）、特に、ソルビタン−モノラウレート、特にデカノイル−ま
たはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミドにおけるようなアシルまたはアルカノ
イル−Ｎ−メチルグルカミド、例えば、ラウリル硫酸塩またはオレオイル硫酸塩
、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコ−ル酸ナトリウム、オレイン
酸ナトリウム、タウリン酸ナトリウムようなアルキル硫酸塩（塩）、エライジン
酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｅｌａｉｄａｔｅ）、リノール酸ナトリウム、ラ
ウリル酸ナトリウムのような脂肪酸塩、ｎ−オクタデシレン（＝オレオイル）−
グリセロホスファチジン酸、−ホスホリルグリセリン、または−フォスフォリル
セリン、ｎ−アシル―、例えばラウリル、オレオイル−グリセロ−ホスファチジ
ン酸、−フォスフォリルグリセロール、または−フォスフォリルセリン、ｎ−テ
トラドデシル−グリセロ−ホスファチジン酸、−フォスフォリルグリセロール、
または−フォスフォリルセリンのようなリゾリン脂質、対応するパルミトオエロ
イル（ｐａｌｍｉｔｏｅｌｏｙｌ）−、エラドイル−、バクセニル（ｖａｃｃｅ
ｎｙｌ）−リゾリン脂質、または対応する短鎖リン脂質、または他の表面活性ポ
リペプチドであると好ましい。

【００３３】 平均浸透剤径が、３０ｎｍ〜５００ｎｍの間、好ましくは４０ｎｍ〜２５０ｎ
ｍの間、より好ましくは５０ｎｍ〜２００ｎｍの間、最も好ましくは６０ｎｍ〜
１５０ｎｍの間であるよう選択されると、多くの場合、薬剤キャリヤの浸透速度
は最大となる。

【００３４】 薬剤キャリヤの細孔浸透速度は、浸透剤と細孔径の間の相対的な比率により、
つまり、浸透剤の平均径が障壁中の細孔の平均径より２〜２５倍大きい場合、好
ましくは、前記平均細孔直径より２．２５〜１５倍大きい場合、さらに好ましく
は、前記平均細孔直径より２．５〜８倍大きい場合、そして最も好ましくは、前
記平均細孔直径より３〜６倍大きい場合に最適化される。

【００３５】 本発明の特定の好ましい実施態様は、ヒトまたは動物の皮膚における使用のた
めの製剤中のすべてのキャリヤ小滴の乾燥重量は、総製剤質量の０．０１重量％
（ｗ−％）から４０ｗ−％であり、詳細には、０．１ｗ％〜３０ｗ−％、特に好
ましくは０．５ｗ−％〜２０ｗ−％、最も好ましくは１ｗ−％〜１０ｗ−％であ
るという事実に特徴付けられる。製剤がヒトまたは動物の粘膜上に塗布されるこ
とになっている場合は、製剤中のすべてのキャリヤ小滴の乾燥重量は、総製剤質
量の０．０００１ｗ−％〜３０ｗ−％の範囲となるよう有利に選択される。

【００３６】 製剤の調製については、キャリヤ懸濁物のｐＨに依存する製剤の安定性を最大
にするために要求されるように、キャリヤ懸濁物のｐＨが、４〜１０、好ましく
は５〜９、さらにより多くの場合８．５までであると好ましい。

【００３７】 本発明による生体内の非侵襲性の適用のための製剤を調製するための方法は、
少なくとも１つの両親媒性の物質、少なくとも１つの極性流体、少なくとも１つ
の境界活性（ｅｄｇｅ−ａｃｔｉｖｅ）物質または界面活性剤、製剤の総乾燥質
量に基づいて０．１ｗ−％以上の量の少なくとも１つのコルチコステロイド類、
及び、万一に備えて、前記製剤を共に形成する他の慣習的な成分を使用すること
からなる。

【００３８】 好ましくは、その後、少なくとも１つの境界活性物質または界面活性剤、少な
くとも１つの両親媒性物質、少なくとも１つの親水性流体、及び薬剤が溶解され
て溶液を形成し、必要であれば、別々に混合され、次に、生じた（部分的）混合
物または溶液は組み合わせられ、続いて、好ましくは、振り混ぜ、攪拌、振動、
均質化、超音波処理、煎断、凍結及び融解、または適当な駆動圧力を用いた濾過
のような力学的エネルギーの作用によって、薬剤と会合する浸透剤、及び／また
は薬剤を取り込む浸透剤の形成をもたらす。

【００３９】 前記両親媒性物質は、それ自体が使用されるか、もしくは、極性溶液と共に、
水または水と混和性であり得る生理的適合性極性流体中、または溶媒和を媒介す
る薬剤中に溶解されると有利である。さらに好ましくは、前記両親媒性物質が、
高度に揮発性であるアルコール、特にエタノール、または他の医薬として許容可
能な有機溶媒中に溶解され、前記アルコールまたは有機溶媒は、その後、最終的
な調製を行なうに先立って、特に蒸発によって除去される。

【００４０】 前記極性溶液が、少なくとも１つの境界活性物質または界面活性剤を含んでい
ると、さらに有利であり得る。 本発明による製剤の調製については、さらに好ましくは、前記浸透剤の形成は
、必要であれば、振り混ぜ、攪拌、特に高粘度攪拌、振動、均質化、超音波処理
、せん断、凍結、及び融解、または、特に低い（１ＭＰａ）か、または中程度（
１０ＭＰａ）の適当な駆動圧を用いた濾過のような機械的な応力の作用下におい
て、流体相への要求される物質の添加、注入または透析による逆相からの蒸発に
よって起こる。

【００４１】 そのうえ、前記浸透剤の形成が濾過によってもたらされ、濾過材は、０．０１
μｍ〜０．８μｍ、好ましくは０．０２μｍ〜０．３μｍ、最も好ましくは０．
０５μｍ〜０．１５μｍの細孔サイズを有し、それにより、いくつかのフィルタ
は連続的に、または平行して使用され得ると好都合である。

【００４２】 更に、前記浸透剤の形成の後、例えば、エタノール、１−及び２−プロパノー
ル、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（分
子量：２００〜４００Ｄ）、またはグリセリンのような医薬として許容可能な流
体の薬剤溶液を懸濁媒質中に注入した後、前記薬剤及び浸透剤が少なくとも部分
的に会合させられると好ましい。 前記浸透剤は、対応する製造方法または他の
適当な製造方法を用いて事前に形成されているか、あるいは薬剤の注入と同時に
、必要であれば、薬剤と少なくとも一部の浸透剤成分の共溶液を用いて形成され
る。

【００４３】 薬剤分子が会合させられているか、または薬剤分子が取り込まれている浸透剤
は、製剤の適用の直前に、適当な濃縮物または凍結乾燥物から調製されると有利
であり得る。

【００４４】 コルチコステロイド類の含有量が、浸透剤の総乾燥質量に関して、０．１相対
重量％（ｒｗ−％）〜２０ｒｗ−％、より好ましくは０．２５ｒｗ−％〜１０ｒ
ｗ−％、さらにより好ましくは０．５ｒｗ−％〜５ｒｗ−％であると好ましい。

【００４５】 次に、前記コルチコステロイドが、トリアムシノロン、またはアセトニドのよ
うなトリアムシノロンの誘導体の１つであり、その相対的な含有量が、薬剤を充
填したキャリヤの総乾燥質量に関して、２ｗ−％未満、さらにより好ましくは１
ｗ−％未満、最も一般的には、０．５ｗ−％未満であると好ましい。

【００４６】 また、コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、またはヒドロコルチゾンの
誘導体の１つであり、その相対的な含有量が、薬剤を充填したキャリヤの総乾燥
質量に関して、２０ｗ−％未満、さらにより好ましくは、１２．５ｗ−％未満、
最も一般的には、５ｗ−％未満であると好ましい。

【００４７】 さらに、前記コルチコステロイドが、デクサメタゾン、またはデクサメタゾン
の誘導体の１つであり、その相対的な含有量が、薬剤を充填したキャリヤの総乾
燥質量に関して、１５ｗ−％未満、さらにより好ましくは、１０ｗ−％未満、最
も一般的には、５ｗ−％未満であると好ましい。

【００４８】 同様に、前記コルチコステロイドが、クロベタゾール、またはクロベタゾール
の誘導体の１つであり、その相対的な含有量が、薬剤を充填したキャリヤの総乾
燥質量に関して、１５ｗ−％未満、さらにより好ましくは、１０ｗ−％未満、最
も一般的には、５ｗ−％未満であると好ましい。

【００４９】 本発明の好ましい特徴は、前記コルチコステロイドの含有量が、コルチコステ
ロイドがキャリヤ中で、またはキャリヤ外で結晶化し始めるポイントとして定義
される飽和上限未満であるということであり、 このような上限は、キャリヤ及
び薬剤分子を含む両親媒性分子間の相互作用に依存し、かつ、キャリヤとコルチ
コステロイド分子との間の分子の大きさにおける不適合に関して、主要なキャリ
ヤ成分及び前記コルチコステロイドなどに対する膜／または油／水分配係数の差
にしばしば反映され、より低い適合性を備える薬剤は、低い飽和値を有する。

【００５０】 薬剤作用を促進するために、１−アシル−アザシクロヘプタン−２−オン類（
１−ａｃｙｌ−ａｚａｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎ−２−ｏｎｅｓ）（アゾン類、ａ
ｚｏｎｅｓ）、１−アシルグルコシド類、１−アシルポリオキシエチレン類、１
−アシルサッカリド類、２−ｎ−アシルシクロヘキサノン類、２−ｎ−アシル−
１，３−ジオキソラン類（ＳＥＰＡ）、１，２，３−トリアシルグリセリン類、
１−アルカノール類、１−アルカン酸類、１−アルキル−アセテート類、１−ア
ルキル−アミン類、１−アルキル−ｎ−アルキル−ポリオキシエチレン類、１−
アルキル−アルキレート類、ｎ−アルキル−ベータ−Ｄ−チオグルコシド類、１
−アルキル−グリセリド類、１−アルキル−プロピレングリコール類、１−アル
キルポリオキシエチレン類、（１−アルキル−）２−ピロリドン類、アルキル−
アセトアセテート類、アルキレングリコール類、アルキルメチルスルホキシド類
（アルキル−ＤＭＳＯ）、アルキル−プロピオナート類、アルキルサルフェート
類、ジアシルサクシナート類、ジアシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート類
（ＤＤＡＡ）、ジ−アシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオナート類（ＤＤ
ＡＩＰ）、フェニル−アルキル−アミン類から、好ましく選択された浸透促進剤
が添加されると有利である。

【００５１】 この浸透促進剤の添加は、当業において、浸透促進剤が皮膚の流動化の目的の
ために単独で添加されるように、軟膏及びローションのような古典的なガレノス
医学的な調製物において既に行われている浸透促進剤の添加とは比較できない。
本発明の場合においては、浸透促進剤は、薬剤キャリヤと周囲環境との間の分配
を促進することである薬剤作用を促進するために添加される。浸透促進剤のこの
含有量は、薬剤キャリヤの細孔浸透速度を増加させるために皮膚を本質的に流動
化するためには適しておらず、したがって従来技術とは本質的に異なる。

【００５２】 次に、好ましく使用された促進剤のバルク濃度範囲が、１−カプリルプロピレ
ングリコールでは約５％まで、１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペ
ンタン−２−オン（＝ＨＰＥ−１０１）では６〜１０％、１−ドデカノールでは
＜１０％、１−ドデシル−アザシクロヘプタン−２−オン（＝アゾン）では＜１
０％、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン（ＳＥＰＡ）では＜１０％、２−
ｎ−オクチルシクロヘキサノンでは＜１０％、ＤＭＳＯでは、好ましくは約２０
％以内、エタノールでは５％〜４０％まで、好ましくはそれ以内、エチレングリ
コールでは１０％以上の範囲、酢酸エチルでは３０％まで、グリセリンでは５〜
５０％、イソプロパノールでは７５％まで、イソプロピルミリステートでは１〜
２０％、オレイン酸及びオレイルアルコールでは、好ましくは１〜２０％、オレ
イル−ポリオキシエチレンエーテルでは約１％のオーダー、プロピレングリコー
ルでは少なくとも１０％であると好ましい。

【００５３】 これらの範囲に関する注意としては、様々な皮膚浸透促進剤の相対的及び絶対
的な効能が異なるということがあり、それは絶対比較を困難にする。原則として
、促進の結果を決定するのは、皮膚中における促進剤の濃度である。しかしなが
ら、一般的に検討されたり、または文献中に引用されるのは、皮膚上における公
称促進剤濃度である。２つの値は、しばしば数桁異なり、薬剤−促進剤の関係に
より影響を受けやすく、さらに適用条件に応じて変化し得る。例えば、促進剤が
皮膚を通過して拡散するか、または蒸発するのが速い場合、表面上の促進剤貯蔵
所があまりにも小さいと、物質の枯渇に繋がる。さらに、それは最終的なシステ
ムの特性を変更する。

【００５４】 本発明の好ましい特徴として、前記コルチコステロイドが、全身を含む、例え
ば、筋肉または関節のような深い皮下の組織において、あるいは遠隔の組織にお
いて、治療効果を作用させることが所望される場合には、単位面積当たりに適用
される浸透剤の総乾燥質量によって表現される、０．１ｍｇ ｃｍ^-2〜１５ｍｇ
ｃｍ^-2、より好ましくは、０．５ｍｇ ｃｍ^-2〜１０ｍｇ ｃｍ^-2、特に好ま
しくは、０．７５ｍｇ ｃｍ^-2〜５ｍｇ ｃｍ^-2、最も好ましくは、１ｍｇ ｃ
ｍ^-2〜２．５ｍｇ ｃｍ^-2の面積投与量に対応して製剤が適用されることを可能
にする量にて、前記コルチコステロイドが添加されることが挙げられる。

【００５５】 本発明の別の好ましい特徴として、前記コルチコステロイドが、主に局所的に
、すなわち、全身的な治療効果ではなく、浅在性の治療効果を作用させることが
所望される場合には、単位面積当たりに適用される浸透剤の総乾燥質量によって
表現される、１μｇ ｃｍ^-2〜２５０μｇ ｃｍ^-2、より好ましくは、２．５μ
ｇ ｃｍ^-2〜１００μｇ ｃｍ^-2、さらにより好ましくは５μｇ ｃｍ^-2〜５０
μｇ ｃｍ^-2、最も好ましくは、７．５μｇ ｃｍ^-2〜２０μｇ ｃｍ^-2の面積
投与量にて製剤が適用されることを可能にする量にて、前記コルチコステロイド
が添加されることが挙げられる。

【００５６】 特に、適当な噴霧器、塗布器、ローラまたはスポンジの使用により、製剤を塗布
領域上に噴霧、塗布、延伸、またはスポンジングすることを可能にするように、
製剤の粘稠度、及び必要であれば他の特性が適切に選択されると好ましい。

【００５７】 本発明の別の好ましい特徴として、本発明に従った前記浸透剤によるコルチコ
ステロイド類の非侵襲性の適用において、前記コルチコステロイドが、全身を含
む、例えば、筋肉または関節のような深い皮下の組織において、あるいは遠隔の
組織において、本質的な治療効果を作用させることが所望される場合には、単位
面積当たりに適用される浸透剤の総乾燥質量によって表現される、面積投与量は
、０．１ｍｇ ｃｍ^-2〜１５ｍｇ ｃｍ^-2、好ましくは、０．５ｍｇ ｃｍ^-2〜
１０ｍｇ ｃｍ^-2、特に好ましくは、０．７５ｍｇ ｃｍ^-2〜５ｍｇ ｃｍ^-2、
最も好ましくは、１ｍｇ ｃｍ^-2〜２．５ｍｇ ｃｍ^-2となるよう選択されるこ
とが挙げられる。

【００５８】 他に、本発明に従った前記浸透剤によるコルチコステロイド類の非侵襲性の適
用において、主に局所的、つまり薬剤の全身的な効果ではなく、浅在性の効果を
達成するためには、単位面積当たりに適用される浸透剤の総乾燥質量によって表
現される、面積投与量は、１μｇ ｃｍ^-2〜２５０μｇ ｃｍ^-2、好ましくは２
．５μｇ ｃｍ^-2〜１００μｇ ｃｍ^-2、より好ましくは、５μｇ ｃｍ^-2〜５
０μｇ ｃｍ^-2、最も好ましくは、７．５μｇ ｃｍ^-2〜２０μｇ ｃｍ^-2から
選択されると好ましい。

【００５９】 本発明による浸透剤に会合するか、または同浸透剤内に閉じ込められるコルチ
コステロイド類の非侵襲性の適用が、特に、適切な噴霧器、塗布器、ローラまた
はスポンジの使用により、塗布領域上に噴霧、塗布、延伸、またはスポンジング
によって行われると有利であり得る。

【００６０】 本発明による製剤は、炎症性疾病、皮膚病、腎臓あるいは肝機能不全、副腎不
全症、吸引症候群、ベーチェット症候群、咬創及び刺創、寒冷赤血球凝集素疾病
、溶血性貧血、過好酸球増加症、再生不良性貧血、マクログロブリン血症、特発
性血小板減少性紫斑病のような血液疾患の治療のため、更に、骨障害、大脳の浮
腫、コーガン症候群、先天性副腎過形成、苔癬、紅斑性狼瘡、リウマチ性多発生
筋痛、多発性筋炎及び皮膚筋炎のような結合組織障害、てんかん、白内障、グレ
ーブス眼症、血管腫、ヘルペス感染症、ニューロパシー、網膜の脈管炎、強膜炎
のような眼障害の処置ため、炎症性腸疾病、吐き気及び食道の損傷のようないく
つかの胃腸病のため、高カルシウム血症、例えば、眼の感染症（感染性単核細胞
症におけるように）のため、川崎病、重症筋無力症、ヘルペス後の神経痛のよう
な様々な痛みを伴う症候群のため、多発性神経障害、膵臓炎のために、喘息のよ
うな呼吸器障害において、リウマチ様疾患及び骨関節炎、鼻炎、サルコイドーシ
ス、脱毛、湿疹、多形性紅斑、苔癬、天疱瘡、天疱瘡様、乾癬、壊疽性膿皮症、
甲状線及び血管の障害の場合における蕁麻疹のような皮膚病の処置のために使用
されることが好ましい。

【００６１】 添付の図面に示した、以下のイン・ビトロの研究およびイン・ビボの研究の実
施例および結果は、本発明の範囲を例示するものであり、本発明の制限を設ける
ものでもなく、本発明の制限を示すものでもない。

【００６２】 実施例１〜４： 組成： ７３．２ｍｇ，６４．５ｍｇ，５４．８ｍｇ，３７．７ｍｇ ダイズホスファチ
ジルコリン（ＳＰＣ） ２６．８ｍｇ，３５．５ｍｇ，４５．２ｍｇ，６２．３ｍｇ ポリソルベート（
Ｔｗｅｅｎ８０） １ｍｇ／ｇ トリアムシノロンアセトニド ８９９ｍｇ リン酸緩衝液（１０ｍＭ，ｐＨ６．５）調製： （指定したような）様々な量のＳＰＣおよびトリアムシノロンアセトニドを、
クロロホルム５０ｍＬおよびメタノール５０ｍＬに溶解する。暖かく保った（約
４０℃）溶媒を窒素蒸気下で蒸発させ、残渣を、室温で減圧して乾燥させる。こ
の脂質膜に、表記した量のＴｗｅｅｎ８０とリン酸緩衝液を添加し、結果として
生じる粗懸濁液を超音波処理して、さらに小さな混合脂質ベシクルを調製する。
結果として生じる懸濁液は、オパール色に光り、わずかに黄色がかっているはず
である。この懸濁液は最大数分の超音波処理を必要とし、少なくとも１日間、安
定である。この試験試料を、調製後２４時間以内に使用する。

【００６３】生物学的実験および／または特徴付け実験： 以下にさらに記載のように、前記および下記の全ての懸濁液を処理する。 実施例４〜５： 組成： ３７．７４ｍｇ ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ） ６２．２６ｍｇ Ｔｗｅｅｎ８０ ０．４ｍｇ トリアムシノロンアセトニド ０，２６．２５ｍｇ ベンジルアルコール ４．４７ｇ リン酸緩衝液 ５０ｍＭ，ｐＨ６．５ ０．３ｍｇ プロブコール ０．３ｍｇ デスフェラール調製： ＳＰＣ、プロブコール、およびトリアムシノロンアセトニドを、クロロホルム
／メタノール混合物に溶解する。乾燥した脂質混合物を、実施例１に記載のよう
に調製する。この乾燥脂質に、デスフェラール、Ｔｗｅｅｎ８０、および８９４
．２３ｍｇの緩衝液を添加する。結果として生じる懸濁液を一晩攪拌する。緩衝
液３．５８ｇに溶かしたベンジルアルコール２６．２５ｍｇを選択した場合、こ
の溶液を懸濁液に添加した後、許容可能な流速を生じるのに十分過剰な圧力を用
いて、混合物を、２００ｎｍポリカーボネート膜を介し、次いで５０ｎｍ膜を介
して押し出す。結果として生じる粒径は１５０ｎｍ未満である。

【００６４】 実施例６： 組成： ３７．７４ｍｇ ＳＰＣ ６２．２６ｍｇ Ｔｗｅｅｎ８０ ３５ｍｇ エタノール ０．４ｍｇ トリアムシノロンアセトニド ２６．２５ｍｇ ベンジルアルコール ４．４７ｇ リン酸緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ６．５） ０．３ｍｇ プロブコール ０．３ｍｇ デスフェラール

【００６５】調製： ＳＰＣ、プロブコール、およびトリアムシノロンアセトニドをエタノールに溶
解する。デスフェラール、Ｔｗｅｅｎ８０、ベンジルアルコール５．２５ｍｇ、
および緩衝液８９４．２３ｍｇを添加する。結果として生じる懸濁液を一晩攪拌
する。翌日、懸濁液に、ベンジルアルコール２１ｍｇを緩衝液３．５８ｇに溶か
した溶液を添加する。懸濁液を、最初、２００ｎｍ孔のポリカーボネート膜、次
いで、５０ｎｍ膜に通して押し出す。結果として生じる粒子半径は約６０ｎｍで
ある。 ＨＰＬＳによる製剤安定性の分析は、プロブコールおよびデスフェラールの存
在が懸濁液の化学安定性に有利であることを示唆している。

【００６６】 実施例７〜１４： 組成： ８８．１ｇ，８７．４ｇ，８６．６ｇ，８５．７５ｇ ダイズホスファチジルコ
リン（ＳＰＣ） １１．９ｇ，１２．６ｇ，１３．４ｇ，１４．２５ｇ コール酸ナトリウム（Ｎ
ａＣｈｏｌ） ８０ｇ エタノール ０．５ｇ トリアムシノロンアセトニド １０００ｇを添加する リン酸緩衝液（ｐＨ７．１）調製： ＳＰＣおよびトリアムシノロンアセトニドをエタノールに溶解し、これにＮａ
Ｃｈｏｌも添加する（ＮａＣｈｏｌは部分的にしか溶解しない）。緩衝液を添加
した後、結果として生じる、濁った白っぽい懸濁液を一晩攪拌する。ベシクルを
最終サイズにするために、懸濁液を、圧力下で２００ｎｍ膜、次いで、１００ｎ
ｍ膜を介して押し出すか、２）高圧ホモジナイザー（低圧範囲内、例えば、２０
０ｐｓｉで作動する）により処理して、オパール色に光る最終懸濁液を生成する
。 前記のように作成される調製物から、前記懸濁液を緩衝液（０．５Ｖ％のベン
ジルアルコールを含む）で希釈して、それぞれ、５ｗ％および２ｗ％の最終総脂
質濃度にすることにより、２つの代替製剤を作成した。

【００６７】 実施例１５〜４９： 組成： ３７７．４ｍｇ ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ） ６２２．６ｍｇ Ｔｗｅｅｎ８０ ５０ｍｇ ベンジルアルコール ９０００ｍｇ リン酸緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ６．５） ａ）１２．５ｍｇ，２５ｍｇ，５０ｍｇ ベタメタゾン ｂ）１２．５ｍｇ，２５ｍｇ，５０ｍｇ ジプロピオン酸ベタメタゾン ｃ）１２．５ｍｇ，２５ｍｇ，５０ｍｇ ベタメタゾン１７バレレート ｄ）１２．５ｍｇ，２５ｍｇ，５０ｍｇ クロベタゾール−１７−プロピオネー
ト ｅ）１２．５ｍｇ，２５ｍｇ，５０ｍｇ デキサメタゾンまたは ｆ）２５ｍｇ，５０ｍｇ，７５ｍｇ ヒドロコルチゾン ｇ）１２．５ｍｇ，２５ｍｇ，５０ｍｇ プレドニカルベート ｈ）０．７５ｍｇ，１２．５ｍｇ，２５ｍｇ トリアムシノロン調製： ＳＰＣおよび選択したコルチコステロイドをエタノールに溶解する。Ｔｗｅｅ
ｎ８０およびベンジルアルコールも含む緩衝液を添加した後、結果として生じた
非常に濁った懸濁液を、少なくとも２４時間、より好ましくは数日間、十分に混
合する。次いで、懸濁液を、２００ｎｍ膜を介して、必要であれば数回、押し出
す。結果として生じた、まだ比較的大きなベシクルの懸濁液は、時が経つにつれ
て沈殿する傾向があるが、回転または別の穏やかな混合法により容易に再度ホモ
ジナイズすることができる。より小さなベシクルを有する最終サイズ、よって、
より安定した懸濁液を得るために、１００ｎｍ膜による最終的な押し出しが有用
である。（所定の薬物濃度が最も高いベシクルが、恐らく、薬物結晶がベシクル
に被覆された形で懸濁液中に薬物を含み得る。）

【００６８】 実施例５０： 組成： ３４７ｍｇ ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ） ６２３ｍｇ Ｔｗｅｅｎ８０ ３０ｍｇ ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ） ５０ｍｇ ベンジルアルコール ９０００ｍｇ リン酸緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ６．５） ２５ｍｇ クロベタゾール−１７−プロピオネート調製： 標的器官において薬物分配促進剤として作用するように、ＳＤＳを緩衝液に添
加して溶解した以外は、コルチコステロイド懸濁液を前記実施例に記載のように
調製した。 ＳＤＳを含む製剤は、ヒト皮膚白化アッセイにおいて、ＳＤＳを含まない製剤
より有意に速く作用する。

【００６９】 イン・ビトロおよびイン・ビボにおける、いくつかのコルチコステロイドの非
常に適合性のある薬剤キャリヤ、すなわち、非常に適合性および順応性のある脂
質ベシクル（トランスファーサム（Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ、商標）；前記
参考文献を参照のこと）に基づくハイドロローション様製剤を用いた、いくつか
の前臨床実験を以下に記載する。これらの新規な、キャリヤに基づく製剤は、ト
ランスファーサム中の薬剤を１回塗布した後に、皮膚において望ましい薬物濃度
を生じることが示されている。使用する単体の量に応じて、限局（皮内）送達ま
たは局所および全身（全身）送達が可能である。

【００７０】 この新しいコルチコステロイド送達の概念により、このような医薬品による局
所治療の副作用の危険の低減が約束される。これは、投与量の低減と異なる薬物
送達機構によって可能になる。トランスファーサム中のコルチコステロイドは、
キャリヤの大きさがかなり大きいために、血管に直接浸透することができない。
従って、このような薬物は細胞間隙に閉じ込められ、そこで望ましい生物学的機
能を発揮する可能性がある。（このような治療薬は多量に塗布された場合にのみ
、最初にリンパ循環、次いで血液循環を介して全身に分配される。）

【００７１】 動物およびヒトにおいて測定されたデータにより、広く用いられている、いく
つかのコルチコステロイドは、トランスファーサム懸濁液に溶かして皮膚に配置
した場合、血液に達するのをほぼ回避し得ることが示唆されている。この現象は
、薬物キャリヤが皮膚浸透障壁を通過するのを可能にする、トランスファーサム
膜の極度に高い変形性（ｄｅｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙ）によるものであると論じ
ることができる。この浸透プロセスを正確に制御し、血管内の異物進入を排除す
ることにより、トランスファーサム中の（ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍａｌ）コルチ
コステロイドの生物学的効果を、ほぼ治療される皮膚のみに制限することができ
る。クリーム／ローションまたはトランスファーサム中のコルチコステロイドに
より引き起こされる、異なる血管収縮は、この結論を間接的に裏付けている。非
常に変形可能なキャリヤを使用すると、コルチコステロイドの効力が、従来の市
販の製剤と比較して１桁まで増加する。このことはまた、最終的な薬物の安全性
を改善する。（治療皮膚表面におけるトランスファーサムにより媒介されるデキ
サメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド治療の成功に必要な面積あたりの
投与量（ａｒｅａ−ｄｏｓｅ）は、塗布した薬物の総量が血中天然ヒドロコルチ
ゾンの総量と釣り合う前に、１．５ｍ²に達しなければならない。）

【００７２】イン・ビトロの浸透の研究 様々な薬物及び薬物キャリヤの製剤が人工輸送障壁を通過する特異な浸透能力
から、極度に変形可能なトランスファーサムの相対的な利点が、例えば、標準的
なリポソームと比較してはっきり証明される。後者は、このような人工的な「皮
膚障壁」をほぼ完全に通過することができないが、一方、トランスファーサムは
、本質的に妨害されていない、このような障壁中の微小開口部を通過する。以下
の表に、この挙動を示す。

【表１】

【００７３】 無傷の皮膚表面上に塗布した場合、リン脂質懸濁液は皮膚に無害である。それ
どころか、あるリン脂質製剤は、老化皮膚の水分補給も改善する（従って、光学
的外観を若干改善する）ことが報告されている。リン脂質懸濁液はまた、少なく
とも３０％分解の程度まで皮膚を刺激しない。通常、トランスファーサムに基づ
くコルチコステロイド製剤は、非経口（＜７５ｍｇ／注射）または経口（＜１５
０ｍｇ／日）で用いられる量に匹敵する脂質量を含む量（２日あたり約１００ｍ
ｇ）で使用される。ヒドロコルチゾンの場合を除いて、ヒトに使用するためのト
ランスファーサムコルチコステロイドの推奨する１日の投与量はかなり少ない（ ＜ ２５ｍｇ）。ヒドロコルチゾンの場合、いくらか多い投薬量が全身治療に必要
とされる場合がある。トランスファーサムに基づくコルチコステロイド製剤の形
で皮膚の上に配置されるリン脂質総量は、常に０．５ｇ／日未満である。これは
また、平均的な健常者における血漿中ホスファチジルコリン濃度の天然の変動量
の１０％未満である。以下に示したこれらのデータを考慮し、キャリヤの観点か
ら、トランスファーサムに基づくコルチコステロイド皮膚薬（ｄｅｍａｔｉｃｓ
）は、極めて安全な製品であると結論づけることができる。

【００７４】 薬剤の観点から、体内で産生される量（１日あたり１２ｍｇ〜３０ｍｇのヒド
ロコルチゾン）に匹敵する最大コルチコステロイド量（デキサメタゾンまたはト
リアムシノロンアセトニドについては１ｍｇ／日、ヒドロコルチゾンについては
２０ｍｇ未満）が局所に塗布される。面積あたりの投与量は、強い効力の薬物お
よび弱い効力の薬物それぞれについて、通常、０．１μｇｃｍ^-2〜１μｇｃｍ^-2 である。しかしながら、以下の表から分かるように、皮膚上に配置した薬物のご
く一部だけが循環中に現れるようである。

【表２】

【００７５】 従って、トランスファーサム中のコルチコステロイドによる副作用がもしあれ
ば、このような薬物の現在市販されている製剤より少ないと予想することができ
る。一方で、この結果は、治療しようとする皮膚に集中する、トランスファーサ
ムからの薬物の好ましい生体内分布によるものである。他方で、このキャリヤか
らの薬物は、コルチコステロイド治療の主な本来の標的の１つである激しく増殖
している細胞により、比較的多量に吸収されるようである。（非常に少量の、ト
ランスファーサム中のコルチコステロイドを用いれば、このような治療薬を反復
使用した後の皮膚萎縮の問題を完全になくすことさえ可能である。） トランスファーサム中のコルチコステロイドの実際の価値を評価するためには
、以下の節に記載の有効な動物試験で得られた結果がさらに適している。

【００７６】前臨床試験 本試験に用いられた全ての物質は医薬品の品質であった。ダイズホスファチジ
ルコリン（ＳＰＣ）を、Ｌｉｐｏｉｄ ＫＧ（ルードヴィヒスハーフェン（Ｌｕ
ｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）、ドイツ）またはＮａｔｔｅｒｍａｎｎ Ｐｈｏｓｐｈ
ｏｌｉｐｉｄｓ−Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ（ケルン（ケルン、
ドイツ）から購入し、９５％を超える純度であった。前記で引用した欧州特許に
詳述される残りの成分を、Ｈｅｎｋｅｌ（デュッセルドルフ、ドイツ）またはＣ
ＰＣ（ハンブルク、ドイツ）から購入した。活性成分（デキサメタゾン、ヒドロ
コルチゾン、トリアムシノロンアセトニド）を、Ｓｙｎｏｐｈａｒｍ（ハンブル
ク、ドイツ）から購入した。殺菌剤、キレーター、および酸化防止剤を、Ｃｉｂ
ａ−Ｇｅｉｇｙ（バーセル（Ｂａｓｅｌ）、スイス）またはＳｙｎｏｐｈａｒｍ
から購入した。注射可能な品質の２回蒸留した水を、地元の薬局から購入した。
地元の薬局から購入した市販の薬物製剤を、比較のために使用した（ヒドロコル
チゾン：Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ−Ｗｏｌｆｆ（Ｗｏｌｆｆ、ビーレフェ
ルト（Ｂｉｅｌｅｆｅｌｄ））、デキサメタゾン：Ａｎｅｍｕｌ（Ｐｈａｒｍａ
ｓａｌ、グラフェルフィング（Ｇｒａｆｅｌｆｉｎｇ））、トリアムシノロンア
セトニド：Ｖｏｌｏｎ Ａ Ｌｏｔｉｏ Ｎ（Ｓｑｕｉｂｂ−Ｈａｙｄｅｎ、ミ
ュンヘン）およびＤｅｌｐｈｉｃｏｒｔクリーム（Ｌｅｄｅｒｌｅ、ウォルフラ
イトシャウセン（Ｗｏｌｆｒａｔｓｈａｕｓｅｎ））。

【００７７】 キャリヤ（トランスファーサム）懸濁液中の薬物。生体内の分布研究に使用す
る製剤を、ＡｍｅｒｓｈａｍまたはＩＣＮから購入したトリチウム化（ｔｒｉｔ
ｉｕｒａｔｅｄ）コルチコステロイドで標識した。全リポイドを適量のメタノー
ル／クロロホルム（１／１ｖ／ｖ）に溶解し、乾燥した混合脂質膜を減圧下（＜ １０Ｐａ；＞１２ｈ）で調製することにより、動物に使用する製剤の調製を行っ
た。有害な可能性のある溶媒または乾燥は、ヒトの医薬品の製造において一切使
用しなかった。

【００７８】 製剤には、キャリヤ懸濁液１ｍＬあたり０．０１ｗ％〜０．５ｗ％の表記した
コルチコステロイドが含まれた。キャリヤ懸濁液は、主に、最終濃度０．５ｗ％
〜５ｗ％のホスファチジルコリン（ＳＰＣ）からなった。この脂質を緩衝液に溶
解し、ホモジナイズした（動物実験では、チタンマイクロチップ、ヒートシステ
ム Ｗ３８０、ＵＳＡを用いた、３０分４℃の超音波処理により、ヒト治療では
他の機械的手段による）。前記キャリヤ成分の少なくとも１つは、トランスファ
ーサムの設計および出願人の前記特許出願の基本原理により必要とされる、膜可
溶化能力を特徴とする。このような膜に作用する物質は、わずかに溶解する濃度
でキャリヤに常に取り込まれる。これは、トランスファーサムベシクルの完全性
を損なうことなく、キャリヤの高い変形性を確実なものにした。なぜなら、その
両方が、角質層を通過する薬物キャリヤ輸送の高い効力に必要であるからである
。最終的なベシクルの大きさは、光子相関分光法（９０°，ＡＬＶ−５０００
ＡＬＶ−Ｌａｓｅｒ Ｖｅｒｔｒｉｅｂｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，ランゲン
（Ｌａｎｇｅｎ），ドイツ）を用いて決定され、一般的に、１００ｎｍ〜２００
ｎｍであった。実験で使用するために、適宜、脂質懸濁液を希釈した。さらに詳
細な説明および特性評価データを別個に示す。

【００７９】 イン・ビボ実験には、標準的な実験室条件下で飼育した（懸架ケージあたり３
〜５匹；任意に、標準的な餌および水；１２時間明／暗飼育）、８〜１２週齢の
ＮＭＲＩマウスが主に必要とした。ストレスの多い、または痛みを伴う処置は、
常に一般的な注射麻酔下で行った。

【００８０】 生体内分布。実験の一日前に、選択した皮膚部位の毛を、一丁の鋏を用いて＜ ２ｍｍの長さまで刈り取った。上背部の正確な塗布部位に印をつけ、マイクロピ
ペットを用いて、適量（０．５μｇ〜２５μｇ）の薬物製剤を皮膚に塗布した。
同じピペットチップの側面で均一に広げた後、塗布したものを乾燥させた。

【００８１】 血液試料（２０μＬ）を、ガラスキャピラリー注射針を用いて尾部末端から採
取した。８時間後、動物を心臓穿刺により屠殺し、処置した皮膚領域の下部を掘
って、注意深く摘出した。角質層の最も外側の層を、５回テープで剥がすことに
より集めた。次いで、残りの皮膚組織と他の器官試料を調製し、汚れを除き、放
射能カウンティングに使用した。ブタ皮膚を用いた実験のためには、２０×３０
ｃｍ²の全層器官を摘出し、ウェットティッシュ上に固定した。次いで、１ｃｍ² のいくつかの試験領域に印をつけ、イン・ビボと同様にさらに処置した。

【００８２】 マウスにおける生物学的効果は、局所投与したコルチコステロイドにより化学
的に誘導した浮腫の抑制を測定することにより試験されることが最も多かった。
このために、最初に、試験動物を、６ｍＬの０．９％ＮａＣｌ、１ｍＬのＫｅｔ
ａｖｅｔ１００（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ、ベルリン、ＦＲＧ）、および０．２
５ｍＬのＲｏｍｐｕｎ（Ｂａｙｅｒ、レバークセン（Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ）、
ドイツ）を含む混合物を１０μＬｇ^-1体重で腹腔内注射することにより麻酔した
。適量の薬物製剤を一方の耳の内側に塗りつけ、乾燥させた。明記した場合、表
面の製剤がないように耳を綿棒でふいた。所定の時間で、試験マウスを麻酔し、
エタノールに溶かしたアラキドン酸（１／２Ｖ／Ｖ，１０／ｍｕＬ）を同じ耳領
域に塗布した。マイクロキャリパーで耳の厚さを測定するか（本発明者らの方法
）、または屠殺したマウスの耳体積を計ることにより（オリジナルの手順）、マ
ウス耳浮腫の変化を（処置していないが、攻撃した耳の浮腫と比較して）決定し
た。これらのアッセイは両方とも同様の結果を出す。全数値は、少なくとも３回
独立して測定した数値の平均であり、バーは平均の標準偏差である。

【００８３】 ヒト試験。科学文献によれば、ヒトにおける様々なコルチコステロイド調製物
の生物学的効力を、いわゆる「皮膚白化」アッセイにより試験することが一般化
している。このような試験は、以下に示す理由のために対応する薬物溶液の試験
ほど、キャリヤに基づくコルチコステロイドの研究には適していない。これにも
かかわらず、齧歯動物およびヒトの皮膚におけるコルチコステロイド作用のキネ
ティクスを比較するために、この局所的血管収縮試験を使用した。

【００８４】 ３人のヒトのボランティアによる予備試験では、試験製剤を、１本の腕に平行
な複数の列に異なる投与量で塗布した。高精度マイクロピペットを用いることに
より、１ｃｍ²の個々の領域を被覆した。次いで、このような皮膚領域それぞれ
での血管収縮を目視検査により測定し（薬物塗布パターンを知らない独立した観
察者により少なくとも１回）、皮膚白化スコアを、十分に輪郭が明確な直角の角
または端の数により確認した。

【００８５】 ヒトの皮膚は、マウス皮膚と比較して、トランスファーサム中のコルチコステ
ロイドの局所投与に対して同様に反応することが分かった。血管収縮（皮膚白化
）効果は、約７時間後に最大値の５０％に達し、ｔ＞８時間で飽和状態になる。
投与した薬物の投与量が約１μｇｃｍ^-2の場合（図４）、少なくとも３２時間、
高い生物学的活性が観察され、３６時間〜４８時間に５０％レベルへの最終的な
減少が観察された。

【００８６】 皮膚白化の同様の展開が、市販クリーム中のトリアムシノロンアセトニドの局
所投与後に観察されたが、薬物投与量が１０μｇｃｍ^-2を超えるまでは観察され
なかった。皮膚蒼白（ｐａｌｏｒ）は、クリーム塗布後、初期（８＜ｔ／ｈ＜１
６）において強くなり（より白くなり）、コルチコステロイドトランスファーサ
ムより媒介される血管収縮の場合より早く現れる。本出願人らの考えでは、これ
は、トランスファーサムに会合した薬物が毛細血管に入る能力が制限されている
ためである。この現象は、単量体（または少なくとも解離した）形で皮膚を介し
て拡散することを可能にする、市販製剤中の薬物では起こらない。これは、（望
ましい）浮腫抑制作用の開始が速いことと、（逆に望ましくない）血管収縮（薬
物が血液循環に流出していることを示す）の遅延を説明している。（トランスフ
ァーサムより媒介される浮腫抑制が比較的遅く現れることはまた、１人の被験者
の低い応答性のためである。この被験者は、トランスファーサム中の薬物に緩慢
に反応したが、低投与量の市販クリームには全く反応しなかった。市販クリーム
の効果の欠如は、平均的な薬物作用の時間経過内で見られなかった。）

【００８７】 添付の図面に、代表的な実験の結果を示す。 図１の上図に、市販クリーム中のヒドロコルチゾン（白記号）と、非常に適合
性のある脂質ベシクルであるトランスファーサム中のヒドロコルチゾン（黒記号
）の生物学的浮腫抑制活性を示す。データは、３〜４匹の動物から測定された平
均値を示し、エラーバーは、対応する標準偏差を示す。

【００８８】 図１の下図に、局所浮腫抑制試験で評価した、１６時間の作用後の、市販クリ
ーム中のヒドロコルチゾン（白記号）とトランスファーサム懸濁液中のヒドロコ
ルチゾン（黒記号）の投与量対作用を示す。（投与量対作用曲線の最大は、作用
キネティクスの投与量依存性によるものである（図２も参照のこと）。）

【００８９】 図１から、トランスファーサム（Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ、商標）に基づ
く製剤中のヒドロコルチゾンの生物学的効果は、同様の薬物を含む従来のクリー
ム様製剤の生物学的効果を有意に超えていることが分かる。投与した、面積あた
りの薬物投与量が少なければ少ないほど、結果として生じる治療利益は多くなる
。これらのデータは、０．１％しか薬物を含まない（ハイドロ）ローション様ヒ
ドロコルチゾン製剤を製造し、かつ優れた商業上の展望をもって販売することが
可能なことを示唆している。この従来にない低薬物含有量は、副作用の危険を低
減し得る。

【００９０】 図２の上図に、市販クリーム中のデキサメタゾン（白記号）またはトランスフ
ァーサム中のデキサメタゾン（黒記号）による、アラキドン酸により誘発された
浮腫の抑制を、無傷マウス皮膚上へ薬物投与した後の時間の関数として示す。ど
ちらの場合も、投与８時間後に、余分な薬物を塗布部位から拭き取った。

【００９１】 下図に、マウス耳モデルにおける、デキサメタゾンにより媒介された皮膚浮腫
抑制に対する面積あたりの投与量を変更した効果を示す。（各記号は、異なる実
験シリーズからの結果を示す。さらなる詳細にについては図１を参照のこと。）

【００９２】 図２からの結果として、デキサメタゾンを攻撃された皮膚上で局所的に試験し
た場合、デキサメタゾンが、本来備わっている高い効力により、ヒドロコルチゾ
ンよりかなり強力な生物学的効果を発揮することは自明のことである。デキサメ
タゾンを、極度に変形可能な薬剤キャリヤであるトランスファーサム中に取り込
ませると、この治療における利点がさらに改良される。トランスファーサムを使
用する利点は、過剰な薬物が処置皮膚部位から（実生活でも同様に）排除される
場合に最も著しい。適切な皮膚治療のために、トランスファーサム中に０．０２
％だけのデキサメタゾンを含む薬物製剤（「強力な」）または約０．００５％し
かデキサメタゾンを含まない薬物製剤（「穏やかな」）が必要とされることが期
待される。

【００９３】 図３の上図に、マウス耳モデルにおける、市販ローション中のトリアムシノロ
ンアセトニド（白記号）とトランスファーサム中のトリアムシノロンアセトニド
（黒記号）の生物学的抗浮腫活性を示す。下図に、無傷マウス皮膚に塗布したト
ランスファーサム（黒記号、２つの異なる調製物と試験シリーズ）、市販クリー
ム（白四角）、または市販ローション（白丸）中のトリアムシノロンアセトニド
の投与量対作用曲線を示す。

【００９４】 市販製品中のトリアムシノロンアセトニドの生物学的効力は、トランスファー
サム懸濁液中の薬物の生物学的効力より１／１０小さい。後者はまた、同じ桁だ
け治療効果の期間を延長する。トランスファーサム中のデキサメタゾンと比較し
て、この極度に変形可能な薬剤キャリヤ中のトリアムシノロンアセトニドは、い
くらか強いが、やや継続性の劣る生物学的機能を発揮する。トランスファーサム
に基づく市販製剤の予想される薬物濃度は０．００５％〜０．０２％である。

【００９５】 図４に、トランスファーサム中のトリアムシノロンアセトニド（上図）または
市販クリーム中のトリアムシノロンアセトニド（下図）を皮膚上に投与した後の
、無傷ヒト皮膚における血管収縮（白化アッセイ）を時間の関数として示す。

【００９６】 トランスファーサムに加えられた高効力コルチコステロイドのヒト皮膚に対す
る「治療効果」は、従来のトリアムシノロンアセトニドクリームの治療効果より
かなり良いことが分かる。トランスファーサムを伴う１回の局所的な薬物投与は
、１μｇｃｍ^-2の投与量の場合、１日以上、良好な生物学的機能を保証する。市
販クリームはむしろ短期の「強い白化」をもたらすが、トランスファーサムに基
づく製剤は、よりゆるやかな、かつ長期の表在性血管収縮を媒介する。これは、
このキャリヤに基づく製剤から循環系への薬物流出が減少したことを示している
（次の２頁の図も参照のこと）。

【００９７】 図５に、哺乳動物の皮膚における様々な薬物浸透プロフィールを示す。データ
を、マウスにおいてイン・ビボで（左図）、ブタ皮膚においてエクス・ビボで（
右図）測定した。白記号は、市販クリームを用いた測定値を示し、黒記号は、デ
キサメタゾンが充填されたトランスファーサム懸濁液を用いた測定値を示す。

【００９８】 コルチコステロイドを担持するためにトランスファーサムを皮膚に用いると、
皮膚における薬物浸透プロフィールが平坦になる。同様の薬物の市販製剤を使用
して得られた結果と比較した場合、深い皮膚領域での相対薬物濃度が増加する。

【００９９】 図６に、トランスファーサムにより無傷表面に投与した後の、皮膚におけるコ
ルチコステロイドの蓄積（保持）を示す（▽および△は皮膚内側および皮膚外側
の領域に対応し、◇はその合計を示す）。

【０１００】 結果として、トランスファーサムにより、皮膚上に投与した薬物の比較的高い
割合が生きている皮膚にもたらされる。 図７に、全身循環へコルチコステロイドを経皮送達するためのトランスファー
サムの使用を示す。

【０１０１】 最適化した薬剤キャリヤ（良好なトランスファーサム）ならびに適切な面積あ
たりの投与量を適切に選択すると、全身送達が可能になる。面積あたりの投与量
を少なくすると、キャリヤを皮膚上投与した部位での相対薬物濃度が増加する。

【０１０２】 図８に、マウス耳浮腫アッセイにより試験した、様々なトリアムシノロンアセ
トニド製剤の相対効率を示す。２つの異なる種類の薬物充填トランスファーサム
（上図）、市販クリーム（下図）、および従来のリポソーム（下図）の生物学的
活性を比較した。後ろ２つのデータセットは、０．１のレベルでさえ統計的に有
意でない。

【０１０３】 皮内薬物送達の効力を最大にし、良好な生物学的効果を達成するためには、特
に最適化した、特許権によって保護されている薬剤キャリヤであるトランスファ
ーサムを使用することが必要である。このような非常に変形するトランスファー
サムを、単純な従来のリポソームに代えると、市販クリーム（またはローション
）により得られる結果に劣る結果が生じる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 上：市販クリーム中のヒドロコルチゾンと、トランスファーサム
中のヒドロコルチゾンの生物学的浮腫抑制活性を示す図、下：局所浮腫抑制試験
で評価した、１６時間の作用後の、市販クリーム中のヒドロコルチゾンとトラン
スファーサム懸濁液中のヒドロコルチゾンの投与量対作用を示す図。

【図２】 上：市販クリーム中のデキサメタゾンまたはトランスファーサム
中のデキサメタゾンによる、アラキドン酸により誘発された浮腫の抑制を、無傷
マウス皮膚上へ薬物投与した後の時間の関数として示す図、下：マウス耳モデル
における、デキサメタゾンにより媒介された皮膚浮腫抑制に対する面積あたりの
投与量を変更した効果を示す図。

【図３】 上：マウス耳モデルにおける、市販ローション中のトリアムシノ
ロンアセトニドとトランスファーサム中のトリアムシノロンアセトニドの生物学
的抗浮腫活性を示す図、下：無傷マウス皮膚に塗布したトランスファーサム、市
販クリーム、または市販ローション中のトリアムシノロンアセトニドの投与量対
作用曲線を示す図

【図４】 上：トランスファーサム中のトリアムシノロンアセトニドを皮膚
上に投与した後の、無傷ヒト皮膚における血管収縮（白化アッセイ）を時間の関
数として示す図、下：市販クリーム中のトリアムシノロンアセトニドを皮膚上に
投与した後の、無傷ヒト皮膚における血管収縮（白化アッセイ）を時間の関数と
して示す図。

【図５】 左：マウスにおけるイン・ビボでの薬物浸透プロフィールを示す
図。右：ブタ皮膚におけるエクス・ビボでの薬物浸透プロフィールを示す図。

【図６】 トランスファーサムにより無傷表面に投与した後の、皮膚におけ
るコルチコステロイドの蓄積（保持）を示す図。

【図７】 全身循環へコルチコステロイドを経皮送達するためのトランスフ
ァーサムの使用を示す図。

【図８】 上：マウス耳浮腫アッセイにより試験した、２つの異なる種類の
薬物充填トランスファーサムの生物学的活性を示す図。マウス耳浮腫アッセイに
より試験した、市販クリームおよび従来のリポソームの生物学的活性を示す図。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１２月１４日（２０００．１２．１４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 Ｒ１及びＲ２は、脂肪族鎖、一般的には、Ｃ_10-20−アシル、または―アルキ
ル、または部分的な不飽和脂肪酸残基であり、特に、オレオイル鎖、パルミトエ
ロイル鎖（ｐａｌｍｉｔｏｅｌｏｙｌ）、エラドイル鎖、リノレイル鎖、リノレ
ニル鎖、リノレノイル鎖、アラキドイル鎖、バクシニル鎖、ラウロイル鎖、ミス
トイル鎖、パルミトイル鎖、またはステアロイル鎖であり、またＲ３は、水素、
２−トリメチルアミノ−１−エチル、２−アミノ−１−エチル、Ｃ_1-4−アルキ
ル、カルボキシ基で置換されたＣ_1-5−アルキル、水酸基で置換されたＣ_2-5−ア
ルキル、カルボキシ基及び水酸基で置換されたＣ_2-5−アルキル、またはカルボ
キシ基で置換されたＣ_2-5−アルキル、及びアミノ、イノシトール、スフィンゴ
シン、あるいは前記物質の塩類であり、また、前記脂質は、硫黄−または炭水化
物−を含む脂質のグリセリド類、イソプレン構造脂質、ステロイド類、ステリン
類、またはステロール類、あるいは他の二重層形成脂質、特に半プロトン化液体
脂肪酸からなり、前記脂質は、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエタノ
ールアミン類、ホスファチジルグリセロール類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｇ
ｌｙｃｅｒｏｌｓ）、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスフ
ァチジルセリン、スフィンゴミエリン、または他のスフィンゴリン脂質類、セレ ブロシド類、セラミドポリヘキソシド類、スルファチド類、スフィンゴプラスマ ロゲン類を含む スフィンゴ糖脂質類、ガングリオシード類、及び、他の糖脂質類
もしくは合成脂質、特に対応するスフィンゴシン誘導体、または他の糖脂質類を
有するのうちから選択され、それにより、２つの同様な、または異なる鎖が、ジ アシル及びジアルケノイル化合物におけるように、 主鎖にエステル基結合され得
るか、あるいは、ジアルキル脂質におけるように、エーテル結合によって主鎖に
結合され得ることを特徴とする請求項１８に記載の製剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 47/18 47/18 47/20 47/20 47/22 47/22 47/24 47/24 47/26 47/26 47/28 47/28 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 47/46 47/46 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 1/18 1/18 7/06 7/06 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 17/14 17/14 19/00 19/00 19/02 19/02 21/00 21/00 25/08 25/08 27/00 27/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/12 31/12 31/22 31/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA22 BB31 CC01 CC04 CC09 CC10 CC11 CC14 CC15 CC16 CC17 CC18 CC20 CC35 DD03 DD05 DD07 DD08 DD09 DD12 DD13 DD14 DD19R DD24S DD26Z DD35R DD37S DD38 DD41R DD44 DD45R DD46 DD49S DD51S DD52S DD55S DD57 DD59S DD60S DD63 DD64S DD67S DD68 DD69 EE03G EE06G EE10G EE12G EE13G EE14G EE16G EE23G EE24G EE25G EE27G EE30G EE32G EE36G EE37G EE38G EE41S EE42G EE43G EE53S EE58G FF16 FF17 FF34 FF39 FF43 FF51 FF61 4C086 AA01 AA02 DA08 MA03 MA05 MA23 NA03 NA11 ZA02 ZA06 ZA33 ZA34 ZA36 ZA55 ZA59 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA94 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB33

Claims (50)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 浸透剤への適応性によって、細孔の平均径が平均浸透剤径よ
   り小さいという事実にもかかわらず、障壁中の細孔に浸透可能である分子配列を
   備え、浸透剤が細孔に進入した後、同浸透剤が細孔を介して薬剤を移送するか、
   または薬剤浸透を可能にし得る製剤であって、 有効な塗布領域上に塗り広げて、滞留させることが可能であるように、濃縮さ
   れていない対応する製剤の粘度より最大５Ｎｍ／ｓ高い製剤粘度に増加させる量
   の少なくとも１つの増粘剤、及び／または、酸化指数の増加を６ヶ月当たり１０
   ０％未満に低減する量の少なくとも１つの酸化防止剤、及び／または、製剤の総
   量のグラム当たりに添加された１００万個の細菌の細菌数を、４日間後には、好
   気細菌の場合で１００未満に、腸内細菌の場合で１０未満に、緑膿菌または黄色
   ブドウ球菌の場合には１未満に低減する量の殺菌剤を含むことを特徴とする製剤
   。
2. 【請求項２】 前記少なくとも１つの増粘剤が、製剤粘度を１Ｎｍ／ｓまで
   、より好ましくは０．２Ｎｍ／ｓまで増加させる量にて添加されることを特徴と
   する請求項１に記載の製剤。
3. 【請求項３】 前記少なくとも１つの酸化防止剤が、酸化指数の増加を１２
   か月当たり１００％未満、より好ましくは１２ケ月当たり５０％未満に低減する
   量にて添加されることを特徴とする請求項１または２に記載の製剤。
4. 【請求項４】 前記少なくとも１つの殺菌剤が、製剤の総量のグラム当たり
   １００万個添加された細菌の細菌数を、３日間の後に、より好ましくは１日間後
   に、好気細菌の場合の１００未満に、腸内細菌の場合の１０未満に、緑膿菌また
   は黄色ブドウ球菌の場合には１未満に低減する量にて添加されることを特徴とす
   る請求項１乃至３のいずれか１項に記載の製剤。
5. 【請求項５】 増粘剤が、カルボキシメチル−、ヒドロキシメチル−、ヒド
   ロキシプロピル−、ヒドロキシプロピルメチル−あるいはメチル−セルロースか
   らなる部分的にエーテル化されたセルロース誘導体；ポリアクリレート類、ポリ
   メタクリレート類、ポリ（ヒドロキシエチル）メタクリレート、ポリ（ヒドロキ
   シプロピル）メタクリレート、ポリ（ヒドロキシプロピルメチル）メタクリレー
   ト、ポリアクリロニトリル、メタリルスルホネート、ポリエチレン類、ポリオキ
   シエチレン類、ポリエチレングリコール類、ポリエチレングリコール−ラクチド
   、ポリエチレングリコール−ジアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニ
   ルアルコール類、ポリ（プロピルメタクリルアミド）、ポリ（プロピレンフマレ
   ート−ｃｏ−エチレングリコール）、ポロクサマー類、ポリアスパルトアミド、
   （ヒドラジン架橋化）ヒアルロン酸、シリコーンを含む完全な合成親水性ポリマ
   ー；アルギナート類、カラゲナン、グアーガム、ゼラチン、トラガカントゴム、
   （アミノ化）ペクチン、キサンタン、キトサンコラーゲン、アガロースを含む天
   然のガム；上記の混合物及びさらなる誘導体またはコポリマーのような医薬とし
   て許容可能な親水性ポリマー、及び／または、他の医薬として、あるいは少なく
   とも生物学的に、許容可能なポリマーから選択されることを特徴とする請求項１
   乃至４のいずれか１項に記載の製剤。
6. 【請求項６】 ポリマーの重量の画分が、好ましくは０．０５％〜１０％の
   範囲にあり、より好ましくは０．１％〜５％の範囲にあり、さらに好ましくは０
   ．２５％〜３．５％の範囲にあり、最も好ましくは０．５％〜２％の範囲にある
   ことを特徴とする請求項５に記載の製剤。
7. 【請求項７】 酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシアニゾール（ＢＨＡ）、
   ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（
   ＬＹ１７８００２、ＬＹ２５６５４８、ＨＷＡ−１３１、ＢＦ−３８９、ＣＩ−
   ９８６、ＰＤ−１２７４４３、Ｅ−５１１９、ＢＩ−Ｌ−２３９ＸＸなど）及び
   第三ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、１−Ｏ−ヘ
   キシル−２，３，５−トリメチルヒドロキノン（ＨＴＨＱ）のような合成フェノ
   ール類酸化防止剤；芳香族アミン類（ジフェニルアミン、ｐ−アルキルチオ−ｏ
   −アニシジン、エチレンジアミン誘導体、カルバゾール、テトラヒドロインデノ
   インドール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｎｄｅｎｏｉｎｄｏｌ））；フェノール類
   及びフェノール酸類（グアイアコール、ヒドロキノン、バニリン、没食子酸及び
   それらのエステル、プロトカテキュ酸、キナ酸、シリンガ酸、エラグ酸、サリチ
   ル酸、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、オイゲノール）；トコフェ
   ロール類（（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ）トコフェロール類を含む）及
   び、トコフェリル−アシレート（例えば、−アセテート、−ラウレート、−ミリ
   ステート、−パルミテート、−オレアート、リノレートなど、あるいは任意の他
   の適当なトコフェリル−リポアート）、トコフェリル−ＰＯＥ−サクシナートの
   ようなトコフェロールの誘導体；トロロクス（ｔｒｏｌｏｘ）及び対応するアミ
   ド（ａｍｉｄｅ）及びチオカルボキシアミド（ｔｈｉｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
   ）類似体；アスコルビン酸及びその塩類、イソアスコルベート、（２または３ま
   たは６）−ｏ−アルキルアスコルビン酸、アスコルビン酸エステル（例えば、６
   −ｏ−ラウロイル、ミストイル、パルミトイル、オレオイル、またはイノレオイ
   ル−Ｌ−アスコルビン酸など）；インドメタシン、ジクロフェナク、メフェナム
   酸、フルフェナム酸、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾンアセチルサリチ
   ル酸、ナプロキセン、ジフルニーサル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロ
   キシカム、ペニシラミン、ペニシラミンジスルフィド、プリマキン、キナクリン
   、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、フェノバルビタール、
   アセトアミノフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）；アミノ
   サリチル酸及び誘導体；メトトレキサート、プロブコール、不整脈治療剤（アミ
   オダロン、アプリジン、アソカイノール（ａｓｏｃａｉｎｏｌ））、アンプロキ
   ソール、タモキシフェン、ｂ−ヒドロキシタモキシフェン；カルシウム拮抗薬（
   ニフェジピン、ニソルジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ニルバジピン）、β
   −受容体ブロッカー（アテノロル、プロプラノロール、ネビボロル（ｎｅｂｉｖ
   ｏｌｏｌ））；重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ尿素；ＥＤ
   ＴＡ、ＧＤＴＡ、デスフェラル（ｄｅｓｆｅｒｒａｌ）のようなキレート剤；ト
   ランスフェリン、ラクトフェリン、フェリチン、セルロプラスミン、ハプトグロ
   ビン、ヘモペキシン、アルブミン、グルコース、ユビキノール−１０のような様
   々な内生的な防御システム；カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、及び
   βカロチン、ビリルビン、尿酸のような、それほど複雑でない分子を含む、スー
   パーオキシドジスムターゼ及び同様の活性を有する金属錯体のような酵素の酸化
   防止剤；フラボノイド類（フラボン類、フラボノール類、フラバノン類、フラバ
   ノナル（ｆｌａｖａｎｏｎａｌ）類、カコン類（ｃｈａｃｏｎｅ）、アントシア
   ニン類）、Ｎ−アセチルシステイン、メスナ（ｍｅｓｎａ）、グルタチオン、チ
   オヒスチジン誘導体、トリアゾール類；タンニン類、桂皮酸、ヒドロキシ桂皮酸
   及びそれらのエステル（クマリン酸及びエステル、コーヒー酸及びそれらのエス
   テル、フェルラ酸、（イソ−）クロロゲン酸、シナピン酸）；香辛料抽出物（例
   えば、クローブ、シナモン、セージ、ローズマリー、メース、オレガノ、オール
   スパイス、ナツメグより）；カルノシン酸（ｃａｒｎｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、カ
   ルノソール（ｃａｒｎｏｓｏｌ）、カルソール酸（ｃａｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ
   ）；ロスマリン酸、ロスマリンジフェノール、ゲンチシン酸、フェルラ酸；アベ
   ナントルアミド１及び２のようなオート麦粉抽出物；チオエテール類、ジチオエ
   ーテル類、スルホキシド類、テトラルキルチウラムジスルフィド類（ｔｅｔｒａ
   ｌｋｙｌｔｈｉｕｒａｍ ｄｉｓｕｌｐｈｉｄｅｓ）；フィチン酸、ステロイド
   誘導体（例えば、Ｕ７４００６Ｆ）；トリプトファン代謝物質類（例えば、３−
   ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸）、またオレガノカルコ
   ゲニド類（ｏｒｇａｎｏｃｈａｌｃｏｇｅｎｉｄｅｓ）から選択されることを特
   徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の製剤。
8. 【請求項８】 ＢＨＡまたはＢＨＴの濃度は０．００１〜２ｗ−％であり、
   より好ましくは０．００２５〜０．２ｗ−％、最も好ましくは０．００５〜０．
   ０２ｗ−％であり、ＴＢＨＱ及びＰＧＴの濃度は、０．００１〜２ｗ−％であり
   、より好ましくは、０．００５〜０．２ｗ−％、最も好ましくは、０．０１〜０
   ．０２ｗ−％であり、トコフェロールの濃度は、０．００５〜５ｗ−％であり、
   より好ましくは、０．０１〜０．５ｗ−％、最も好ましくは、０．０５〜０．０
   ７５ｗ−％であり、アスコルビン酸エステルの濃度は、０．００１〜５ｗ−％で
   あり、より好ましくは０．００５〜０．５ｗ−％、最も好ましくは０．０１〜０
   ．１５ｗ−％であり、アスコルビン酸の濃度は、０．００１〜５ｗ−％であり、
   より好ましくは０．００５〜０．５ｗ−％、最も好ましくは０．０１〜０．１ｗ
   −％であり、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、０．
   ００１〜５ｗ−％であり、より好ましくは０．００５〜０．５ｗ−％、最も好ま
   しくは０．０１〜０．１５ｗ−％であり、チオ尿素の濃度は、０．０００１〜２
   ｗ−％であり、より好ましくは０．０００５〜０．２ｗ−％、最も好ましくは０
   ．００１〜０．０１ｗ−％、最も一般的には０．００５ｗ−％であり、システイ
   ンの濃度は、０．０１〜５であり、より好ましくは０．０５〜２ｗ−％、最も好
   ましくは０．１〜１．０ｗ−％、最も一般的には０．５ｗ−％であり、モノチオ
   グリセロールの濃度は、０．０１〜５ｗ−％であり、より好ましくは０．０５〜
   ２ｗ−％、最も好ましくは０．１〜１．０ｗ−％、最も一般的には０．５ｗ−％
   であり、ＮＤＧＡの好ましい濃度は、０．０００５〜２ｗ−％であり、より好ま
   しくは、０．００１〜０．２ｗ−％、最も好ましくは０．００５〜０．０２ｗ−
   ％、最も一般的には０．０１ｗ−％であり、グルタチオンの濃度は、０．００５
   〜５ｗ−％であり、より好ましくは０．０１〜０．５ｗ−％、最も好ましくは０
   ．０５〜０．２ｗ−％、最も一般的には０．１ｗ−％である。ＥＤＴＡの好まし
   い濃度は、０．００１〜５ｗ−％であり、さらに好ましくは０．００５〜０．５
   ｗ−％で、最も好ましくは０．０１〜０．２ｗ−％、最も一般的には０．０５〜
   ０．９７５ｗ−％であり、クエン酸の濃度は、０．００１〜５ｗ−％であり、さ
   らに好ましくは０．００５〜３ｗ−％、最も好ましくは０．０１〜０．２、最も
   一般的には０．３〜２ｗ−％であることを特徴とする請求項７に記載の製剤。
9. 【請求項９】 殺菌剤が、エチル及びイソプロピルアルコール、クロロブタ
   ノール、ベンジルアルコール、クロルベンジルアルコール、ジクロルベンジルア
   ルコール、ヘキサクロロフェンを含む短鎖アルコール；クレゾール、４−クロロ
   −ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール、ジクロロフェン、ヘキサク
   ロロフェン、ポビドン−ヨウ素のようなフェノール化合物；パラベン類、特に、
   メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、またはブチルパラベン、
   ベンジルパラベンのようなアルキルパラベン類；ソルビン酸、安息香酸のような
   酸及びそれらの塩類；例えば臭化物のようなアルコニウム（ａｌｋｏｎｉｕｍ）
   塩類、例えば塩化物または臭化物のようなベンズアルコニウム（ｂｅｎｚａｌｋ
   ｏｎｉｕｍ）塩類、例えば臭化物のようなセテリモニウム塩類、例えばフェノド
   デシニウムブロミド（ｐｈｅｎｏｄｏｄｅｃｉｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）、塩
   化エチルピリジニウム塩化物のようなフェノアルセシウム塩類（ｐｈｅｎｏａｌ
   ｌｃｅｃｉｎｉｕｍ ｓａｌｔｓ）、及びその他の塩類のような４級アンモニウ
   ム化合物；更に酢酸フェニル水銀、硼酸塩、または硝酸塩、チオメサール、クロ
   ルヘキシジンあるいはそのグルコネートのような水銀化合物、または生物に由来
   する任意の抗菌活性化合物、あるいは上記の任意の適当な混合物から選択される
   ことを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の製剤。
10. 【請求項１０】 エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコー
    ルあるいはベンジルアルコールの場合の短鎖アルコールのバルク濃度は、１０ｗ
    ％以内であり、より好ましくは５ｗ−％以内、最も好ましくは０．５〜３ｗ−％
    の範囲にあり、クロロブタノールのバルク濃度は、０．３〜０．６ｗ−％の範囲
    にあり、パラベン類のバルク濃度は、特にメチルパラベンの場合には、０．０５
    −０．２ｗ−％の間の範囲にあり、プロピルパラベンの場合には０．００２−０
    ．０２ｗ−％の範囲にあり、ソルビン酸のバルク濃度は、０．０５−０．２ｗ−
    ％の範囲であり、安息香酸の場合には、０．１−０．５ｗの範囲であり、フェノ
    ール類、トリクロサンのバルク濃度は、０．１〜０．３ｗ−％の範囲であり、ク
    ロルヘキシジンのバルク濃度は、０．０１〜０．０５ｗ−％の範囲であることを
    特徴とする請求項９に記載の製剤。
11. 【請求項１１】 浸透剤への適応性によって、細孔の平均径が浸透剤の平均
    径より小さいという事実にもかかわらず、障壁中の細孔に浸透可能である分子配
    列を備え、浸透剤が細孔に進入した後、浸透剤が細孔を介して薬剤を移送するか
    、または薬剤浸透を可能にすることを備え、前記浸透剤と関連する薬剤が、グル
    ココルチコイド類、または鉱物コルチコステロイド類（コルチコステロイド類）
    である製剤であって、 コルチコステロイド類の相対的な含有量が、製剤の乾燥した総重量に対して０
    ．１重量％以上であることを特徴とする製剤。
12. 【請求項１２】 請求項１乃至１０のいずれか１項に従った少なくとも１つ
    の増粘剤、及び／または少なくとも１つの酸化防止剤、及び／または少なくとも
    １つの殺菌剤が、製剤に添加されることを特徴とする請求項１１に記載の製剤。
13. 【請求項１３】 コルチコステロイドが、ジプロピオン酸アルクロメタゾン
    、アムシドニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾン
    １７−バレラート、ベタメタゾン１７，２１−ジバレラート、ベタメタゾン２１
    −アセテート、ベタメタゾン２１−ブチレート（ｂｕｙｔｒａｔｅ）、ベタメタ
    ゾン２１−プロピオナート、ベタメタゾン２１−バレレート、安息香酸ベタメタ
    ゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピ
    オン酸クロベタソール、酪酸クロベタゾン、コルテキソロン、コルチコステロン
    、コルチゾン、コルチゾン１７−アセテート、２１−デオキシベタメタゾン、２
    １−デオキシベタメタゾン１７−プロピオナート、デオキシコルチコステロン、
    デソニド、デソキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｙｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デキサメタ
    ゾン、ジフロラゾンジアセテート、吉草酸ジフルコルトロン、フルクロロロンア
    セトニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ピバル酸フルメ
    タゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル（
    ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ ｂｕｔｙｌ）、フルオコルトロン、９−アルファ−フル
    オロコルチゾン、９−アルファ−フルオロヒドロコルチゾン、９−アルファ−フ
    ルオロプレドニゾロン、フルプレドニデンアセテート（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅ
    ｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルランドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾ
    ン、ヒドロコルチゾン１７−アセテート、ヒドロコルチゾン１７−ブチラート、
    ヒドロコルチゾン１７−プロピオナート、ヒドロコルチゾン１７−バレレート、
    ヒドロコルチゾン２１−アセテート、ヒドロコルチゾン２１−ブチラート、ヒド
    ロコルチゾン２１−プロピオナート、ヒドロコルチゾン２１−バレレート、１７
    −アルファ−ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メチルプレドニゾロン、フランカ
    ルボン酸モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾン１７−アセ
    テート、プレドニゾン１７−バレレート、プロゲステロン、トリアムシノロン、
    トリアムシノロンアセトニドから選択されることを特徴とする請求項１１または
    １２に記載の製剤。
14. 【請求項１４】 浸透剤は、１つまたはいくつかの層の薄膜状の被膜によっ
    て囲まれた流体滴の形態で、極性液体の中に懸濁または分散され、前記被膜は、
    集合する傾向を備えた少なくとも２つの種類または形態の両親媒性の物質を含み
    、前記の少なくとも２つの物質は、前記液体中における溶解度において１０個の
    因子の少なくとも１つの因子によって異なるか、あるいは、前記物質は、より可
    溶な物質について同種の集塊の形態にあるか、または前記物質の双方の任意の組
    合わせについて異種の集塊の形態にあるとき、可溶でない物質のみを含んでいる
    同種の集塊の直径より小さな好ましい平均径を有するか、あるいは、より可溶な
    物質の存在が、薄膜状被膜の平均弾性エネルギーを熱エネルギーの近傍に低下さ
    せることを特徴とする請求項１乃至１３に記載の製剤。
15. 【請求項１５】 より可溶な物質が小滴を可溶化する傾向があり、かつ、こ
    のような物質の含有量は、可溶化濃度の９９モル％以内であるか、または不溶化
    された小滴中の飽和濃度の９９モル％以内に相当するかのいずれか高い方である
    ことを特徴とする請求項１４に記載の製剤。
16. 【請求項１６】 より可溶な物質の含有量が、前記物質のそれぞれの可溶化
    濃度の、５０％未満、特に４０％未満、最も好ましくは３０％未満であることを
    特徴とする請求項１５に記載の製剤。
17. 【請求項１７】 より可溶な物質の含有量が、小滴中における前記物質の飽
    和濃度の８０％未満、より好ましくは６５％未満、最も好ましくは５０％未満で
    あることを特徴とする請求項１５に記載の製剤。
18. 【請求項１８】 集塊する物質のうち、可溶性の劣る物質は脂質または脂質
    状物質、特に極性脂質であるのに対して、懸濁する液体中においてより可溶であ
    り、かつ小滴順応性を増加させる物質は、界面活性剤または界面活性剤状の特性
    を有する他の物質のクラスに属することを特徴とする請求項１４乃至１７のいず
    れか１項に記載の製剤。
19. 【請求項１９】 脂質または脂質状物質が、生物に由来する脂質または類脂
    質、あるいは対応する合成脂質またはその任意の変形物であり、前記脂質は、好
    ましくは、下記化学式を有する純粋なリン脂質のクラスに属し、 【化１】 Ｒ１及びＲ２は、脂肪族鎖、一般的には、Ｃ_10-20−アシル、または―アルキ
    ル、または部分的な不飽和脂肪酸残基であり、特に、オレオイル鎖、パルミトエ
    ロイル鎖（ｐａｌｍｉｔｏｅｌｏｙｌ）、エラドイル鎖、リノレイル鎖、リノレ
    ニル鎖、リノレノイル鎖、アラキドイル鎖、バクシニル鎖、ラウロイル鎖、ミス
    トイル鎖、パルミトイル鎖、またはステアロイル鎖であり、またＲ３は、水素、
    ２−トリメチルアミノ−１−エチル、２−アミノ−１−エチル、Ｃ_1-4−アルキ
    ル、カルボキシ基で置換されたＣ_1-5−アルキル、水酸基で置換されたＣ_2-5−ア
    ルキル、カルボキシ基及び水酸基で置換されたＣ_2-5−アルキル、またはカルボ
    キシ基で置換されたＣ_2-5−アルキル、及びアミノ、イノシトール、スフィンゴ
    シン、あるいは前記物質の塩類であり、また、前記脂質は、硫黄−または炭水化
    物−を含む脂質のグリセリド類、イソプレン構造脂質、ステロイド類、ステリン
    類、またはステロール類、あるいは他の二重層形成脂質、特に半プロトン化液体
    脂肪酸からなり、前記脂質は、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエタノ
    ールアミン類、ホスファチジルグリセロール類（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｇ
    ｌｙｃｅｒｏｌｓ）、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスフ
    ァチジルセリン、スフィンゴミエリン、または他のスフィンゴリン脂質類、スフ
    ィンゴ糖脂質類（セレブロシド類、セラミドポリヘキソシド類、スルファチド類
    、スフィンゴプラスマロゲン類を含む）、ガングリオシード類、及び、他の糖脂
    質類もしくは合成脂質、特に対応するスフィンゴシン誘導体、または他の糖脂質
    類を有するのうちから選択され、それにより、２つの同様な、または異なる鎖が
    、主鎖にエステル基結合され得るか（ジアシル及びジアルケノイル化合物におけ
    るように）、あるいは、ジアルキル脂質におけるように、エーテル結合によって
    主鎖に結合され得ることを特徴とする請求項１８に記載の製剤。
20. 【請求項２０】 界面活性剤または界面活性剤状物質が、非イオン系界面活
    性剤、両性イオン系界面活性剤、ノニオン系界面活性剤であり、特に脂肪酸、あ
    るいは脂肪族アルコール、アルキルトリ／ジ／メチルアンモニウム塩、アルキル
    硫酸塩、コラート、デオキシコラート、グリココラート（ｇｌｙｃｏｃｈｏｌａ
    ｔｅ）、グリコデオキシコラート（ｇｌｙｃｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）、タ
    ウロデオキシコラート（ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）、タウロコラー
    トなどの一価の塩、アシル−またはアルカノイル−ジメチル−アミノキシド、特
    に、ドデシル−ジメチルアミノキシド、アルキル−またはアルカノイル−Ｎ−メ
    チルグルカミド、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、３−（アシルジメ
    チルアンモニオ）−アルカンスルホネート、Ｎ−アシルスルホベタイン、ポリエ
    チレングリコールオクチルフェニルエーテル、特に、ノナエチレングリコールオ
    クチルフェニルエーテル、ポリエチレンアシルエーテル、特にノナエチレン−ド
    デシルエーテル、ポリエチレン−グリコールイソアシルエーテル、特にオクタエ
    チレングリコールイソトリデシルエーテル、ポリエチレンアシルエーテル、特に
    、オクタエチレンドデシルエーテル、ポリエチレングリコール−２０−モノラウ
    レート（トゥイーン２０）、あるいはポリエチレングリコール−２０−ソルビタ
    ン―モノオレアート（トゥイーン８０）のようなポリエチレングリコールソルビ
    タンアシルエステル、ポリヒドロキシエチレンアシルエーテル、特に、ポリヒド
    ロキシエチレン−４、または６、または８、または１０、または１２他−ラウリ
    ルエーテル（バリジ（Ｂｒｉｊ）シリーズのように）の場合の、または、例えば
    ポリヒドロキシエチレン−８−ステアラート（ミリ（Ｍｙｒｉ）４５）、―ラウ
    レートもしくは―オレアート型の対応するエステルの場合の、またはポリエトキ
    シ化ひまし油４０の場合のポリヒドロキシエチレン−ラウリルエーテル、−ミス
    トイルエーテル、−セチルセテアリルエーテル、または−オレオイルエーテル、
    ソルビタン−モノアルキレート（例えば、アラセル（Ａｒｌａｃｅｌ）またはス
    パン（Ｓｐａｎ）中の）、特に、ソルビタン−モノラウレート、特にデカノイル
    −またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミドの場合のアシルまたはアルカノイ
    ル−Ｎ−メチルグルカミド、例えば、ラウリル硫酸塩またはオレオイル硫酸塩、
    デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコ−ル酸ナトリウム、オレイン酸
    ナトリウム、タウリン酸ナトリウムようなアルキル硫酸塩（塩）、エライジン酸
    ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｅｌａｉｄａｔｅ）、リノール酸ナトリウム、ラウ
    リル酸ナトリウムのような脂肪酸塩、ｎ−オクタデシレン（＝オレオイル）−グ
    リセロホスファチジン酸、−ホスホリルグリセリン、または−フォスフォリルセ
    リン、ｎ−アシル−、例えばラウリル、オレオイル−グリセロ−ホスファチジン
    酸、−フォスフォリルグリセロール、または−フォスフォリルセリン、ｎ−テト
    ラドデシル−グリセロ−ホスファチジン酸、−フォスフォリルグリセロール、ま
    たは−フォスフォリルセリンのようなリゾリン脂質、対応するパルミトオエロイ
    ル（ｐａｌｍｉｔｏｅｌｏｙｌ）−、エラドイル−、バクセニル（ｖａｃｃｅｎ
    ｙｌ）−リゾリン脂質、または対応する短鎖リン脂質、または他の表面活性ポリ
    ペプチドであることを特徴とする請求項１８に記載の製剤。
21. 【請求項２１】 平均浸透剤径は、３０ｎｍ〜５００ｎｍの間であり、好ま
    しくは４０ｎｍ〜２５０ｎｍの間、より好ましくは５０ｎｍ〜２００ｎｍの間、
    最も好ましくは６０ｎｍ〜１５０ｎｍの間であることを特徴とする請求項１４乃
    至２０のいずれか１項に記載の製剤。
22. 【請求項２２】 浸透剤の平均径が、障壁中の細孔の平均径より２〜２５倍
    大きく、好ましくは、２．２５〜１５倍大きく、さらに好ましくは、２．５〜８
    倍大きく、最も好ましくは、前記平均細孔直径より３〜６倍大きいことを特徴と
    する請求項１４乃至２０のいずれか１項に記載の製剤。
23. 【請求項２３】 ヒトまたは動物の皮膚における使用のための製剤中のすべ
    てのキャリヤ小滴の乾燥重量が、総製剤質量の０．０１重量％（ｗ−％）から４
    ０ｗ−％であり、詳細には、０．１ｗ％〜３０ｗ−％、特に好ましくは０．５ｗ
    −％〜２０ｗ−％、最も好ましくは１ｗ−％〜１０ｗ−％であることを特徴とす
    る請求項１４乃至２２のいずれか１項に記載の製剤。
24. 【請求項２４】 製剤がヒトまたは動物の粘膜における使用のための製剤中
    のすべてのキャリヤ小滴の乾燥重量が、総製剤質量の０．０００１ｗ−％〜３０
    ｗ−％であることを特徴とする請求項１４乃至２２のいずれか１項に記載の製剤
    。
25. 【請求項２５】 製剤の安定性を最大にするために要求されるように、キャ
    リヤ懸濁物のｐＨが、４〜１０、好ましくは５〜９、さらにより多くの場合８．
    ５までであることを特徴とする請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の製剤。
26. 【請求項２６】 請求項１乃至２５のいずれか１項に従った生体内における
    非侵襲性の適用のための製剤を調製するための方法であって、 前記薬剤分子を会合させること、及び／または取り込むことが可能である浸透
    剤が、少なくとも１つの両親媒性の物質、少なくとも１つの極性流体、少なくと
    も１つの境界活性（ｅｄｇｅ−ａｃｔｉｖｅ）物質または界面活性剤、製剤の総
    乾燥質量に基づいて０．１ｗ−％以上の量の少なくとも１つのコルチコステロイ
    ド類、及び、万一に備えて、前記製剤を共に形成する他の慣習的な成分から形成
    されることを特徴とする方法。
27. 【請求項２７】 少なくとも１つの境界活性物質または界面活性剤、少なく
    とも１つの両親媒性物質、少なくとも１つの親水性流体、及び薬剤が、溶解され
    て溶液を形成し、必要であれば、別々に混合され、次に、生じた（部分的）混合
    物または溶液は組み合わせられ、続いて、好ましくは、振り混ぜ、攪拌、振動、
    均質化、超音波処理、煎断、凍結及び融解、または適当な駆動圧力を用いた濾過
    のような力学的エネルギーの作用によって、薬剤と会合する浸透剤、及び／また
    は薬剤を取り込む浸透剤の形成をもたらすことを特徴とする請求項２６に記載の
    方法。
28. 【請求項２８】 前記両親媒性物質は、それ自体が使用されるか、もしくは
    、極性溶液と共に、水または水と混和性であり得る生理的適合性極性流体中、ま
    たは溶媒和を媒介する薬剤中に溶解されることを特徴とする請求項２６または２
    ７に記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記両親媒性物質が、高揮発性であるアルコール、特にエ
    タノール、または他の医薬として許容可能な有機溶媒中に溶解され、前記アルコ
    ールまたは有機溶媒は、その後、最終的な調製を行なうに先立って、特に蒸発に
    よって除去されることを特徴とする請求項２６または２７に記載の方法。
30. 【請求項３０】 前記極性溶液が、少なくとも１つの境界活性物質または界
    面活性剤を含んでいることを特徴とする請求項２８または２９に記載の方法。
31. 【請求項３１】 前記浸透剤の形成が、必要であれば、振り混ぜ、攪拌、特
    に高粘度攪拌、振動、均質化、超音波処理、せん断、凍結、及び融解、または、
    特に、低い（１ＭＰａ）か、または中程度（１０ＭＰａ）の適当な駆動圧を用い
    た濾過のような機械的な応力の作用下において、流体相への要求される物質の添
    加、注入または透析による逆相からの蒸発によって引き起こされることを特徴と
    する請求項２６乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
32. 【請求項３２】 前記浸透剤の形成が濾過によって引き起こされ、濾過材は
    、０．０１μｍ〜０．８μｍ、好ましくは０．０２μｍ〜０．３μｍ、最も好ま
    しくは０．０５μｍ〜０．１５μｍの細孔サイズを有し、それにより、いくつか
    のフィルタが連続的に、または平行して使用されることを特徴とする請求項３１
    に記載の方法。
33. 【請求項３３】 前記浸透剤の形成の後、例えば、エタノール、１−及び２
    −プロパノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレング
    リコール（分子量：２００〜４００Ｄ）、またはグリセリンのような医薬として
    許容可能な流体の薬剤溶液を懸濁媒質中に注入した後、前記薬剤及び浸透剤が少
    なくとも部分的に会合させられ、 前記浸透剤は、対応する製造方法または他の適当な製造方法を用いて事前に形
    成されているか、あるいは薬剤の注入と同時に、必要であれば、薬剤と少なくと
    も一部の浸透剤成分の共溶液を用いて形成されることを特徴とする請求項２６乃
    至３２のいずれか１項に記載の方法。
34. 【請求項３４】 薬剤分子が会合させられているか、または薬剤分子が取り
    込まれている浸透剤は、製剤の適用の直前に、適宜、適当な濃縮物または凍結乾
    燥物から調製されることを特徴とする請求項２６乃至３３のいずれか１項に記載
    の方法。
35. 【請求項３５】 コルチコステロイド類の含有量が、浸透剤の総乾燥質量に
    関して、０．１ｒｗ−％〜２０ｗ−％、より好ましくは０．２５ｗ−％〜１０ｗ
    −％、さらにより好ましくは０．５ｗ−％〜５ｗ−％であることを特徴とする請
    求項１１乃至２５のいずれか１項に記載の製剤。
36. 【請求項３６】 トリアムシノロン、またはアセトニドのようなトリアムシ
    ノロンの誘導体の１つである場合におけるコルチコステロイド類の相対的な含有
    は、薬剤を充填したキャリヤの総乾燥質量に関して、２ｗ−％未満、さらにより
    好ましくは１ｗ−％未満、最も一般的には、０．５ｗ−％未満であることを特徴
    とする請求項３５に記載の製剤。
37. 【請求項３７】 ヒドロコルチゾン、またはヒドロコルチゾンの誘導体の１
    つである場合におけるコルチコステロイド類の相対的な含有量が、薬剤を充填し
    たキャリヤの総乾燥質量に関して、２０ｗ−％未満、さらにより好ましくは、１
    ２．５ｗ−％未満、最も一般的には、５ｗ−％未満であることを特徴とする請求
    項３５に記載の製剤。
38. 【請求項３８】 デクサメタゾン、またはデクサメタゾンの誘導体の１つで
    ある場合におけるコルチコステロイド類の相対的な含有量が、薬剤を充填したキ
    ャリヤの総乾燥質量に関して、１５ｗ−％未満、さらにより好ましくは、１０ｗ
    −％未満、最も一般的には、５ｗ−％未満であることを特徴とする請求項３５に
    記載の製剤。
39. 【請求項３９】 クロベタゾール、またはクロベタゾールの誘導体の１つで
    ある場合におけるコルチコステロイド類の相対的な含有量が、薬剤を充填したキ
    ャリヤの総乾燥質量に関して、１５ｗ−％未満、さらにより好ましくは、１０ｗ
    −％未満、最も一般的には、５ｗ−％未満であることを特徴とする請求項３５に
    記載の製剤。
40. 【請求項４０】 前記コルチコステロイドの含有量が、コルチコステロイド
    がキャリヤ中で、またはキャリヤ外で結晶化し始めるコルチコステロイドの含有
    量として定義される飽和上限未満であるということを特徴とする請求項３５乃至
    ３９のいずれか１項に記載の製剤。
41. 【請求項４１】 薬剤作用を促進するために、浸透促進剤が添加されること
    を特徴とする請求項１乃至２５及び３５乃至３８のいずれか１項に記載の方法。
42. 【請求項４２】 浸透促進剤が、１−アシル−アザシクロヘプタン−２−オ
    ン類（１−ａｃｙｌ−ａｚａｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎ−２−ｏｎｅｓ）（アゾン
    類、ａｚｏｎｅｓ）、１−アシルグルコシド類、１−アシルポリオキシエチレン
    類、１−アシルサッカリド類、２−ｎ−アシルシクロヘキサノン類、２−ｎ−ア
    シル−１，３−ジオキソラン類（ＳＥＰＡ）、１，２，３−トリアシルグリセリ
    ン類、１−アルカノール類、１−アルカン酸類、１−アルキル−アセテート類、
    １−アルキル−アミン類、１−アルキル−ｎ−アルキル−ポリオキシエチレン類
    、１−アルキル−アルキレート類、ｎ−アルキル−ベータ−Ｄ−チオグルコシド
    類、１−アルキル−グリセリド類、１−アルキル−プロピレングリコール類、１
    −アルキルポリオキシエチレン類、（１−アルキル−）２−ピロリドン類、アル
    キル−アセトアセテート類、アルキレングリコール類、アルキルメチルスルホキ
    シド類（アルキル−ＤＭＳＯ）、アルキル−プロピオナート類、アルキルサルフ
    ェート類、ジアシルサクシナート、ジアシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテー
    ト類（ＤＤＡＡ）、ジ−アシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロピオナート類（
    ＤＤＡＩＰ）、フェニル−アルキル−アミン類から選択された添加されることを
    特徴とする請求項４１に記載の製剤。
43. 【請求項４３】 促進剤のバルク濃度範囲が、１−カプリルプロピレングリ
    コールでは約５％まで、１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン
    −２−オン（＝ＨＰＥ−１０１）では６〜１０％、１−ドデカノールでは＜１０
    ％、１−ドデシル−アザシクロヘプタン−２−オン（＝アゾン）では＜１０％、
    ２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン（ＳＥＰＡ）では１０％の範囲で、２−
    ｎ−オクチルシクロヘキサノンでは＜１０％、ＤＭＳＯでは、好ましくは約２０
    ％以内、エタノールでは５％〜４０％まで、好ましくはそれ以内、エチレングリ
    コールでは１０％以上の範囲、酢酸エチルでは３０％まで、グリセリンでは５〜
    ５０％、イソプロパノールでは７５％まで、イソプロピルミリステートでは１〜
    ２０％、オレイン酸及びオレイルアルコールでは１〜２０％、オレイル−ポリオ
    キシエチレンエーテルでは約１％のオーダー、プロピレングリコールでは少なく
    とも１０％であることを特徴とする請求項４２に記載の製剤。
44. 【請求項４４】 前記コルチコステロイドが、全身を含む、例えば、筋肉ま
    たは関節のような深い皮下の組織において、あるいは遠隔の組織において、治療
    効果を作用させることが所望される場合には、単位面積当たりに適用される浸透
    剤の総乾燥質量によって表現される、０．１ｍｇ ｃｍ^-2〜１５ｍｇ ｃｍ^-2、
    より好ましくは、０．５ｍｇ ｃｍ^-2〜１０ｍｇ ｃｍ^-2、特に好ましくは、０
    ．７５ｍｇ ｃｍ^-2〜５ｍｇ ｃｍ^-2、最も好ましくは、１ｍｇ ｃｍ^-2〜２．
    ５ｍｇ ｃｍ^-2の面積投与量に対応して製剤が適用されることを可能にする量に
    て、前記コルチコステロイドが添加されることを特徴とする請求項１１乃至２５
    及び３５乃至４３のいずれか１項に記載の製剤。
45. 【請求項４５】 前記コルチコステロイドが、主に局所的に、すなわち、全
    身的な治療効果ではなく、浅在性の治療効果を作用させることが所望される場合
    には、単位面積当たりに適用される浸透剤の総乾燥質量によって表現される、１
    μｇ ｃｍ^-2〜２５０μｇ ｃｍ^-2、より好ましくは、２．５μｇ ｃｍ^-2〜１
    ００μｇ ｃｍ^-2、さらにより好ましくは５μｇ ｃｍ^-2〜５０μｇ ｃｍ^-2、
    最も好ましくは、７．５μｇ ｃｍ^-2〜２０μｇ ｃｍ^-2の面積投与量にて製剤
    が適用されることを可能にする量にて、前記コルチコステロイドが添加されるこ
    とを特徴とする請求項１１乃至２５及び３５乃至４３のいずれか１項に記載の製
    剤。
46. 【請求項４６】 特に、適宜、噴霧器、塗布器、ローラまたはスポンジの使
    用により、製剤を塗布領域上に噴霧、塗布、延伸、またはスポンジングすること
    を可能にするように、製剤の粘稠度、及び必要であれば他の特性が適切に選択さ
    れることを特徴とする請求項１１乃至２５及び３５乃至４５のいずれか１項に記
    載の製剤。
47. 【請求項４７】 前記コルチコステロイドが、全身を含む、例えば、筋肉ま
    たは関節のような深い皮下の組織において、あるいは遠隔の組織において、治療
    効果を作用させることが所望される場合には、単位面積当たりに適用される浸透
    剤の総乾燥質量によって表現される、面積投与量が、０．１ｍｇ ｃｍ^-2〜１５
    ｍｇ ｃｍ^-2、好ましくは、０．５ｍｇ ｃｍ^-2〜１０ｍｇ ｃｍ^-2、特に好ま
    しくは、０．７５ｍｇ ｃｍ^-2〜５ｍｇ ｃｍ^-2、最も好ましくは、１ｍｇ ｃ
    ｍ^-2〜２．５ｍｇ ｃｍ^-2となるよう選択されることを特徴とする請求項１乃至
    ４６のいずれか１項に従った浸透剤によるコルチコステロイド類の非侵襲性の適
    用のための方法。
48. 【請求項４８】 前記コルチコステロイドが、主に局所的、つまり薬剤の全
    身的な効果ではなく、浅在性の効果を達成することを所望される場合には、単位
    面積当たりに適用される浸透剤の総乾燥質量によって表現される、面積投与量は
    、１μｇ ｃｍ^-2〜２５０μｇ ｃｍ^-2、好ましくは２．５μｇ ｃｍ^-2〜１０
    ０μｇ ｃｍ^-2、より好ましくは、５μｇ ｃｍ^-2〜５０μｇ ｃｍ^-2、最も好
    ましくは、７．５μｇ ｃｍ^-2〜２０μｇ ｃｍ^-2から選択されることを特徴と
    する請求項１乃至４７のいずれか１項に従った浸透剤によるコルチコステロイド
    類の非侵襲性の適用のための方法。
49. 【請求項４９】 請求項１乃至４８のいずれか１項に従った浸透剤と会合す
    るか、または同浸透剤内に閉じ込められるコルチコステロイド類の非侵襲性の適
    用のための方法であって、特に、適切な噴霧器、塗布器、ローラまたはスポンジ
    の使用により、塗布領域上に噴霧、塗布、延伸、またはスポンジングによって製
    剤が適用されることを特徴とする方法。
50. 【請求項５０】 炎症性疾病、皮膚病、腎臓あるいは肝機能不全、副腎不全
    症、吸引症候群、ベーチェット症候群、咬創及び刺創、寒冷赤血球凝集素疾病、
    溶血性貧血、過好酸球増加症、再生不良性貧血、マクログロブリン血症、特発性
    血小板減少性紫斑病のような血液疾患の治療のため、更に、骨障害、大脳の浮腫
    、コーガン症候群、先天性副腎過形成、苔癬、紅斑性狼瘡、リウマチ性多発生筋
    痛、多発性筋炎及び皮膚筋炎のような結合組織障害、てんかん、白内障、グレー
    ブス眼症、血管腫、ヘルペス感染症、ニューロパシー、網膜の脈管炎、強膜炎の
    ような眼障害の処置ため、炎症性腸疾病、吐き気及び食道の損傷のようないくつ
    かの胃腸病のため、高カルシウム血症、例えば、眼の感染症（感染性単核細胞症
    におけるように）のため、川崎病、重症筋無力症、ヘルペス後の神経痛のような
    様々な痛みを伴う症候群のため、多発性神経障害、膵臓炎のために、喘息のよう
    な呼吸器障害において、リウマチ様疾患及び骨関節炎、鼻炎、サルコイドーシス
    、脱毛、湿疹、多形性紅斑、苔癬、天疱瘡、天疱瘡様、乾癬、壊疽性膿皮症、甲
    状線及び血管の障害の場合における蕁麻疹のような皮膚病の処置のための請求項
    １乃至４９のいずれか１項に記載の製剤の用途。