KR20090106493A - 양쪽성 엔티티 나노입자 - Google Patents

양쪽성 엔티티 나노입자 Download PDF

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KR20090106493A
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티모시 코티라
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안테리오스, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물을 제공한다. 본 발명은 하나 또는 그 이상의 양쪽성 엔티티를 포함하는 AE 나노입자와 AE 나노입자를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 AE 나노입자 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 개체로 생물학적 활성 물질을 포함하는 AE 나노입자를 투여하여 개체로 생물학적 활성 물질을 운반하는 방법을 제공한다.

Description

보틀리늄 독소를 포함하는 미셀 나노입자{MICELLAR NANOPARTICLES COMPRISING BOTULINUM TOXIN}
본 출원은 U.S.C §35에 근거하여 2006년 12월 1일자로 제출된 U.S.S.N. 60/872,198을 우선권으로 주장한다(‘198 출원’). ‘198 출원의 전체 내용을 참고 문헌으로 첨부한다.
폴리머 나노입자를 생산하는 전략에 대해 의미있는 문헌이 존재한다. 예를 들면, 양쪽성 폴리머가 임계 미셀 농도이상의 농도로 용매에 존재하는 경우, 자체 어셈블리하여 나노입자 구조를 형성한다. 이와 같은 폴리머가 낮은 농도로 존재하는 경우에도 용매를 물로 희석하여 용매의 용매화(solvation)를 감소시킴으로써 나노입자를 형성하도록 할 수 있다. 나노입자를 만드는데 전통적으로 이용되는 용매들은 하나 또는 그 이상의 디메틸 설폭시드(DMSO), 디메틸 아세티이미드, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 테트라메틸 포름아미드였다. 불행하게도 이들은 매우 독성이 크며, 고가이다.
하나 또는 그 이상의 독성 용매를 요구하는 것에 추가하여, 폴리머 나노입자를 만드는 표준 방법은 시간이 많이 소요되어(나노입자 어셈블리를 완성하기 까지 최소 수일이 필요함), 나노입자 수율이 매우 낮다. 따라서, 성분의 비용, 화학 반 응 속도 및 수율, 잔류 성분들의 독성 및 나노입자를 만드는데 이용되는 공정의 전반적인 비용으로 나노입자를 이용할 수 있는 상업적 이용성에 상당한 부정적 영향을 줄 수 있다.
나노입자는 약물과 같은 생물학적 활성 물질의 운반 기전으로 흔히 사용 권유를 받는다. 빈번하게, 나노입자로 생물학적 활성 물질의 적하(결합)시키는데 문제가 발생되는데, 결합될 수 있는 양이 제한되거나 또는 물질을 결합시키는데(예를 들면, 확산을 통하여) 시간이 많이 소요되기 때문이다. 이와 같은 문제점이 생물학적 활성 물질의 운반기전으로 나노입자를 실질적으로 또는 상업상의 이용성을 제한시킬 수 있다.
따라서, 나노입자 제조의 저렴하고 효과적인 방법의 개발이 필요하다. 또한, 독성 성분을 이용하거나 독성 물질 또는 반응 부산물을 남기기 않는 나노입자를 제조하는 방법의 개발이 필요하다.
발명의 요약
일부 구체예에서, 본 발명은 양쪽성 엔티티(AE) 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 나노입자 조성물은 균질하다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 전체 입자 분포는 특정 직경 크기의 특정 범위내에 포함된다(하기 상세 설명 참조); 일부 구체예에서, 전체 입자 분포의 일부는 특정 범위를 벗어난다.
일부 구체예에서, 본 발명은 AE 나노입자를 포함하는 AE 나노입자 및 약학 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, AE 나노입자는 하나 또는 그 이상의 양쪽성 엔티티를 포함한다. AE 나노입자는 하나 또는 그 이상의 분산 매질, 계면활성제, 생물학적 활성 물질 및/또는 방출-지연 성분을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, AE 나노입자는 1000nm, 500nm, 200nm, 또는 100nm보다 더 작다
일부 구체예에서, 본 발명은 AE 나노입자를 제조하는 방법, 시약 및/또는 조성물을 포함하는 시스템을 제공한다. 일부 구체예에서, AE 나노입자 조성물은 고전단력(high shear forces)에 노출시켜 만들 수도 있다. 일부 구체예에서, AE 나노입자는 캐비테이션(cavitation)에 의해 만들어 질 수도 있다; 일부 구체예에서, AE 나노입자는 미세유동화(microfluidization)에 의해 생성될 수도 있다. 일부 구체예에서, Microfluizider와 같은 시판되는 장비를 이용하여 고전단력을 만들 수도 있다.
일부 구체예에서, AE를 만드는 방법은 하나 또는 그 이상의 양쪽성 엔티티의 프레믹스를 준비하고, 프레믹스에 고전단력을 제공하는 단계로 일반적으로 구성된다. 프레믹스는 일반적으로 하나 또는 그 이상의 양쪽성 엔티티 및 하나 또는 그 이상의 분산 매질을 포함한다. 프레믹스에는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 계면활성제, 생물학적 활성 물질, 및/또는 방출-지연 성분을 포함할 수도 있다. 일부 구체예에서, 프레믹스의 양쪽성 엔티티는 고전단력 제공전에 입자(예를 들면,, 나노입자, 마이크로입자 및/또는 미셀)로 어셈블리된다. 일부 구체예에서, 프레믹스의 양쪽성 엔티티는 고전단력 제공전에 나노입자로 어셈블리되지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명은 나노입자를 제조하는 통상적인 방법보다 개선된다. 예를 들면, 기계적인 에너지 사용을 대체하거나 고가의 독성 화학 용매 이용을 최저로 하거나, 속도 및 반응 수율을 증가시키고, 합성 반응의 전반적인 비용을 감소시켜, 결과적으로 AE 나노입자의 상업적 이용성을 증가시킨다. 또한, 나노입자를 형성하는 통상적인 방법과 비교하였을 때 나노입자의 적하 능력을 증가시키기 위해 고전단력을 이용한다. 전통 방법에서 나노입자의 표면 또는 내부에 물질의 적하는 물질이 나노입자의 내부 및/또는 표면으로 확산되는 것에 의존한다.
본 발명은 입자(예를 들면, 나노입자, 마이크로입자 및/또는 미셀)에 고전단력을 제공하면 독성 잔류 성분을 이용하지 않고 저렴하고 효과적인 나노입자를 제조하는 방법이라는 인식을 포함한다. 일부 구체예에서, AE 나노입자는 완전하게 또는 실질적으로 독성 성분이 없다. 일부 구체예에서, AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물은 완전하게 또는 실질적으로 독성 성분이 없다. 본 발명은 전통적인 나노입자를 만드는 방법과 비교하여, 입자(예를 들면, 나노입자, 마이크로입자 및/또는 미셀)에 고전단력을 제공하면 적하 용량을 증가시킨 나노입자가 생성된다는 인식을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 개체로 조성물, 물질 또는 생물학적 활성 물질을 운반하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물, 물질 또는 생물학적 활성 성분은 임의 경로를 통하여 운반될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물, 물질 또는 생물학적 활성 물질은 경피(또는 국소)로 운반된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물을 개체의 피부 표면으로 투여하여 개체로 생물학적 활성 물질을 경피 운반하는 방법 및 그 조성물을 제공하는데, 이때 생물학적 활성 물질은 AE 나노입자내에 포집되거나 및/또는 표면에 결합된다. 본 발명은 본 발명의 나노입자가 피부의 구조를 변화 또는 변경시키지 않고 생물학적 활성 물질을 경피 수송할 수 있다는 발견을 포함한다. 예를 들면, 생물학적 활성 물질의 경피 수송을 위해 피부의 상부 층을 파괴하는 마찰 물질(화학적, 기계적, 전기적, 자장 등)이 필요하지 않는다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질의 경피 수송을 위한 조성물은 경피 패취 형태가 될 수 있다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질의 경피 운반을 위한 AE 나노입자를 포함하는 본 발명의 조성물은 피부의 비-표적 부위로 조성물을 제공하지 않으면서 피부의 표적 부위로 조성물을 제공하는 제공 장치에 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 생물학적 폴리머를 포함한다. 일부 구체예에서, 폴리머는 DNA, RNA 또는 단백질이다. 일부 구체예에서, 단백질은 다중 단백질 및/또는 단백질 복합체를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명에 따라 운반되는 생물학적 활성 물질은 하나 또는 그 이상의 보틀리륨 독소 펩티드, 폴리펩티드 및/또는 단백질 복합체이다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 하나 또는 그 이상의 보틀리늄 독소 혈청형 A, B, C1, C2, D, E, F, 또는 G가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 분리된 및/또는 정제된 보틀리늄가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 부분적으로 분리된 및/또는 부분적으로 정제된 보틀리늄 독소가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 고유 보틀리늄 복합체가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 비-독소 단백질과 연합될 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 재조합적으로 만들어진 보틀리늄 독소가 될 수도 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 안면 주름(예를 들면, 이마에 주름, 미간부(glabellar) 주름, 주름(rhytids), 및 또는 안구 주변 지역 주름); 과잉(hyperkinetic) 안면 라인; 활경근 밴드(platysma bands); 근육 연축 및 수축과 연관된 신경근 질환 및 질병(예를 들면, 얼굴 신경마비, 안검경련증(blepharospasm), 경련성 뇌성마비(cerebral palsy), 사시(strabismus), 및/또는 근긴장이상(dystonia)); 전립선 비대증; 다한증(hyperhidrosis); 두통, 및/또는 기능적 측두하악관절 장애(temporomandibular joint diseases:TMJ, "아관경련(lockjaw")으로도 알려짐)을 치료하는 방법을 제공한다. 이와 같은 방법은 일반적으로 개체에 보틀리늄 독소 또는 보틀리늄 독소 복합체의 경피 수송을 위해 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물을 개체에 투여하는 것에 관계한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명은 안면 주름(예를 들면, 이마에 주름, 미간부(glabellar) 주름, 주름(rhytids), 및 또는 안구 주변 지역 주름); 과잉(hyperkinetic) 안면 라인; 활경근 밴드(platysma bands)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질의 경피 수송을 위한 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물은 안면 주름 치료에 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소 또는 보틀리늄 독소 복합체의 경피 수송을 위한 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물은 안면 주름 치료에 이용될 수 있다. 안면 주름에는 본 발명은 미간부 주름, 안면 라인(과잉 안면 라인), 이마 찌푸림 라인, 얼굴 중간 주름, 입자 주름, 목 라인 및 밴딩(예를 들면, 활경근 밴드(platysma bands) 그리고 턱선 주름이 포함된다. 이와 같은 방법은 일반적으로 개체에 보틀리늄 독소 또는 보틀리늄 독소 복합체의 경피 수송을 위해 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물을 개체에 투여하는 것에 관계한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 전립선 비대증을 치료하는 방법을 제공하지 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명은 근육 연축 및 수축과 연관된 신경근 질환 및 질병을 치료하는 방법을 제공하지는 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명은 다한증 치료 방법을 제공하지는 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명은 두통을 치료하는 방법을 제공하지는 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명은 TMJ를 치료하는 방법을 제공하지는 않는다.
본 출원은 다양한 특허 공보를 언급하는데, 이들 모두 참고문헌으로 첨부한다.
정의
마찰(Abrasion): 여기에서 언급하는 마찰은 피부의 윗층을 변경, 파열, 제거 또는 파괴시키는 임의의 것을 말한다. 일부 구체예에서, 마찰은 피부의 윗층을 변경, 파열, 제거 또는 파괴시키는 기계적인 수단을 의미한다. 일부 구체예에서, 마찰은 피부의 윗층을 변경, 파열, 제거 또는 파괴시키는 화학적인 수단을 의미한다. 몇가지 예를 들자면, 각질제거제, 미세 입자들(예를 들면, 마그네슘 또는 알루미늄 입자들), 산(예를 들면, 알파-하이드록시산 또는 베타-하이드록시산), 알코올이 마찰을 일으킬 수도 있다. 일반적으로, Donovan (예를 들면, 미국 특허 공보 2004/009180; 2005/175636; PCT Publication WO 04/06954; 모두 참고문헌으로 첨부), 그리고 Graham (예를 들면, 미국 특허 6,939,852; 미국 특허 공보 2006/093624; 이를 참고문헌으로 첨부)에서 설명하는 침투 강화제도 마찰의 원인이 되는 것으로 보고 있다. 물론, 당업자는 일정 농도에서 특정 물질이 마찰의 원인이 되거나 특정 물질이 하나 또는 그 이상의 다른 물질들과 함께 연합하였을 때 마찰의 원인이 될 수 있으나 상이한 조건하에서는 마찰을 일으키지 않는다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 특정 물질이 “마찰성 물질”이 되는 지는 내용에 따라 달라진다. 당업자는 붉어짐 또는 피부 자극을 관찰하거나 또는 각질층의 변형, 파열, 제거 또는 부식을 보여주는 피부의 조직학적 검사를 관찰함으로써 마찰을 바로 평가할 수 있을 것이다.
아미노산: 여기에서 사용된 바와 같은 “아미노산”은 광범위한 의미에서 폴리펩티드 쇄에 결합되는 임의 화합물 및/또는 물질을 말한다. 일부 구체예에서, 아미노산은 일반 구조 H2N-C(H)(R)-COOH를 가진다. 일부 구체예에서, 아미노산은 자연 생성 아미노산이다. 일부 구체예에서, 아미노산은 합성 아미노산이다; 일부 구체예에서, 아미노산은 D-아미노산이며; 일부 구체예에서, 아미노산은 L-아미노산이다. 표준 아미노산(“Standard amino acid”)은 자연 발생 펩티드에서 볼 수 있는 20개 표준 L-아미노산중 임의의 것을 말한다. 비표준 아미노산(“Nonstandard amino acid”)은 합성을 해서 얻거나 자연 소스로부터 준비되었던 상관없이 표준 아미노산 이외의 임의 아미노산을 말한다. 여기에서 사용된 바와 같이, 합성 아미노산(“synthetic amino acid")에는 염, 아미노산 유도체(아미드) 및/또는 치환체를 포함하나 이에 한정되지 않는 화학적으로 변형된 아미노산을 포함한다.
펩티드에 카르복시 및/또는 아미노 말단 아미노산을 포함하는 아미노산은 메틸화, 아미데이션(amidation), 아세틸화 및/또는 펩티드의 활성에 역영향을 주지 않으면서 순환 반감기를 변화시킬 수 있는 임의 화학기로 치환되어 변형될 수 있다. 아미노산은 이황화결합에 참여할 수 있다. “아미노산”은 “아미노산 잔기(amino acid residue)”와 호환적으로 사용되며, 자유 아미노산 및/또는 펩티드의 아미노산 잔기를 말하는 것이 된다. 여기에서 사용된 용어가 자유 아미노산 또는 펩티드의 아미노산 잔기를 말하는 것인가는 내용으로 확인할 수 있을 것이다.
양쪽성 엔티티(amphiphilic entity): 여기에서 사용된 바와 같이, "양쪽성 엔티티"는 친수성 및 소수성 성질을 모두 보유하는 화학적 엔티티를 말한다. 여기에서 사용된 바와 같이, "amphiphilic" 및 "amphipathic"은 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, AE 나노입자의 양쪽성 엔티티는 생체 적합성이다. 생체 적합성 양쪽성 엔티티는 세포에 실질적으로 독성이 없다. 일부 구체예에서, AE 나노입자의 양쪽성 엔티티는 생체분해성이다. 생분해성 양쪽성 엔티티는 세포 기전 및/또는 가수분해에 의해 분해되어 독성 표과없이 세포가 재사용하는 성분으로 된다. 일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티는 비-면역원성이다. 일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티는 자체가 양쪽성인 개별 분자 또는 성분으로 구성된다. 일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티는 자체가 양쪽성은 아니지만 일부 친수성 또는 소수성 성질을 가지는 하나 또는 그 이상의 개별 성분을 포함할 수도 있다. 일반적으로 개별 성분은 다른 성분과 연합하여 개별성분들의 어셈블리가 양쪽성이다.
동물(Animal): 여기에서 사용된 바와 같이, “동물”은 동물의 왕국에 임의 동물을 말한다. 일부 구체예에서, “동물”은 발생의 임의 단계 사람을 말한다. 일부 구체예에서, “동물”은 포유류(예를 들면, 설치류, 생쥐, 들쥐, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류 및/또는 돼지)를 말한다. 일부 구체예에서, 동물에는 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 물고기 또는 벌레를 포함하나 이에 한정시키지는 않는다. 일부 구체예에서, 동물은 전이 유전자 동물, 유전적으로 조작된 동물, 및/또는 클론이 될 수도 있다.
항체(Antibody): 여기에서 사용된 바와 같이, “항체”는 자연적으로 만들어지건, 합성되건 이들 둘다에 해당되건 상관없이 이뮤노글로블린을 말한다. 항체는 사람의 것을 포함하는 임의 이뮤노글로블린이 될 수 있다: IgG, IgM, IgA, IgD, 및/또는 IgE. 항체는 Fab'; F(ab')2와 같은 항체의 단편; scFv (단일 쇄 가변부위) 및/또는 항원 결합 부위를 포함하는 임의 다른 단편 및/또는 재조합에 의해 만들어진 scFv 단편이 될 수도 있다(Allen, 2002, Nat Rev Cancer, 2:750 and references therein; incorporated herein by reference). 특정 구체예에서, “인화(humanized)” 항체가 언급되는데, 이는 인간 기원의 서열을 포함하는 항체를 말한다. 일부 구체예에서, “인화” 항체는 사람 기원의 항상성 도메인에 융합된 설치류 기원의 가변 도메인으로 구성되어, 설치류 항체의 특이성을 보유하는 것을 특징으로 한다. 사람 기원의 도메인은 사람에서 우선 합성되어 사람으로부터 직접적으로 기인할 필요는 없다. 예를 들면,, “사람” 도메인은 사람 이뮤노글로블린에 결합되는 설치류 게놈에서 만들어질 수도 있다(Harlow et ah, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988; 참고문헌으로 첨부됨). 항체는 다클론 또는 단클론일수도 있다.
대략(approximately): 여기에서 사용된 바와 같이, 용어 “대략”, “약(약)”는 소유의 하나 또는 그 이상의 값에 적용되는 것으로 표준 기준 값에 유사한 값을 말한다. 특정 구체예에서, “대략” 또는 “약”은 다른 언급이 없는 한(가망 치의 100%를 초과하는 경우를 제외) 언급된 수치 값의 일방(더 크거나 더 작거나)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 미만 범위에 속하는 값의 범위를 말한다.
생물학적으로 활성 물질(Biologically active agent): 여기에서 언급된 바와 같이, “생물학적으로 활성 물질”은 생물계 및/또는 유기체에 활성을 가지는 임의 물질을 말한다. 예를 들면, 유기체상에 생물학적 효과를 가지는 물질을 유기체에 투여하였을 때 생물학적으로 활성이 있는 것으로 간주한다. 특정 구체예에서, 단백질 또는 폴리펩티드가 생물학적 활성이 있는 경우에, 단백질 또는 폴리펩티드의 최소한 한가지 생물학적 활성을 공유하는 단백질 또는 폴리펩티드의 일부도 “생물학적 활성” 부분이라고 일반적으로 말한다.
특징적 부분(“Characteristic portion”): 여기에서 언급된 바와 같이, 넓은 의미에서 물질의 “특징적 부분”은 관련 고유 물질의 최소한 한 가지 기능적 특징 및/또는 서열 또는 구조적 아이덴티티의 어느 정도를 공유하는 것을 의미한다. 예를 들면, 단백질 또는 폴리펩티드의 “특징적 부분”은 단백질 또는 폴리펩티드의 측징이 되는 연속 스트레취 아미노산 또는 연속 스트레취 아미노산의 콜렉션을 포함하는 것이다. 일부 구체예에서, 이와 같은 연속 스트레취에는 최소 2, 5, 10, 15, 20 또는 그 이상의 아미노산을 포함할 것이다. 일반적으로 특징적 부분은 상기에서 명시된 서열 아이덴티티에 추가하여, 관련 고유 단백질의 최소 한가지 기능적 특징을 공유한다. 일부 구체예에서, 특징적 부분은 생물학적으로 활성이 된다.
분산 매질(Dispersion medium): 여기에서 사용된 바와 같이, “분산 매질”은 입자(예를 들면, AE 입자)들이 분산된 액체 매질을 말한다. 일반적으로 최소 두 가지 혼합불가한 물질이 복합되었을 때 분산이 형성된다. 친유성 유화("water-in-oil" )는 수용성 입자가 오일성 분산 매질내에 분산된 것이다. 친수성 유화("oil-in-water") 분산액은 오일성 입자 (또는 소수성 또는 비-극성)가 수용성 분산 매질내에 분산된 것이다. 당업자는 분산액이 임의 두 가지 혼합될 수 없는 매질로부터 형성될 수 있으나 수용성 및 오일성 매질 복합에 엄격히 제한되는 것이 아니라는 것을 이해할 것이다. 분산 매질("dispersion medium")은 통상 “수용성(aqueous)” 및 “오일성(oily)" 범주로 언급됨에도 불구하고 임의 분산 매질로 광범위하게 적용된다.
포집된(Encapsulated): 포집된(“encapsulated”,“encapsulate” “encapsulating”) 는 포집된 엔티티가 다른 물질에 의해 완전히 에워싸인 경우를 말한다. 한 가지 예를 들자면, 본 발명의 나노입자내에 생물학적 활성 물질이 포집된다. 이와 같은 포집은 고전단력에 노출되는 동안 나노입자 조성물 형성시에 이루어진다.
발현; 여기에서 사용된 바와 같이, 핵산의 “발현”은 다음중 하나 또는 그 이상의 경우를 말한다: (1) DNA 서열로부터 RNA 주형 생산(전사를 통하여): (2) RNA 전사체 프로세싱(예를 들면, 스플라이싱, 에디팅, 5‘ 캡 형성 및 3’ 말단 형성); (3) RNA를 폴리펩티드 또는 단백질로 해독; (4) 폴리펩티드 또는 단백질의 해독후 변형.
유전자: 여기에서 사용된 바와 같이, “유전자”는 당분야에서 이해되는 것과 같은 의미를 가진다. 당업자는 “유전자”라는 의미에는 유전자 조절 서열(예를 들면, 프로모터, 인헨서 등) 및/또는 인트론 서열도 포함될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 또한 유전자 정의에는 단백질을 인코드하지는 않지만 tRNA와 같은 기능을 하는 RNA 분자를 인코드하는 것을 포함한다는 것을 인지할 것이다. 분명하게 하기 위해 본 발명에서 사용된 바와 같이, “유전자”는 일반적으로 단백질을 인코드하는 핵산 부분을 말하며, 이 용어에는 당분야에 명확한 것과 같이 조절 서열도 선택적으로 포함된다. 이와 같은 정의는 비-단백질 코드 발현에 유전자라는 용어의 사용을 배제하는 의도는 아니나 대부분의 경우에 이 용어는 단백질을 코딩하는 핵산을 말하는 것이다.
유전자 생성물 또는 발현 산물: 여기에서 사용된 바와 같이, “유전자 생성물” 또는 “발현 산물”은 일반적으로 유전자로부터 전사된 RNA(프레 프로세싱 및/또는 포스트 프로세싱) 또는 유전자로부터 전사된 RNA에 의해 인코드되는 폴리펩티드(사전 변형 및/또는 사후 변형)을 말한다.
상동성(Homology): 여기에서 사용된 바와 같이, 용어 “상동성” 및 “동일성(identity)"는 서로 상호호환적으로 사용되며, 폴리머 분자사이에 전반적인 관계 즉, 핵산 분자(예를 들면, DNA 분자 및/또는 RNA 분자) 및/또는 폴리펩티드 분자간의 전반적인 상관관계를 말한다. 두 핵산 서열의 상동성 또는 유사성 비율 계산은 최적 비교 목적을 위해 두 서열을 배열하여 실행산다(예를 들면, 최적 배열을 위해 제1 핵산 서열 또는 제2핵산 서열중 하나 또는 두 개에 갭(gap)을 도입시키고, 비교 목적을 위해 비-상동성 서열을 무시한다). 특정 구체예에서, 비교 목적으로 배열된 서열의 길이는 참고 서열 길이의 최소 30%, 최소 40%, 최소 50%, 최소 60%, 최소 70%, 최소 80%, 최소 90%, 최소 95% 또는 100%이다. 상응하는 뉴클레오티드 위치에 뉴클레오티드를 그 다음 비교한다. 제 1 서열에 위치가 제2 서열의 상응하는 위치로 동일한 뉴클레오티드가 배치되어 있다면 두 분자는 그 위치에서 동일(또는 유사)하다. 두 서열간에 상동성 비율은 갭의 수, 각 갭의 길이 등을 고려하여 서열에 의해 공유되는 위치의 수에 대한 함수가 되는데, 두 서열에 최적 배율을 위해 갭을 도입시킬 필요가 있다. 두 서열간에 상동성 비율 결정 및 서열 비교는 수학적 알고리즘을 이용하여 실시할 수 있다. 예를 들면, 두 가지 뉴클레오티드 서열간에 상동성 비율은 Meyers and Miller (CABIOS, 1989, 4: 11-17; 참고문헌으로 첨부됨)의 알고리즘을 이용하여 결정할 수 있는데, PAM120 중량 잔기 테이블(weight residue table), 12개의 갭 길이 페널티와 4 갭 페널티을 이용하여 ALIGN program (version 2.0)에 결합시켰다. 두 가지 뉴클레오티드 서열간에 서열 상동성은 NWSgapdna.CMP matrix을 이용하여 GCG 소프트웨어 GAP 프로그램을 이용해서 결정할 수도 있다.
친수성(hydrophilic): 여기에서 설명된 것과 같이, "친수성" 물질은 극성 분산 매질에서 용해가능한 물질이다. 일부 구체예에서, 친수성 물질은 일시적으로 극성 분산 매질과 결합할 수 있다. 일부 구체예에서, 친수성 물질은 수소 결합을 통하여 극성 분산 매질과 결합한다. 일부 구체예에서, 극성 분산 매질은 물이다. 일부 구체예에서, 친수성 물질은 이온성이다. 일부 구체예에서, 친수성 물질은 비-이온성이다. 일부 구체예에서, 친수성 물질은 오일, 비-극성 분산 매질 또는 소수성 분산 매질 보다는 물, 극성 분산 매질 또는 친수성 분산 매질에 바로 용해될 수 있다. 일부 구체예에서, 친수성 물질은 물, 극성 용매 또는 친수성 용매보다는 오일, 비-극성 분산 매질 또는 소수성 분산 매질에 용해가 덜 될 수 있다. 일부 구체예에서, 물질은 다른 물질들보다 물, 극성 용매 또는 친수성 분산 매질에 더 잘 용해되기 때문에 다른 물질에 비해 친수성이다. 일부 구체예에서, 물질은 다른 물질들보다 오일, 비극성 분산 매질 또는 소수성 분산 매질에 덜 용해되기 때문에 다른 물질에 비해 친수성이다.
소수성(hydrophobic): 여기에서 사용된 바와 같이, "소수성" 물질은 비-극성 분산 매질에 용해가능한 물질이다. 일부 구체예에서, 소수성 물질은 극성 분산 매질로부터 배척된다. 일부 구체예에서, 극성 분산 매질은 물이다. 일부 구체예에서, 소수성 물질은 비-극성이다. 일부 구체예에서, 소수성 물질은 물, 극성 분산 매질 또는 친수성 분산 매질보다는 오일, 비-극성 분산 매질 또는 소수성 분산 매질에 더 잘 용해될 수 있다. 일부 구체예에서, 소수성 물질은 오일, 비-극성 분산 매질 또는 소수성 분산 매질보다는 물, 극성 분산 매질 또는 친수성 분산 매질에 덜 용해될 수 있다. 일부 구체예에서, 물질은 다른 물질에 비하여 오일, 비-극성 분산 매질 또는 소수성 분산 매질에 더 잘 용해되기 때문에 다른 물질에 비해 소수성이다. 일부 구체예에서, 물질은 다른 물질에 비해 물, 극성 분산 매질 또는 친수성 분산 매질에 덜 용해되기 때문에 다른 물질에 대해 소수성이다.
~와 함께(In conjunction with): 여기에서 사용된 바와 같이, “~와 함께 운반된("delivered in conjunction with)"은 두 개 또는 그 이상의 물질 또는 약물의 공동 운반을 말한다. 특히, 본 발명에 따르면, 이 말은 본 발명의 AE 나노입자 및/또는 나노입자 조성물과 생물학적 활성 물질의 운반을 말하는데 이용된다. 물질 또는 약물은 AE 나노입자 및/또는 나노입자 조성물과 복합되었을 때 나노입자와 함께 운반되고; 물질 또는 약물은 AE 나노입자에 의해 포집되거나 완전하게 에워싸이게 되고; 물질 또는 약물은 AE 나노입자 미셀(micellar) 막내에 끼워져 있거나; 물질 또는 약물은 AE 나노입자 미셀 막의 외측 표면과 연합된다. AE 나노입자 및/또는 나노입자 조성물과 함께 운반되는 물질 또는 약물은 AE 나노입자 및/또는 나노입자 조성물에 공유적으로 연결되거나 연결되지 않을 수 있다. 본 발명의 나노입자 및/또는 나노입자 조성물과 함께 운반될 물질 또는 약물은 흡착력에 의해 AE 나노입자 및/또는 나노입자 조성물에 부착되거나 되지 않을 수 있다.
분리된(Isolated): 여기에서 사용된 것과 같이, 용어 "분리된(isolated)"은 (1) 최초로 만들어졌을 때(자연상태이건 실험실 세팅에서건) 이와 연합된 성분들의 최소 일부분으로부터 분리되거나, 및/또는 (2) 사람의 손에 의해 생산, 준비 및/또는 제조된 물질 및/또는 엔티티(entity)를 말한다. 분리된 물질 및/또는 엔티티는 이들이 최초 연합된 다른 성분들의 최소 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 그 이상으로부터 분리될 수 있다. 일부 구체예에서, 분리된 물질 및/또는 엔티티는 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 순도를 가진다.
미세유동화된(Microfluidized): 여기에서 사용된 바와 같이, “미세유동화”는 높은 전단력에 노출된 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 이와 같은 높은 전단력에 노출은 고압에 노출시킴으로써 이루어지는데; 일부 구체예에서, 이와 같은 높은 압력은 약 15,000 내지 약 26,000 psi의 범위가 된다. 일부 구체예에서, 높은 전단력에 이와 같은 노출은 캐비테이션(cavitation)에 의해 이루어진다. 일부 구체예에서, 높은 전단력에 이와 같은 노출은 Microfluidizer(Microfluidics Corporation/MFIC Corporation) 또는 균질한 나노입자 조성물을 만드는데 이용될 수 있는 다른 유사 장치와 같은 기구를 통하여 샘플을 통과시킴으로써 이루어진다. 본 발명의 일부 구체예에서, 샘플은 약 10분 미만의 시간 동안 높은 전단력에 노출을 통하여 미세유동화된다. 일부 구체예에서, 시간은 약 9분, 8분, 7분, 6분, 5분, 4분, 3분, 2분 또는 1분 미만이다. 일부 구체예에서, 시간은 약 1-2분 범위내이다. 일부 구체예에서, 시간은 약 30 초이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 샘플은 높은 전단력에 단일 노출을 통하여 “미세유동화”된다; 이와 같은 구체예를 “1회 통과(single pass)” 미세유동화라고 한다.
나노입자(Nanoparticle): 여기에서 사용된 바와 같이, “나노입자”는 1000nm미만의 직경을 가지는 임의 입자를 말한다. 일부 구체예에서, National Science Foundation에서 정의한 것에 따르면, 나노입자는 300nm미만의 직경을 가진다. 일부 구체예에서, 나노입자는 National Institutes of Health에서 정의한 것에 따르면 직경이 100 nm미만이다. 일부 구체예에서, 나노입자는 미셀(micelles)로써 미셀 막에 의해 벌크 용액으로부터 분리된 포집 격실로 구성된다. 미셀막("micellar membrane")은 공간 또는 격질을 에워싸고, 포집하도록(예를 들면 관강(lumen)을 한정짓는) 응집된 양쪽성 엔티티이다.
나노입자 조성물(Nanoparticle composition): 여기에서 이용된 바와 같이, “나노입자 조성물”은 최소 한 개 AE 나노입자를 포함하는 임의 물질을 말한다. 일부 구체예에서, 나노입자 조성물은 AE 나노입자의 균질한 콜렉션이다. 일부 구체예에서, 나노입자 조성물은 분산액 또는 에멸젼이다. 일반적으로, 분산액 또는 에멸젼은 최소 두 가지 혼합되지 않은 물질이 복합되어 형성된다. 친수성 유화("oil-in-water") 분산액은 오일성 입자 (또는 소수성 또는 비-극성)가 수용성 분산 매질내에 분산된 것이다. 친유성 유화("water-in-oil" )는 수용성 (또는 친수성 또는 극성) 입자가 오일성 분산 매질내에 분산된 것이다. 당업자는 분산액이 임의 두 가지 혼합될 수 없는 매질로부터 형성될 수 있으나 수용성 및 오일성 매질 복합에 엄격히 제한되는 것이 아니라는 것을 이해할 것이다. 분산 매질("dispersion medium")은 통상 “수용성(aqueous)” 및 “오일성(oily)" 범주로 언급됨에도 불구하고 임의 분산 매질로 광범위하게 적용된다. 일부 구체예에서, 나노입자 조성물은 나노에멸젼이다. 일부 구체예에서, 나노입자 조성물은 미셀로 구성된다. 일부 구체예에서, 나노입자 조성물은 안정적이다. 일부 구체예에서, 나노입자 조성물에는 나노입자와 함께 운반될 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성 물질을 포함한다.
~로 오염안된(Not contaminated with): 여기에서 나노입자 조성물을 언급할 때 “~로 오염안된”은 “실질적으로 없는” 그리고 언급된 물질의 50%를 포함하지 않는 나노입자를 설명하는 것을 말한다. 예를 들면, 나노입자 조성물은 직경이 언급된 범위를 벗어난 입자가 실질적으로 없고, 조성물은 이 범위 밖의 직경을 가진다. 일부 구체예에서, 입자의 25%만이 이 범위 밖에 있다. 일부 구체예에서, 언급된 범위 밖의 직경을 가진 입자는 입자의 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 그 미만이 된다.
핵산(Nucleic acid): 여기에서 사용된 바와 같이, 핵산은 넓은 의미에서 올리고뉴클레오티드 쇄에 결합될 수 있는 임의 화합물 및/또는 물질을 말한다. 일부 구체예에서, “핵산”에는 RNA 뿐만 아니라 단일 쇄 및/또는 이중 쇄 DNA 및/또는 cDNA를 포함한다. 또한, “핵산”, “DNA", "RNA" 및/또는 유사한 용어에는 포스포디에스테르 결합 이외의 것을 가지는 유사체와 같은 핵산 유사체가 포함된다. 예를 들면, 소위 ”펩티드 핵산“이란 당분야에 공지된 것과 같이, 백본에 포스포디에스테르 결합이외의 펩티드 결합을 가지는 것으로 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다. ”아미노산 서열을 인코드하는 뉴클레오티드 서열“에는 서로 축퇴가 되는 모든 뉴클레오티드 및/또는 동일한 아미노산 서열을 인코드하는 축퇴 서열 모두를 포함한다. 단백질 및/또는 RNA를 인코드하는 뉴클레오티드 서열에는 인트론이 포함될 수도 있다.
기능식품(Nutraceutical): 여기에서 언급하는 것과 같이, “기능식품”은 의학적, 건강 또는 생물학적 장점을 제공하는 것으로 간주되는 임의 물질을 말한다. 일부 구체예에서, 기능식품은 질병을 예방할 수 있을 것이다. 일부 구체예에서, 기능식품은 기본적인 영양적인 가치를 제공한다. 일부 구체예에서, 기능식품은 식품 또는 식품의 일부이다. 일부 구체예에서, 기능식품 물질은 분리된 영양분, 식이보충제, 비타민, 미네랄, 허브, 보강 식품, 치료 식품, 유전적으로 조작된 식품 및 가공 식품류가 될 수도 있다. 기능식품은 “식물성 식품(phytochemical food)” 또는 “기능 식품(functional foods)”으로 불리기도 한다.
환자: “환자” 또는 “개체”는 동물을 의미한다. 일부 구체예에서, 동물은 포유류이고 통상 사람이다.
프레믹스(Premix): 여기에서 사용된 것과 같이, “프레믹스”는 본 발명에 따른 나노입자 조성물을 만드는데 이용되는 성분들의 임의 복합물을 말한다. 예를 들면, 프레믹스는 높은 전단력에 노출될 때, 본 발명에 따른 나노입자를 생성하는 성분의 임의 콜렉션이다. 일부 구체예에서, 프레믹스에는 두 가지 또는 그 이상의 혼합불가한 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 프레믹스에는 나노입자로 자가 어셈블리되는 성분들이 포함된다. 일부 구체예에서, 프레믹스에는 나노입자 조성물은 PCT/US07/-------, 2007년 11월 30일자로 출원된 ‘양쪽성 엔티티 나노입자’에서 설명되는 것(참고문헌으로 첨부됨)과 같이 하나 또는 그 이상의 양쪽성 엔티티 나노입자를 포함한다. 일부 구체예에서, 프레믹스에는 하나 또느 그 이상의 변형안된 펩티드를 포함한다; 일부 구체예에서, 프레믹스에는 최소 한 가지 생물학적으로 활성 물질을 포함한다. 일부 구체예에서, 프레믹스는 교란되거나, 혼합되거나 또는 교반된다; 일부 구체예에서, 프레믹스는 고전단력을 받기 전에 교란되거나, 혼합되거나 또는 교반된다. 일부 구체예에서, 프레믹스에는 최소 한 가지 가용화 성분(예를 들면, 용액에 있는 최소 한 가지 성분)으로 구성되고; 일부 구체예에서, 프레믹스는 가용화후에 고전단력을 받게된다.
순수(Pure): 사용된 것과 같이, 물질 및/또는 엔티티는 다른 성분이 실질적으로 없는 경우 “순수”하다. 예를 들면, 특정 물질 및/또는 엔티티의 약 90%이상을 포함하는 조제물은 일반적으로 순수한 것으로 간주한다. 일부 구체예에서, 물질 및/또는 엔티티는 최소 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 순수하다.
전단력(Shear force): 여기에서 사용된 바와 같이, “전단력”은 물질의 표면에 수직인 힘에 반대되는 물질의 표면에 평행인 힘을 말한다. 일부 구체예에서, 균질한 나노입자 조성물을 만들기 위해 조성물이 고전단력에 노출되었다. 당분야에 임의 공지된 방법을 이용하여 높은 전단력을 만들 수 있다. 일부 구체예에서, 캐비테이션을 이용하여 높은 전단력을 만든다. 일부 구체예에서, 고압 균질화(homogenization)를 이용하여 높은 전단력을 만든다. 대안으로 또는 추가로, 높은 전단력을 고압 예를 들면, 약 15,000 psi에 노출시켜 가할 수도 있다. 일부 구체예에서, 이와 같은 고압은 약 18,000 내지 약 26,000 psi 범위내에 있다; 일부 구체예에서, 고압은 약 20,000 내지 약 25,000 psi 범위내에 있다. 일부 구체예에서, Microfluidizer Processor (Microfluidics Corporation/MFIC Corporation) 또는 높은 전단력을 만드는데 이용되는 다른 유사 장치가 이용될 수도 있다. Microfluidizer Processors는 나노규모 범위로 크기를 감소시키기 위해 고속(일반적으로 50m/s 내지 300m/s)에서 마이크로채널(일반적으로 75 미크론의 직경을 가지는)을 통하여 조성물을 가속시킴으로써 고압 및 이로 인한 높은 전단속도를 제공한다. 유체가 마이크로채널로 빠져나올 때, 제트가 형성되고, 이 제트는 맞은 편 마이크로채널의 제트와 충돌한다. 채널에서 유체는 높은 전단(최고 107l/s)을 경험하고, 이는 통상 기술의 것보다 훨씬 높다. 제트 충돌로 서브미크론 수준에서 혼합된다. 따라서, 이와 같은 장치에서, 높은 전단 및/또는 충돌로 입자 크기 감소 및 다상(multiphase) 혼합을 얻을 수 있을 것이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 샘플을 높은 전단력에 약 10분 미만의 시간 동안 노출시킨다. 일부 구체예에서, 시간은 약 9분, 약 8분, 약 7분, 약 6분, 약 5분, 약 4분, 약 3분, 약 2분, 또는 약 1 분 미만이다. 일부 구체예에서, 시간은 약 1 내지 약 2분 범위 또는 이보다 작다: 일부 구체예에서, 시간은 약 30초이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 샘플은 높은 전단력에 1회 노출을 통하여 “미세유동화”된다; 이와 같은 구체예에서를 “1회 통과” 미세유동화라고 한다.
소분자: 일반적으로, 소분자는 입자 크기가 약 5kd(kilodalton) 미만의 유기 분자를 의미하는 것으로 이해된다. 일부 구체예에서, 소분자는 약 3 Kd, 약 2 Kd, 또는 약 1 Kd 미만의 크기를 가진다. 일부 구체예에서, 소분자는 약 800 daltons (D), 약 600 D, 약 500 D, 약 400 D, 약 300 D, 약 200 D, 또는 약 100 D 미만의 크기를 가진다. 일부 구체예에서, 소분자들은 비-폴리머이다. 일부 구체예에서, 소분자는 단백질, 펩티드, 또는 아미노산이 아니다. 일부 구체예에서, 소분자는 핵산 또는 뉴클레오티드가 아니다. 일부 구체예에서, 소분자는 사카라이드 또는 폴리사카라이드가 아니다.
개체(Subject): 여기에서 사용된 바와 같이, “개체” 또는 “환자”는 실험, 진단, 예방, 및/또는 치료 목적으로 본 발명의 조성물을 투여받게 되는 임의 유기체를 말한다. 전형적인 개체에는 동물(예를 들면, 생쥐, 들쥐, 토끼, 사람이 아닌 영장류와 같은 포유류, 사람: 곤충; 벌레 등)이 포함된다.
실질적인(Substantially): 여기에서 사용된 바와 같이, “실질적인”은 관심 특징 또는 성질의 전체 또는 거의 전체에 맞먹는 정도 또는 크기를 나타내는 정량적인 상태를 말한다. 당업자는 생물학적 그리고 화학적 현상이 완전하게 가거나 또는 완전하게 진행되거나 또는 절대적인 결과를 얻거나 피할 수 있는 경우가 극히 드물다는 것을 이해할 것이다. “실질적인”은 많은 생물학적 그리고 화학적 현상에서 본래의 완전성의 잠재적 부족을 붙잡는데 이용된다.
안정적인(Stable): 나노입자에 사용될 때 “안정적”의 의미는 시간에 따라 이들의 물리적 구조(예를 들면, 입자의 크기 범위 및/또는 입자의 분포)의 한 가지 또는 그 이상의 측면을 유지한다는 것이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 안정적 나노입자 조성물은 평균 입자 크기, 최대 입자 크기, 입자 크기 범위 및/또는 입자 크기 분포(예를 들면, 지정된 크기를 넘어서는 입자의 비율)가 일정 시간 동안 유지되는 것이다. 일부 구체예에서, 시간은 최소 약 1시간이며; 일부 구체예에서, 시간은 약 5 시간, 약 10 시간, 약 1일, 약 1 주일, 약 2 주일, 약 1개월, 약 2 개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 8개월, 약 10개월, 약 12개월, 약 24개월, 또는 이보다 더 길수도 있다. 일부 구체예에서, 시간은 약 1일 내지 약 24개월, 약 2주일 내지 약 12개월, 약 2개월 내지 약 5개월 등의 범위가 된다. 예를 들면, 나노입자 조성물이 장기 보관, 온도 변화, 및/또는 pH 변화를 겪는다면, 집단에서 나노입자의 대부분이 언급된 범위(예를 들면, 약 10nm-120nm)내에서 직경이 유지된다면, 나노입자 조성물은 안정하다. 이와 같은 집단에서, 대부분은 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5%, 약 99.6%, 약 99.7%, 약 99.8%, 약 99.9%, 또는 그 이상을 말한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 나노입자 조성물은 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성 물질(예를 들면 변형안된 펩티드)로 구성될 때, 지정된 조건하에 지정된 시간을 넘어 생물학적 활성물질의 농도가 조성물내에 유지되는 경우, 나노입자 조성물이 안정하다고 간주된다.
실질적으로 없는(Substantially free of): 본 발명의 나노입자 조성물은 조성물내에 언급된 입자 범위를 벗어난 입자가 약 50% 이하인 경우에 언급된 직경을 벗어난 입자가 “실질적으로 없다”라고 한다. 일부 구체예에서, 입자의 25% 이하가 이 범위를 벗어난다. 일부 구체예에서, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 그 미만의 입자가 그 범위를 벗어난 직경을 가진다.
~로 고통을 받는(Suffering from): 질환, 질병 또는 상태(예를 들면, 안면 주름)으로 “고통을 받는” 개체는 해당 질환, 질병 또는 상태로 진단되거나 이러한 징후를 가진다.
치료요법적으로 효과량(Therapeutically effective amount): 여기에서 사용된 바와 같이, “치료요법적으로 효과량”은 질환, 질병 및/또는 상태로 인하여 고통을 받는 또는 고통을 받을 수 있는 개체에 투여하였을 때 질환, 질병 및/또는 상태를 치료하는데 충분한 양의 나노입자 조성물을 의미한다.
치료요법적 물질(Therapeutic agent): 사용된 것과 같이, “치료요법적 물질”은 개체에 투여하였을 때, 원하는 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 유도하거나 치료요법적 효과를 가지는 임의 물질을 말한다.
독성 용매(Toxic solvent): 여기에서 사용된 바와 같이, “독성 용매”는 동물의 조직을 변경, 파열, 제거 또는 파괴시킬 수 있는 임의 물질을 말한다. 동물 조직에는 살아있는 세포, 죽은 세포, 세포외 매트릭스, 세포 졍션, 생물학적 분자 등이 포함된다는 것을 당업자는 인지할 것이다. 몇 가지 예를 들면, 독성 용매에는 디메틸 설폭시드, 디메틸 아세티미드, 디메틸 포라미드, 클로로포름, 테트라메틸 포라미드, 아세톤, 아세테이트, 그리고 알칸 등이 포함된다.
치료(Treatment): 사용된 바와 같이, “치료”는 특정 질환, 질병 및/또는 상태(예를 들면, 안면 주름)의 하나 또는 그 이상의 특징 또는 징후를 부분적으로 또는 완전하게 경감, 감소, 완화, 저해, 개시의 지연 또는 정도의 감소, 발병의 감소시키는 생물학적으로 활성 성분의 임의 투여를 말한다. 이와 같은 치료는 관련 질병, 질환 및/또는 상태의 징후가 없는 개체 또는 이와 같은 질병, 질환 및/또는 상태의 초기 징후만을 나타내는 개체에 이루어질 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 이와 같은 치료는 관련 질환, 질병 및/또는 상태의 하나 또는 그 이상의 확립된 징후를 보이는 개체에서 이루어질 수도 있다.
균질한(Uniform): 여기에서 나노입자 조성물을 언급할 때 사용된 용어 “균질한”은 개별 나노입자가 특정한 명시된 크기 분포를 가진다는 것을 의미한다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 균질한 나노입자 조성물은 최소 직경과 최대 직경 사이에 차이가 대략 600nm, 대략 550nm, 대략 500nm, 대략 450nm, 대략 400nm, 대략 350nm, 대략 300nm, 대략 250nm, 대략 200nm, 대략 150nm, 대략 100nm, 대략 90nm, 대략 80nm, 대략 70nm, 대략 60nm, 대략 50nm, 또는 이보다 작은 nm를 초과하지 않는다. 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물내에 입자(예를 들면, 변형안된-펩티드를 포함하는 입자들)들은 약 600nm, 약 550nm, 약 500nm, 약 450nm, 약 400nm, 약 350nm, 약 300nm, 약 250nm, 약 200nm, 약 150nm, 약 130nm, 약 120nm, 약 115nm, 약 110nm, 약 100nm, 약 90nm, 약 80nm 또는 이보다 적은 직경을 가진다. 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물내에 입자(예를 들면, 변형안된-펩티드를 포함하는 입자들)들은 약 10nm 내지 약 600nm 범위의 직경을 가진다. 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물내에 입자(예를 들면, 변형안된-펩티드를 포함하는 입자들)들은 약 10nm 내지 약 300nm, 약 10nm 내지 약 200nm, 약 10 내지 약 150nm, 약 10nm 내지 약 130nm, 약 10nm 내지 약 120nm, 약 10nm 내지 약 115nm, 약 10nm 내지 약 110nm, 약 10nm 내지 약 100nm, 또는 약 10nm 내지 약 90 nm 범위의 직경을 가진다. 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물내에 입자(예를 들면, 변형안된-펩티드를 포함하는 입자들)들은 약 300nm, 약 250nm, 약 200nm, 약 150nm, 약 130nm, 약 120nm, 약 115nm, 약 110nm, 약 100nm, 또는 약 90 nm 미만의 평균 입자 크기를 가진다. 일부 구체예에서, 평균 입자 크기의 범위는 약 10nm 내지 약 300nm, 약 50nm 내지 약 250nm, 약 60nm 내지 약 200nm, 약 65nm 내지 약 150nm, 약 70nm 내지 약 130 nm이다. 일부 구체예에서 평균 입자 크기는 약 80nm 내지 약 110 nm이다. 일부 구체예에서 평균 입자 크기는 약 90nm 내지 약 100 nm이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 균질한 나노입자 조성물 내에 입자(예를 들면, 변형안된-펩티드를 포함하는 입자들)의 대부분은 명시된 크기 또는 명시된 범위내에 있다. 일부 구체예에서, 대부분이란 조성물의 입자가 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% 또는 그 이상이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 균질한 나노입자 조성물은 샘플의 미세유동화에 의해 얻어진다. 본 발명의 일부 구체예에서, 균질한 나노입자 조성물은 미세유동화와 같은 높은 전단력에 노출시켜 준비할 수 있다.
벡터(Vector): 여기에서 사용된 바와 같이 “벡터”는 핵산 분자에 연결된 또 다른 핵산을 운반할 수 있는 핵산 분자를 말한다. 일부 구체예에서, 벡터는 진핵 및/또는 원핵 세포와 같은 숙주 세포에 연결된 핵산의 염색체 외 복제 및/또는 발현을 실행한다. 작용가능하도록 연결된 유전자의 발현을 지시하는 벡터를 “발현 벡터”라고 한다.
양쪽성 엔티티 ( AE ) 나노입자
일부 구체예에서, 본 발명은 AE 나노입자를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 나노입자 조성물은 안정적이다(예를 들면, 나노입자 조성물의 입자들은 시간이 경과후에도 언급한 범위내에 유지되고, 온도 및 pH 변화에도 유지된다). 일부 구체예에서, 나노입자 조성물은 멸균되어 있다(예를 들면, 나노입자 조성물에는 살아있는 세포 오염물질이 없다). 일부 구체예에서, 나노입자 조성물은 세균-저항성(예를 들면, 나노입자 조성물 관찰가능한 세균 생장이 없는 것을 특징으로 한다)이다. 일부 구체예에서, AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물은 독성 성분이 완전하게 없거나 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, AE 나노입자에는 독성 성분이 실질적으로 없거나 완전하게 없다.
일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물은 안정적이다. 일부 구체예에서, 나노입자 조성물은 균질하다. 최소 직경과 최대 직경 사이에 차이가 대략 600nm, 대략 550nm, 대략 500nm, 대략 450nm, 대략 400nm, 대략 350nm, 대략 300nm, 대략 250nm, 대략 200nm, 대략 150nm, 대략 100nm을 초과하지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자는 약 1000nm, 약 600nm, 약 550nm, 약 500nm, 약 450nm, 약 400nm, 약 350nm, 약 300nm, 약 250nm, 약 200nm, 약 150nm, 약 130nm, 약 120nm, 약 115nm, 약 110nm, 약 100nm, 약 90nm, 약 80nm, 약 50 nm, 또는 이보다 작은 직경을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 AE 나노입자는 1nm 내지 1000 nm, 1 nm 내지 600 nm, 1 nm 내지 500 nm, 1nm 내지 400 nm, 1nm 내지 300 nm, 1 nm 내지 200 nm, 1 nm 내지 150 nm, 1nm 내지 120 nm, 1 nm 내지 100 nm, 1nm 내지 75 nm, 1nm 내지 50 nm, 또는 1nm 내지 25 nm의 직경을 가진다. 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자는 1 nm 내지 15 nm, 15 nm 내지 200 nm, 25 nm 내지 200 nm, 50 nm 내지 200 nm, 또는 75 nm 내지 200 nm의 직경을 가진다.
일부 구체예에서, 전체 입자 분포는 특정 직경 크기 범위내에 포함된다. 일부 구체예에서, 전체 입자 분포의 50%, 25%, 10%, 5%, 또는 1% 미만이 명시된 특정 입자 크기 분포를 벗어나 있다. 일부 구체예에서, 나노입자 조성물에는 300 nm, 250 nm, 200 nm, 150 nm, 120 nm, 100 nm, 75 nm, 50 nm, 또는 25 nm 보다 큰 직경을 가진 입자들이 실질적으로 없다.
일부 구체예에서, AE 나노입자 조성물은 평균 입자 크기가 약 300 nm, 약 250 nm, 약 200 nm, 약 150 nm, 약 130 nm, 약 120 nm, 약 115 nm, 약 110 nm, 약 100 nm, 약 90 nm, 또는 약 50 nm 미만이다. 일부 구체예에서, 평균 입자 크기 범위가 약 10 nm 내지 약 300 nm, 50 nm 내지 약 250 nm, 60 nm 내지 약 200 nm, 65 nm 내지 약 150 nm, 또는 70 nm 내지 약 130 nm이다. 일부 구체예에서, 평균 입자 크기는 약 80 nm 내지 약 110 nm이다. 일부 구체예에서, 평균 입자 크기는 약 90 내지 약 100 nm이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물에는 300nm를 초과하는 직경을 가진 입자들이 실질적으로 없다. 특히, 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물의 나노입자 50% 미만이 300nm를 초과한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물의 나노입자 25% 미만이 300nm를 초과한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물의 나노입자 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 그 미만이 300nm를 초과한다. 추가로, 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물에 나노입자는 10 nm 내지 300 nm 범위의 직경을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물에는 200nm를 초과하는 입자들이 실질적으로 없다. 특히, 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물내에 나노입자의 50%미만이 200nm 직경을 초과한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물내에 나노입자의 25%미만이 200nm 직경을 초과한다. 일부 구체예에서, 입자의 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 미만 또는 그 이하가 200nm를 초과하는 직경을 가진다. 또한, 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물에 나노입자는 10 nm 내지 200 nm 범위의 직경을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물에는 120nm를 초과하는 입자들이 실질적으로 없다. 특히, 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물내에 나노입자의 50%미만이 120nm 직경을 초과한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물내에 나노입자의 25%미만이 120nm 직경을 초과한다. 일부 구체예에서, 입자의 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 미만 또는 그 이하가 120nm를 초과하는 직경을 가진다. 또한, 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물에 나노입자는 10 nm 내지 200 nm 범위의 직경을 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물내에 AE 나노입자의 대부분은 특정 크기 이하 또는 명시된 범위의 직경을 가진다. 일부 구체예에서, 대부분은 조성물내 입자의 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% 또는 그 이상을 말한다.
제타 전위(Zeta potential)는 전단면에서 전기 전위의 측정이다. 전단면은 고형면(예를 들면 본 발명의 나노입자 표면)에 결합된 박층의 액체를 분리시키는 가상 면이고, 정상적인 점성 거동을 보이는 나머지 액체(예를 들면 액체 분산 매질)로부터 탄성 거동을 나타낸다. 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자는 -50 mV 내지 +50 mV 범위의 제타 전위를 가진다. 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자는 -25 mV 내지 +25 mV 범위의 제타 전위를 가진다. 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자는 -10 mV 내지 +10 mV 범위의 제타 전위를 가진다.
일부 구체예에서, 본 발명의 AE 나노입자는 미셀 구조이다. 일부 구체예에서, AE 나노입자는 나노스페어(nanpsphere)이다. 일부 구체예에서, AE 나노입자는 하나 또는 그 이상의 양쪽성 엔티티를 포함한다. 본 발명의 AE 나노입자는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 분산 매질, 계면활성제, 생물학적 활성 물질, 또는 방출-지연 성분을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물은 에멸젼 또는 분산액이다. 일반적으로, 조성물은 “친수성 유화” 분산액이다(예를 들면, 수용성 분산 매질내에 오일 입자들이 분산된); 일부 구체예에서, 조성물은 친유성 유화(오일 분산 매질에 수용성 입자들이 분산된)이다. 일부 구체예에서, 나노입자의 일부 또는 전부는 미셀 “막”에 의해 포위된 관강으로 된 미셀 구조를 가진다. 일부 구체예에서, 미셀의 관강은 분산 매질과 동일한 성질(예를 들면, 수용성 vs 오일성)을 가지거나 미셀 막은 반대 성질(예를 들면, 오일 vs. 수성)을 가진다. 일부 구체예에서, 미셀의 관강은 미셀막과 동일한 성질을 가지고, 분산 매질은 반대 성질을 가진다.
프레믹스
일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 AE 나노입자를 준비하는 방법을 제공한다. 이 방법은 일반적으로 “프레믹스”를 만드는 하나 또는 그 이상의 양쪽성 엔티티을 혼합하고, 프레믹스에 고전단력을 가하는 것으로 구성된다. 프레믹스는 일반적으로 하나 또는 그 이상의 양쪽성 엔티티와 하나 또는 그 이상의 분산 매질을 포함한다. 일부 구체예에서, 프레믹스에는 또한, 계면활성제, 생물학적 활성 물질 및 방출-지연 성분과 같은 하나 또는 그 이상의 추가 물질을 포함할 수도 있다. 그러나, 당업자는 프레믹스에 존재하는 모든 성분들이 필수 성분이 아니라는 것을 인지할 것이다; 일부 경우에 하나 또는 그 이상의 성분을 추가로 또는 나중에 보충하는 것이 바람직하거나 적절할 수 있다.
일부 구체예에서, 프레믹스 성분은 고전단력이 가해지기 전에 나노입자를 형성하는 조건하에 선택되거나 유지된다. 일부 구체예에서, 프레믹스는 고전단력이 가해지기 전에 나노입자를 형성하는 조건하에 선택되거나 유지되지 않을 수도 있다. 일부 구체예에서, 이들 입자들은 나노입자 또는 마이크로 입자들이다. 일부 구체예에서, 이들 입자들은 미셀이다. 일부 구체예에서, 고전단력이 적용되기 전에 프레믹스 성분으로부터 나노입자가 형성되도록 한다. 일부 구체예에서, 프레믹스에서 나노입자 형성은 고전단력이 제공되지 전에는 방해된다. 특정 구체예에서, 고전단력은 프레믹스 성분들로부터 나노입자가 형성된 후에 적용된다. 특정 구체예에서, 고전단력은 프레믹스 성분들로부터 나노입자가 형성되기 전에 적용된다. 프레믹스 성분들로부터 나노입자가 형성되는 동안에 고전단력이 적용된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 AE 나노입자를 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 일반적으로 “프레믹스”를 만드는 두개 또는 그 이상의 양쪽성 엔티티을 혼합하고, 프레믹스에 고전단력을 가하는 것으로 구성된다. 프레믹스는 일반적으로 하나 또는 그 이상의 양쪽성 엔티티와 하나 또는 그 이상의 분산 매질을 포함한다. 일부 구체예에서, 프레믹스에는 또한, 계면활성제, 생물학적 활성 물질 및 방출-지연 성분과 같은 하나 또는 그 이상의 추가 물질을 포함할 수도 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 AE 나노입자를 만드는 방법은 프레믹스를 제공하고, 입자들(예를 들면, 나노입자, 마이크로입자 또는 미셀)의 어셈블리를 허용 또는 유도하고, 입자들에 고전단력을 가하여 본 발명의 나노입자 조성물를 얻는 단계로 구성된다. 일부 구체예에서, 프레믹스에서 입자 형성은 에멸젼 폴리머화, 자가-어셈블리에 의해 이루어지거나 당분야의 마이크로입자 또는 나노입자를 만드는 임의 다른 기술에 의해 이루어질 수 있다.
특정 구체예에서, 프레믹스에서 입자 형성은 분산 매질에 양쪽성 엔티티를 용해시키고, 일반적으로 분산 매질과 양쪽성 엔티티 용액에 물을 점진적으로 첨가하여 입자들이(예를 들면, 나노입자, 마이크로입자 및/또는 미셀) 자가 어셈블리를 형성할 때 까지 기다리는 단계로 구성된다. 일부 구체예에서, 입자 형성은 용액을 서서히 냉각시켜 유도될 수도 있다.
특정 구체예에서, 프레믹스에 입자 형성은 물과 같은 분산 매질에 양쪽성 엔티티를 용해시키고, 입자(예를 들면, 나노입자, 마이크로입자 및/또는 미셀)이 형성되는 동안 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 시간 동안 교반시키고, 물에 대해 투석시켜 임의 유기 분산 매질을 제거하여 입자들을 안정화시키고, 동결 건조시켜 조성물을 만든다.
프레믹스를 이용하는 본 발명의 일부 구체예에서, 프레믹스 성분은 높은 전단력을 제공하기 전에 어셈블리할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이들 입자들의 최소 일부는 마이크로입자이거나 고른 나노입자일 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물은 프레믹스로부터 준비되는데, 프레믹스는 현탁액 또는 마이크로에멸견에서 선택된다. 그러나 일부 구체예에서는 입자 구조들이 높은 전단력을 제공하기 전에 프레믹스를 형성하지 않는다.
본 발명의 일부 구체예에서, 최종 나노입자 조성물에 존재하는 모든 성분이 프레믹스에 존재하고, 이들 성분들이 높은 전단력을 받아 나노입자 조성물을 만든다. 본 발명의 일부 구체예에서, 최종 나노입자 조성물에 존재하는 하나 또는 그 이상의 성분들은 프레믹스로부터 빠지거나 또는 최종 나노입자 조성물에 있는 양보다 더 적은 양으로 프레믹스에 존재한다. 즉, 일부 구체예에서, 하나 또는 그이상의 물질들이 프레믹스가 높은 전단력을 받은 후에 나노입자 조성물에 첨가된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 프레믹스는 높은 전단력 제공전에 용액으로 준비된다. 특히, 최소 한 가지 생물학적 활성 물질 (예를 들면, 변형안된 펩티드)를 포함하는 나노입자 조성물의 경우에, 높은 전단력이 제공되기 전에 프레믹스에 생물학적 활성 물질을 용해시키는 것이 바람직한 경우도 있다. 따라서, 많은 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 최소한 한 가지 매질(또는 프레믹스에 이용되는 복합 매질)에 가용성이다. 일부 구체예에서, 이와 같은 용해를 위해서는 열이 요구되나, 다른 구체예에서는 요구하지 않는다.
하기에서, 본 발명에 따라 고전단력을 받게 되는 프레믹스의 예시적인 성분들에 대해 논의한다.
양쪽성 엔티티
본 발명은 나노입자 및 양쪽성 엔티티를 포함하는 나노입자 조성물을 제공한다. 유용한 양쪽성 엔티티에는 천연 엔티티, 합성 엔티티, 그리고 천연 및 합성 성분들을 모두 포함하는 엔티티가 포함된다. 일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티는 하나 또는 그 이상의 폴리머, 및/또는 폴리머 성질을 가지는 하나 또는 그 이상의 화합물로 구성될 수도 있다.
상기에서 논의된 바와 같이, 양쪽성 엔티티는 소수성과 친수성 성질을 모두 가지는 것이다. 당업자는 양쪽성 엔티티가 상이한 여러 가지로 구성될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티는 자체가 양쪽성인 하나 또는 그 이상의 개별 화합물 또는 분자로 구성될 수도 있다. 예를 들면, 이와 같은 화합물 또는 분자에는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 포스포리피드, 콜레스테롤, 글리코리피드 지방산, 담즙산, 사포닌을 포함한다. PEG는 일반적으로 미국 FDA에서 식품, 화장품 및 의약품에 사용에 안전하다고 승인된 것이다. PEG는 수용성이며, 비-독성, 무색, 윤활성, 비-휘발성 및 비-자극성이다.
일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티는 자체가 양쪽성은 아니지만 일부 친수성 또는 소수성 성질을 가지는 하나 또는 그 이상의 개별 성분들이다. 이와 같은 구체예에서, 두개 또는 그 이상의 이와 같은 비-양쪽성 성분들은 일반적으로 다른 것들과 연합하여 개별 성분들의 집단이 양쪽성이 된다. 이와 같은 연합에 공유결합이 관련되거나 관련되지 않을 수 있고, 이와 같은 연합이 비-공유 결합(가령, 전기적 상호작용, 친화력 상호작용, 소수성 상호작용, 수소 결합, 반데르발스 상호작용, 이온성 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용 등)이 관련될 수도 있다. 일반적으로, 이와 같은 연합에는 임의 관련 힘, 결합 또는 흡착 수단이 관련될 수도 있다.
일부 구체예에서, 본 발명에 따른 양쪽성 엔티티는 상이한 소수성도 또는 친수성도를 가지는 두개 또는 그 이상의 개별 성분들로 만들어 질 수도 있다. 특정 구체예에서, 양쪽성 엔티티는 최소 하나의 친수성 성분과 최소 하나의 소수성 성분으로 구성될 수 있다. 특정 구체예에서, “친수성” 및 “소수성” 성분은 서로에 대해 친수성 또는 소수성이 된다.
일부 구체예에서, 상이한 정도의 친수성도 또는 소수성도를 가지는 두개 또는 그 이상의 성분들이 공유결합에 의해 결합되어 호모폴리머 또는 코-폴리머를 형성할 수도 있다. 일부 구체예에서, 코-폴리머는 블록 코-폴리머가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 코-폴리머는 그라프트 코-폴리머가 될 수도 있다.
일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티는 양쪽성 블록 코-폴리머로 구성될 수도 있다. 일부 구체예에서, 양쪽성 블럭 코-폴리머은 디블럭 코-폴리머가 될 수도 있다. 특정 구체예에서, 양쪽성 디블럭 코-폴리머는 제1 폴리머 블록과 제2 폴리머 블록이 쇄의 말단에서 서로 공유 결합되어 있다. 특정 구체예에서, 제1 폴리머 블록은 친수성 성분의 반복 단위로 구성될 수 있고, 제2 폴리머 블록은 소수성 성분의 반복단위로 구성될 수 있다. 특정 구체예에서, 제1 폴리머 블록은 소수성 성분의 반복단위로 구성될 수 있고, 제2 폴리머 블록은 친수성 성분의 반복 단위로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 양쪽성 블럭 코-폴리머는 멀티블럭 코-폴리머가 될 수도 있다. 특정 구체예에서, 양쪽성 블럭 코-폴리머는 두개 또는 그 이상의 폴리머의 교대 블록이 쇄의 단부에서 공유적으로 연결된 멀티 블록으로 구성될 수도 있다. 특정 구체예에서, 양쪽성 블럭 코-폴리머는 쇄의 말단에서 공유적으로 연결된 친수성 블록과 소수성 블록이 교대로 연결된 다중 블록으로 구성될 수도 있다. 특정 구체예에서, 교대로 연결된 각 블록은 친수성 성분 또는 소수성 성분들의 반복 단위로 구성될 수도 있다.
일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티는 양쪽성 그라프트 코-폴리머를 포함하는 또는 이로 구성될 수도 있다. 일부 구체예에서, 양쪽성 그라프트 코-폴리머는 폴리머의 블록이 폴리머의 다른 블록의 측쇄에 공유적으로 연결된 것을 포함하는 또는 이렇게 구성될 수도 있다. 특정 구체예에서, 각 폴리머 블록은 친수성 또는 소수성 성분의 반복 단위로 구성되거나 포함될 수도 있다. 특정 구체예에서, 양쪽성 그라프트 코-폴리머는 제1 폴리머 블록과 제1폴리머 블록의 측쇄에 공유적으로 연결된 폴리머 블록을 포함하거나 구성될 수도 있다. 특정 구체예에서, 제1 폴리머 블록은 친수성 성분의 반복 단위를 포함하거나 구성될 수 있고, 제 2 블록은 소수성 성분의 반복단위를 포함할 수도 있다. 특정 구체예에서, 제1 폴리머 블록은 소수성 성분의 반복단위를 포함할 수고, 제2 블럭은 친수성 성분의 반복 단위를 포함할 수도 있다.
일부 구체예에서, 양쪽성 블럭 또는 그라프트 코-폴리머에는 폴리사카라이드의 반복 단위를 포함하는 친수성 폴리머 블록과 폴리에스테르 또는 폴리사카라이드의 반복 단위를 포함하는 소수성 폴리머 블록을 포함할 수도 있다. 대안으로 또는 추가로, 양쪽성 블럭 또는 그라프트 코-폴리머에는 폴리사카라이드의 반복 단위를 포함하는 소수성 폴리머 블록과 폴리에스테르 또는 폴리사카라이드의 반복 단위를 포함하는 친수성 폴리머 블록을 포함할 수도 있다. 이와 같은 친수성 폴리머 블록에는 임의 타입의 친수성 폴리머의 반복 단위, 예를 들면, 폴리사카라이드 (예를 들면, 풀루란(pullulan)) 또는 폴리알켄 옥시드 (예를 들면, 폴리에틸렌 옥시드)를 포함할 수도 있다. 소수성 폴리머 블록에는 폴리카프로락톤 또는 폴리아미드(예를 들면 폴리카프락탐)과 같은 소수성 폴리머 반복 단위를 포함할 수도 있다.
일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티의 친수성 부분은 비-이온성일 수도 있다. 일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티의 친수성 부분은 하나 또는 그 이상의 이온기일 수도 있다. 일반적으로 이와 같은 이온기는 친수성이고, 양쪽성 엔티티에 친수성을 부여할 수 있다.
일부 구체예에서, 이온기는 양이온기일 수도 있다. 일부 구체예에서, 양이온기는 암모니움(NH4 +), 나이트로니움(NO2 +), 나이트로실(NO+), 하이드로니움(H3O+), 제1수은(Hg2 2 +), 포스포늄(PH4 +), 바나딜(VO2 +), 또는 이의 염이 될 수도 있다.
일부 구체예에서, 이온기는 음이온기가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 음이온기는 지방산, 비소(As3 -), 아지드(N3 -), 브롬물(Br-), 염화물(Cl-), 불화물(F-), 수소화물(H-), 요오드화물(I-), 질화물(N3 -), 산화물(O2 -), 인화물(P3 -), 셀레니드 (Se2 -), 황화물(S2 -), 과산화물(O2 2 -), 비산염(AsO4 3 -), 아비산염(AsO3 3 -), 붕산염(BO3 3-), 과브롬산염(BrO4 -), 브롬산염(BrO3 -), 아취소산염(BrO2 -), 차아취소산(BrO-), 탄산염(CO3 2 -), 탄산수소(HCO3 -), 염소산염(ClO3 -), 과염소산염(ClO4 -), 아염소산염(ClO2 -), 차아염소산염(ClO-), 크롬산염(CrO4 2 -), 중크롬산염(Cr2O7 2 -), 과불소산염 (BrO4 -), 불소산염(BrO3 -), 아불소산염(BrO2 -), 차아불소산염(BrO-), 과요오드산염(IO4 -), 요오드산염(IO3 -), 아요오드산염(IO2 -), 차아요오드산염(IO-), 질산염(NO3 -), 아질산염(NO2 -), 인산염(PO4 3 -), 인산수소염(HPO4 2-), 인산이수소염(H2PO4 2 -), 아인산염 (PO3 3 -), 실리케이트(SiO3 2 -), 황산염(SO4 2 -), 티오황산염(S2O3 2 -), 황화수소염(HSO4 -), 아황산염(SO3 2 -), 아황산수소염(HSO3 2 -), 술폰산염(-S(=O)2-0-), 아세테이트(C2H3O2 -), 포름산염(HCO2 -), 수산염(C2O4 2 -), 하이드로젠옥살레이트(HC2O4 -), 구연산염(C6H5O7 3 ), 숙신산(C4H4O4 2 -), 푸마레이트(C4H2O4 2 -), 말레이트(C4H5O5 2 -), 황화수소(HS-), 텔루르(Te2 -), 아미드(NH2 -), 시아네이트(OCN-), 티오시아네이트(SCN-), 시아나이드(CN-), 수산화물(OH-), 과망간산염(MnO4 -), 또는 이의 염이 될 수 있다.
일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티의 친수성 성분은 핵산을 포함하거나 구성된다. 예를 들면, 핵산 폴리머에는 DNA, RNA, 또는 이의 복합물이 포함될 수도 있다. 일부 구체예에서, 핵산 폴리머는 올리고뉴클레오티드 및/또는 폴리뉴클레오티드가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 핵산 폴리머는 올리고뉴클레오티드 및/또는 변형된 올리고뉴클레오티드; 안티센스 올리고뉴클레오티드 및/또는 변형된 안티센스 올리고뉴클레오티드; cDNA; 게놈 DNA; 바이러스 DNA 및/또는 RNA; DNA 및/또는 RNA 키메라; 플라스미드; 코스미드; 유전자 단편; 인위적인 및/또는 자연적인 염색체(가령, 이스트 인공 염색체) 및/또는 이의 일부분; RNA (예를 들면, mRNA, tRNA, rRNA 및/또는 리보자임); 펩티드 핵산(PNA); 변형되거나 변형되지 않은 합성 핵산 유사체로 구성된 폴리뉴클레오티드; 단일 가작 DNA, 이중 가닥 DNA, 수퍼코일드 DNA 및/또는 트리플-헬릭스 DNA를 포함하는 다양한 DNA 구조형; Z-DNA; 및/또는 이의 복합이 될 수 있다.
일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티의 친수성 성분은 탄수화물로 구성되거나 이를 포함한다. 일부 구체예에서, 탄수화물은 당분야에 공지된 것과 같이 단순 당(또는 이의 유도체들)이 글리코시딕 결합에 의해 연결된 폴리사카라이드이다. 이와 같은 당에는 포도당, 프락토즈, 갈락토즈, 리보즈, 락토즈, 슈크로즈, 말토즈, 트레할로즈, 셀비오즈, 만노즈, 실로즈, 아라비노즈, 글루쿠론산, 갈락토론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민, 뉴라민산 등이 포함되나 이에 한정시키지는 않는다. 일부 구체예에서, 폴리머는 아미네이트된, 카르복실화된 그리고 설페이트화된 폴리사카라이드를 포함하는 친수성 탄수화물이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 친수성 탄수화물은 하나 또는 그 이상의 풀루란, 셀룰로오즈, 미소결정 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 하이드록시셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 덱스트란, 사이클로덱스트란, 글리코겐, 전분, 하이드록시에틸전분, 카라지난, 글리콘, 아밀로즈, 치토산, N,O-카르복실메틸치토산, 알긴 및 알긴산, 전분, 치틴, 헤파린, 콘작, 글루코만난, 푸츠투란, 헤파민, 히알루론산, 쿠르드란 및 산탄 등이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 친수성 폴리사카라이드는 측쇄의 소수성 기를 다수 도입시켜 소수성으로 변형시킬 수도 있다. 일부 구체예에서, 소수성 탄수화물에는 셀룰로오즈 아세테이드, 풀루란 아세테이트, 콘작 아세테이트, 아밀로즈 아세테이트, 덱스트란 아세테이트 등이 포함될 수도 있다.
일부 구체예에서, 양쪽성 엔티니의 친수성 성분은 산탄 검, 알긴산, 카라야 검, 알기네이트 나트륨 및/또는 로커스트콩검등을 포함하나 이에 국한시키지 않는다.
일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티의 성분은 단백질을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 단백질은 양쪽성 엔티티의 친수성 성분이다. 다른 구체예에서, 단백질은 양쪽성 엔티티의 소수성 성분이다. 본 발명에 이용될 수 있는 예시적인 단백질에는 알부민, 콜라겐 또는 폴리(아미노산)(예를 들면, 폴리리신)을 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티의 소수성 성분은 하나 또는 그 이상의 지방산 기 또는 이의 염을 포함하거나 이로 구성될 수 있다. 일반적으로, 이와 같은 기는 양쪽성 엔티티상에 소수성 성질을 부여할 수 있다. 일부 구체예에서, 지방산 기는 분해가능한 긴쇄(가령, C8-C50), 치환된 또는 치환안된 탄화수소로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 지방산기는 C10-C20 지방산 또는 이의 염이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 지방산기는 C15-C20 지방산 또는 이의 염이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 지방산기는 C15-C25 지방산 또는 이의 염이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 지방산기는 불포화될 수 있다. 일부 구체예에서, 지방산 기는 단일불포화산이 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 불포화 지방산 기의 이중 결합은 cis 형태가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 불포화 지방산 기의 이중 결합은 trans 형태가 될 수도 있다.
일부 구체예에서, 지방산 기는 하나 또는 그 이상의 부티릭산, 카프로익산, 카피릴릭산, 카프릭산, 라우릭산, 미리스틱산, 팔리틱산, 스테아릭산, 아라키딕산, 베헤닉산 또는 리로노세릭산이 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 지방산 기는 하나 또는 그 이상의 팔미톨레익산, 올레익산, 바세닉산, 리놀레익산, 알파-리놀레닉산, 감마-리놀레익산, 아라키돈산, 가돌레익산, 아라키도닉산, 에이코사펜타에논산, 도코사헥사에논산 또는 에루식산이 될 수도 있다.
일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티의 소수성 성분은 하나 또는 그 이상의 생체적합성 및/또는 생체분해성 합성 폴리머 예를 들면, 폴리카르보네이트(예를 들면, 폴리(l,3-디옥산-2온)), 폴리안하이드리드(예를 들면, 폴리(세바식 안하이드리드)), 폴리하이드록시산(예를 들면, 폴리(-하이드록시알카노에이트)), 폴리프로필퓨마레이트, 폴리카르포락톤, 폴리아미드(예를 들면, 폴리카르로락탐), 폴리아세탈, 폴리에테르, 폴리에스테르(예를 들면, 폴리락티드 및 폴리글리코리드), 생분해가능한 폴리사아노아크릴레이트, 폴리비닐 알코올 및 생분해가능한 폴리우레탄 등이 될 수 있다. 예를 들면, 양쪽성 엔티티는 다음의 하나 또는 그 이상의 생분해가능한 폴리머를 포함할 수 있다: 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(카프로락톤), 폴리(락티드-co-글리코리드), 폴리(락티드-co-카프로락톤), 폴리(글리코리드-co- 카프로락톤), 그리고 폴리(DL-락티드-co-글리코리드)을 포함할 수도 있다.
일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티의 소수성 성분은 하나 또는 그 이상의 아크릴 폴리머를 포함하거나 구성될 수도 있다. 특정 구체예에서, 아크릴 폴리머에는 예를 들면 아크릴 산 및 메타아크릴 산 코-폴리머, 메틸 메타아크릴레이트 코-폴리머, 에톡시에틸 메타아크릴레이트, 시아노에틸 메타아크릴레이트, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코-폴리머, 폴리(아크릴 산), 폴리(메타아크릴 산), 메타아크릴 산 알킬아미드 코-폴리머, 폴리(메틸 메타아크릴레이트), 폴리(메타아크릴 산 무수물), 메틸 메타아크릴레이트, 폴리메타아크릴레이트, 폴리(메틸 메타아크릴레이트) 코-폴리머, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코-폴리머, 글리시딜메타아크릴레이트 코-폴리머, 및 전술한 폴리머를 하나 또는 그 이상으로 포함하는 복합물이 포함될 수도 있다. 아크릴 폴리머는 4가 암모니움기의 함량이 낮은 완전히-폴리머화된 아크릴 및 메타아크릴산 에스테르 코-폴리머를 포함할 수도 있다.
일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티의 소수성 성분은 폴리에스테르를 포함하거나 이로 구성될 수도 있다. 이와 같은 폴리에스테르의 예로는 폴리알킬렌 글리콜, 폴리(글리코리드-co-락티드), 페길화된(PEGylated) 폴리(라틱-co-글리콜산), 폴리(락트산), 페길화된(PEGylated) 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 페길화된(PEGylated) 폴리(글리콜산), 폴리라틱 및 폴리글리콜산의 코폴리머 및 이의 유도체들이 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 폴리에스테르에는 폴리안하이드리드, 폴리(오르소 에스테르) 페길화된(PEGylated) 폴리(오르소 에스테르), 폴리(카프로락톤), 페길화된 폴리(카프로락톤), 폴리리신, 페길화된 폴리리신, 폴리(에틸렌 이민), 페길화된 폴리(에틸렌 이민), 및 이의 유도체가 포함될 수도 있다. 일부 구체예에서, 폴리에스테르에는 예를 들면, 폴리카프로락톤, 폴리(L-락티드-co-L-리신), 폴리(세린 에스테르), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르), 폴리[α-(4-아미노부틸)-L-글리콜산] 및 이의 유도체가 포함될 수도 있다.
일부 구체예에서, 양쪽성 엔티티는 생물학적 활성 물질을 가질 수도 있다.
당업자는 이와 같은 양쪽성 엔티티는 예시적이라는 것을 인지할 것이다. 일부 구체예에서, AE 나노입자가 준비되는 조성물(예를 들면, 프레믹스)에서 양쪽성 엔티티의 비율은 40% 내지 99%, 50% 내지 99%, 60% 내지 99%, 70% 내지 99%, 80% 내지 99%, 80% 내지 90%, 또는 90% 내지 99%이다. 일부 구체예에서, 나노입자가 준비되는 조성물(예를 들면, 프레믹스)에서 양쪽성 엔티티의 비율은 대략 75%, 대략 76%, 대략 77%, 대략 78%, 대략 79%, 대략 80%, 대략 81%, 대략 82%, 대략 83%, 대략 84%, 대략 85%, 대략 86%, 대략 87%, 대략 88%, 대략 89%, 대략 90%, 대략 91%, 대략 92%, 대략 93%, 대략 94%, 대략 95%, 대략 96%, 대략 97%, 대략 98%, 또는 대략 99%이다.
분산 매질
일반적으로 프레믹스는 최소 한 가지 분산 매질을 포함하는 것으로 본다. 일부 구체예에서, 프레믹스에는 친수성 분산 매질을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 프레믹스에는 소수성 분산 매질을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 프레믹스에는 상이한 성질을 가지는 두가지 또는 그 이상의 복합 분산 매질을 포함할 수도 있다. 일부 구체예에서, 프레믹스에는 최소 두 가지 혼합불가한 분산 매질을 포함할 수 있다.
적절한 분산 매질 선택은 최소 부분적으로 이용되는 양쪽성 엔티티의 성질 그리고 원하는 나노입자의 외부 및 내부 성질에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 나노입자는 친수성 외부 성질과 소수성 내부 성질을 가질 것이다; 일부 구체예에서, 나노입자는 소수성 외부 성질과 친수성 내부 성질을 가질 것이다; 일부 구체예에서, 나노입자는 친수성 내부 및 외부 성질을 가질 것이다; 일부 구체예에서, 나노입자는 소수성 외부 및 내부 성질을 가질 것이다. 당업자는 동일한 나노입자 성분이 상이한 내부 및 외부 성질을 가지는 상이한 나노입자 구조로 어셈블리될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 든다면, 개별 양쪽성 화합물의 단층으로부터 형성된 나노입자는 상이한 외부 및 내부 성질을 가질 것이지만 동일한 화합물의 이중층으로부터 형성된 나노입자는 동일한 외부 및 내부 성질을 가질 것이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 친수성 분산 매질을 이용하였다. 일부 구체예에서, 친수성 분산 매질은 수용성이다. 대표적인 수용성 매질에는 예를 들면, 물, 단쇄 알코올, 5% 덱스트로즈, 링거액(락테이트 링거 주사액, 락테이트 링거 주사액+5% 덱스트로즈, 아실화된 링거주사액), 노르모졸-M, 리솔라이트 E, 디메틸 설폭시드(DMSO), 디메틸 아세타아미드, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 테트라메틸 포름아미드, 테트라클로라이드 카본, N-메틸 피롤리론 또는 디클로로에탄 및 이와 유사한 것들 및 이의 복합물이 포함된다.
일부 구체예에서,소수성 분산 매질을 이용한다. 일부 구체예에서,소수성 분산 매질은 오일이다. 일반적으로, 당업자에 공지된 오일은 본 발명의 AE 나노입자를 만드는데 이용하기에 적합하다. 일부 구체예에서, 오일은 하나 또는 그 이상의 지방산 기 또는 이의 염으로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 지방산기는 분해가능한(digestible), 긴 사슬(예를 들면, C8-C50), 치환된 또는 치환안된 탄화수소로 구성될 수 있다. 일부 구체예에서, 지방산기는 C10-C20 지방산 또는 이의 염이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 지방산기는 C15-C20 지방산 또는 이의 염이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 지방산기는 C15-C25 지방산 또는 이의 염이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 지방산기는 불포화될 수 있다. 일부 구체예에서, 지방산 기는 단일불포화산이 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 불포화 지방산 기의 이중 결합은 cis 형태가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 불포화 지방산 기의 이중 결합은 trans 형태가 될 수도 있다.
일부 구체예에서, 지방산 기는 하나 또는 그 이상의 부티릭산, 카프로익산, 카피릴릭산, 카프릭산, 라우릭산, 미리스틱산, 팔리틱산, 스테아릭산, 아라키딕산, 베헤닉산 또는 리로노세릭산이 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 지방산 기는 하나 또는 그 이상의 팔미톨레익산(palmitoleic acid), 올레익산(oleic acid), 바세닉산(vaccenic acid), 리놀레익산(linoleic acid), 알파-리놀레닉산(alpha-linolenic acid), 감마-리놀레익산(gamma-linoleic acid), 아라키돈산(arachidonic acid), 가돌레익산(gadoleic acid), 아라키도닉산(arachidonic acid), 에이코사펜타에논산(eicosapentaenoic acid), 도코사헥사에논산(docosahexaenoic acid) 또는 에루식산(erucic acid)이 될 수도 있다.
일부 구체예에서, 오일은 액체 트리글리세리드이다. 일부 구체예에서, 오일은 중간 정도의 사슬(예를 들면, 6-12개 탄소) 트리글리세리드(예를 들면, Labrafac WL 1349, 코코넛 오일, 팜 열매 오일, 캠퍼나무 석과 오일(camphor tree drupe oil),등)이다. 특정 구체예에서, 오일은 짧은 사슬(예를 들면, 2-5개 탄소) 트리글리세리드이다. 특정 구체예에서, 오일은 긴 사슬(예를 들면 12개이상의 탄소) 트리글리세리드(예를 들면, 콩 오일, 해바라기 오일 등)이다.
본 발명에 이용할 수 있는 적절한 오일에는 알몬드, 살구 열매, 아보카도, 바바수야자, 베르가못, 블랙 커런트 씨드(black current seed), 지치(borage), 캐이드(cade), 카모마일(camomile), 캐놀라(canola), 캐러웨이(caraway), 브라질납야자(carnauba), 비버향(castor), 시나몬(cinnamon), 코코아버터(cocoa butter), 코코넛(coconut), 대구 간(cod liver), 커피, 옥수수, 목화씨, 에무(emu), 유칼리투스(eucalyptus), 달맞이꽃(evening primrose), 물고기(fish), 아마씨(flaxseed), 게라니올(geraniol), 조롱박(gourd), 포도씨, 헤이즐넛(hazel nut), 우슬초(hyssop), 이소프로필 미리스테이트, 호호바(jojoba), 쿠쿠이넛(kukui nut), 라반딘(lavandin), 라벤더, 레몬, 릿시쿠베바(litsea cubeba), 마카데미아너트(macademia nut), 당아욱속(mallow), 망고씨, 메도폼씨드(meadowfoam seed), 미네랄, 밍크(mink), 육두구(nutmeg), 올리브, 오렌지, 오렌지 러피(orange roughy), 팜(palm), 팜핵(palm kernel), 피치컨넬(peach kernel), 땅콩, 양귀비씨(poppy seed), 호박씨, 평지씨(rapeseed), 쌀겨(rice bran), 로즈마리, 홍화(safflower), 백단(sandalwood), 사스쿠아나(sasquana), 사보우리(savoury), 산자나무(sea buckthorn), 참깨, 쉐어버터(shea butter), 실리콘, 대두, 해바라기, 차나무, 엉겅퀴(thistle), 츠바키(tsubaki), 베티버(vetiver), 호두, 윗점(wheat germ) 및 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 본 발명에 이용할 수 있는 적절한 합성 오일에는 카르릴릭/카프릭 트리글리세리드, 사이클로메티콘, 디에킬 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 옥틸도데카놀, 올레일 알코올, 실리콘 오일 및 이의 복합물을 포함하나 이에 국한시키지는 않는다.
당업자는 “분산 매질”이 존재하는 물질의 특정 양을 의미하지 않는다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 두 가지 또는 그 이상의 분산 매질(예를 들면, 상이한 소수성/친수성 성질을 가지는)을 이용하는 시스템에서, 상이한 분산 매질의 관련 양은 원하는데로 조절할 수 있다. 예를 들면, AE가 준비되는(예를 들면, 프레믹스에서) 조성물에서 분산 매질의 비율은 0% 내지 99%, 10% 내지 99%, 25% 내지 99%, 50% 내지 99%, 또는 75% 내지 99%이다. 일부 구체예에서, AE가 준비되는(예를 들면, 프레믹스에서) 조성물에서 분산 매질의 비율은 0% 내지 75%, 0% 내지 50%, 0% 내지 25%, 또는 0% 내지 10%이다.
일부 구체예에서, 나노입자가 준비되는 조성물(예를 들면, 프레믹스)에서 오일의 비율은 0% 내지 30%이다. 나노입자가 준비되는 조성물(예를 들면, 프레믹스)에서 오일의 비율은 대략 1%, 대략 2%, 대략 3%, 대략 4%, 대략 5%, 대략 6%, 대략 7%, 대략 9%, 대략 10%, 대략 11%, 대략 12%, 대략 13%, 대략 14%, 대략 15%, 대략 16%, 대략 17%, 대략 18%, 대략 19%, 대략 20%, 대략 21%, 대략 22%, 대략 23%, 대략 24%, 대략 25%, 대략 26%, 대략 27%, 대략 28%, 대략 29%, 또는 대략 30%이다. 일부 구체예에서, 오일의 비율은 대략 8%이다. 일부 구체예에서, 오일의 비율은 대략 5%이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명의 나노입자 조성물을 준비하는데 이용되는 성분들의 상대적인 양을 선택하고 조정하여 원하는 성질을 가지는 나노입자를 만들 수 있다. 일부 구체예에서, 오일과 계면활성제는 0.25 - 10 범위의 비율로 이용된다. 일부 구체예에서, 계면활성제에 대한 오일의 비율은 대략 0.25:1, 대략 0.5:1, 대략 1:1, 대략 2:1, 대략 3:1, 대략 4:1, 대략 5:1, 대략 6:1, 대략 7:1, 대략 8:1, 대략 9:1, 또는 대략 10:1이다. 일부 구체예에서, 오일에 대한 계면활성제의 비율은 대략 0.5:1, 대략 1:1, 대략 2:1, 대략 3:1, 대략 4:1, 대략 5:1, 대략 6:1, 대략 7:1, 대략 8:1, 대략 9:1, 또는 대략 10:1이다. 일부 구체예에서, 오일과 계면활성제의 비율 범위는 0.25 - 2이다. 일부 구체예에서, 계면활성제에 대한 오일의 비율은 대략 0.25:1, 대략 0.5:1, 대략 1:1, 또는 대략 2:1이다. 일부 구체예에서, 오일에 대한 계면활성제의 비율은 대략 0.5:1, 대략 1:1, 또는 대략 2:1이다. 특정 구체예에서, 계면활성제에 대한 오일의 비율은 대략 1:1이다.
당업자는 본 발명에 이용되는 가능한 분산 매질의 리스트는 예시일 뿐이라는 것을 인지할 것이다. AE 나노입자를 생산하는데 임의 적절한 분산 매질이 이용될 수도 있다.
계면활성제
일부 구체예에서, 프레믹스에는 계면활성제 활성을 가진 하나 또는 그 이상의 물질을 선택적으로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 계면활성제 활성을 가진 물질은 안정성이 증가된, 균질성이 증가된 또는 점성이 증가된 AE 나노입자 생산을 촉진시킬 수 있다. 두 가지 또는 그 이상의 분산 매질을 이용하는 구체예에서 계면활성제가 특히 유용할 것이다. AE 입자가 준비되는 조성물(예를 들면, 프레믹스)에서 계면활성제 활성을 가진 물질의 비율은 0% 내지 99%, 10% 내지 99%, 25% 내지 99%, 50% 내지 99%, 또는 75% 내지 99%이다. 일부 구체예에서, AE 입자가 준비되는 조성물(예를 들면, 프레믹스)에서 계면활성제 활성을 가진 물질의 비율은 0% 내지 75%, 0% 내지 50%, 0% 내지 25%, 또는 0% 내지 10%이다.
일부 구체예에서, AE 입자가 준비되는 조성물(예를 들면, 프레믹스)에서 계면활성제의 비율은 0% -30%이다. 일부 구체예에서, AE 입자가 준비되는 조성물(예를 들면, 프레믹스)에서 계면활성제의 비율은 대략 1%, 대략 2%, 대략 3%, 대략 4%, 대략 5%, 대략 6%, 대략 7%, 대략 9%, 대략 10%, 대략 11%, 대략 12%, 대략 13%, 대략 14%, 대략 15%, 대략 16%, 대략 17%, 대략 18%, 대략 19%, 대략 20%, 대략 21%, 대략 22%, 대략 23%, 대략 24%, 대략 25%, 대략 26%, 대략 27%, 대략 28%, 대략 29%, 또는 대략 30%이다. 일부 구체예에서, 계면활성제의 비율은 대략 8%이다. 일부 구체예에서 계면활성제의 비율은 대략 5%이다.
당분야에 공지된 계면활성제 활성을 가진 임의 물질은 본 발명의 AE 나노입자를 만드는데 사용하기에 적합하다. 이와 같은 적합한 계면활성제에는 포스포글리세리드; 포스파티딜콜린; 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC); 디올레일포스파티딜 에탄올아민 (DOPE); 디올레일옥시프로필트리에틸암모니움 (DOTMA); 디올레일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스테르; 디아실글리세롤; 디아실글리세롤숙시네이트; 디포스파티딜 글리세롤 (DPPG); 헥산데카놀; 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴에테르와 같은 지방산; 표면 활성 지방산 예를 들면, 팔미트산 또는 올레산; 지방산; 지방산 아미드; 소르비탄 트리올레이트(Span 85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트(Span 20); 폴리소르베이트 20 (Tween-20); 폴리소르베이트 60 (Tween-60); 폴리소르베이트 65 (Tween-65); 폴리소르베이트 80 (Tween-80); 폴리소르베이트 85 (Tween-85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 설펙틴; 폴록소머; 소르비탄 지방산 에스테르 예를 들면, 소르비탄 트리올레이트; 레시틴; 리소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고미엘린; 포스파티딜에탄올아민 (세팔린); 카르디올리핀; 포스파티딕 산; 세레브로시드; 디세틸포스페이트; 디팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 레시놀레이트; 헥사데실 스테아레이트; 틸옥사폴; 폴리(에틸렌 글리콜)5000- 포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜)400-모노스테아레이트; 포스포리피드; 높은 계면활성제 활성을 가지는 합성 및/또는 천연 세제; 데옥시콜레이트; 사이클로덱스트린; 카오트릭 염; 이온 페어링 물질; 그리고 이의 복합물를 포함하나 이에 한정시키지는 않는다. 포스포글리세리드; 포스파티딜콜린; 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC); 디올레일포스파티딜 에탄올아민 (DOPE); 디올레일옥시프로필트리에틸암모니움 (DOTMA); 디올레일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스테르; 디아실글리세롤; 디아실글리세롤숙시네이트; 디포스파티딜 글리세롤 (DPPG); 헥산데카놀; 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴에테르와 같은 지방산; 표면 활성 지방산 예를 들면, 팔미트산 또는 올레산; 지방산; 지방산 아미드; 소르비탄 트리올레이트(Span 85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트(Span 20); 폴리소르베이트 20 (Tween-20); 폴리소르베이트 60 (Tween-60); 폴리소르베이트 65 (Tween-65); 폴리소르베이트 80 (Tween-80); 폴리소르베이트 85 (Tween-85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 설펙틴; 폴록소머; 소르비탄 지방산 에스테르 예를 들면, 소르비탄 트리올레이트; 레시틴; 리소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고미엘린; 포스파티딜에탄올아민 (세팔린); 카르디올리핀; 포스파티딕 산; 세레브로시드; 디세틸포스페이트; 디팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 레시놀레이트; 헥사데실 스테아레이트; 틸옥사폴; 폴리(에틸렌 글리콜)5000- 포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜)400-모노스테아레이트; 및 포스포리피드를 포함하나 이에 한정시키지는 않는다. 이와 같은 계면활성제는 천연 소스로부터 추출 및 정제할 수도 있고, 실험실에서 합성하여 만들 수도 있다. 적절한 구체예에서, 계면활성제는 상업적으로 시판되는 것을 이용할 수도 있다.
당업자는 이것이 계면활성제 활성을 가진 물질의 예시라는 것을 인지할 것이다. AE 나노입자 생산에 임의 계면활성제를 이용할 수 있다.
생물학적 활성 물질
본 발명의 AE 나노입자 조성물은 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성 물질을 운반하는데 이용될 수 있다. 따라서, 생물학적 활성 물질은 본 발명의 AE 나노입자와 함께 운반될 수 있다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 프레믹스에 포함된다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 AE 나노입자 형성 후에 첨가된다.
본 발명에 따르면 치료제, 진단제, 예방제, 영양제, 미용제 및/또는 피부학적 물질등을 포함하는 임의 생물학적 활성 물질이 운반될 수도 있다. 이와 같은 생물학적 활성 물질에는 소분자, 유기금속 화합물, 핵산, 단백질(멀티머 단백질, 단백질 복합물질 등), 펩티드, 지질, 탄수화물, 허브, 호르몬, 금속, 방사능활성 원소 및 화합물, 약물, 백신, 면역학적 물질 및/또는 이의 복합물이 될 수도 있다. 이와 같은 생물학적 활성 물질은 본 발명의 AE 나노입자의 미셀 막내에 존재하거나 사이에, 또는 표면에 흡수되거나 포집될 수도 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 나노입자를 준비하는데 이용되는 조성물(예를 들면, 프레믹스)에 생물학적 활성 물질의 비율은 0.1% - 25%가 된다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질의 비율은 0.1% - 20%, 0.1% - 15%, 0.1% - 10%, 0.1% -5%, 또는 0.1% - 1%이 된다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질의 비율은 1% - 20%, 5% - 20%, 10% - 20%, 15% - 20%, 또는 15% - 25%이 된다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질의 비율은 0.1%미만이다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질 의 비율은 25%이상이다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질의 비율은 대략 0.1%, 대략 0.5%, 대략 1%, 대략 2%, 대략 3%, 대략 4%, 대략 5%, 대략 6%, 대략 7%, 대략 8%, 대략 9%, 대략 10%, 대략 11%, 대략 12%, 대략 13%, 대략 14%, 대략 15%, 대략 16%, 대략 17%, 대략 18%, 대략 19%, 대략 20%, 대략 21%, 대략 22%, 대략 23%, 대략 24%, 대략 25%, 또는 그 이상이 된다.
관련 생물학적 활성 물질은 임의 이용가능한 방법 또는 방식으로 수득하거나 생산할 수 있다. 생물학적 활성 물질에는 본 발명의 나노입자을 이용 또는 운반하는 의도의 하나 또는 그 이상의 모이어티를 포함하거나 이를 포함하도록 변형될 수 있다. 이와 같은 변형이 생물학적 활성 물질의 활성을 간섭해서는 안된다. 일부 구체예에서, 변형은 in vivo에서 선택적으로 제거될 수 있다. 예를 들면, 생물학적 활성 물질은 감지가능하게 라벨링되거나 또는 운반 후에 활성형으로 전환 또는 변형될 수 있는 “프로”형으로 제공될 수도 있다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 약학적 활성을 가지는 소분자 및/또는 유기 화합물이 된다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 임상적으로 이용되는 약물이다. 일부 구체예에서, 약물은 항생제, 항-바이러스제, 마취제, 항응고제, 항암제, 효소 저해제, 스테로이드제, 소염제, 항-신형성제, 항원, 백신, 항체, 충혈완화제, 강압제, 진정제, 피임제, 프로게스테론제, 항콜린제, 마취제, 항우울제, 항정신제, 베타-아드레날린 차단제, 이뇨제, 심혈관활성제, 혈관활성제, 비-스테로이드성 소염제등이 된다.
운반되는 생물학적 활성 물질은 약학 활성 물질들의 혼합물이 될 수도 있다. 예를 들면, 국소마취제가 스테로이드와 같은 소염제와 복합하여 운반될 수도 있다. 국소마취제가 에피네프린과 같은 혈관활성 물질과 함께 투여될 수도 있다. 예를 들면, 항생제는 세균에 의해 흔히 생성되는 항생제(예를 들면, 페니실린 및 클라불라닉산)을 비활성화시키는 효소의 저해물질과 복합될 수도 있다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 진단물질이다. 일부 구체예에서, 진단 물질에는 기체; 양전자방출단층촬영술(PET); 컴퓨터단층촬영(CAT), 단일광자방출 컴퓨터단층촬영(single photon emission computerized tomography), x-레이, 형광투시, 자기공명영상(magnetic resonance imaging)에 이용되는 시판되는 영상물질 및 조양제을 포함한다. MRI에 이용되는 조영제로 적절한 물질을 예로 들면, 가돌리늄 킬레이트, 철, 망간, 마그네슘, 구리, 크로늄도 포함된다. CAT 및 x-선 조영에 유용한 물질로는 요오드계 물질들이 포함된다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 예방제이다. 일부 구체예에서, 예방제에는 백신이 포함된다. 백신은 분리된 단백질 또는 펩티드, 비활성화된 유기체 및 바이러스, 죽은 유기체 및 바이러스, 유전적으로 변형된 유기체 또는 바이러스 그리고 세포 추출물을 포함할 수 있다. 예방제는 인터루킨, 인터페론, 사이토킨, 콜레라 독소, 알룸, Freund's 어쥬번트가 복합될 수 있다. 예방제에는 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococccus pnuemoniae), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렌토코커스 피로젠(Streptococcus pyrogenes), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 리스테리아 모노사이코젠(Listeria monocytogenes), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 보틀리늄(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 페르프린겐(Clostridium perfringens), 니세리아 메닝지티디스(Neisseria meningitidis), 니세리아 고노호에(Neisseria gonorrhoeae), 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 헤모필러스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis), 프란시셀라투라렌시스(Francisella tularensis), 에르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 레지오넬라 뉴모필리아(Legionella pneumophila), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 레프레(Mycobacterium leprae), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 렙토스피로시스 인테로간스(Leptospirosis interrogans), 보레리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 캄필로박터 제주니(Camphylobacter jejuni), 및 이와 유사한 것등의 유기체의 항원; 천연두(smallpox), 인플루엔자 A 와 B, 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus), 파라인플루엔자(parainfluenza), 홍역, HIV, 대상포진(varicella-zoster), 단순포진바이러스(herpes simplex) 1 및 2, 사이토메갈로바이러스, 입스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus), 로타바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스, 파필로마바이러스, 폴리오바이러스, 볼거리 바이러스, 광견병, 풍진, 콕사키바이러스(coxsackieviruses), 말 뇌염(equine encephalitis), 일본 뇌염(Japanese encephalitis), 황열병(yellow fever), 리프트 계곡열(Rift Valley fever), 간염 A, B, C, D, E 바이러스 및 이와 유사한 바이러스의 항원; 곰팡이, 프로토조아의 항원 그리고 크립토코커스 네오프로만스(Cryptococcus neoformans), 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 노카르디아 아스트로이드(Nocardia asteroides), 리켓시아 리켓시(Rickettsia ricketsii), 리켓시아 타이피(Rickettsia typhi), 미코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 클라미디알 시타치(Chlamydial psittaci), 클라미디알 트라초마티스(Chlamydial trachomatis), 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 트리파노조마 부루세이(Trypanosoma brucei), 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis), 쉬스토조마 만소니(Schistosoma mansoni) 및 이와 유사한 기생충의 항원. 이들 항원은 온전한 죽은 유기체, 펩티드, 단백질, 당단백질, 탄수화물, 또는 이의 복합 형태를 할 수도 있다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 단백질이 될 수도 있다. 여기에서 사용된 바와 같이, “단백질” 및 “펩티드”는 호환된다. 특정 구체예에서, 펩티드 범위는 약 5 내지 약 40개, 약 10 내지 약 35개, 약 15 내지 약 30개 또는 약 20 내지 약 25개 아미노산 크기를 가진다. 랜덤 서열 및/또는 펩티드의 최대로 다양한 패널을 제공하기 위해 다양해진 서열로 구성된 펩티드 패널(panels)을 이용할 수도 있다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 항체가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 항체에는 다클론, 단클론, 키메라(가령, 인화), 단일쇄(재조합) 항체가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 항체들은 효과물질 기능 및/또는 이중특이적 분자들을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 항체에는 Fab 단편 및/또는 Fab 발현 라이브러리에 의해 만들어진 단편이 포함될 수도 있다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 핵산이 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 올리고뉴클레오티드는 DNA, RNA, 키메라 혼합물, 유도체, 특정 부분 및/또는 이의 변형된 버전으로 구성된다. 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 단일 가닥 및/또는 이중 가닥이 될 수도 있다. 올리고뉴클레오티드는 염기 모이어티, 당 모이어티 및/또는 인산염 백본에서 변형되어 분자의 안정성 및 하이브리드화반응을 개선시킬 수도 있다.
특정 구체예에서, 핵산은 해독 개시 부위 및/또는 스플라이스 졍션에 결합되는 안티센스 분자로 구성된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 표적 mRNA에 결합하거나 해독을 방해할 것이다. 대안으로 또는 추가적으로, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 조절 요소와 같은 표적 유전자의 DNA에 결합할 수도 있다.
일부 구체예에서, 핵산은 표적 mRNA의 해독을 방해하거나 표적의 발현을 실행하는데 이용될 수 있는 표적 mRNA 전사체를 촉매적으로 절단하도록 고안된 리보자임을 포함한다(PCT publication WO 90/1 1364; and Sarver et al., 1990, Science 247:1222; 이들 문헌은 참고문헌으로 첨부된다).
대안으로 또는 추가로, 표적 유전자의 조절 부분에 상보적인 데옥시리보뉴클레오티드 서열을 표적화시켜 신체내에 표적 근육 세포내에 표적 유전자의 전사를 방해하는 삼중 헬릭스 구조를 형성함으로써 내생 표적 유전자 발현이 감소될 수 있다see generally, Helene, 1991, Anticancer Drug Des. 6:569; Helene et al., 1992, Ann, N.Y. Acad. Sci. 660:27; and Maher, 1992, Bioassays 14:807; 모든 문헌은 참고자료로 첨부한다).
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 영양 물질이다. 일부 구체예에서, 영양 물질은 기본적인 영양 가치를 제공한다. 일부 구체예에서, 영양 물질은 건강상 또는 의학적 장점을 제공한다. 일부 구체예에서, 영양학적 물질은 식이 보충제이다.
일부 구체예에서, 영양학적 물질은 비타민이다. 일부 구체예에서, 비타민은 하나 또는 그 이상의 비타민 A (retinoids), 비타민 Bl (thiamine), 비타민 B2 (riboflavin), 비타민 B3 (niacin), 비타민 B5 (pantothenic acid), 비타민 B6 (pyroxidone), 비타민 B7 (biotin),비타민 B9 (folic acid), 비타민 B12 (cyanocobalamin), 비타민 C (ascorbic acid), 비타민 D, 비타민 E, 또는 비타민 K이다.
일부 구체예에서, 영양 물질은 미네랄이다. 일부 구체예에서, 미네랄은 하나 또는 그 이상의 비스무스(bismuth), 붕소, 칼슘, 염소, 크로늄, 코발트, 구리, 플로린, 요오드, 마그네슘, 망간, 몰리브데늄, 니켈, 인, 칼륨, 루비듐, 셀레늄, 실리콘, 나트륨, 스트론티늄, 황, 텔루리눔, 티타늄, 텅스텐, 바나디움 또는 아연이다.
일부 구체예에서, 영양 물질은 필수 아미노산이다. 일부 구체예에서, 아미노산은 하나 또는 그 이상의 아르기닌, 글루타민, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 또는 발린이다.
일부 구체예에서, 영양 물질은 지방산 및/또는 오메가-3 지방산(예를 들면, DHA 또는 ARA), 과일 및 야채 추출물, 루테인, 포스파티딜세린, 리포산, 멜라토닌, 글루코사민, 콘드로이틴, 알로에 베라, 구굴(guggul), 녹차, 리코펜, 온전한 식품(whole foods), 식품 첨가제, 허브, 식물성 영양분(phytonutrients), 항산화제, 과일의 플라보노이드 성분, 달맞이꽃 오일, 아마씨, 물고기 및 해양 동물 오일(예를 들면, 대구 간 오일) 및 프로토바이오틱이 포함될 수도 있다. 일부 구체예에서, 영양 물질에는 원하는 성질을 가지도록 유전공학적으로 조작된 바이오-조작된 식품(기능성 식품 "pharmafoods"이라고도 함)이 포함될 수도 있다.
예시적인 영양 물질 및 식이 보충제는 Roberts et al, (Nutriceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, 비타민s, and Healing Foods, American Nutriceutical Association, 2001; incorporated herein by reference)에 설명되어 있다. 영양 물질 및 식이 보충제는 Physicians 'Desk Referencefor Nutritional Supplements, 1st Ed., 2001, and Physicians 'Desk Referencefor Herbal Medicines, 1st Ed., 2001 (이들 문헌들은 참고문헌으로 첨부됨)에도 공지되어 있다.
일부 구체예에서, 영양 물질이 탑재된 본 발명의 나노입자를 식품에 결합시킬 수 있다. 예를 들면, 영양 물질-탑재된 나노입자를 음료수와 같은 액체에 용해시킬 수도 있다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 미용 및/또는 피부 물질이다. 일부 구체예에서, 미용 및/또는 피부제에는 하나 또는 그 이상의 부형제 예를 들면, 충진제, 봉쇄제, 연화제, 발색물질(가령, 염료 및 안료) 및 향료 등이 선택적으로 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 미용 및/또는 피부 물질에는 피부 소프트너, 영양 로션 타입의 에멸젼, 클린징 로션, 클린징 크림, 피부 밀크, 에몰리언트 로션, 마사지 크림, 에몰리언트 크림, 메이크업 베이스, 립스틱, 얼굴 팩, 또는 얼굴 겔, 클리너 제품(샴푸, 린스, 바디-클린져, 헤어-토닉, 비누), 피부 조성물(로션, 연구, 겔, 크림, 패취 또는 스프레이)의 형태로 제공될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 미용 및/또는 피부 물질이다. 일부 구체예에서, 미용 및/또는 피부 물질에는 비타민 및 이의 유도체가 포함된다(예를 들면, 비타민 E 및 이의 에스테르, 비타민 C 및 이의 에스테르, 비타민 B, 비타민 A 알코올 또는 레티놀 및 이의 에스테르s), 프로비타민(예를 들면, 판테놀, 니아신아미드 또는 에르갈씨페롤), 항산화제, 페놀 화합물(예를 들면, 벤조일 퍼옥시드), 필수 오일, 습윤제, 선크린제, 수분제, 단백질, 세라미드 및 슈도세라미드 등이 포함된다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질에는 하나 또는 그 이상의 보틀리늄 독소 펩티드 또는 단백질 복합체가 포함될 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 하나 또는 그 이상의 보틀리늄 독소 혈청타입 A, B, C1, C2, D, E, F, 또는 G이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 분리된 및/또는 정제된 독소가 될 수 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 부분적으로 분리된 및/또는 부분적으로 정제된 보틀리늄 독소가 될 수 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 고유 보틀리늄 복합체가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 비-독소 단백질과 연합될 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 재조합적으로 만들어진 보틀리늄 독소가 될 수도 있다.
당업자는 이것은 한 가지 예로 제공되며 생물학적 활성 물질의 전체 목록은 아니라는 것을 인지할 것이다. 임의 생물학적 활성 물질이 AE 나노입자내에 포집되거나 또는 표면에 결합될 수도 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성 물질을 포함하는 본 발명의 AE 나노입자 조성물에는 추가로 하나 또는 그 이상의 방출-지연 성분이 포함되어 활성 물질의 방출을 조절할 수 있다. 당분야에 공지된 임의 방출-지연 성분이 본 발명의 AE 나노입자를 만드는데 사용하기에 적합하다. 일부 구체예에서, 방출 지연 성분들은 친수성 및/또는 소수성 폴리머이다. 방출-지연 성분에는 예를 들면, 셀룰로오즈 또는 이의 유도체, 아크릴 폴리머, 에스테르 폴리머, 비닐-피롤리돈계 폴리머, 검, 다른 천연 폴리머, 및/또는 이의 복합물이 포함된다.
방출 지연 성분은 셀룰로오즈 또는 이의 유도체이다. 특정 구체예에서, 셀룰로오즈 또는 이의 유도체는 하나 또는 그 이상의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 카르보옥시메틸셀룰로오즈, 카르보옥시메틸셀룰로오즈 나트륨, 하이드록시프로필 에틸셀룰로오즈, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 그리고 하이드록시프로필 셀룰로오즈이다. 특정 구체예에서, 셀룰로오즈 또는이의 유도체는 메틸셀룰로오즈 또는 이의 유도체이다. 특정 구체예에서, 셀룰로오즈 또는 이의 유도체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 (HPMC)이다. 당업자는 알킬 셀룰로오즈 폴리머를 포함한 다른 폴리머들이 이용될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
일부 구체예에서, 방출-지연 성분은 아크릴 폴리머이다. 특정 구체예에서, 아크릴 폴리머에는 예를 들면, 아크릴 산 및 메트아크릴 산 코-폴리머, 메틸 메타아크릴레이트 코-폴리머, 에톡시에틸 메타아크릴레이트, 시아노에틸 메타아크릴레이트, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코-폴리머, 폴리(아크릴 산), 폴리(메트아크릴 산), 메트아크릴 산 알킬아미드 코-폴리머, 폴리(메틸 메타아크릴레이트), 폴리(메트아크릴 산 무수물), 메틸 메타아크릴레이트, 폴리메타아크릴레이트, 폴리(메틸 메타아크릴레이트) 코-폴리머, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코-폴리머, 글리시딜 메타아크릴레이트 코-폴리머 및 전술한 폴리머 하나 또는 그 이상을 포함하는 복합물이 포함된다. 아크릴 폴리머는 4가 암모니움기의 함량이 낮은완전히 폴리머화된 아크릴 및 메트아크릴 산 에스테르의 코폴리머로 구성될 수 있다.
일부 구체예에서, 방출-지연 성분은 폴리에스테르이다. 일부 구체예에서, 폴리에스테르에는 폴리알킬렌 글리콜, 폴리(글리코리드-co-락티드), 페길화된 폴리(라틱-co-글리콜산), 폴리(락트산), 페길화된 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 페길화된 폴리(글리콜산), 폴리라틱산 및 폴리글리콜산의 코폴리머 및 이의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 폴리에스테르에는 예를 들면, 폴리안하이드리드, 폴리(오르소 에스테르) 페길화된 폴리(오르소 에스테르), 폴리(카프로락톤), 페길화된 폴리(카프로락톤), 폴리리신, 페길화된 폴리리신, 폴리(에틸렌 이민), 페길화된 폴리(에틸렌 이민), 및 이의 유도체를 포함한다. 일부 구체예에서, 폴리에스테르에는 예를 들면, 폴리카프로락톤, 폴리(L-락티드-co-L- 리신), 폴리(세린 에스테르), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르), 폴리[α-(4-아미노부틸)-L-글리콜산] 및 이의 유도체를 포함한다.
일부 구체예에서, 방출-지연 성분은 폴리(비닐-피롤리돈)의 교차 결합된 폴리머이다. 일부 구체예에서, 폴리머는 크로스포비돈이다. 일부 구체예에서, 폴리머는 교차연결안된 폴리(비닐 피롤리돈)이다. 일부 구체예에서, 폴리머는 포비돈이다.
일부 구체예에서, 지연-방출 성분은 자연 폴리머가 될 수 있다. 일부 구체예에서, 자연 폴리머는 검 예를 들면, 산탄검, 알긴산, 카라야 검, 알기네이트 나트륨 및/또는 로커스트 빈 검이다. 일부 구체예에서, 천연 폴리머는 단백질(예를 들면, 알부민), 지질, 핵산, 또는 카르보하이트가 될 수도 있다.
AE 나노입자를 만드는 방법
일반적으로, 본 발명 나노입자 조성물(예를 들면, 보틀리늄 나노입자 조성물)은 임의 이용가능한 방법으로 만들 수 있다. 일부 구체예에서, 나노입자 조성물은 화학적 수단을 이용하여 만든다. 그러나, 화학적 수단은 흔히 독성(일반적으로 유기) 용매를 필요로 한다; 일부 구체예에서, 나노입자 조성물은 이와 같은 용매를 이용하지 않고 본 발명에 따라 만든다.
본 발명의 특정 구체예에서, 나노입자 조성물은 프레믹스를 만들고, 프레믹스를 고전단력에 노출시켜 만든다. 여기에서, “전단력”은 물질의 표면에 수직인 힘에 반대되는 물질의 표면에 평행인 힘을 말한다.
당분야에 공지된 임의 방법을 이용하여 고전단력을 만들 수 있다. 본 발명에 따르면, 기계적 에너지(예를 들면, 고전단력) 이용으로 고비용의 및/또는 독성 화학 용매를 대체하거나 이와 같은 필요성을 최소화시킬 수 있으며; 나노입자 어셈블리의 속도를 증가시킬 수 있고; 성분의 특정 혼합물에서 생성되는 나노입자의 수율을 증가시키고 및/또는 나노입자 조성물을 준비하는 전반적인 비용을 상당히 감소시킬 수 있다. 또한, 생물학적 활성 물질(예를 들면, 보틀리늄 독소)과 같은 물질이 본 발명의 나노입자 조성물에 결합되는 구체예에서 고전단력을 이용하면 나노입자를 만드는 전통적인 방법과 비교하였을 때 나노입자의 적하 능력을 증가시킬 수 있다. 전통적인 방법에서 나노입자내 또는 표면에 물질의 적하는 나노입자의 내부 또는 표면으로 물질의 확산에 일반적으로 의존한다. 본 발명에 따르면, 고전단력을 이용하면 더 작은(예를 들면, 평균적으로) 입자를 제조하는 것이 가능하거나 및/또는 나노입자 조성물의 입자 크리 분포를 좀더 좁은 범위로 만들 수 있다.
일부 구체예에서, 고압 예를 들면 15,000psi와 같은 고압에서 연속 튜블런트 흐름에 의한 고압에 노출시켜 높은 전단력을 만든다. 일부 구체예에서, 이와 같은 고압은 약 18,000 내지 약 26,000 psi 범위내에 있다; 일부 구체예에서, 고압은 약 20,000 내지 약 25,000 psi 범위내에 있다. 일부 구체예에서, 고전단력은 최소 3,000 psi, 10,000 psi, 15,000 psi, 18,000 psi, 20,000 psi, 22,000 psi, 또는24,000 psi 범위의 압력을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 고전단력은 16,000 psi, 17,000 psi, 18,000 psi, 19,000 psi, 20,000 psi, 21,000 psi, 22,000 psi, 23,000 psi, 24,000 psi, 또는 25,000 psi의 압력을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 캐비테이션을 이용하여 높은 전단력을 만든다. 일부 구체예에서, 고압 균질화(homogenization)를 이용하여 높은 전단력을 만든다. 일부 구체예에서, Microfluidizer Processor (Microfluidics Corporation/MFIC Corporation)와 같은 장치를 통과하여 고전단력을 만드는데 이용되는 다른 유사 장치가 이용될 수도 있다. Microfluidizer Processors는 나노규모 범위로 크기를 감소시키기 위해 고속(일반적으로 50m/s 내지 300m/s)에서 일반적으로 75 미크론의 직경을 가지는 마이크로채널을 통하여 조성물을 가속시킴으로써 고압 및 이로 인한 높은 전단속도를 제공한다. 유체가 마이크로채널로 빠져나올 때, 제트가 형성되고, 이 제트는 맞은 편 마이크로채널의 제트와 충돌한다. 채널에서 유체는 높은 전단(최고 107l/s)을 경험하고, 이는 통상 기술의 것보다 훨씬 높다. 제트 충돌로 서브미크론 수준에서 혼합된다. 따라서, 고전단 및 충격이 입자 크기 감소 및 높은 전단 및/또는 충돌로 입자 크기 감소 및 다상(multiphase) 혼합을 얻게 한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 샘플을 높은 전단력에 약 10분 미만의 시간 동안 노출시켜 “미세유동화” 된다. 일부 구체예에서, 시간은 약 9분, 약 8분, 약 7분, 약 6분, 약 5분, 약 4분, 약 3분, 약 2분, 또는 약 1 분 미만이다. 일부 구체예에서, 시간은 약 1 내지 약 2분 범위 또는 이보다 작다: 일부 구체예에서, 시간은 약 30초이다.
본 발명의 일부 구체예에서, 샘플은 높은 전단력에 1회 노출을 통하여 “미세유동화”된다; 이와 같은 구체예에서를 “1회 통과” 미세유동화라고 한다.
본 발명은 프레믹스를 고전단력에 노출시키면 나노입자 조성물을 만들 수 있으며 특히 균질한 나노입자 조성물을 만들 수 있다는 생각을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 최종 나노입자 조성물에 존재하는 모든 성분은 프레믹스내에 존재하고, 고전단력에 노출되어 나노입자 조성물을 만든다. 본 발명의 일부 구체예에서, 최종 나노입자 조성물에 존재하는 하나 또는 그 이상의 성분은 프레믹스로부터 손실되거나 최종 나노입자 조성물에 있는 것보다 더 작은 양으로 프레믹스에 존재한다. 즉, 본 발명의 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 물질은 프레믹스가 고전단력에 노출된 후에 나노입자 조성물에 첨가된다.
본 발명의 구체예에서, 프레믹스는 고전단력을 제공하기 전에 용액으로 만들어진다. 특히, 최소 한 가지 생물학적 활성 물질(예를 들면, 보틀리늄 독소)를 포함하는 나노입자 조성물인 경우에, 생물학적 활성 물질은 고전단력을 가하기 전에 프레믹스에 용해시키는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 많은 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 매질중 한 가지(또는 프레믹스에 이용되는 복합 매질)에 가용성이다. 본 발명의 일부 구체예에서, 이와 같은 용해는 열을 필요로 한다; 다른 구체예에서는 열을 필요로 하지 않는다.
본 발명의 일부 구체예에서, 프레믹스 성분은 고전단력이 가해지기 전에 입자로 어셈블리될 수 있다. 이와 같은 입자들 최소 일부가 마이크로입자 또는 고른 나노입자이다. 일부 구체예에서, 본 발명 나노입자 조성물은 프레믹스로부터 만들어지고, 프레믹스는 현탁액 또는 마이크로에멸젼으로부터 선택된다. 그러나, 일부 구체예에서, 고전단력이 가해지기 전에 입자 구조가 프레믹스에서 형성되지 않는다.
이용 방법
일부 구체예에서, 본 발명은 개체에 AE 나노입자 및/또는 나노입자 조성물을 (선택적으로 생물학적 활성 물질 또는 다른 물질과 함께) 운반함으로써 이들을 이용하는 방법을 제공한다. 이와 같은 운반은 임의 경로가 될 수 있다. 예를 들면, 운반은 경구, 장관외(parenterally), 뇌조안으로(intracisternally), 질안으로(intravaginally), 피하를 통하여, 복막을 통하여, 근육안으로, 경피로(국소), 피부안으로, 볼을 통하여, 직장으로 및/또는 안구를 통하여 이루어질 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 개체의 피부 표면으로 하나 또는 그 이상의 AE 나노입자를 투여함으로써 개체에 생물학적 활성 물질을 경피로 전달하는 방법을 제공하는데, 이때 생물학적 활성 물질은 AE 나노입자의 표면에 결합되거나 입자내부에 포함된다. 일부 구체예에서, 개체는 포유류(예를 들면, 사람)가 될 수 있다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질을 경피 운반시키기 위한 조성물은 운반될 물질이 포함된 AE 나노입자를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 AE 나노입자 내에 포집될 수도 있다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 AE 나노입자의 표면에 결합될 수도 있다.
전통적으로, 물질의 경피투여는 물질이 제공되기 전에 피부의 침투성을 개선시키는 단계를 필요로 하였다. 이와 같은 시도에는 피부를 통한 물질의 침투성을 증가시키기 위해 피부 표면에 작용하는 화학적 침투 강화제의 사용이 포함되었다. 이들 화학적 침투 강화제의 이용은 종종 통증을 수반하고 피부 표면을 손상시킬 수도 있다. 다른 시도에는 피부를 통한 물질의 침투를 실행시키기위한 초음과 또는 이온영동 또는 다른 형태의 에너지 사용 뿐만 아니라 각질층과 같은 피부의 표면 층에 미세한 통로를 만들기 위해 마이크로-구멍뚫기 또는 고-에너지 기술이 이용되는 것이 포함된다. 본 발명의 AE 나노입자는 마찰 또는 다른 피부-파열물질(화학적, 기계적, 전기적, 자기적 물질에 관계없이)의 이용 요구 없이도 생물학적 활성 물질을 경피 수송할 수 있다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질의 경피 수송을 위한 AE 나노입자을 포함하는 조성물의 경피 운반용 조성물은 미용 조제물의 형태가 될 수 있는데, 예를 들면, 피부 소프트너, 영양 로션 타입의 에멸젼, 클린징 로션, 클린징 크림, 피부 밀크, 에몰리언트 로션, 마사지 크림, 에몰리언트 크림, 메이크업 베이스, 립스틱, 얼굴 팩, 또는 얼굴 겔, 클리너 제품(샴푸, 린스, 바디-클린져, 헤어-토닉, 비누), 피부 조성물(로션, 연구, 겔, 크림, 패취 또는 스프레이)의 형태가 될 수 있으나 이에 국한되지는 않는다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질의 경피 운반을 위한 조성물은 경피 패취 형태가 될 수도 있다. 접착성 패취 이용은 당분야에 공지된 것이다(예를 들면, US Patents 296,006 (design); 6,010,715; 5,591,767; 5,008,110; 5,683,712; 5,948,433; 5,965,154 참고). 일부 구체예에서, 경피 패취는 접착층을 포함할 수 있는데 이 접착층이 사람의 피부에 붙게 된다. 일부 구체예에서, 경피 패취는 생물학적 활성 물질 또는 조성물을 담고 있을 수 있도록 데포우 또는 저장기를 포함할 수도 있다. 일부 구체예에서, 경피 패취는 데포우로부터 물질 또는 조성물의 누수를 방지할 수 있는 외부 표면을 포함할 수도 있다. 일부 구체예에서, 경피 패취의 외부 표면은 비-접착성일 수도 있다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질의 경피 운반을 위한 AE 나노입자를 포함하는 조성물은 경피 패취에 결합되어 상당 시간 동안 나노입자가 안정적으로 유지된다. AE 나노입자가 폴리머 매트릭스에 결합되어, 폴리머 매트릭스는 AE 나노입자를 안정화시키고, AE 나노입자가 매트릭스로부터 그리고 패취로부터 확산되도록 한다. 일부 구체예에서, AE 나노입자가 패취의 접착층에 결합될 수도 있다. 한 구체예에서, 접착층은 열에 의해 활성화될 수도 있다. 특정 구체예에서, 약 37℃의 온도는 접착제가 서서히 액화되어 AE 나노입자가 피부를 통하여 확산된다. 특정 구체예에서, 접착제는 37℃ 미만에 저장되는 점착성을 유지할 수도 있다. 일부 구체예에서, 접착제는 약 37℃의 온도에서 액화되어 이의 점착성을 상실한다. 일부 구체예에서, AE 나노입자의 투여는 패취가 피부에 더 이상 붙어 있지 않을 때 완료된다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질의 경피 운반을 위한 AE 나노입자를 포함하는 조성물은 피부의 비-표적 부위에 조성물이 제공되지 않으면서, 피부의 표적 부위에 조성물이 제공되는 것을 허용하는 제공 장치에 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 사람의 손가락에 조성물을 1차적으로 다르지 않고 조성물을 제공할 수 있는 장치를 이용하여 손가락의 불필요한 마비를 피할 수 있다. 적절한 장치에는 주걱(spatulas), 면봉(swabs), 바늘없는 주사기, 접착성 패취 등이 포함된다. 주걱 또는 면병 또는 이와 유사한 것을 이용하여 조성물이 담겨 있는 용기에 장치를 삽입시켜야 한다. 주사기 이용시 조성물을 주사기에 채워 사용한다. 조성물은 주걱 또는 면봉으로 펴서 국소적으로 제공되고, 피부로 주사기를 통하여 방출될 수도 있다.
일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 하나 또는 그 이상의 보틀리륨 독소 펩티드, 및/또는 단백질 복합체이다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 하나 또는 그 이상의 보틀리늄 독소 혈청형 A, B, C1, C2, D, E, F, 또는 G가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 분리된 및/또는 정제된 보틀리늄가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 부분적으로 분리된 및/또는 부분적으로 정제된 보틀리늄 독소가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 고유 보틀리늄 복합체가 될 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 비-독소 단백질과 연합될 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 재조합적으로 만들어진 보틀리늄 독소가 될 수도 있다.
일부 구체예에서, 경피 운반을 위한 조성물내에 보틀리늄 독소는 환자의 피부를 통하여 10-3U/kg 내지 10U/kg이 통과할 정도의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 환자의 피부를 통하여 10-2U/kg 내지 10U/kg이 통과할 정도의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 환자의 피부를 통하여 10-1U/kg 내지 10U/kg이 통과할 정도의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소는 환자의 피부를 통하여 0.1U/kg 내지 약 5U/kg이 통과할 정도의 양으로 존재한다. 여기에서 사용된 “단위”("U")는 보틀리늄 독소 제조업자에 의해 정의되는 단위에 생물학적으로 등가이다.
한 구체예에서, 보틀리늄 독소 약량은 약 1U 정도로 낮은 것부터 약 20,000U까지 높은 범위가 될 수 있다. 특정 약량은 치료될 상태, 이용되는 치료 섭생에 따라 다양하게 될 수 있다. 예를 들면, 피부 아래 과다활성 근육의 치료에는 높은 경피 약량(예를 들면, 200U 내지 20,000U)의 보틀리늄 독소를 요구할 수 있다. 대조적으로, 신경 염정 또는 과다활성 땀선의 치료에서는 상대적으로 작은 양의 경피 약량(예를 들면, 약 1U 내지 약 1,000U)의 보틀리늄 독소를 요구할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 1개월 내지 5년간 치료 효과가 지속되기에 충분한 양의 보틀리늄 독소를 포함할 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소를 포함하는 조성물은 전신 독성 또는 보틀리늄 중독을 포함하나 이에 국한되지 않는 잠재적인 합병증을 피하도록 조제될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 안면 주름 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질의 경피 운반을 위한 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물은 안면 주름 치료에 이용될 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소의 경피 운반을 위한 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물은 안면 주름을 치료하기 위해 이용될 수도 있다. 일부 구체예에서, 안면 주름에는 미간(glabellar) 주름, 안면 라인(예를 들면, 과잉 안면 라인(hyperkinetic facial lines)), 이마 찡그림 라인, 안면 중앙 주름, 입가 주름, 목 주름 및 밴딩(예를 들면, 활경근 밴드(platysma bands) 및 뺨 수평선(chin creases) 등이 포함된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 신경근 질환 및 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질을 경피 운반하기 위해 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물을 이용하여 근육 연축(muscular spasm) 및 구축(contracture)과 관련된 신경근 질환 및 상태를 치료할 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소의 경피 운반을 위한 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물을 이용하여 신경근 질환 및 상태를 치료할 수 있을 것이다. 일부 구체예에서, 근육 연축 및 구축과 관련된 신경근 질환 및 상태에는 다양한 형태의 마비, 안면 구축, 긴장이상(dystonia), 안면절반 연축(hemifacial spasm), 떨림(tremor), 경련(spasticity)(예를 들면, 다발성 경색으로 인한), 후안구 근육(retroorbital muscle), 그리고 다양한 안구 질환을 포함하나 이에 국한시키지 않는다(Carruthers et ah, 1996, J. Am. Acad. Dermatol, 34:788; 참고문헌으로 첨부함). 일부 구체예에서, 본 발명은 개체에서 근육 연축 및/또는 구축과 연관된 신경근 질환 치료 방법을 제공하지는 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명은 다한증(예를 들면, 사함이 과도하게 또는 예기치 않게 땀을 많이 흘리는 의학적 상태)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질을 경피 수송하기 위한 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물을 다한증 치료에 이용할 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소를 경피 운반하기 위한 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물을 이용하여 다한증을 치료할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 개체에서 다한증을 치료하는 방법을 제공하지는 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명은 개체에서 두통을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질을 경피 수송하기 위한 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물을 두통 치료에 이용할 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소를 경피 운반하기 위한 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물을 이용하여 두통을 치료할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 개체에서 두통을 치료하는 방법을 제공하지는 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명은 개체에서 과형성(hyperplasia)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 생물학적 활성 물질을 경피 수송하기 위한 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물을 과형성 치료에 이용할 수도 있다. 일부 구체예에서, 보틀리늄 독소를 경피 운반하기 위한 AE 나노입자를 포함하는 나노입자 조성물을 이용하여 과형성을 치료할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 개체에서 과형성을 치료하는 방법을 제공하지는 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 AE 나노입자에 질환과 연관된 표적에 결합하는 표적 물질과 리포터 기를 라벨링시키고, 라벨된 입자를 표적에 결합하는데 충분한 양과 조건하에 개체에 입자를 투여하여 질환을 이미지화시킴으로써 개체에서 질환(예를 들면, 암)을 영상화시키는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 AE 나노입자를 이용하여 약물을 개체로 운반시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 항생제, 항-바이러스제, 마취제, 항응고제, 항암제, 효소 저해제, 스테로이드제, 소염제, 항-신형성제, 항원, 백신, 항체, 충혈완화제, 강압제, 진정제, 피임제, 프로게스테론제, 항콜린제, 마취제, 항우울제, 항정신제, 베타-아드레날린 차단제, 이뇨제, 심혈관활성제, 혈관활성제, 호르몬(예를 들면, 인슐린, 에스트라디올), 비-스테로이드성 소염제등을 포함하나 이에 국한되지 않은 약물을 포함하는 AE 나노입자를 포함할 수 있다.
약학 조성물
본 발명은 AE 나노입자를 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 여기에서 설명하는 AE 나노입자를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 생물학적 활성 물질의 치료요법적 효과량을 포함하는 AE 나노입자를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이와 같은 약학 조성물에는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치료요법적으로 활성인 물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에 따르면, 치료요법적으로 효과량의 물질을 포함하는 AE 나노입자를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 조성물은 사람에 투여된다.
여기에서 설명하는 약학 조성물은 사람에게 약학적으로 인정기준에 맞는 투여에 적합한 약학 조성물에 관한 것이나, 당업자는 이와 같은 조성물이 모든 종류의 동물에 투여할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 사람에게 투여하기에 적절한 약학 조성물을 다양한 동물에 투여하기에 적합한 조성물로 제공하기 위한 변형은 잘 알려져 있으며, 수의학자는 단순한 실험들을 통하여 이와 같은 변형을 고안 및/또는 실시할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 본 발명의 약학 조성물이 투여되는 개체에는 사람 및/또는 다른 영장류; 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및/또는 개와 같은 상업적으로 관련된 포유류; 및/또는 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조와 같은 상업적으로 연관된 조류를 포함하는 조류 등을 고려할 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
여기에서 설명하는 약학 조성물의 조제는 당업자에 공지된 또는 이후 당분야에서 개발될 방법에 의해 준비될 수 있을 것이다. 일반적으로 이와 같은 준비 방법에는 활성 성분을 캐리어 및/또는 하나 또는 그 이상의 보조 성분, 그리고 필요하거나 바람직한 경우 원하는 단일 또는 다중 약형 단위로 제품을 운반 및/또는 포장하기 위한 성분들과 연합시키는 단계가 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 단일 단위 약형 및/또는 단일 단위 약형의 다중체과 같이 준비, 포장 및/또는 판매될 수 있을 것이다. 여기에서 사용된 바와 같이, “단위 약형(unit dose)”은 활성 성분의 예정된 양을 포함하는 약학 조성물의 개별 양을 말한다. 활성 성분의 양은 일반적으로 개체에 투여될 수 있는 활성 성분의 약량 및/또는 약량의 1/2 또는 1/3과 같은 약량의 통상 분취량에 상응한다.
본 발명의 약학 조성물내에 활성 성분, 약리학적으로 수용가능한 캐리어 및/또는 임의 추가 성분의 상대적인 양은 치료를 받을 개체, 크기 또는 상태 및/또는 조성물의 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w) 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 치료를 위한 유리형으로 존재하거나 이의 약학적으로 수용가능한 유도체가 적절할 경우에 이와 같은 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르면, 약학적으로 수용가능한 유도체에는 약학적으로 수용가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 이의 임의 부가물 또는 필요로 하는 환자에 투여시에 여기에서 언급하는 화합물 또는 이의 대사물질 또는 잔류물 예를 들면 프로드럭을 직간접적으로 제공할 수 있는 유도체를 포함하나 이에 국한시키지는 않는다.
여기에서 사용된 바와 같이, “약학적으로 수용가능한 염”은 의학적 판단 범주내에 사람 및 하위 동물의 조직에 접촉하였을 때 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등과 같은 것이 없이 이용할 수 있는 염을 말하며, 장점/위험 비율이 적절하다는 것을 말한다. 예를 들면, S. M. Berge, et al.,에서는 약리학적으로 수용가능한 염에 대해 상세하게 설명한다(1977, J. Pharm. Sci., 66:1; 참고문헌으로 첨부됨). 염은 본 발명의 최종 분리 및 정제시에 준비되거나 적절한 유기 또는 무기산과 자유 염기 기능기를 반응시켜 별도로 준비할 수 있다. 약학적으로 수용가능한 비독성 산 첨가염의 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산 또는 과염소산과 같은 무기산으로 형성된 아미노기 염 또는 아세트산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성된 염 또는 이온 교환과같은 당분야에 공지된 다른 방법을 이용하여 형성된 염을 말한다. 다른 약학적으로 수용가능한 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤르니설페이트, 합타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말산, 말레인산, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 마포에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노네이트, 발레이트 염 및 이와 유사한 것들이 포함된다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 이와 유사한 것이 포함된다. 추가로 약학적으로 수용가능한 염에는 비독성 암모늄, 4가 암모니움 및 할로겐화물, 수소화물, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트, 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 이용하여 형성된 아님 양이온이 포함된다.
추가적으로 여기에서 사용된 바와 같이, “약학적으로 수용가능한 에스테르”는 in vivo에서 가수분해되는 에스테르를 말하는데, 인체에서 바로 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것들이 포함된다. 적절한 에스테르 기에는 예를 들면, 약학적으로 수용가능한 지방족 카르복실산, 특리 알카논산(alkanoic acid), 알케닌산(alkenoic acid), 사이클로알카논산(cycloalkanoic acid) 및 알칸디온산(alkanedioic acids)이 포함되며, 각 알킬 또는 알케닐 모이어티에는 6개 이하의 탄소를 포함하는 것이 유익하다. 특정 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트가 포함된다. 특정 구체예에서, 에스테라제와 같은 효소에 의해 에스테르가 절단된다.
추가로, “약학적으로 수용가능한 프로드럭”은 의학적 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 이와 유사한 반응 없이 사람 및 하위 동물의 조직가 접촉하는데 이용할 수 있는 본 발명의 화합물의 프로드럭(prodrug)을 포함하는데, 유익/위험 비율이 합리적이고, 이들의 사용 유도에 효과가 있을 뿐만 아니라 본 발명 화합물의 짝이온(zwitterionic) 형태로 포함된다. 프로드럭("prodrug")은 혈액에서 예를 들면, 가수분해에 의해 상기 모 화합물을 얻을 수 있도록 신속하게 in vivo에서 바로 변형되는 화합물을 말한다. 추가 상세한 논의는 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series and in E.B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 (이들 문헌을 참고문헌으로 제공한다)에서 볼 수 있다.
여기에서 설명하는 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물에는 여기에서 사용된 바와 같은 약학적으로 수용가능한 부형제 예를 들면, 임의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 희석제 또는 다른 액상 비이클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성 물질, 등장성 물질, 농후제 또는 유화제, 보존제, 고형 결합제, 윤활제 및 원하는 약형을 만드는데 적합한 이와 유사한 것들이 추가로 포함된다. Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro, (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006)에서는 약학 조성물을 조제하는데 이용되는 다양한 캐리어 및 이를 준비하는 공지 기술을 설명하고 있다. 약학 조성물의 임의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하거나 원하지 않는 생물학적 효과를 만들어 내는 물질 또는 이의 유도체는 부적합한 물질을 제외하고 임의 통상적인 캐리어 매질의 이용은 본원 발명의 범주내에 있는 것으로 간주한다.
일부 구체예에서, 약학적으로 수용가능한 부형제는 최소 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 순도를 가진다. 일부 구체예에서, 부형제는 사람 및 수의학 분야에 이용하도록 승인된 것이다. 일부 구체예에서,, 부형제는 미국 FDA에 승인받은 것이다. 일부 구체예에서, 부형제는 약물 등급이다. 일부 구체예에서, 부형제는 미국 약전(USP), 유럽 약전(EP), 영국 약전(the British Pharmacopoeia) 및/또는 국제 약전(International Pharmacopoeia)의 표준에 준한다.
약학 조성물의 제조에 이용되는 약학적으로 수용가능한 부형제에는 비활성 희석제, 분산 또는 과립화 물질, 표면 활성 물질 또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일이 포함되나 이에 국한되지 않는다. 이와 같은 부형제는 본 발명의 조제물에 선택적으로 포함될 수 있다. 코코아 버터, 좌약 왁스, 발색제, 코팅제, 감지제, 향료 및 방향제와 같은 부형제가 제조업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수도 있다.
예시적인 희석제에는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼륨, 칼슘 수소 인산염, 인산나트륨 락토즈, 슈크로즈, 셀룰로오즈, 미소결정 셀룰로오즈, 카올린, 만니톨, 솔비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 분말 슈가 등 그리고 이의 복합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.
예시적인 과립화 및/또는 분산제에는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카(tapioca) 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 활석, 알긴산, 구아르 검, 시트러스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로오즈 및 나무 산물, 천연 스폰지, 양이온 교환 수지, 탄산칼슘염, 실리케이트, 탄산나트륨염, 교차 연결된 폴리(비닐-피롤리돈)(크로스포비돈), 카르복시메틸 나트륨 전분(나트륨 전분 글리코레이트), 카르복시메틸 셀룰로오즈, 교차 연결된 카르복시메틸 나트륨 셀룰로오즈(크로스카르멜로즈), 메틸셀룰로오즈, 프레젤라틴화된 전분(전분 1500), 미소결정 전분, 물 불용성 전분, 카르복시메틸 칼슘 셀룰로오즈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Veegum), 라우릴 셀페이트 나트륨, 4가 암모니움 화합물 및 이의 복합물이 포함되나 이에 국한시키지 않는다.
예시적인 표면 활성 물질 및/또는 유화제에는 천연 유화제(예를 들멸, 아카시아, 한천, 알기네이트 나트륨, 트라가탄, 콘드럭스, 콜레스테롤, 산탄, 펙틴, 난황, 카제인, 울 패트(fat), 콜레스테롤, 왁스, 레시틴), 콜로이드성 진흙(예를 들면, 벤토나이트(실리케이트 알루미늄) 그리고 Veegum [마그네슘 알루미늄 실리케이트]), 긴 사슬 아미노산 유도체, 고분자량 알코올(예를 들면, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알코올), 카르보머(예를 들면, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 폴리머 및 카르복시비닐 폴리머), 카라지난(carrageenan), 셀룰로오즈 유도체(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, 분말화된 셀룰로오즈, 하이드록시메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈), 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노라우레이트[Tween 20], 폴리옥시 에틸렌 소르비탄[Tween 60], 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노올레이트[Tween 80], 소르비탄 모노팔미테이트[Span 40], 소르비탄 모노스테아레이트[Span 60], 소르비탄 트리스테아레이트[Span 65], 글리세릴 모노올레이트, 소르비탄 모노올레이트[Span 80]), 폴리옥시에틸렌 에스테르(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트[Myrj 45], 폴리옥시에틸렌 하이드로게네이트화된 카스트 오일, 폴리에톡시화된 카스트오일, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트 및 Solutol), 슈크로즈 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(예를 들면, Cremophor), 폴리옥시에틸렌 에테르(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르[Brij 30]), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 나트륨 올레이트, 칼륨 올레이트, 에틸 올레이트, 올레인산, 에틸 라우레이트, 라우릴 설페이트 나트륨, Pluronic F 68, Poloxamer 188, 세트리모니움 브롬화물, 세틸피리디니움 염화물, 도쿠세이트 나트륨 등 및 이의 복합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.
예시적인 결합 물질에는 전분(예를 들면, 옥수수전분 및 전분 페스트); 젤라틴; 슈가(예를 들면, 슈크로즈, 글루코즈, 덱스트로즈, 덱스트린, 당밀(molasses), 락토즈, 락티톨, 만니톨); 천연 및 합성 검(예를 들면, 아카시아, 알기네이트 나트륨, Irish 이끼 추출물, 판와(panwar) 검, 가티 검(ghatti gum), 이사폴 허스크(isapol husks) 점액질, 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 미소결정 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리론), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Veegum), 및 낙엽송 아라보갈락탄(larch arabogalactan); 알기네이트; 폴리에틸렌 옥시드; 폴리에틸렌 글리콜; 무기 칼슘염; 규산; 폴리메트아크릴레이트; 왁스; 물; 알코올 등 그리고 이의 복합물이 포함되나 이에 한정시키지 않는다.
예시적인 보존제에는 항산화제, 킬레이트제, 항균 보존제, 항곰팡이 보존제, 알코올 보존제, 산성 보존제 및 기타 보존제가 포함될 수 있다. 예시적인 항산화제에는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니졸, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 모노니토글리세롤, 메타비스설피트 칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르베이트 나트륨, 바이설페이트 나트륨, 메타바이설페이트 나트륨 및 설피트 나트륨 등이 포함되나 이에 국한시키지 않는다. 예시적인 킬레이트 물질에는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 구연산, 모노하이드레이트, 에데테이트 이나트륨염, 에데테이트 이칼륨염, 에테트산, 퓨마르산, 포스포린산, 에데테이트 나트륨염, 타르타르산 그리고 에데에티트 삼나트륨염이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다. 예시적인 항균 보존제에는 벤잘코니움 클로라이드, 벤제토니움 클로라이드, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리이미드, 세틸피리디니움 클로라이드, 클로헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로옥시네놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 니트레이트, 프로필렌 글리콜 및 티메로잘을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 예시적인 항곰팡이 보존제에는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 칼륨 소르베이트, 나트륨 소르베이트, 나트륨 프로피오네이트 및 소르빈산을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 예시적인 알코올 보존제에는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알코올이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 예시적인 산성 보존제에는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 구연산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르빈산, 소르빈산 및 피틱산(phytic acid) 등이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다. 다른 보존제에는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화된 하이드록시아니졸(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 라우릴 설페이트 나트륨(SLS), 라우릴 에테르 설페이트 나트륨(SLES), 비설피트 나트륨, 메타설피트 나트륨, 설피트 칼륨, 메타비설피트 칼륨, Glydant Plus, Phenonip, 메틸파라빈, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon, 및 Euxyl이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다. 특정 구체예에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 구체예에서, 보존제는 킬레이트 물질이다.
예시적인 완충제에는 구연산 완충용액, 아세테이트 완충 용액, 인산염 완충용액, 암모니움 클로라이드, 탄산칼슘염, 염화칼슘염, 구연산칼슘염, 글루비오네이트 칼슘염, 글루셉세티트 칼슘염, 글루코네이트 칼슘염, D-글루콘산, 글리세로포스테이트 칼륨염, 락테이트 칼슘염, 프로피온산, 레불리네이트 칼슘염, 펜타논산, 이염기성 인산칼슘염, 인산, 삼염기 인산 칼슘염, 하이드록시 포스페이트 칼슘염, 아세테이트 칼륨염, 염화칼륨염, 글루코네이트 칼륨염, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산 칼륨염, 일염기성 인산칼륨염, 인산칼륨염 혼합물, 아세테이트 나트륨, 이탄화나트륨염, 염화나트륨, 구연산 나트륨, 락테이트 나트륨염, 이염기성 인산 나트륨염, 일염기성 인산 나트륨염, 인산 나트륨염 혼합물, 트로메타아민, 마그네슘 하이드록시드, 알루미늄 하이드록시드, 알긴산, 발열물질 없는 물, 등장성 염, Ringer's 용액, 에틸 알코올 등 및 이의 복합물 등이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.
예시적인 윤활제에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아린산, 실리카, 활석, 맥아, 글리레릴 베하네이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조에이트 나트륨염, 아세테이트 나트륨, 염화나트륨, 루신(leucine), 라우릴 설페이트 마그네슘, 라우릴 설페이트 나트륨 및 이의 복합물을 포함하나 이에 한정시키지는 않는다.
예시적인 오일에는 알몬드, 살구 열매, 아보카도, 바바수야자, 베르가못, 블랙 커런트 씨드(black current seed), 지치(borage), 캐이드(cade), 카모마일(camomile), 캐놀라(canola), 캐러웨이(caraway), 브라질납야자(carnauba), 비버향(castor), 시나몬(cinnamon), 코코아버터(cocoa butter), 코코넛(coconut), 대구 간(cod liver), 커피, 옥수수, 목화씨, 에무(emu), 유칼리투스(eucalyptus), 달맞이꽃(evening primrose), 물고기(fish), 아마씨(flaxseed), 게라니올(geraniol), 조롱박(gourd), 포도씨, 헤이즐넛(hazel nut), 우슬초(hyssop), 이소프로필 미리스테이트, 호호바(jojoba), 쿠쿠이넛(kukui nut), 라반딘(lavandin), 라벤더, 레몬, 릿시쿠베바(litsea cubeba), 마카데미아너트(macademia nut), 당아욱속(mallow), 망고씨, 메도폼씨드(meadowfoam seed), 미네랄, 밍크(mink), 육두구(nutmeg), 올리브, 오렌지, 오렌지 러피(orange roughy), 팜(palm), 팜핵(palm kernel), 피치컨넬(peach kernel), 땅콩, 양귀비씨(poppy seed), 호박씨, 평지씨(rapeseed), 쌀겨(rice bran), 로즈마리, 홍화(safflower), 백단(sandalwood), 사스쿠아나(sasquana), 사보우리(savoury), 산자나무(sea buckthorn), 참깨, 쉐어버터(shea butter), 실리콘, 대두, 해바라기, 차나무, 엉겅퀴(thistle), 츠바키(tsubaki), 베티버(vetiver), 호두, 윗점(wheat germ) 오일 등이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 예시적인 오일에는 부틸 스테아레이트, 카르릴릭 트리글리세리드, 카프릭 트리글리세리드, 사이클로메티콘, 디에킬 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 옥틸도데카놀, 올레일 알코올; 실리콘 오일및 이의 복합물이 포함되나 이에 국한되지는 않는다.
약학 조성물을 동물, 적절하게는 포유류(예를 들면, 길들여진 동물, 고양이, 개, 생쥐, 들쥐)이며, 더 적절하게는 사람에 투여될 수 있다. 임의 투여 방법을 이용하여 동물에 약학 조성물을 운반할 수 있다. 특정 구체예에서, 약학 조성물은 구강으로 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 장관외(parenterally)로 투여된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 안면 주름 치료 방법은 이를 필요로 하는 개체에 보틀리늄 독소를 포함하는 AE 나노입자의 치료요법적 효과량을 투여하는 것으로 구성되는데, 이때 양 및 시간은 원하는 결과를 얻을 수 있는데 필요한 양과 시간이 된다. 본 발명의 특정 구체예에서, 보틀리늄 독소를 포함하는 AE 나노입자의 “치료요법적 효과량”은 안면 주름을 치료하는 효과량으로, 안면 주름에는 미간부(glabellar) 주름, 안면 라인(과잉(hyperkinetic) 안면 라인, 이마 찡그림, 안면 중앙 주름, 입가 주름, 목 주름 및 밴딩(예를 들면, 활경근 밴드(platysma bands)), 그리고 뺨 주름 등을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 다한증 치료를 위한 방법으로 보틀리늄 독소를 포함하는 AE 나노입자의 치료요법적 효과량을 이를 필요로 하는 개체의 손, 발 및/또는 겨드랑이 아래에 원하는 효과를 얻는데 필요한 시간과 양으로 투여하는 것으로 구성된다.
본 발명의 방법에 따라 조성물은 안면 주름을 치료하는데 효과적인 양과 임의 경로를 이용하여 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 양은 개체간, 종에 따라, 나이, 개체의 일반적인 상태, 감염 심각성, 특정 조성물, 투여 경로, 활성 방식, 및 이와 유사한 것들에 따라 달라진다. 본 발명의 조성물은 적절하게는 투여가 용이하고 약량의 일체성을 위해 단위 약형으로 조제하는 것이 바람직하다. 그러나 본 발명의 조성물의 전체 매일 용도는 의학적인 판단 범위내에서 의사가 결정할 것임을 인지할 것이다. 임의 특정 환자 또는 유기체의 특정 치료요법적인 효과 약량 수준은 치료받을 질환, 질환의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이요법; 투여 시간 및 경로 및 이용되는 특정 화합물의 배출속도; 치료 기간 및 이용되는 특정 화합물과 복합 또는 동시에 사용되는 약물 및 당분야에 공지된 다른 요인들에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 제약학적 조성물은 임의 경로를 통하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서,, 본 발명의 약학 조성물은 다양한 경로, 예를 들면, 경구, 정맥, 근육, 동맥, 관절내, 수막강내(intrathecal), 피하네, 뇌실내(intraventricular), 경피, 피내, 직장, 질내, 복막, 국소(예를 들면, 파우더, 연고, 크림 및/또는 드롭), 점막, 볼, 장내, 설하 및/또는 안구 스프레이, 비강 스프레이, 또는 에어로졸 형태로 투여될 수 있다. 일반적으로 투여의 가장 적합한 경로는 물질의 특징(예를 들면, 위장관 환경의 안정성), 환자의 상태(예를 들면, 환자가 경구 투여에 내성이 있는지)를 포함하는 다양한 인자들에 따라 잘라진다. 현재 경구 및/또는 비강 스프레이 및/또는 에어로졸 경로가 폐 및 호흡기관으로 직접적으로 치료제를 전달하는데 가장 흔히 이용된다. 그러나, 본 발명에는 약물 운반 과학의 발전을 고려하여 임의 적절한 방법으로 본 발명의 약학 조성물의 운반하는 것도 포함된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물을 원하는 치료요법적 효과를 수득하기 위해 하루에 1회 내지 그 이상의 횟수로 하루에 개체 체중당 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 적절하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 적절하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, from 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 그리고 더욱 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 양을 개체에 운반하는데 충분한 약량 수준으로 경구 또는 장관외로 투여할 수 있다. 원하는 약량을 하루에 3회, 하루에 2회, 이틀에 한번, 삼일에 한번, 매주, 매2주, 매3주 또는 매4주에 1회씩 투여할 수도 있다. 특정 구체예에서, 원하는 약량은 다중 투여(예를 들면, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회, 또는 그 이상)를 이용하여 운반될 수도 있다.
경구 및 장관외 투여의 액상 약형에는 제약학적으로 수용가능한 에멸젼, 마이크로에멸젼, 용액, 현탁액, 시럼 및 엘릭시르(elixir)를 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 활성 화합물에 추가하여, 액체 약형에는 당분야에 흔히 이용되는 비활성 희석제를 포함하는데, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제, 유화제, 예를 들면 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조네이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부티렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 카스트, 참개 오일), 글리세롤, 테트라하이드로퓨르퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 비활성 희석제이외에 경구 조성물에는 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향료와 같은 어쥬번트도 포함될 수 있다. 장관외 투여에 대한 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Cremophor, 알코올, 오일, 변성 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 사이클토덱스트린, 폴리머 및 이의 복합물과 같은 가용화제와 혼합될 수도 있다.
주사용 조제물 예를 들면, 멸균 주사용 수용성 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당분야에 공지 기술에 따라 조제될 수 있다. 멸균 주사용 조제물은 비독성 장관외 수용가능한 희석제 또는 용매 예를 들면 1,3-부탄디올에 멸균 주사용 용액, 현탁액, 에멸젼이 될 수 있다. 이용될 수 있는 수용가능한 비이클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균된 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로 통상적으로 이용된다. 이와 같은 목적을 위해 임의 블랜드 오일이 이용되는데 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 조제물에 이용된다.
주사용 조제물은 세균을 가두는(retaining) 필터를 통하여 여과시키거나 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 사용전에 용해 또는 분산되는 멸균 고형 조성물 형태로 된 멸균제에 결합시켜 멸균시킬 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 물 용해도가 낮은 결정 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 이용하면 가능하다.
약물의 흡수속도는 용해 속도에 따라 달라지고, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 것이다. 대안으로, 장관외로 투여된 약물의 흡수를 지연시키는 것은 오일 비이클에 약물을 용해 또는 현탁시키면 된다. 주사용 데포우형은 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해 폴리머에 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 만든다. 폴리머에 대한 약물의 비율과 이용되는 특정 폴리머의 성질에 따라 약물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해가능한 폴리머에는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(안하이드리드)가 포함된다. 데포우 주사용 조제물은 신체 조직과 양립할 수 있는 리포좀 또는 마이크로에멸전에 약물을 포집시켜 준비할 수도 있다.
직장 또는 질 투여 조성물은 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜과 같은 적절한 비-자극성 부형제 또는 캐리어와 혼합시키거나 실온에서는 고체이나 체온에서는 액체가 되어 직장 또는 질 내부에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 좌약 왁스와 혼합하여 만드는 좌약이 적절하다.
경구 투여용 고형 약령에는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립이 포함된다. 이와 같은 고형 약령에서 활성 화합물은 최소 한가지 비활성, 약학적으로 수용가능한 부형제 또는 캐리어와 혼합되는데, 예를 들면, 시트레이트 나트륨 또는 인산이칼슘및/또는 a) 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산과 같은 충진제 또는 증량제 b) 카르복시메틸셀룰로오즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아와 같은 결합제 c) 글리세롤과 같은 습윤제, d) 한천-한천, 탄산칼슘염, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산, 및 탄산나트륨염과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4가 암모니움 화합물과 같은 흡수 가속화제, g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제 h) 카올린 및 벤토나이트 진흙과 같은 흡수제 그리고 i) 활석, 스테아레이트 칼슘, 스테아레이트 마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 설페이트 나트륨과 같은 윤활제 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에 약형은 완충제를 추가 포함할 수 있다.
유사한 타입의 고형 조성물은 락토즈 또는 밀크 슈가와 같은 부형제 뿐만 아니라 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것을 이용한 연질 및 경질 젤라틴 캡슐을 이용할 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립과 같은 고형 약형은 장용피및 약전에 공지된 다른 코딩과 같은 피복 및 껍질로 준비될 수 있다. 선택적으로 불투명화제를 포함하고 지연된 방식으로 내장 기관의 일부에 선호적으로 활성 성분만을 방출하는 조성물이 될 수도 있다. 이용될 수 있는 내장(embedding composition) 조성물에는 폴리머 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 타입의 고형 조성물이 락토즈 또는 밀크 슈가와 같은 부형제 뿐만 아니라 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것을 이용한 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에서 충진제로 이용할 수도 있다.
활성 화합물은 상기에서 명시된 것과 같이 하나 또는 그 이상의 부형제와 마이크로-포집된 형태가 될 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고형 약형은 장용피, 방출 제어 코팅 및 당분야에 공지된 다른 피복등과 같이 코팅 및 껍질로 준비될 수도 있다. 이와 같은 고형 약형에서 활성 화합물은 죄소한 한가지 비활성 희석제 예를 들면, 슈크로즈, 락토즈 또는 전분과 혼합될 것이다. 이와 같은 약형에는 또는 실질 비활성 희석제 이외의 추가 물질 예를 들면, 정제 윤활제 및 다른 정제 보조물질 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 및 미소결정 셀룰로오즈가 포함될 수도 있다. 정제, 캡슐, 알약의 경우, 약형에는 완충제가 추가 포함될 수도 있다. 선택적으로 불투명화제를 포함하고 지연된 방식으로 내장 기관의 일부에 선호적으로 활성 성분만을 방출하는 조성물이 될 수도 있다. 이용될 수 있는 내장(embedding composition) 조성물에는 폴리머 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 및/또는 경피 투여를 위한 약형에는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 파우더, 용액, 스프레이, 흡입제 및/또는 패취가 포함된다. 일반적으로, 활성 화합물은 요구되는 약학적으로 수용가능한 캐리어 또는 임의 필요한 보존제 및/또는 완충제와 함께 멸균 환경에서 혼합된다. 추가로, 본 발명은 신체로 활성 화합물의 운반을 제어할 수 있는 추가된 장점을 가지는 경피 패취를 이용하는 것도 고려한다. 이와 같은 약형은 적절한 매질에 화합물을 용해 및/또는 분산시켜 준비할 수 있다. 대안으로 또는 추가로 폴리머 매트릭스 및/또는 겔에 화합물을 분산시키거나 속도 조절 막을 제공함으로써 속도를 조절할 수도 있다.
여기에서 설명하는 피부내로 제약학적 조성물을 운반하는데 이용되는 적절한 장치에는 U.S. Patents 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; 5,417,662 (참고문헌으로 첨부됨)에서 설명되는 것과 같은 짧은 바늘 장치를 포함한다. 피부내로 운반되는 조성물은 PCT publication WO 99/34850 (참고문헌으로 첨부됨) 및 이의 등가물에서 설명하고 있는 것과 같이 피부로 바늘의 길이를 효과적으로 침투하는 것을 제한하는 장치에 의해 투여될 수도 있다. 액체 제트 주사기를 통하여 또는 각질층을 뚫어 제트가 진피에 도달하는 바늘을 통하여 진피로 액체 백신을 운반하는 제트 주사 장치가 적절하다. 제트 주사 장치는 U.S. Patents 5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; 및 PCT publications WO 97/37705 및 WO 97/13537; (모두 참고문헌으로 첨부됨)에서 설명되고 있다. 피부의 외층을 통하여 진피로 분말 형태의 백신을 가속시키는 압착 가스를 이용하는 탄도(Ballistic) 분말/입자 운반 장치가 적절하다. 대안으로 또는 추가로 통상의 주사기를 경피 투여의 전통적인 망투(mantoux) 방법에 이용할 수도 있다.
국소 투여에 적절한 조제물은 액체 및/또는 반액체 조제물 예를 들면, 바르는 약(liniments), 로션, 친수성 유화 또는 친유성 유화 예를 들면, 크림, 연고 및/또는 페스트 및/또는 용액 및/또는 현탁액과 같은 것을 포함하나 이에 국한시키지는 않는다. 국소 투여가능한 조제물은 예를 들면, 약 1% 내지 약 10% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있으나, 활성 성분의 농도는 용매에서 활성 성분의 용해도 한계까지 높아질 수도 있다. 국소 투여용 조제물에는 추가로 여기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 구강 공동을 통하여 폐 투여에 적합한 조제물로 준비, 포장 및/또는 시판될 수 있다. 이와 같은 조제물에는 활성 성분을 포함하고, 평균 직경이 약 0.5 내지 약 7 nanometers 또는 약 1 내지 약 6 nanometers의 크기를 가지는 건조 입자를 포함할 수 있다. 이와 같은 조성물은 통상적으로 장치를 이용하여 투여할 수 있는 건조 분말 형태가 되는데, 장치는 건조 분말 거장기, 추진체 기류가 향하여 분말을 분산시키고, 자가 추진 용매/분말 분산 용기를 포함할 수 있는데, 장치는 밀봉된 용기내에 낮은 끓는 점의 추진체에 용해된 및/또는 분산된 활성 성분을 포함한다. 이와 같은 분말은 입자를 포함하는데, 입자의 최소 98%(중량)는 직경이 0.5 nanometers이상이며, 입자의 95%(수)는 직경이 7 nanometers미만이다. 대안으로, 입자의 최소 95%(중량)는 직경이 1 nanometers이상이며, 입자의 90%(수)는 직경이 6 nanometers미만이다. 건조 분말 조성물에는 슈가와 같은 고형 미세 분말 희석제가 포함되고 통상적으로 단위 약형으로 제공된다.
낮은 끓는 점의 추진체에는 일반적으로 대기압에서 65℉ 아래의 끓는 점을 가지는 액체 추진체를 포함한다. 일반적으로 추진체는 조성물의 50 내지 99.9% (w/w)로 구성되며, 활성 성분은 조성물의 0.1 내지 20% (w/w)로 구성된다. 추진체는 액체 비-이온성 및/또는 고형 음이온성 계면활성제 및/또는 고형 희석제(활성 성분을 포함하는 입자와 동일한 입자 크기를 가질 수 있는)와 같은 추가 성분을 포함할 수도 있다.
폐 운반을 위해 조제된 본 발명의 약학 조성물은 용액 및/또는 현탁액의 드롭 형태로 활성 성분을 제공할 수도 있다. 이와 같은 조제물은 활성 성분을 포함하는 수용성 및/또는 희석된 알코올 용액 및/또는 현탁액(선택적으로 멸균된)으로 준비, 포장 및/또는 시판될 수도 있고, 임의 분무 및/또는 원자화(atomization) 장치를 이용하여 투여될 수도 있다. 이와 같은 조제물에는 추가로 하나 또는 그 이상의 추가 성분을 포함하는데 사카린 나트륨, 휘발성 오일, 완충 물질, 표면 활성 물질, 메틸하이드록시벤조에이트와 같은 보존제를 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 이와 같은 투여 경로를 통하여 제공되는 드롭은 평균 직경이 약 0.1 nm 내지 약 200 nm이다.
폐 운반에 유용한 여기에서 설명하는 조제물은 본 발명의 약학 조성물의 비강 수송에 유용하다. 비강 투여에 적절한 또 다른 조제물은 활성 성분을 포함하고 약 0.2 μm 내지 500 μm의 평균 입자를 가지는 굵은 분말이다. 이와 같은 조제물은 분말이 포함된 용기를 콧구멍으로 가져와 코로 들이쉴 때 비강 통로를 통하여 신속하게 흡입되어 투여된다.
비강 투여에 적절한 조제물은 활성 성분을 작게는 0.1% (w/w), 많게는 100% (w/w)를 포함할 수도 있고 여기에서 설명하는 하나 또는 그 이상의 추가 성분을 포함할 수도 있다. 본 발명의 약학 조성물은 볼 투여에 적절한 조제물로 준비, 포장 및/또는 시판될 수도 있다. 이와 같은 조제물에는 통상의 방법을 이용하여 만든 정제 및/또는 마름모꼴 정제형이 되는데, 예를 들면 0.1% 내지 20% (w/w)의 활성 성분을 포함하고, 나머지는 경구로 용해가능한 및/또는 분해가능한 조성물을 포함하며, 선택적으로 여기에서 설명하는 하나 또는 그 이상의 추가 성분을 포함할 수도 있다. 대안으로, 볼 투여에 적절한 조제물은 활성 성분을 포함하는 분말 및/또는 에어로졸화된 및/또는 원자화된 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수도 있다. 이와 같은 분말화된, 에어로졸화된 또는 분산된 조제물에는 약 0.1 nm 내지 약 200 nm의 크기의 평균 입자 또는 드롭을 포함하고, 여기에서 설명하는 하나 또는 그 이상의 추가 성분을 포함할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 안구 투여에 적절한 조제물로 준비, 포장 및/또는 시판될 수도 있다. 이와 같은 조제물은 수성 또는 유성 액체 캐리어에 활성 성분이 0.1%/1.0% (w/w) 용액 및/또는 현탁액을 포함하는 안약 형태가 될 수 있다. 이와 같은 드롭에는 추가로 완충 물질, 염 및/또는 여기에서 설명하는 하나 또는 그 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다. 다른 안구로 투여할 수 있는 조제물에는 미소결정형 또는 리포좀 조제물에 활성 성분을 포함하는 것이 포함된다. 귀 및/또는 눈의 드롭 또한 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 복합 요법에 이용될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 복합 섭생에 이용되는 특정 요법의 복합(치료요법 또는 과정)은 원하는 치료요법 또는 과정의 적합성 및 얻고자 하는 치료효과를 고려해야 한다. 이용되는 치료요법은 동일한 질환(예를 들면, 본 발명의 화합물은 또 다른 항암제와 동시에 투여될 수도 있다)에 원하는 효과를 얻을 수도 있고, 또는 상이한 효과(임의 부작용을 조절하는 등)를 얻을 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 단독으로 투여되거나 하나 또는 그 이상의 다른 치료요법제와 복합하여 투여될 수도 있다. “복합하여”는 물질이 반드시 동시에 투여되거나 또는 함께 운반되도록 조제되어야 한다는 의미는 아니고, 이들 운반 방법 또한 본 발명의 범주내에 있다. 조성물은 하나 또는 그 이상의 원하는 치료요법제 또는 의료 과정과 동시에, 또는 그 전에 또는 연속하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 각 물질은 그 물질에 맞는 약량 및/또는 시간 또는 투여 과정에 따라 투여된다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 약학 조성물과, 이의 생체 이용성을 개선시키거나, 이들의 대사를 감소 또는 변형시키거나, 이들의 배출을 억제하거나 및/또는 신체내에서 이들의 분포를 변형시키는 물질과 복합하여 운반될 수 있다.
복합 요법에 이용되는 치료요법(요법제 또는 과정)의 특정 복합은 얻고자 하는 치료요법 및/또는 과정 및/또는 효과의 적합성을 고려해야 한다. 이용되는 치료요법은 동일한 질환(예를 들면, 본 발명의 화합물은 또 다른 항암제와 동시에 투여될 수도 있다)에 원하는 효과를 얻을 수도 있고, 또는 상이한 효과(임의 부작용을 조절하는 등)를 얻을 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 단독으로 또는 안면 주름 증상을 치료하는데 이용되는 다른 물질과 복합하여 투여될 수 있다. 몇가지 예를 들면, 본 발명의 약학 조성물은 투여 경로에 따라 레티논산, 비타민 C 및/또는 E, 및/또는 히알루론산, 펜타펩티드(예를 들면, lys-thr-thr-lys-ser), 및/또는 헥사펩티드(예를 들면, 아세틸 헥사펩티드 또는 Argireline로 공지됨)와 복합 투여될 수 있다. 펜타펩티드 및 헥사펩티드를 포함하는 신규한 조성물은 PCT application serial number PCT/US07/ "Peptide Nanoparticles and Uses Thereof," November 30, 2007에서 설명한다.
복합물에 이용되는 치료요법적으로 활성 물질은 단일 조성물로 또는 상이한 별개의 조성물로 투여될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
일반적으로, 복합되는 물질은 이들이 개별적으로 이용되는 수준의 양을 초과하지 않는다. 일부 구체예에서, 복합에 이용되는 수분은 개별적으로 이용되는 수준보다 더 낮다.
조제물 및/또는 약학 물질의 조제에 일반적으로 고려되는 사항은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005에서 찾아 볼 수 있을 것이다.
키트
일부 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법을 효과적이고 편리하게 실행하기 위한 키트에 관계한다. 일반적으로, 본 발명의 약학 팩 및/또는 키트는 본 발명의 약학 조성물 하나 또는 그 이상의 성분이 채워진 하나 또는 그 이상의 용기를 포함한다. 이와 같은 키트는 특히 정제 및/또는 캡슐과 같은 고형 경구 형을 투여하는데 적합하다. 일부 구체예에서, 이와 같은 키트에는 다수의 단위 약형이 포함되고 원하는 용도의 순서에 맞은 약령을 가지는 카드를 포함할 수도 있다. 메모리 에이드는 수, 문자 또는 약형이 투여되는 치료 일정에 날짜를 표시한 달력의 형태로 제공될 수 있다. 또는, 플라시보 약령 및/또는 칼슘 식이 보충제가 약학 조성물의 약형과 유사한 또는 별개의 형태로 포함되어 약형이 매일 투여되는 키트를 제공할 수 있다. 용기에 선택적으로 포함되는 것은 약학 제품의 제조, 이용 및/또는 시판을 규제하는 정부의 규제형태의 경고문이 포함되는데, 경고문에는 인체 투여를 위한 제조, 이용 및/또는 시판을 허용하는 내용이 반영된다.
본 발명은 개체의 세포 및/또는 조직으로 본 발명의 AE 나노입자를 투여하는 것을 설명하는 지시 자료 및 AE 나노입자를 포함하는 키트를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 키트에는 개체에 화합물을 투여하기 전에 본 발명의 AE 나노입자를 용해 및/또는 현탁시키는 적절한 분산 매질이 포함될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명에서 고려되는 특정 구체예를 설명하기 위함이다. 이 실시예로 제한하고자 함은 아니다.
실시예 1: 자가 어셈블리되는 풀루란 및 폴리카프로락톤 미소구(nanosphere)의 조제
2.5 g 대두오일 및 2.5g 폴리소르베이트 80 (Tween-80) 혼합물을 준비하였다. 혼합물을 교반시키고, 5분간 40℃에서 가열하였다. 50 ml 탈이온수를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반시키고, 10분간 40℃에서 가열시켰다. 0.905 g 풀루란과 폴리카프로락톤을 포함하는 5㎖ DMSO를 첨가하여, 생성된 혼합물을 교반시키고 10분간 45℃에서 가열하였다. 5㎖을 취하여 사전 프로세스 샘플로 사용하였다. 나머지 혼합물은 24,000psi에서 단일 패스에서 미세유동화시켰다. 사전 프로세스 샘플의 입자 크기는 >4000 nm였다. 미세유동화 후의 입자 크기는 155 nm였다.
실시예 2: 미세유동화된 샘플을 위한 샘플 준비
100㎕ 미세유동화된 샘플과 900㎕ 시약(0.1 M 인산나트륨염 완충액, 1 mM EDTA, 0.25% Triton X-100, 160 IU/mL 트리글리세리드 하이드롤라제, 1 IU/ml 콜레스테롤 에스테라제)의 혼합물을 8㎖ 유리 바이알에서 준비하였다.
생성 혼합물을 1시간 동안 어두운 상태의 실온에서 항온처리하였다. 100㎕ 5% 도데실 설페이트 나트륨을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 30초간 볼텍스하였다. 1㎖ 에탄올을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초간 볼텍스하였다. 100㎕ 내부 표준을 첨가하고, 생성 혼합물을 30초간 볼텍스하였다. 1% 에탄올 및 0.1% BHT을 포함한 4㎖의 헥산:에테르 혼합물을 첨가하였다. 에탄올과 BHT는 에테르를 안정화시켜 과산화물 형성을 방지한다. 생성 혼합물은 60초간 볼텍스하고, 중간 속도에서 2분간 원심분리시켰다. 상청액을 유리 피펫으로 추출하여 최장 30일까지 -80℃에 보관 하였다. 상청액을 기화시키고, 40㎕ 메탄올레 재용해시켰다. 30㎕을 HPLC 장치로 주사하였다.
실시예 3: 풀로란과 폴리카프로락톤을 포함하는 보틀리늄 독소 A 조제물
1.6 g 대두오일 및 1.6g 폴리소르베이트 80 (Tween-80) 혼합물을 준비하여, 5분간 교반시켰다. 별도의 용기에 보틀리늄 독소 A 100ng 와 20㎖ 0.9% 염 혼합물을 준비하고 5분간 교반시켰다. 염과 보틀리늄 독소 A 혼합물을 오일과 Tween-80 혼합물에 첨가하고 10분간 교반시켜t다. 0.905 g 풀루란과 폴리카프로락톤을 포함하는 5㎖ DMSO를 첨가하여, 생성된 혼합물을 10분간 교반시켰다. 5㎖ 사전 공정 샘플을 취한다. 나머지 혼합물은 24,000psi에서 단일 패스에서 미세유동화시켰다. 미세유동화 전후의 입자 크기를 측정한다.
실시예 4 : 풀로란과 폴리카프로락톤을 포함하는 비타민 E 조제물
2.5 g 대두오일과 1g 비타민 E를 준비한다. 2.5g 폴리소르베이트 80 (Tween-80)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 교반시키고 5분간 40℃에서 가열한다. 50 ml 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반시키고, 10분간 40℃에서 가열시켰다. 0.905 g 풀루란과 폴리카프로락톤을 포함하는 5㎖ DMSO를 첨가하여, 생성된 혼합물을 교반시키고 10분간 45℃에서 가열하였다. 5㎖ 사전 공정 샘플을 취한다. 나머지 혼합물은 24,000psi에서 단일 패스에서 미세유동화시켰다. 미세유동화 전후의 입자 크기를 측정한다.
실시예 5: 토코페롤 (비타민 E) 분석
환자의 혈장에 또는 나노입자 조성물에 델타 토코페롤 농도를 측정할 수 있 다. 델타 토코페롤 농도는 20㎕ 혈장 또는 나노입자 조성물을 10㎕ 레티닐 아세테이트(내부 표준 10㎍/㎖) 및 부틸화된 하이드록시톨루렌(BHT)(10㎍/ℓ)와 1.0㎖ 헥산을 포함하는 200㎕ 에탄올에 첨가하고 볼텍스 혼합한 후 측정한다. 샘플을 5분간 500Xg에서 원심분리시키고, 유기층을 새로운 튜브로 옮긴다. 샘플 잔류물은 1.0㎖ 헥산으로 다시 추출하고 유기층을 복합시킨다. 유기층은 N2하에 기화시키고, (BHT)(10㎍/dL)을 포함하는 200㎕ 에탄올로 재구성한 후에 HPLC에 주사하였다. HPLC 시스템은 두 개의 Model 580 펌프와 고압 그래디언트 믹스, 피크 펄스 댐퍼, Model 540 오토인젝터, CoulArray Thermostatic Chamber 및 8개의 전해 전극 배열 (ESA Laboratories, Inc., Chelmsford, MA, USA)을 갖춘 Model 5600 CoulArray 8-channel system이다. 컬럼은 3.0 x 150 mm, 3 μM, Supelcosil LC-18 (Supelco, Bellefonte, PA, USA)이다. 이동상은 분당 0.8㎖의 유속에서 메탄올/1프로판올/1M 암모늄 아세테이트(78:20:2 v:v:v)로 구성된다. 델타 토코페롤 표준 정제 용액Sigma Chemicals, St. Louis, MO, USA).을 이용하여 외부 표준화에 의해 델타 토코페롤 농도를 결정한다.
등가범위
상기 내용은 본 발명의 비-제한적인 적절한 구체예를 설명한 것이다. 당업자는 일상의 실험을 이용하여, 여기에서 설명하는 특정 구체예에 많은 등가범위가 있다는 것을 인지하거나 확신할 수 있을 것이다. 당업자는 이와 같은 설명에 대한 다양한 변화 및 수정이 여기에 첨부된 청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않을 것이라는 것을 인지할 것이다.
청구범위에서, 관사("a," "an," "the")는 다른 언급이 없는 한 하나 또는 그 이상의 것을 의미한다. 청구범위 및 명세서에서 그룹간에 하나 또는 그이상의 수치사이에 “또는”은 이용된 모든 그룹 또는 하나 또는 그 이상의 것으로 간주한다. 본 발명은 그룹의 정확안 수치를 제공하거나 이용하는 구체예를 포함한다. 본 발명에는 또한 그룹 구성에서 하나이상 또는 모두를 이용할 수 있는 구체예를 포함한다. 또한, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 청구항 또는 설명에서 관련 부분에 하나 또는 그 이상의 제한, 변화, 복합 등의 내용도 포함한다. 예를 들면, 한 항에 종속항인 임의 항은 동일한 항에 종속항인 다른 항에서 볼 수 있는 하나 또는 그 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다.
또한, 청구항이 조성물을 언급하는 경우, 여기에서 설명된 임의 목적을 위해 조성물을 이용하는 방법도 포함되며, 여기에서 설명되는 임의 방법에 따른 조성물을 만드는 방법도 포함된다. 예를 들면, 본 발명의 임의 조성물은 본 발명에서 논의된 임의 원인으로 인하여 임의 위치에 흡착 형성, 진행 또는 재발을 방지하는데 이용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 여기에서 설명된 조성물을 만드는 방법에 따라 만들어진 임의 조성물은 본 발명에서 논의된 임의 원인으로 인하여 임의 위치에 흡착 형성, 진행 또는 재발을 방지하는데 이용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본 발명은 여기에서 설명하는 조성물을 만드는 방법에 따라 만들어진 조성물도 포함된다.
요소들이 리스트(Markush group format) 형태로 제공되는 경우, 각 요소들 의 각 소그룹에 대해 설명되며, 임의 요소는 그룹에서 빠질 수도 있다는 것을 이해해야 한다. 또한 “포함하는(comprising)”은 개방된 의미로 추가 요소 또는 단계가 포함되는 것을 허용한다는 것이다. 일반적으로 발명 또는 발명의 측면이 발명의 특정 요소, 특징, 단계등으로 포함되는 것 또는 이와 같은 요소, 단계, 특징 등으로 기본적으로 구성된다고 할 수 있다. 유사한 목적으로 이들 구체예는 여기에 특이적으로 제시한 것이 아니다. 하나 또는 그 이상의 요소, 특징, 단계 등을 포함하는 본 발명의 각 구체예는 이들 요소, 특징, 단계 등으로 구성된 또는 필수적으로 구성된 구체예도 제공할 수 있다.
범위에 대해, 끝점이 포함된다. 또한, 다른 언급이 없는 한, 범위에 나타낸 수치는 본 발명의 상이한 구체에에 언급된 범위에 임의 특정 값이 이 범위의 하한 단위의 1/10을 나타낼 수도 있다. 또한, 다른 언급이 없는한 범위로 나타낸 수치는 주어진 범위의 임의 하부 범위를 추정할 수 있고, 하부 범위의 양단은 범위의 하한 1/10로 표현될 수 있다.
또한, 본 발명의 임의 특정 구체예는 하나 이상의 청구항으로부터 명백하게 배제될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 조성물 및/또는 방법의 임의 구체예, 요소, 특징, 응용 및 측면(예를 들면, 임의 펩티드, 임의 펩티드 변형, 임의 나노입자, 임의 나노에멸젼, 임의 계면활성제, 임의 오일, 임의 프레믹스 성분, 나노에멸젼을 만드는 임의 방법, 임의 처치 방법 등)이 하나 이상의 청구항으로부터 명백하게 배제될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 간결함을 목적으로 하나 또는 그 이상의 요소, 특징, 목적 또는 측면이 배제된 모든 구체예는 여기에서 제시하지 않 는다.

Claims (186)

  1. 나노입자 집단을 포함하는 나노입자 조성물, 이때 입자의 대부분은 약 10 내지 약 300nm 범위의 직경을 가지고 인자들은 하나 또는 그 이상의 양쪽성 엔티티를 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 입자의 대부분은 약 10 내지 약 250nm 범위의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 입자의 대부분은 약 10 내지 약 200nm 범위의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 입자의 대부분은 약 10 내지 약 150nm 범위의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 입자의 대부분은 약 10 내지 약 120nm 범위의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 입자의 대부분은 약 10 내지 약 100nm 범위의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 입자의 대부분은 약 10 내지 약 50nm 범위의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 입자 군에는 300nm을 초과하는 직경을 가지는 입자는 실질적으로 없는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 입자의 50% 미만이 300nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 입자의 25% 미만이 300nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 입자의 10% 미만이 300nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 입자의 5% 미만이 300nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 입자의 1% 미만이 300nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 입자 군에는 200nm을 초과하는 직경을 가지는 입자는 실질적으로 없는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 입자의 50% 미만이 200nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 입자의 25% 미만이 200nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서, 입자의 10% 미만이 200nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서, 입자의 5% 미만이 200nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서, 입자의 1% 미만이 200nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서, 입자 군에는 120nm을 초과하는 직경을 가지는 입자는 실질적으로 없는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서, 입자의 50% 미만이 120nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서, 입자의 25% 미만이 120nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  23. 제 1 항에 있어서, 입자의 10% 미만이 120nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  24. 제 1 항에 있어서, 입자의 5% 미만이 120nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  25. 제 1 항에 있어서, 입자의 1% 미만이 120nm을 초과하는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  26. 제 1 항에 있어서, 최소 입자 직경과 최대 입자 직경의 차이가 약 600nm를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  27. 제 1 항에 있어서, 최소 입자 직경과 최대 입자 직경의 차이가 약 500nm를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  28. 제 1 항에 있어서, 최소 입자 직경과 최대 입자 직경의 차이가 약 400nm를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  29. 제 1 항에 있어서, 최소 입자 직경과 최대 입자 직경의 차이가 약 300nm를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  30. 제 1 항에 있어서, 최소 입자 직경과 최대 입자 직경의 차이가 약 200nm를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  31. 제 1 항에 있어서, 최소 입자 직경과 최대 입자 직경의 차이가 약 100nm를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  32. 제 1 항에 있어서, 최소 입자 직경과 최대 입자 직경의 차이가 약 50nm를 초과하지 않는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  33. 제 1 항에 있어서, 입자의 평균 크기는 300nm인 것을 특징으로 하는 나노입 자 조성물.
  34. 제 1 항에 있어서, 입자의 평균 크기는 200nm인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  35. 제 1 항에 있어서, 입자의 평균 크기는 150nm인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  36. 제 1 항에 있어서, 입자의 평균 크기는 100nm인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  37. 제 1 항에 있어서, 입자의 평균 크기는 75nm인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  38. 제 1 항에 있어서, 입자의 평균 크기는 50nm인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  39. 제 1 항에 있어서, 입자는 평균 100-300nm 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  40. 제 1 항에 있어서, 입자는 평균 50-250nm 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  41. 제 1 항에 있어서, 입자는 평균 60-200nm 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  42. 제 1 항에 있어서, 입자는 평균 65-150nm 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  43. 제 1 항에 있어서, 입자는 평균 70-130nm 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  44. 제 1 항에 있어서, 입자는 평균 80-110nm 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  45. 제 1 항에 있어서, 입자는 평균 90-100nm 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  46. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물에는 실질적으로 독성 용매가 없는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  47. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물에는 독성 용매가 50% 미만인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  48. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물에는 독성 용매가 25% 미만인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  49. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물에는 독성 용매가 10% 미만인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  50. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물에는 독성 용매가 5% 미만인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  51. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물에는 독성 용매가 1% 미만인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  52. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 안정한 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  53. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 최소 1일간 안정한 것을 특징으로 하 는 나노입자 조성물.
  54. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 최소 2주간 안정한 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  55. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 최소 2달간 안정한 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  56. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 최소 5개월간 안정한 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  57. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 최소 12개월간 안정한 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  58. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 최소 24개월간 안정한 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  59. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 고전단력에 노출되어 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  60. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 고전단력에 10분 미만으로 노출되어 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  61. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 고전단력에 2분 미만으로 노출되어 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  62. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 고전단력에 1분 미만으로 노출되어 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  63. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 고전단력에 30초 미만으로 노출되어 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  64. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 3,000psi 이상의 압력에 노출되어 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  65. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 10,000psi 이상의 압력에 노출되어 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  66. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 18,000psi 이상의 압력에 노출되어 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  67. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 24,000psi 이상의 압력에 노출되어 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  68. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 미세유동화(microfluidization)에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  69. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 3,000psi 이상의 압력에서 미세유동화에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  70. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 10,000psi 이상의 압력에서 미세유동화에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  71. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 18,000psi 이상의 압력에서 미세유동화에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  72. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 24,000psi 이상의 압력에서 미세유동화에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  73. 제68항 내지 제72항중 어느 한 항에 있어서, 미세유동화는 단일-패스 미세유 동화인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  74. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 캐비테이션(cavitation)에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  75. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 고압 균질화(homogenization)에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  76. 제 1 항에 있어서, 양쪽성 엔티티는 포괄적으로 기술된 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  77. 제 1 항에 있어서, 양쪽성 엔티티는 특이적으로 기술된 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  78. 제 1 항에 있어서, 조성물은 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  79. 제 78 항에 있어서, 생물학적 활성 물질은 입자내에 포집된 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  80. 제 78 항에 있어서, 생물학적 활성 물질은 미셀 막내에 자리잡은 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  81. 제 78 항에 있어서, 생물학적 활성 물질은 입자 표면에 연합되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  82. 제 78 항에 있어서, 생물학적 활성 물질은 하나 또는 그 이상의 보틀리늄 독소를 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  83. 제 82 항에 있어서, 보틀리늄 독소는 타입 A, B, C1, C2, D, F, G에서 선택되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  84. 제 82 항에 있어서, 보틀리늄 독소는 타입 A인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  85. 제 82 항에 있어서, 보틀리늄 독소는 보틀리늄 독소 복합물인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  86. 제 85 항에 있어서, 보틀리늄 독소 복합물은 비-독성 헤마글루티닌과 비-독 성 비-헤마글루티닌 단백질을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  87. 제 82 항에 있어서, 보틀리늄 독소는 알부민 매트릭스에 결합된 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  88. 제 87 항에 있어서, 알부민은 사람 알부민인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  89. 제 82 항에 있어서, 보틀리늄 독소는 정제된 보틀리늄 독소 단백질 또는 이의 단편인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  90. 제 82 항에 있어서, 보틀리늄 독소는 다른 단백질로부터 분리된 또는 실질적으로 분리된 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  91. 제 82 항에 있어서, 보틀리늄 독소는 비-독성 단백질로부터 분리된 또는 실질적으로 분리된 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  92. 제 82 항에 있어서, 보틀리늄 독소는 클로스트리듐 보틀리늄(Clostridium botulinum)으로부터 분리된 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  93. 제 82 항에 있어서, 보틀리늄 독소는 화학적으로 합성된 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  94. 제 82 항에 있어서, 보틀리늄 독소는 재조합에 의해 만든 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  95. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 피부를 변경시키거나 변화시키지 않고 피부를 침투할 수 있는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  96. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 피부 침투 강화제 또는 연마제의 이용없이 피부를 침투할 수 있는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  97. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 피부 침투 강화제 또는 연마제의 이용없이 피부의 상부 층을 침투할 수 있는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  98. 제 97 항에 있어서, 피부 상부 층은 각질층 표면인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  99. 제 97 항에 있어서, 피부의 상부 층은 피부 구멍이 포함된 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  100. 제 97 항에 있어서, 피부의 상부 층은 피부 선(glands)을 포함된 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  101. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 화학적 침투 강화제 또는 연마제의 이용없이 피부를 침투할 수 있는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  102. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 기계적 침투 강화제 또는 연마제의 이용없이 피부를 침투할 수 있는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  103. 제 1 항에 있어서, 입자들은 피부를 변경시키거나 변화시키지 않고 피부를 침투할 수 있는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  104. 제 1 항에 있어서, 입자들은 피부 침투 강화제 또는 연마제의 이용없이 피부를 침투할 수 있는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  105. 제 1 항에 있어서, 보틀리늄 독소는 피부를 변경시키거나 변화시키지 않고 피부를 침투할 수 있는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  106. 제 1 항에 있어서, 보틀리늄 독소는 피부 침투 강화제 또는 연마제의 이용없 이 피부를 침투할 수 있는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  107. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  108. 제 107 항에 있어서, 오일은 알몬드, 살구 열매, 아보카도, 바바수야자, 베르가못, 블랙 커런트 씨드(black current seed), 지치(borage), 캐이드(cade), 카모마일(camomile), 캐놀라(canola), 캐러웨이(caraway), 브라질납야자(carnauba), 비버향(castor), 시나몬(cinnamon), 코코아버터(cocoa butter), 코코넛(coconut), 대구 간(cod liver), 커피, 옥수수, 목화씨, 에무(emu), 유칼리투스(eucalyptus), 달맞이꽃(evening primrose), 물고기(fish), 아마씨(flaxseed), 게라니올(geraniol), 조롱박(gourd), 포도씨, 헤이즐넛(hazel nut), 우슬초(hyssop), 이소프로필 미리스테이트, 호호바(jojoba), 쿠쿠이넛(kukui nut), 라반딘(lavandin), 라벤더, 레몬, 릿시쿠베바(litsea cubeba), 마카데미아너트(macademia nut), 당아욱속(mallow), 망고씨, 메도폼씨드(meadowfoam seed), 미네랄, 밍크(mink), 육두구(nutmeg), 올리브, 오렌지, 오렌지 러피(orange roughy), 팜(palm), 팜핵(palm kernel), 피치컨넬(peach kernel), 땅콩, 양귀비씨(poppy seed), 호박씨, 평지씨(rapeseed), 쌀겨(rice bran), 로즈마리, 홍화(safflower), 백단(sandalwood), 사스쿠아나(sasquana), 사보우리(savoury), 산자나무(sea buckthorn), 참깨, 쉐어버터(shea butter), 실리콘, 대두, 해바라기, 차나무, 엉겅퀴(thistle), 츠바 키(tsubaki), 베티버(vetiver), 호두, 윗점(wheat germ)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  109. 제 107 항에 있어서, 오일은 대두 오일인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  110. 제 107 항에 있어서, 오일은 부틸 스테아레이트, 카르릴릭 트리글리세리드, 카프릭 트리글리세리드, 사이클로메티콘, 디에킬 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데카놀, 올레일 알코올; 실리콘 오일, Labrafac WL 1349 및 이의 복합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  111. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물에는 한 개 이상의 오일이 포함되지 않는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  112. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물에는 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  113. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물에는 비-이온성 세정제를 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  114. 제 112 항에 있어서, 계면활성제는 계면활성제는 포스포글리세리드; 포스파티딜콜린; 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC); 디올레일포스파티딜 에탄올아민 (DOPE); 디올레일옥시프로필트리에틸암모니움 (DOTMA); 디올레일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스테르; 디아실글리세롤; 디아실글리세롤숙시네이트; 디포스파티딜 글리세롤 (DPPG); 헥산데카놀; 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴에테르와 같은 지방산; 표면 활성 지방산 예를 들면, 팔미트산 또는 올레산; 지방산; 지방산 아미드; 소르비탄 트리올레이트(Span 85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트(Span 20); 폴리소르베이트 20 (Tween-20); 폴리소르베이트 60 (Tween-60); 폴리소르베이트 65 (Tween-65); 폴리소르베이트 80 (Tween-80); 폴리소르베이트 85 (Tween-85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 설펙틴; 폴록소머; 소르비탄 지방산 에스테르 예를 들면, 소르비탄 트리올레이트; 레시틴; 리소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고미엘린; 포스파티딜에탄올아민 (세팔린); 카르디올리핀; 포스파티딕 산; 세레브로시드; 디세틸포스페이트; 디팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 레시놀레이트; 헥사데실 스테아레이트; 틸옥사폴; 폴리(에틸렌 글리콜)5000- 포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜)400-모노스테아레이트; 포스포리피드; 높은 계면활성 성질을 가지는 합성 및/또는 천연 세제; 사이클로덱스트린; 카오트로픽 염(chaotropic); 이온 페어링 물질 및 이의 복합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  115. 제 112 항에 있어서, 계면활성제는 Tween 80인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  116. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물에는 한 개 이상의 계면활성제가 포함되지 않는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  117. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물에는 계면활성제와 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  118. 제 117 항에 있어서, 계면활성제와 오일은 0.5-2.0의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  119. 제 117 항에 있어서, 계면활성제와 오일은 0.5-1.5의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  120. 제 117 항에 있어서, 계면활성제와 오일은 0.5-1.0의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  121. 제 117 항에 있어서, 계면활성제와 오일은 1.5-2.0의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  122. 제 117 항에 있어서, 계면활성제와 오일은 1.5-2.0의 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  123. 제 117 항에 있어서, 나노입자 조성물에서 오일의 비율은 1%-30%인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  124. 제 117 항에 있어서, 나노입자 조성물에서 오일의 비율은 1%-20%인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  125. 제 117 항에 있어서, 나노입자 조성물에서 오일의 비율은 1%-10%인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  126. 제 117 항에 있어서, 나노입자 조성물에서 오일의 비율은 약8%인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  127. 제 117 항에 있어서, 나노입자 조성물에서 오일의 비율은 약5%인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  128. 제 117 항에 있어서, 나노입자 조성물에서 계면활성제의 비율은 1%-30%인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  129. 제 117 항에 있어서, 나노입자 조성물에서 계면활성제의 비율은 1%-20%인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  130. 제 117 항에 있어서, 나노입자 조성물에서 계면활성제의 비율은 1%-10%인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  131. 제 117 항에 있어서, 나노입자 조성물에서 계면활성제의 비율은 약8%인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  132. 제 117 항에 있어서, 나노입자 조성물에서 계면활성제의 비율은 약5%인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  133. 제 117 항에 있어서, 오일은 알몬드, 살구 열매, 아보카도, 바바수야자, 베르가못, 블랙 커런트 씨드(black current seed), 지치(borage), 캐이드(cade), 카모마일(camomile), 캐놀라(canola), 캐러웨이(caraway), 브라질납야자(carnauba), 비버향(castor), 시나몬(cinnamon), 코코아버터(cocoa butter), 코코넛(coconut), 대구 간(cod liver), 커피, 옥수수, 목화씨, 에무(emu), 유칼리투스(eucalyptus), 달맞이꽃(evening primrose), 물고기(fish), 아마씨(flaxseed), 게라니올(geraniol), 조롱박(gourd), 포도씨, 헤이즐넛(hazel nut), 우슬초(hyssop), 이소프로필 미리스테이트, 호호바(jojoba), 쿠쿠이넛(kukui nut), 라반딘(lavandin), 라벤더, 레몬, 릿시쿠베바(litsea cubeba), 마카데미아너트(macademia nut), 당아욱속(mallow), 망고씨, 메도폼씨드(meadowfoam seed), 미네랄, 밍크(mink), 육두구(nutmeg), 올리브, 오렌지, 오렌지 러피(orange roughy), 팜(palm), 팜핵(palm kernel), 피치컨넬(peach kernel), 땅콩, 양귀비씨(poppy seed), 호박씨, 평지씨(rapeseed), 쌀겨(rice bran), 로즈마리, 홍화(safflower), 백단(sandalwood), 사스쿠아나(sasquana), 사보우리(savoury), 산자나무(sea buckthorn), 참깨, 쉐어버터(shea butter), 실리콘, 대두, 해바라기, 차나무, 엉겅퀴(thistle), 츠바키(tsubaki), 베티버(vetiver), 호두, 윗점(wheat germ)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  134. 제 117 항에 있어서, 오일은 대두 오일인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  135. 제 117 항에 있어서, 오일은 부틸 스테아레이트, 카르릴릭 트리글리세리드, 카프릭 트리글리세리드, 사이클로메티콘, 디에킬 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데카놀, 올레일 알코올; 실리콘 오일, Labrafac WL 1349 및 이의 복합체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성 물.
  136. 제 117 항에 있어서, 나노입자 조성물에는 비-이온성 세정제를 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  137. 제 117 항에 있어서, 계면활성제는 계면활성제는 포스포글리세리드; 포스파티딜콜린; 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC); 디올레일포스파티딜 에탄올아민 (DOPE); 디올레일옥시프로필트리에틸암모니움 (DOTMA); 디올레일포스파티딜콜린; 콜레스테롤; 콜레스테롤 에스테르; 디아실글리세롤; 디아실글리세롤숙시네이트; 디포스파티딜 글리세롤 (DPPG); 헥산데카놀; 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리옥시에틸렌-9-라우릴에테르와 같은 지방산; 표면 활성 지방산 예를 들면, 팔미트산 또는 올레산; 지방산; 지방산 아미드; 소르비탄 트리올레이트(Span 85) 글리코콜레이트; 소르비탄 모노라우레이트(Span 20); 폴리소르베이트 20 (Tween-20); 폴리소르베이트 60 (Tween-60); 폴리소르베이트 65 (Tween-65); 폴리소르베이트 80 (Tween-80); 폴리소르베이트 85 (Tween-85); 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트; 설펙틴; 폴록소머; 소르비탄 지방산 에스테르 예를 들면, 소르비탄 트리올레이트; 레시틴; 리소레시틴; 포스파티딜세린; 포스파티딜이노시톨; 스핑고미엘린; 포스파티딜에탄올아민 (세팔린); 카르디올리핀; 포스파티딕 산; 세레브로시드; 디세틸포스페이트; 디팔미토일포스파티딜글리세롤; 스테아릴아민; 도데실아민; 헥사데실-아민; 아세틸 팔미테이트; 글리세롤 레시놀레이트; 헥사데실 스테아레이트; 틸옥사폴; 폴리(에틸렌 글리콜)5000- 포스파티딜에탄올아민; 폴리(에틸렌 글리콜)400-모노스테아레이트; 포스포리피드; 높은 계면활성 성질을 가지는 합성 및/또는 천연 세제; 사이클로덱스트린; 카오트로픽 염(chaotropic); 이온 페어링 물질 및 이의 복합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  138. 제 117 항에 있어서, 계면활성제는 Tween 80인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  139. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 수용성 분산 매질에 분산된 오일 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  140. 제 139 항에 있어서, 수용성 분산 매질은 물, 염용액, 인산 완충된 염, 단쇄 알코올, 5% 덱스트로즈, 링거액, 락테이트 링거 주사액, 락테이트 링거 주사액+5% 덱스트로즈, 아실화된 링거주사액, 노르모졸-M, 리솔라이트 E 및 이의 복합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  141. 제 139 항에 있어서, 수용성 분산 매질은 물인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  142. 제 139 항에 있어서, 오일 입자들은 알몬드, 살구 열매, 아보카도, 바바수야 자, 베르가못, 블랙 커런트 씨드(black current seed), 지치(borage), 캐이드(cade), 카모마일(camomile), 캐놀라(canola), 캐러웨이(caraway), 브라질납야자(carnauba), 비버향(castor), 시나몬(cinnamon), 코코아버터(cocoa butter), 코코넛(coconut), 대구 간(cod liver), 커피, 옥수수, 목화씨, 에무(emu), 유칼리투스(eucalyptus), 달맞이꽃(evening primrose), 물고기(fish), 아마씨(flaxseed), 게라니올(geraniol), 조롱박(gourd), 포도씨, 헤이즐넛(hazel nut), 우슬초(hyssop), 이소프로필 미리스테이트, 호호바(jojoba), 쿠쿠이넛(kukui nut), 라반딘(lavandin), 라벤더, 레몬, 릿시쿠베바(litsea cubeba), 마카데미아너트(macademia nut), 당아욱속(mallow), 망고씨, 메도폼씨드(meadowfoam seed), 미네랄, 밍크(mink), 육두구(nutmeg), 올리브, 오렌지, 오렌지 러피(orange roughy), 팜(palm), 팜핵(palm kernel), 피치컨넬(peach kernel), 땅콩, 양귀비씨(poppy seed), 호박씨, 평지씨(rapeseed), 쌀겨(rice bran), 로즈마리, 홍화(safflower), 백단(sandalwood), 사스쿠아나(sasquana), 사보우리(savoury), 산자나무(sea buckthorn), 참깨, 쉐어버터(shea butter), 실리콘, 대두, 해바라기, 차나무, 엉겅퀴(thistle), 츠바키(tsubaki), 베티버(vetiver), 호두, 윗점(wheat germ)에서 선택되는 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  143. 제 139 항에 있어서, 오일 입자는 대두 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  144. 제 139 항에 있어서, 오일 입자는 부틸 스테아레이트, 카르릴릭 트리글리세리드, 카프릭 트리글리세리드, 사이클로메티콘, 디에킬 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데카놀, 올레일 알코올; 실리콘 오일, Labrafac WL 1349 및 이의 복합체에서 선택되는 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  145. 제 1 항에 있어서, 나노입자 조성물은 오일성 분산 매질에 분산된 수성 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  146. 제 139 항에 있어서, 수용성 입자는 물, 염용액, 인산 완충된 염, 단쇄 알코올, 5% 덱스트로즈, 링거액, 락테이트 링거 주사액, 락테이트 링거 주사액+5% 덱스트로즈, 아실화된 링거주사액, 노르모졸-M, 리솔라이트 E 및 이의 복합물에서 선택되는 수용성 물질인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  147. 제 145 항에 있어서, 수용성 입자는 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  148. 제 145 항에 있어서, 오일 분산 매질은 알몬드, 살구 열매, 아보카도, 바바수야자, 베르가못, 블랙 커런트 씨드(black current seed), 지치(borage), 캐이드(cade), 카모마일(camomile), 캐놀라(canola), 캐러웨이(caraway), 브라질납야 자(carnauba), 비버향(castor), 시나몬(cinnamon), 코코아버터(cocoa butter), 코코넛(coconut), 대구 간(cod liver), 커피, 옥수수, 목화씨, 에무(emu), 유칼리투스(eucalyptus), 달맞이꽃(evening primrose), 물고기(fish), 아마씨(flaxseed), 게라니올(geraniol), 조롱박(gourd), 포도씨, 헤이즐넛(hazel nut), 우슬초(hyssop), 이소프로필 미리스테이트, 호호바(jojoba), 쿠쿠이넛(kukui nut), 라반딘(lavandin), 라벤더, 레몬, 릿시쿠베바(litsea cubeba), 마카데미아너트(macademia nut), 당아욱속(mallow), 망고씨, 메도폼씨드(meadowfoam seed), 미네랄, 밍크(mink), 육두구(nutmeg), 올리브, 오렌지, 오렌지 러피(orange roughy), 팜(palm), 팜핵(palm kernel), 피치컨넬(peach kernel), 땅콩, 양귀비씨(poppy seed), 호박씨, 평지씨(rapeseed), 쌀겨(rice bran), 로즈마리, 홍화(safflower), 백단(sandalwood), 사스쿠아나(sasquana), 사보우리(savoury), 산자나무(sea buckthorn), 참깨, 쉐어버터(shea butter), 실리콘, 대두, 해바라기, 차나무, 엉겅퀴(thistle), 츠바키(tsubaki), 베티버(vetiver), 호두, 윗점(wheat germ)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  149. 제 145 항에 있어서, 오일 분산 매질은 대두 오일인 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  150. 제 145 항에 있어서, 오일 입자는 부틸 스테아레이트, 카르릴릭 트리글리세리드, 카프릭 트리글리세리드, 사이클로메티콘, 디에킬 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데카놀, 올레일 알코올; 실리콘 오일, Labrafac WL 1349 및 이의 복합체에서 선택되는 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  151. 대략 10 내지 대략 300nm의 직경을 가지는 입자 집단을 포함하는 나노입자 조성물에 있어서, 나노입자 조성물은 최소 한가지 양쪽성 엔티티를 포함하고, 양쪽성 엔티티는 친수성 성분 및 친지성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  152. 대략 10 내지 대략 300nm의 직경을 가지는 입자 집단을 포함하는 나노입자 조성물에 있어서, 나노입자는 고전단력에 노출되어 만들어지고, 나노입자 조성물은 최소 한가지 양쪽성 엔티티를 포함하고, 양쪽성 엔티티는 친수성 성분 및 친지성 성분을 포함하고, 나노입자 조성물은 최소 한 가지 생물학적 활성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 나노입자 조성물.
  153. 대략 10 내지 대략 300nm의 직경을 가지는 입자 집단;
    푸루란 성분과 폴리카프로락톤 성분을 포함하는 양쪽성 엔티티; 그리고
    최소 한가지 생물학적 활성 물질을 포함하는 나노입자 조성물.
  154. 제1항 또는 제151 내지 제153항중 어느 한 항에 따른 나노입자 조성물을 포 함하는 약학 조성물.
  155. 제154항에 있어서, 조성물은 크림, 로션, 겔, 연고, 스프레이, 분말, 에몰리언트 및 이의 복합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  156. 제154항에 있어서, 조성물은 크림인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  157. 개체로 경피를 통하여 생물학적 활성 물질을 투여하는 방법에 있어서
    (a) 생물학적 활성 물질을 포함하는 조성물을 제공하고;
    (b) 개체의 피부로 조성물을 투여하는 단계로 구성된 방법.
  158. 제157항에 있어서 조성물은 접착성 패취를 이용하여 경피 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  159. 제157항에 있어서, 조성물은 주걱으로 경피 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  160. 제157항에 있어서, 조성물은 면봉으로 경피 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  161. 제157항에 있어서, 조성물은 바늘없는 주사기로 경피 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  162. 제157항에 있어서, 조성물은 장갑낀 손가락으로 경피 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  163. 제157항에 있어서, 조성물은 장갑낀 손가락으로 경피 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  164. 제157항에 있어서, 조성물은 피부의 비-표적 부분에 조성물을 바르지 않으면서 피부의 표적 부위로 조성물을 바를 수 있도록 하는 장치를 이용하여 경피 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  165. 제157항에 있어서, 모든 보틀리늄 독소는 피부를 침투하는 것을 특징으로 하는 방법.
  166. 제157항에 있어서, 보틀리늄 독소의 최소 99%는 피부를 침투하는 것을 특징으로 하는 방법.
  167. 제157항에 있어서, 보틀리늄 독소의 최소 95%는 피부를 침투하는 것을 특징 으로 하는 방법.
  168. 제157항에 있어서, 보틀리늄 독소의 최소 90%는 피부를 침투하는 것을 특징으로 하는 방법.
  169. 제157항에 있어서, 보틀리늄 독소의 최소 75%는 피부를 침투하는 것을 특징으로 하는 방법.
  170. 제157항에 있어서, 보틀리늄 독소의 최소 50%는 피부를 침투하는 것을 특징으로 하는 방법.
  171. 제157항에 있어서, 보틀리늄 독소의 최소 25%는 피부를 침투하는 것을 특징으로 하는 방법.
  172. 제157항에 있어서, 보틀리늄 독소의 최소 10%는 피부를 침투하는 것을 특징으로 하는 방법.
  173. 제157항에 있어서, 보틀리늄 독소의 최소 1%는 피부를 침투하는 것을 특징으로 하는 방법.
  174. 제157항에 있어서, 조성물은 주름, 안면 라인 및/또는 목 라인 치료를 위해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  175. 제174항에 있어서, 주름, 안면 라인 및/또는 목 라인은 과잉 안면 라인, 안면 주름, 활경근 밴드(platysma bands); 데콜데(decollete) 밴드 및 이의 복합에서 선택되는 방법.
  176. 제175항에 있어서, 안면 주름은 이마에 주름, 미간부(glabellar) 주름, 전두근(frontalis) 부분, 측두근(temporalis) 부분, 주름(rhytids), 또는 안구 주변 지역이 하나 이상 관련된 것을 특징으로 하는 방법.
  177. 제157항에 있어서, 조성물은 피부의 외양을 개선시키기 위해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  178. 생물학적 활성 물질을 개체에 투여하는 방법에 있어서
    (a) (i) 개체 및
    (ii) 제1항 또는 제151-153항중 어느 한 항에 따른 나노입자 조성물을 포함하는 조성물을 제공하고;
    (b)개체의 피부로 조성물을 투여하는 단계로 구성된 방법.
  179. 주름, 안면 라인 및/또는 목 라인을 치료하는 방법에 있어서
    (a) (i) 주름, 안면 라인 및/또는 목 라인 증상이 있는 개체 및
    (ii) 제1항 또는 제151-153항중 어느 한 항에 따른 나노입자 조성물을 포함하는 조성물을 제공하고;
    (b)개체의 피부로 조성물을 투여하여 이와 같은 증상을 감소시키는 단계로 구성된 방법.
  180. 주름, 안면 라인 및/또는 목 라인을 치료하는 방법에 있어서,
    (a) (i) 주름, 안면 라인 및/또는 목 라인 증상이 없는 개체 및
    (ii) 제1항 또는 제151-153항중 어느 한 항에 따른 나노입자 조성물을 포함하는 조성물을 제공하고;
    (b)개체의 피부로 조성물을 투여하여 이와 같은 증상의 개시를 지연시키는 단계로 구성된 방법.
  181. 나노입자 조성물을 제조하는 방법에 있어서,
    하나 또는 그 이상의 양쪽성 엔티티를 포함하는 프레믹스를 제공하고, 이 프레믹스를 제1항 또는 제151-153항중 어느 한 항에 따른 나노입자 조성물을 얻을 수 있는 시간 및 조건하에 고전단력 또는 고압 균질화를 시키는 단계로 구성된 방법.
  182. 제 181항에 있어서, 프레믹스에는 생물학적 활성 물질을 포함하는 것을 특징 으로 하는 방법.
  183. 제 181항에 있어서, 프레믹스에는 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  184. 제 181항에 있어서, 프레믹스에는 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  185. 나노입자 조성물을 제조하는 방법에 있어서,
    (a) 풀루란 및 폴리카프로락톤 성분을 포함하는 양쪽성 엔티티를 포함하는 프레믹스를 제공하고;
    (b) 프레믹스를 포함하는 용액을 만들고; 그리고
    (c) 제1항 또는 제151-153항중 어느 한 항에 따른 나노입자 조성물을 얻을 수 있는 시간 및 조건하에 고전단력 또는 고압 균질화를 시키는 단계로 구성된 방법.
  186. 나노입자 조성물을 제조하는 방법에 있어서,
    (a) (i) 풀루란 및 폴리카프로락톤 성분을 포함하는 양쪽성 엔티티;
    (ii)생물학적 활성 물질을 포함하는 포함하는 프레믹스를 제공하고;
    (b) 프레믹스를 포함하는 용액을 만들고; 그리고
    (c) 제1항 또는 제151-153항중 어느 한 항에 따른 나노입자 조성물을 얻을 수 있는 시간 및 조건하에 고전단력 또는 고압 균질화를 시키고
    이때 오일 및 계면활성제는 0.5-2.0(중량비)로 존재하고, 고전단력은 미세유동화로 생성되는 단계로 구성된 방법.
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