JP2006519761A - 改善された薬学的ボツリヌス毒素組成物 - Google Patents

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Abstract

ボツリヌス毒素は、周知の全身性の毒素であり、特定の組織の標的領域の筋神経接合部およびおそらくその他の組織内で神経に局所的に付着することによって有利な治療効果を生じる。本発明は、入手できるボツリヌス毒素の製剤と比較して、神経および関連した組織に対するボツリヌス毒素の隔離およびデリバリーを増大するボツリヌス毒素と隔離薬の組成物を提供し、これにより有益な臨床効果を生じる。本発明の隔離薬は、タンパク質、脂質、および炭水化物を含む。本発明の好ましい組成物は、ボツリヌス毒素とアルブミンを含む。また、本発明は、開示された組成物および開示された組成物を作製する方法を用いた神経筋疾患および疼痛を治療する方法を提供する。

Description

本出願は、2002年12月20日に出願された米国仮出願番号第60/435,901号の利益を主張する。
本発明の技術分野
本発明は、ボツリヌス神経毒および隔離薬を含む改善された薬学的組成物に関する。本発明は、種々の神経筋の治療のための薬学的組成物および方法をさらに提供する。
発明の背景
ボツリヌス神経毒は、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）の株から単離される毒素で、高い濃度および量で致命的な毒素で、多くの神経筋（たとえば、筋緊張異常、半側顔面痙攣、歯ぎしり、痙縮、脳性麻痺、斜頚）、並びに感覚障害および皮膚の障害（顔面筋疼痛、片頭痛、緊張性頭痛、神経障害、ハイパーハイドローシス（hyperhydrosis））の治療のために、価値ある治療として使用されてきた。
本発明の前には、ボツリヌス毒素に対するアルブミンのインビボでの結合は、ボツリヌス毒素に基づいた医薬の臨床的な効果にとって重要であることはこれまでに同定されていなかった。神経毒の局所隔離を増強し、神経組織上の神経毒受容体の飽和を容易にすることによって、高濃度アルブミン製剤は、ボツリヌス毒素の臨床的な効果を改善し、投与の部位からのボツリヌス毒素の拡散によって生じるものなどの副作用を減少させる。ボツリヌス毒素製剤を、神経毒と比べてその濃度を増大することによって変化させると、ヒト疾患の治療のための効果を増強することができるという示唆は従来にはなかった。現在臨床実務に利用できる既存のボツリヌス毒素製剤は、BOTOX（登録商標）、DYSPORT（登録商標）、MYOBLOC（登録商標）である。本発明は、機構を同定し、またその他に利用されるボツリヌス毒素製剤ではできなかった、隔離を増強し、かつ効果を改善するための隔離薬およびその他の粘着性薬剤の濃度を増大することによって、有用性の改善されたボツリヌス毒素に基づいた医薬組成物を提供する。
近年、Borodic et al.は、筋線維形態計測学、コリンエステラーゼ染色を使用してボツリヌス毒素の局所の効果、および顔筋緊張の低下によって皮膚にしわが寄ることを特徴づけた（Borodic (1992) Botulinum A toxin for (expressionistic) ptosis overcorrection after frontalis sling. Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surg. 8 (2): 137-142;その全体が参照として本明細書に援用される）。
治療薬としてのその導入のときから、ボツリヌス毒素の除神経または生物学的な活性の薬学的測定は、18〜22グラムのSwiss-Websterマウスを使用するLD50単位であり、精製したボツリヌス神経毒タンパク質およびそのタンパク質複合体からの異なる希釈でマウスの同齢集団に注入することによって統計学的に定量した。この測定は、明白な指標の決定（マウスの生または死）の単純性の利点があるが、臨床研究において比較するときには、LD50単位では、種々のボツリヌス毒素製剤の臨床的な挙動が予測されない。例えば、B型ボツリヌス毒素の1つの製剤（MYOBLOC（登録商標））は、斜頚を治療するために5,000〜15,000 LD50単位必要であるが、もう一つのボツリヌス毒素A型製剤（BOTOX（登録商標））は、100〜300 LD50単位だけが必要である。同様に、LD50単位では、同じボツリヌス毒素免疫型の異なる供与源の治療的な挙動の違いを区別することができなかった。例えば、眼瞼痙攣および頸部筋緊張異常を治療するためには、ボツリヌスA型毒素のもう一つの製剤のDYSPORT（登録商標）の200〜1200単位と比較して、約50〜300単位の BOTOX（登録商標）が必要である。表1には、種々の疾患についての異なる用量を例示してある。
表1：ボツリヌス毒素の種々の薬学的製剤間の用量の比較
Figure 2006519761
 1単位（U）は、本明細書において記載されているように、20〜30gのSwiss-Websterマウスを使用して決定されたLD50単位である。
A.従来のボツリヌス毒素製剤に付随した合併症
必要な有効量以上において、合併症率の実質的な差異を、種々のボツリヌス製剤の治療的量で確認した。投与部位からのボツリヌス毒素の拡散によって生じるものなどの副作用は、ボツリヌス毒素の製剤に依存的であるように見える。例えば、嚥下障害率（嚥下障害）は、頸部筋緊張異常の治療に使用したときのボツリヌス毒素投与の周知の合併症である（Borodic et al. (1990) Botulinum A toxin for the treatment of spasmodic torticollis. Dysphagia and Regional Toxin Spread Head & Neck, 12: 392-398;その全体が参照として本明細書に援用される）。1984〜1995年の間の従来技術文献をチェックすると、製剤間のこの合併症率の差異は、十分に認識された。さらに、同じ免疫型の種々の免疫型および様々な製剤を比較したときの、下垂の割合の差異も報告されている（表1を参照されたい）。この合併症は、注射部位から離れて配置されたボツリヌス毒素の拡散（特異的な標的領域に対する除神経または生物学的な効果を含む臨床目標と衝突する性質）の結果であることは、十分に受け入れられるようになった。
表2：ボツリヌス毒素の種々の薬学的製剤間の拡散に関連した合併症
Figure 2006519761
 1Nussgens et al. (1997) Comparison of two botulinum-toxin preparations in the treatment of essential blepharospasm. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 235 (4): 197-199。
2NIH（Borodic）での嚥下障害およびボツリヌス菌についての1995年の臨床研究の眼の（Oculinum）メタ-解析のためのPhase3研究1998〜1989。
3Lew et al. (1997) Botulinum toxin type B: a double-blind, placebo-controlled, safety and efficacy study in cervical dystonia. Neurology 49 (3): 701-707.
1991に、Borodic et al.は、ボツリヌス毒素の点注射による組織化学的および形態的な拡散勾配を証明する組織学的なモデルを示した（Borodic et al. (1991) Botulinum toxin: Clinical and scientific aspects. Ophthalmology Clinics of North America 4: 491-503;その全体が参照として本明細書に援用される）。勾配は、一つの筋肉細片を通じて用量依存的であり、筋膜面をクロスすることができることをさらに証明した。さらにヒト額の顔のしわが寄るパターンについても拡散モデルを証明した。（Borodic et al (1992) Botulinum toxin for spasmodic torticollis, multiple vs. single point injections per muscle. Head and Neck 14: 33- 37)。その後、本態性の眼瞼痙攣の治療のための核周囲の注射後のヒトの首および下垂に対するボツリヌス注射の表面注射後の嚥下障害（下垂眼瞼合併症）の機構を説明するために、拡散が使用された。下垂は、瞼の端から上眼瞼収縮筋の筋肉部分（これは上眼窩空間に位置する）の神経筋の遮断活性の拡散によって生じる。嚥下障害は、斜頚の治療のためのターゲットとされる胸乳突筋から、有効な嚥下のために力を生じる咽頭周囲筋肉組織の神経筋への衰弱効果の拡散によって生じる。組織学的なモデルおよび臨床的な経験から、拡散は、LD50単位で与えられる毒素の量に直接関連する、すなわち、使用するLD50単位が多くなるにつれ、注射位置からの拡散が多くなるように見える。1980年代からおよび1990年代前半の文献の要旨から、嚥下障害は、DYSPORT（登録商標）の使用によって、有効量でのBOTOX（登録商標）よりも一般的である。近年、欧州中心でなされた研究から、嚥下障害率の相違が確認された（Ranoux et al. (2002) Respective potencies of DYSPORT（登録商標） and BOTOX（登録商標）a double blind, randomized, crossover study in cervical dystonia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 72: 459-462)。また、眼瞼痙攣の治療のための下垂率の相違は、DYSPORT（登録商標）とBOTOX（登録商標）をBOTOX（登録商標）と比較して観察されており、この合併症のあまり共通しない発病率が証明されている（Nussgens et al. (1997) Comparison of two botulinum-toxin preparations in the treatment of essential Blepharospasm. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 235 (4): 197-199)。下垂合併症の主な相違は、眉間および額のしわの治療のためにボツリヌス毒素B型を使用する場合について、ボツリヌスA型（BOTOX（登録商標））と比較した場合が報告された。（Holck et al. Comparison of High Dose Botulinum Toxin Type B to Botulinum Type A in the Treatment of Lateral Canthal Rhytides American Society of Ophthalmic Plastic and reconstructive Surgeons Annual Meeting, Anaheim, CA 11-14-03）。
B.隔離
アルブミンは、まず最初に、高希釈時の神経毒の生物学的な活性に対するその安定な効果のために、ボツリヌス毒素に基づいた医薬を処方するために使用された（Schantz, Botulinum Toxin Therapy, Marcel Dekker 1994を参照されたい）。精製したボツリヌス毒素の結晶を生理食塩液または水で薄めると、高希釈時に、生物学的な活性および薬学的性質の減少を引き起こす。加えて、アルブミンは、神経毒分子がガラス容器に結合するのをさけるのを助けることが報告された。BOTOX（登録商標）または薬学的使用のために調製された他の何らかのボツリヌス毒素の前臨床開発の間、製剤中のアルブミンの重要性は、神経毒がガラスに結合するのを避けるための希釈安定剤および賦形剤以外の評価はなかった。
BOTOX（登録商標）およびDYSPORT（登録商標）は、クロストリジウム種の異なる株に由来する。BOTOX（登録商標）は、元来ウィスコンシン大学によって維持されるボツリヌス菌のHall株に由来するが、DYSPORT（登録商標）は、英国の微生物コレクション（Microbiology Collection）に由来する。両製品は、免疫型A株に由来していたため、製品間には免疫学的な交差反応性が存在する。同様の免疫型にもかかわらず、BOTOX（登録商標）とDYSPORT（登録商標）の間の臨床効果は、それぞれの製剤に使用される賦形剤の違いによって説明されるのであろう。BOTOX（登録商標）とDYSPORT（登録商標）の間のヒト血清アルブミン濃度の違いを表3に概説してある。
表3。ボツリヌス毒素の種々の薬学的製剤のヒト血清アルブミン含量。
Figure 2006519761
 1アルブミンは、100 LD50単位のボツリヌス毒素あたりのmgで表してある。安定化糖の存在（ラクトースをDYSPORT（登録商標）に使用し、BOTOX（登録商標）に使用していない）を含む、その他の違いも存在する、
BOTOX（登録商標）とDYSPORT（登録商標）の間のアルブミンの相違は、複数の臨床研究においてBOTOX（登録商標）とDYSPORT（登録商標）の間で観察される用量要求の相違とほぼ一致する。アルブミン比/臨床効力比の間の相互関係は、マウス・ヘミ隔膜動物モデルを使用してアルブミンをバイアルに添加したときの、DYSPORT（登録商標）の薬理学的性質の変化によってさらに強化される。このモデルを使用して、Wohlfahrt et al.は、マウス半横隔膜症モデルを使用して、DYSPORT（登録商標）の1つのバイアルにアルブミンを添加すると、生物学的な活性をより高くすることに注目した。（Biglalke et al (2001) Botulinum A toxin: DYSPORTX improvement of biological availability. Exp. Neurol. 168 (1) : 162-170)。著者は、生物学的活性の増大が、アルブミン濃度の増加によって与えられるマウスLD50生物検定で測定される安定性の増大によって生じることを示唆した。（Biglalke et al (2001) Botulinum A toxin: DYSPORT improvement of biological availability. Exp. Neurol. 168 (1) : 162-170)。著者は、組織における作用機序または薬理的-薬物動態学的な重要性、すなわちインビボでのアルブミン結合、増強された隔離、および治療効果の改善に関係なく、LD50生物検定でのアルブミンの違いを説明した。同じ著者は、ラット-隔膜製剤において、BOTOX（登録商標）製剤に対するアルブミンの添加によっては実質的に局所的除神経効果を増大することができないことをさらに観察し、製剤中の何らの変化も提唱しなかった。これらの研究者の知見は、LD50測定に対してアルブミン濃度の効果があるが、これらの研究では、局所的除神経において何らのBOTOX（登録商標）の増大能も証明しておらず、またはDYSPORT（登録商標）が増強されて、BOTOX（登録商標）以上の何らかのより優れた除神経能を与えることができるものと結論づけた。これらの研究は、これらの実験のインビトロでの性質、すなわち運動神経（横隔神経）および隔膜筋の血液灌流されていない動物解剖を使用することによって制限され、神経軸索末端受容体との結合前に注射した毒素が標的組織から洗い流すことができる希釈および組織液の流れを説明できない。以下の実験において概説されるように、局所の除神経に対するアルブミンの効果の生体内分析には、リアルタイムの適用が必要である。これらの研究では、マウス死亡率アッセイ法によって測定されるLD50の違いの理由を同定した。結論は、能力の改善でなかったか、または効果は、既存のBOTOX（登録商標）調製以上になり得るし、本明細書において引き出される結論と直接反対である。（Hanover Germany International Botulinum Toxin Meeting 2002）。
能力の違い、拡散に関連する問題、および生物学的な効果の封じ込めは、ボツリヌスに基づいた医薬の薬理学において重要である。能力を増強し、ボツリヌス毒素の隔離を増大し、ボツリヌス菌に基づいた医薬の副作用を制限するための、ボツリヌスに基づいた医薬の組成を変えるための方法が本明細書に記載されている。
発明の概要
本発明は、種々の神経筋疾患および局所的除神経の治療に使用するための、ボツリヌス毒素および隔離薬を含む組成物を提供する。一つの態様において、隔離薬は、隔離薬は、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき550〜550,000μgの間の量の隔離薬で存在する。もう一つの態様において、隔離薬は、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき550から5,500μgの間の量の隔離薬で存在する。さらなる態様において、隔離薬は、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき5,500〜13,000μgの間の量の隔離薬で存在する。好ましい態様において、隔離薬は、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき13,000〜50,500μgの間の量の隔離薬で存在する。より好ましい態様では、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき50,500〜505,000μgの間の量の隔離薬で存在する。最も好ましい実施例において、隔離薬は、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき50,500〜90,500μgの間の量の隔離薬で被包性の微粒子として処方される。
もう一つの態様において、本発明は、ボツリヌス毒素および隔離薬を含む組成物であって、隔離薬は、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき50,500〜90,500μgの間の量の隔離薬で存在し、アルブミンは、固体アルブミン粒子として処方されてもよい組成物を提供する。
本組成物のボツリヌス毒素は、ボツリヌス菌の種々の株から選択されてもよい。好ましい態様において、本発明は、ボツリヌス毒素タイプA、B、C、D、E、F、およびGからなる群より選択されるボツリヌス毒素を含む。好ましい態様において、ボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素A型である。より好ましい態様では、ボツリヌス毒素は、ボツリヌス菌のHall株由来のボツリヌス毒素A型である。
もう一つの態様において、本発明の組成物は、本質的に、分画された軽鎖ボツリヌス毒素から成るボツリヌス毒素を含む。さらにもう一つの態様において、ボツリヌス毒素は、本質的にボツリヌス毒素のハイブリッドおよび鎖転位置された形態の混合物からなる。さらなる態様において、ボツリヌス毒素は、本質的に、ボツリヌス毒素のキメラ形態から成る。本発明は、いずれのボツリヌス毒素、神経毒性活性を保持するボツリヌス毒素断片、ボツリヌス毒素キメラおよびハイブリッド、化学修飾されたボツリヌス毒素、および当業者に周知の比活性を利用してもよいが、一つの態様において、ボツリヌス毒素は、ナノグラム・ボツリヌス毒素につき20 LD50単位以上の比活性に精製される。
本発明は、ボツリヌス毒素および隔離薬の組成物であって、μgの隔離薬に対するボツリヌス毒素のLD50単位の比が、ボツリヌス毒素A型について0.2以下であり、ボツリヌス毒素B型について10以下である組成物を提供する。
本発明のそれぞれの組成物は、ボツリヌス毒素および隔離薬を含むことに加えて、薬学的に許容されるキャリアおよび／または亜鉛および／または亜鉛塩をさらに含んでいてもよい。一つの態様において、ボツリヌス毒素は、隔離薬に非共有結合的に結合される。もう一つの態様において、ボツリヌス毒素は、隔離薬に共有結合される。
本発明は、ボツリヌス毒素および隔離薬の組成物であって、隔離薬は：タンパク質、脂質、および炭水化物からなる群より選択される組成物を提供する。好ましい態様において、隔離薬は、アルブミン、コラーゲン、エピネフリン、またはヒアルロン酸である。より好ましい態様では、隔離薬は、ヒアルロン酸である。最も好ましい実施例において、隔離薬は、アルブミンである。
本発明は、さらに、ボツリヌス毒素および隔離薬を含む組成物であって、隔離薬は、アルブミン、好ましくはヒト血清アルブミンである組成物を提供する。さらにまた、1つの態様において、本組成物のアルブミンは、組換えで産生される。一つの態様において、アルブミンは、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき550〜5,500μgの間の量のアルブミンで存在する。さらなる態様において、アルブミンは、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき5,500〜13,000μgの間の量のアルブミンで存在する。好ましい態様において、アルブミンは、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき13,000〜50,500μgの間の量のアルブミンで存在する。より好ましい態様では、アルブミンは、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき50,500〜505,000μgの間の量のアルブミンで存在する。最も好ましい態様では、アルブミンは、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき50,500〜90,500μgの間の量のアルブミンの被包性の微粒子として処方される。
本発明の1つの態様において、組成物は、ボツリヌス毒素および少なくとも１つの隔離薬を含む。好ましい態様において、本発明の組成物は、ボツリヌス毒素およびアルブミンを含み、1つまたは複数のさらなる隔離薬をさらに含む。
また、本発明は、限局性の除神経をその必要のある被検体において行う方法であって、本明細書に記載されている本発明の組成物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。一つの態様において、本発明の方法は、不随意運動を伴う筋緊張の増大と関係する神経筋疾患に罹患する被検体の除神経を生じさせるために使用される。もう一つの態様において、本発明の方法は、神経筋疾患に罹患する被検体の除神経を生じさせるために使用される。好ましくは、神経筋は、筋緊張異常、脊椎損傷または疾患、多発性硬化症、痙縮性、脳性麻痺、脳卒中、など含む（しかし、これらに限定されない）筋緊張の増大および／または不随意運動によって特徴づけられる。筋緊張の増大および／または不随意運動と関係する神経筋疾患は、眼瞼痙攣または斜頚であることが望ましい。より好ましくは、不随意運動を伴う筋緊張の増大と関係する神経筋疾患は、眼瞼痙攣である。
一つの態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、本発明の組成物の10〜200 LD50単位の間200のLD50単位を投与することを含む眼瞼痙攣に罹患する被検体の除神経を生じさせるための方法を提供する。もう一つの態様において、本発明は、斜頚に罹患する被検体の除神経を生じさせるための方法を提供する。好ましくは、本発明の組成物の有効な量は、10〜3000 LD50単位の間である。
もう一つの態様において、本発明は、唇および額の顔のしわ、しわ切除（rhytides）、および美容変化(cosmetic alteration）からなる群より選択される症状を、その必要にある被検体において治療する方法であって、本明細書に開示したおとり、本発明の組成物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、有効な量は、2.5〜400 LD50単位の間である。
さらにもう一つの態様において、本発明は、ヒト頭痛障害を、その必要のある被検体において治療する方法であって、本明細書に開示したおとり、本発明の組成物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、有効な量は、5〜1000 LD50単位の間である。
さらなる態様において、本発明は、ヒト片頭痛障害を、その必要のある被検体において治療する方法であって、本明細書に開示したおとり、本発明の組成物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、有効な量は、5〜1000 LD50単位の間である。
また、本発明は、ヒト炎症性の条件を、その必要のある被検体において治療する方法であって、本明細書に開示したおとり、本発明の組成物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、有効な量は、5〜4000 LD50単位の間である。
また、本発明は、ミオパチー性または神経障害性の疼痛を、その必要のある被検体において治療する方法であって、本明細書に開示したおとり、本発明の組成物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、有効な量は、5〜4000 LD50単位の間である。
また、本発明は、背痛または関節炎疼痛を、その必要のある被検体において治療する方法であって、本明細書に開示したおとり、本発明の組成物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、有効な量は、5〜4000 LD50単位の間である。
さらにもう一つの態様において、本発明は、胃腸の痙攣および狭窄症を、その必要のある被検体において治療する方法であって、本明細書に開示したおとり、本発明の組成物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、有効な量は、5〜4000 LD50単位の間である。
本発明は、ハイパーハイローシス（hyperhyrosis）症候群を、その必要のある被検体において治療する方法であって、本明細書に開示したおとり、本発明の組成物の有効な量を投与することを含む方法を提供する。好ましくは、有効な量は、5〜4000 LD50単位の間である。
また、本発明は、本明細書において記載されている組成物を産生する方法を提供する。一つの態様において、本方法は、隔離薬とボツリヌス毒素を混合することを含む。もう一つの態様において、本方法は、ボツリヌス毒素を有する隔離薬を凍結乾燥またはフラッシュ乾燥することを含む。好ましくは、ボツリヌス毒素および隔離薬は、1ngのボツリヌス毒素に対して100μgのアルブミンを上回る重量対重量の比である。
また、本発明は、神経筋、疼痛、炎症性症状、顔のしわ、しわ切除（rhytides）、唇および額の美容変化(cosmetic alteration）などの治療のための、本明細書に開示された組成物のいずれかの使用を提供する。また、本発明は、神経筋、疼痛、炎症性症状、顔のしわ、しわ切除（rhytides）、唇および額の美容変化(cosmetic alteration）などの治療のための医薬の製造のための、本明細書に開示された組成物のいずれかの使用を提供する。
発明の詳細な記載
本発明は、隔離薬または「分子アンカー」の使用を介して治療のためにターゲットされたヒトまたは哺乳類体の領域におけるボツリヌス神経毒分子の隔離を増大することによって、臨床用のためのボツリヌス毒素製剤の臨床的効果を増強する方法および組成物を記載している。タンパク質（たとえば、アルブミン、コラーゲンなど）、または脂質および／または多糖体（たとえば、ヒアルロン酸など）などの巨大分子をより高い濃度で使用する隔離の増強は、神経毒分子に対する分子アンカーを提供して、ボツリヌス神経毒受容体の最大の飽和を引き起こす注入点からの拡散を防止し、これにより、所望の臨床効果を達成するために使用する神経毒の量でより大きな有効性を達成するために有用であり得る。隔離薬は、局所的除神経の封じ込めを増強し、臨床結果を増強する。隔離の増大により、取り込みの増強および除神経およびその他の生物学的な効果が増大すると共に、神経終末に対してより良好なデリバリーが可能となる。本発明は、神経毒と結合し、神経毒の蔓延を防止し、かつ以前に好ましい濃度でキャリア分子なしで治療された患者の臨床的反応の改善を示す神経毒の製剤に添加された隔離薬が必要である。隔離薬は、以前に使用されたものよりも有意に高濃度の既存の賦形剤（ヒト血清アルブミンなど）、または以前にボツリヌス毒素を安定化するために使用されていない材料（ヒアルロン酸ナトリウムなど）であってもよい。隔離薬は、神経毒が治療の効果が改善されるように神経末端終末または任意の神経構造と反応するであろうように、ボツリヌス毒素分子と結合してその拡散を防止しなければならない。
A.定義
本明細書に使用されるものとして、「ボツリヌス毒素」は、ボツリヌス菌株から単離されたタンパク質毒素およびその複合体を意味すし、A、B、C1、C2、C3、D、E、F、およびGなどの種々の免疫型を含む。
本明細書に使用されるものとして、「有効な量」は、治療反応を生じさせるために十分な量である。有効な量は、オープンラベル臨床試験（open- labeled clinical trials）または大箱研究（bin studies）において盲検で、用量増大研究によって決定してもよい。
本明細書に使用されるものとして、「神経筋疾患」は、不随意運動障害、筋緊張異常、脊椎損傷または疾患、多発性硬化症、痙縮性、脳性麻痺および脳卒中を含む（しかし、これらに限定されない）神経エレメント（脳、脊髄、末梢神経）または筋肉（線条筋また平滑筋）の両方に悪影響を与える何らかの疾患をいう。
本明細書に使用されるものとして、「神経血管性（neuroniuscular）疾患」の用語は、不随意運動障害、筋緊張異常、脊椎損傷または疾患、多発性硬化症、痙縮性、脳性麻痺および脳卒中を含む（しかし、これらに限定されない）神経エレメント（脳、脊髄、末梢神経）または筋肉（線条筋また平滑筋）の両方に悪影響を与える何らかの疾患をいう。
本明細書に使用されるものとして、「薬学的に許容されるキャリア」の用語は、活性成分と組み合わせてもよく、組み合わせた後に、活性成分を被検体に投与するために使用することができる化学組成物、化合物、または溶媒を意味する。本明細書に使用されるものとして、「薬学的に許容されるキャリア」は、以下の1つまたは複数を含むが、これに限定されない：賦形剤;表面活性薬;分散剤;不活性希釈剤;整粒剤および崩壊剤;結着剤;平滑剤;防腐剤;ゼラチンなどの生理的に分解可能な組成物;水性の媒体および溶媒;油性の賦形剤および溶媒;懸濁剤;分散剤または湿潤剤;乳化剤；粘滑薬;緩衝液;塩類;増粘剤;充填材;抗酸化物;安定化剤;並びに薬学的に許容される重合体または疎水性材料、並びに当該技術分野において既知で、たとえばGenaro, ed. , 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. , Easton, Pa.（参照として本明細書に援用される）に記載されているその他の成分。
本明細書に使用されるものとして、「隔離薬」は、投与部位に対するボツリヌス毒素の局在化および／または保持を増強する薬剤を意味する。
本明細書に使用されるものとして、「被検体」は、哺乳類を意味する。
B.アルブミン
内因性ヒト血清アルブミンは、遊離脂肪酸、ビリルビン、ホルモン類、および亜鉛などの天然の循環分子に結合する。加えて、循環ヒトアルブミンは、これらの薬剤の能力、合併症率、クリアランス、およびその他の薬力学的性質に影響を及ぼすことができる多くの医薬品と結合することができる。例には、とりわけサリチレート、スルフイソキサゾール、ワルファリン、フェニルブタゾン、ジグトキシン（digtoxin）、フェニトイン、オキサシリン、ベンジルペニシリン、ラシックス、インドメタシン、ジアゼパム、およびキンジン（quindine）を含む。ペプチドおよびタンパク質も、ヒト血清アルブミンに結合することが既知である。また、ガストリン、コルチコトロピン、メラトニンなどのペプチドホルモンもヒト血清アルブミンに結合することが既知である。
いくつかの結合部位が同定されており、結合は非共有結合性であると考えられてきた。加えて、アルブミンは、ボツリヌス毒素ポリペプチド複合体の一部の酵素反応性の補因子として役立つ陽イオンを非共有結合的に結合することができる。特に、亜鉛は、細胞表面タンパク質受容体に対する重鎖の結合後に標的細胞に入るボツリヌス毒素軽鎖のエンドペプチダーゼ活性のための補因子である。多量の亜鉛がアルブミンに結合するほど、エンドペプチダーゼ活性も増強する。アルブミンに対する亜鉛結合は、用量依存的である。アルブミンに対する亜鉛結合の飽和は、ボツリヌス毒素の除神経効果を増強する。
アルブミンは、より大きな原子質量およびその他のタンパク質の性質のために、小分子種の除去よりも非常に遅いプロセスの、リンパ管吸収（血管吸収でない）によって注射領域から生理的に消去される。ボツリヌス毒素医薬との関連性は、神経接触を促進することによる生物学的活性の維持と、注射部位での遊離の神経毒の放出の防止の両方の役割と関連している。DYSPOR（登録商標）は、そのより低いアルブミン濃度で、神経毒複合体に対してあまり隔離を提供せず、その後に注射した後で、ターゲットされた解剖領域からの拡散を生じる。臨床的な効果は、化学除神経におけるより多くの局所的拡散であり、これにより、合併症の増大を生じる（下垂、Dyspahgiaが、表2を参照されたい）。この生物学的な挙動を代償するために、実際の臨床家または研究では、より高いアルブミン濃度と同じ程度の生物学的活性を達成するために、4〜5倍程度の神経毒を与えなければならなかった。ボツリヌス毒素B型（MYOBLOC（登録商標）などのあまり強力でない免疫型では、同様の局所的バイオ効果を達成するためにより大用量が必要とされ、それ故、さらに拡散が生じ、合併症率の増大を伴う（表2を参照されたい）。より多くのボツリヌス毒素を投与すると（より高いタンパク質負荷）、反復注射の後に、より高い免疫率を生じる。（Borodic et al. (1996) Botulinum Toxin, Immunology and Problems with Available Materials. Neurology 46: 26-29)。
MYOBLOC（登録商標）は、酸性のpH<6.0で処方され、室温における増大された安定性および液剤の安定性を提供する。残念なことに、酸性pHは、生物学的薬物の処方においてヒト血清アルブミンの構造およびおそらく組織運搬特性に対して有害な副作用を有する。異なるpHでは、アルブミン・タンパク質の3次元配置および物性と同様に、アルブミンの異性化もかなりであり得る（Peters (1996) All about Albumin. Academic Press, New Yorkを参照されたい;その全体が参照として本明細書に援用される）。物性（ボツリヌス毒素の結合および組織中のボツリヌス毒素分子放出の力学の変化を経た）の変化は、臨床実務におけるBOTOX（登録商標）およびMYOBLOC（登録商標）を比較した用量要求のかなりの相違の一部を説明するために使用することができる。より高いpHで、B型製剤では、同様の組織学的な効果が同等のLD<SUB>50単位で見られ得る（Borodic et al. (1993) Botulinum B Toxin as an Alternative to Botulinum A Toxin, A Histological study. Ophthalmic Plastic arad Reconstructive Surgery 9 (3): 182-190を参照されたい）。
その他のタンパク質（たとえば、ゼラチン、ラクトアルブミン、リゾチーム）では、脂質および炭水化物が有効な隔離薬としての役割を果たすかもしれないが、一部において、被包性アルブミンおよび固体微粒子を含むアルブミンは、その低い免疫原性のために、好ましいタンパク質隔離薬である。
C.隔離
核周囲の注射がWydaseの非存在下でなされたときのリドカイン毒性の変化を説明するために、発明者によって隔離の概念が使用された。（Troll et al. (1999) Diplopia after cataract surgery using 4% lidocaine in the absence of Wydase(登録商標). Clin Anesth. 11 (7): 615-6)。Wydaseの非存在下で、この状況における注射用リドカインの隔離は、収縮瘢痕および外眼の動作に対するダメージを伴う外眼筋の筋原線維毒性を引き起こす。リドカインの例では、注射用薬物の動的な拡散からの隔離が、どのように薬物の基本的薬理学に重要となり得るかについて示す。
しかし、アルブミンが局所的除神経能を変えることができ、または臨床効果を増強することができ、またはBOTOX(登録商標)、DYSPORT(登録商標)、もしくはMYOBLOC(登録商標)に応答しない患者を治療するために使用することができるという示唆または推奨はこれまでなかった。本発明は、ボツリヌス毒素医薬の臨床的な効果を増強する組成物および方法を提供する。
上記の能力の節で指摘したとおり、隔離 -化学的除神経（chemodenervation）の局所の封じ込め- は、本発明の製剤の最も重要な性質である。能力の増強、拡散による合併症率の減少、およびボツリヌス毒素の抗原性の減少に重要な性質。より多くの投薬、すなわち増大されたタンパク質負荷の投与を必要とする製剤は、より高い免疫率と関連している（comparing 79-11 original Oculinum Batch to current BOTOX(登録商標) Batch, MYOBLOC(登録商標) compared to BOTOX(登録商標)）。隔離の増強により、治療のためのターゲット領域内におけるより低いタンパク質付加、より少ない拡散、および生物学的な効果の増強が可能となる。この組成物の有用性の改善は、現在使用中の従来の製剤（たとえば、BOTOX(登録商標)、MYOBLOC(登録商標)）ができなかったか、または最適以下の結果を与えたときのその治療効果によって証明される。
D.ボツリヌス毒素の高アルブミン製剤の投薬
ボツリヌス毒素の投与は、免疫学的抵抗性の発症と関係していたので、特定の症状を治療するためにより低い有効量しか必要としないボツリヌス毒素の組成物を産生することが要求されている。従って、この問題には、ボツリヌス毒素の治療的に有効な量を達成するために増大された投薬（高いLD50単位）が必要である。
ボツリヌス毒素Hall株に由来するボツリヌス毒素の組成物を20 LD50単位/ng毒素および100 LD50単位に対して900μgのヒト血清アルブミン比活性で処方した（0.11 LD50単位アルブミン）（米国食品医薬品庁IND 4891）。この新たな製剤の治療のための指標は、非自発的な連合運動の眼瞼痙攣を伴う顔面神経の異常な再生であった。研究は、LD50に含量対するアルブミンの量を増大して処方した5〜15 LD50単位のボツリヌスA型毒素を使用して行った。
表5：高-アルブミン・ボツリヌス毒素組成物を使用するボツリヌス毒素の有効な量の減少
Figure 2006519761
 従来の文献は、既存のBOTOX（登録商標）製剤がこの徴候について良好な結果を達成するためには、20 LD50単位を必要とすることを示した。（Borodic et al. (1993) Botulinum Toxin for aberrant facial nerve regeneration. Dose response relationships. Plastic and Reconstructive Surgery, (91) 6: 1042-1045.1993)。さらに、眼瞼痙攣の治療に対するBOTOX（登録商標）での100人の患者の研究に基づいて、匹敵するLD50用量を使用した、非自発的な眼瞼痙攣に対するボツリヌス毒素の使用に付随した下垂（拡散合併症）は、20%の発病率であった（Allergan Pharmaceuticals, 1998による新たなバッチ承認研究を参照されたい;その全体が参照として本明細書に援用される）。上記の高アルブミン研究でのこの合併症の発病率をBOTOX（登録商標）の同等の研究と比較すると（19/99,0/30と比較、P<0.01、χ二乗）高-アルブミンA型ボツリヌス毒素組成物は、治療的な結果を達成するためにより少しのLD<SUB>50単位だけを必要とし（毒素の有効な量の減少）、頻繁に下垂を生じる眼窩内への限られた拡散と関係しているようである。この合併症の発病率の減少は、ボツリヌス毒素の効果の隔離が、より高いアルブミン含量によって増強されることを示した。
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために役立ち、いかなる形であれその範囲を限定するものとして解釈されない。
実施例1：眼瞼痙攣の治療
被検体は、重篤な左右相称非自発的眼瞼痙攣をもつ52歳の女性である。不随意運動により、彼女は、運転し、有給の職業活動を維持することができなかった。BOTOX（登録商標）を5回の別々の機会に注射によって投与したが、何らの有意な臨床状態の改善も生時なかった。手術を行って、閉瞼（輪状の眼）の伸出筋の一部を除去した。長続きする改善は、観察されなかった。
BOTOX（登録商標）のアルブミン含量は、BOTOX（登録商標）（100 LD50単位）のバイアルに対して5000μgヒト血清アルブミン（BOTOKOする）を添加することによって変えた。生じる組成物は、2,750μg／cc（0.018 LD50/μgアルブミン）のアルブミン濃度を有する。60 LD50単位の高-アルブミン製剤の投与により、症状のほとんど完全な回復を生じた。高-アルブミン濃度は、2年以上の間その後の投与（4注射サイクル）に使用したときでも臨床的に有効であった。
実施例2：半側顔面痙攣の治療
被検体は、左右相称半側顔面痙攣の病歴をもつ62歳の男性である。BOTOX（登録商標）を用いたボツリヌス毒素療法は、効果がなかった。痙攣は、彼の日々の機能する能力を障害した。2回の別々の機会に、顔面神経の除圧を外科的に試みた。両方の手術では、許容される非自発的な顔面痙攣の軽減の達成には効果がないことが判明し、1つの耳の聴覚障害を生じた。
5,250μg／cc（0.00952 LD50／μgアルブミン）濃度を達成するために十分なヒト血清アルブミンを添加することによって、BOTOX（登録商標）のアルブミン含量を増大した。30 LD50単位の高-アルブミン製剤の投与は、非常に有効であると判明し、実質的に臨床症状を軽減した。
実施例3：半側顔面痙攣の治療
被検者は、右側半側顔面痙攣を有する66歳の男性である。彼は、11年間BOTOX（登録商標）によって首尾よく治療されたが、抵抗性が発症し、さらなる注射の効果がなくなった。
遠点注射を用いて抵抗性-抵抗性テスト（Resistance-resistance testing）では、循環抗体の非存在が証明された。また、もう一つのボツリヌス毒素製剤（MYOBLOC（登録商標））の試行では、徴候および症状に効果はなかった。
5,250g／cc（0.00952 LD50/μgアルブミン）の濃度を達成するために十分なヒト血清アルブミンを添加することによって、BOTOX（登録商標）のアルブミン含量を増大した。40 LD50単位の高-アルブミン製剤の投与は、非常に有効であることが判明し、実質的に臨床症状を軽減した。
実施例4：良性の本質性眼瞼痙攣の治療
被検者は、良性の本質性眼瞼痙攣と診断された72歳の大学大総長である。標準的なBOTOX（登録商標）製剤の4回の従来の注射では、何ら有意な改善を達成することができなかった。被検者は、閉瞼に必要な筋肉を弱めるために、筋肉および神経の外科的除去の可能性に注目した。その代わりに、良性の本質性眼瞼痙攣に特異的である通常の注射部位にボツリヌス毒素の高-アルブミン製剤を投与した。高-アルブミン製剤は、12,250μg／cc（0.004 LD50/μgのアルブミン）を添加することによって作製した。60 LD50単位の高-アルブミン製剤の投与は、従来のBOTOX（登録商標）製剤の投与時には失敗したが、優れた結果を達成した。高-アルブミン・ボツリヌス毒素製剤の最初の投与の3月後に、100 LD50単位につき25000μgアルブミン（0.002 LD50／μgアルブミン）を含む40 LD50単位の高-アルブミン製剤を投与し、眼瞼痙攣の臨床症状の80%を超える軽減を生じた。
実施例5：眼瞼痙攣の治療
被検者は、BOTOX（登録商標）注射に応答しなかった眼瞼痙攣をもつ67歳の女性である。神経および筋肉の手術除去では、非自発的な閉瞼の何らの軽減ももたらすことができなかった。
アルブミンを従来のBOTOX（登録商標）調製に添加して、50,250μgアルブミン/cc（0.001 LD50／μgアルブミン）の濃度を有するボツリヌス毒素の高-アルブミン製剤を産生した。50単位の高-アルブミン製剤の注射により、50%を超える症状の減少を生じた。
実施例6：眼瞼痙攣の治療
被検者は、繰り返しのボツリヌス毒素の注射の後に、タキフィラキシに注目した77歳の男性である。ボツリヌス毒素B型の従来の製剤を注射したが、眼瞼痙攣の軽減はなかった。
ヒト血清アルブミンおよび0.5ccのHealon（登録商標）（ヒアルロン酸）を両方とも100 LD50単位のボツリヌス毒素A型（BOTOX（登録商標））に添加した。生じた高-アルブミン製剤は、100 LD50単位（0.005 LD50／μgアルブミン）につき25,500μgのアルブミンを含んだ。60 LD50単位の投与により、臨床的に観察される非自発的眼瞼収縮が減少した。
実施例7：本質性眼瞼痙攣の治療
被検者は、本質性眼瞼痙攣をもつ66歳の女性であった。40〜300 LD50単位の間の範囲を使用して、BOTOX（登録商標）（A型）での治療を繰り返したたが、治療上の利点を生じなかった。ボツリヌス毒素B型（MYOBLOC（登録商標））を10,000 LD50単位の用量で核周囲領域に投与したが、何らの軽減も生じさせることはできなかった。左右相称の顔の神経切断術も、実質的に何らの症状の軽減も生じさせることができなかった。閉瞼に必要な筋肉を除去するさらなる外科的手技でも、同様に効果がなかった。
ヒト血清アルブミンをボツリヌス毒素A型（BOTOX（登録商標））の100 LD50単位に添加した。作製した高-アルブミン製剤は、100 LD50単位につき12,750μgアルブミン（0.00196 LD50／μgアルブミン）を含んだ。50 LD50単位の投与により、3〜4月の期間、実質的な症状の軽減を生じたが、その他の製剤および手術アプローチのときでは、できなかった。
実施例8：高度の慢性眼瞼痙攣の治療
被検者は、重篤な慢性眼瞼痙攣をもつ83歳の男性である。被検者は、従来のボツリヌス毒素製剤の治療用量で繰り返して治療した後、下垂（拡散副作用）を発症した。下垂の発生は、低用量のボツリヌス毒素を必要とすることによって、この被検者の治療を複雑にした。低用量では、あまり有効でないことが判明した。
25,000μgのヒト血清アルブミンを100 LD50単位のBOTOX（登録商標）と混合することによって作製されたボツリヌス毒素の高アルブミン製剤を患者に受けさせた。高-アルブミン製剤は、1ccにつき12,750μgの・アルブミン（0.004 LD50／μgアルブミン）を含んだ。高-アルブミン製剤を用いて、60〜70 LD50単位を投与すると、優れた臨床成績であり、治療の後に下垂の証拠はなかった。非常に高濃度のボツリヌス毒素の隔離の増強は、眼球孔内の筋肉内における神経毒の広がりを低下させた。
実施例9：本質性眼瞼痙攣の治療
被検者は、本質性眼瞼痙攣をもつ67歳の女性である。被検者は、従来のボツリヌス毒素の製剤での治療を受けたが、軽減はなかった。加えて、これらの治療により下垂を生じた。
高-アルブミン・ボツリヌス毒素組成物（ccあたり20,000μgのアルブミン；0.0025 LD50BOTOX（登録商標）/μgアルブミン）を被検者に投与し、眼瞼痙攣の臨床的な改善を生じ、拡散に関連した副作用（下垂）はなかった。
表4：その他の製剤と共に実施例1-9に使用したアルブミン濃度の比較
Figure 2006519761
 BOTOX（登録商標）、DYSPORT（登録商標）、MYUBLUC（登録商標）についてLD50/mcgアルブミン/ccは、直接の比較について与えた。
実施例10：ボツリヌス毒素の高-アルブミン組成物の調製
精製したボツリヌス毒素の希釈によって生物学的な効果を定量した後に、100 LD50につき500mgを上回るように十分な量の凍結乾燥された材料にアルブミンの量を添加する。増大されたアルブミンは、ボツリヌス毒素と結合し、注射した神経毒の隔離を増強し、より良好な神経毒受容体の飽和をもたらして、臨床効果を改善した。
実施例11：ヒアルロン酸をさらに含むボツリヌス毒素の高-アルブミン組成物の調製
精製したボツリヌス毒素の希釈によって生物学的な効果を定量した後に、100 LD50につき500mgを上回るように十分な量の凍結乾燥された材料にアルブミンの量を添加する。加えて、ボツリヌス神経毒が注射部位から拡散することを避けるために、さらに隔離を増強するもう一つの隔離薬を添加する。このような隔離薬は、ヒアルロン酸ナトリウムの希釈溶液を含むが、これに限定されない。増大されたアルブミンは、非共有結合的にボツリヌス毒素と結合し、神経毒の隔離を増強し、より良好な神経毒受容体の飽和をもたらして、その結果臨床効果を改善した。
実施例12：コラーゲンをさらに含むボツリヌス毒素の高-アルブミン組成物の調製
精製したボツリヌス毒素の希釈によってボツリヌス神経毒の除神経効果を定量した後に、100 LD50につき500mgを上回るように十分な量の凍結乾燥された材料とアルブミンを混合する。加えて、ボツリヌス神経毒が注射部位から拡散することを避けるために、さらに隔離を増強するもう一つの物理的因子を添加する。このような薬剤は、動物またはヒト・コラーゲンの希釈された混合物である。増大されたアルブミンは、非共有結合的にボツリヌス毒素と結合し、神経毒の隔離を増強し、より良好な神経毒受容体の飽和をもたらして、その結果臨床効果を改善した。
実施例13：組換えで産生されたボツリヌス毒素-アルブミン融合タンパク質を含むボツリヌス毒素の高-アルブミン組成物の調製
ボツリヌス毒素は、アルブミンとの融合タンパク質として産生され、これによりボツリヌス毒素に共有結合で連結されたアルブミン分子を産生する。有効な量を決定するために、マウスLD50生物検定を使用して融合タンパク質を試験する。局所的除神経ウサギ下垂生物検定およびマウス後肢生物検定を使用して、融合タンパク質を含む組成物の有効な量を確認してもよい。有効な量を確認して洗練させるために、臨床的用量増加試験をさらに使用する。

Claims (60)

  1. ボツリヌス毒素および隔離薬を含む組成物であって、前記隔離薬は、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき550〜550,000μgの間の量の隔離薬で存在する組成物。
  2. 前記隔離薬が、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき550から5,500μgの間の量の隔離薬で存在する、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記隔離薬が、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき5,500〜13,000μgの間の量の隔離薬で存在する、請求項1に記載の組成物。
  4. 前記隔離薬が、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき13,000〜50,500μgの間の量の隔離薬で存在する、請求項1に記載の組成物。
  5. 前記隔離薬が、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき50,500〜505,000μgの間の量の隔離薬で存在する、請求項1に記載の組成物。
  6. 前記隔離薬が、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき50,500〜90,500μgの間の量の隔離薬で被包性の微粒子として処方される、請求項1に記載の組成物。
  7. 前記ボツリヌス毒素が：ボツリヌス毒素タイプA、B、C、D、E、F、およびGからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
  8. 前記ボツリヌス毒素が、Hall株ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）由来のボツリヌス毒素A型である、請求項7に記載の組成物。
  9. 前記ボツリヌス毒素が、分画された軽鎖ボツリヌス毒素を含む、請求項1に記載の組成物。
  10. 前記ボツリヌス毒素が、本質的に分画された軽鎖ボツリヌス毒素からなる、請求項1に記載の組成物。
  11. 前記ボツリヌス毒素が、本質的にボツリヌス毒素のハイブリッドおよび鎖転位置された形態の混合物からなる、請求項1に記載の組成物。
  12. 前記ボツリヌス毒素が、本質的にボツリヌス毒素のキメラ形態からなる、請求項1に記載の組成物。
  13. 前記ボツリヌス毒素が、ナノグラム・ボツリヌス毒素につき20 LD50単位以上の比活性を有する、請求項1に記載の組成物。
  14. μgの隔離薬に対するボツリヌス毒素のLD50単位の比が、ボツリヌス毒素A型について0.2以下である、請求項1に記載の組成物。
  15. μgの隔離薬に対するボツリヌス毒素のLD50単位の比が、ボツリヌス毒素B型について10以下である、請求項1に記載の組成物。
  16. 薬学的に許容されるキャリアをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
  17. 前記ボツリヌス毒素が、前記隔離薬に対して非共有結合的に結合されている、請求項1に記載の組成物。
  18. 前記ボツリヌス毒素が、前記隔離薬に対して共有結合で結合されている、請求項1に記載の組成物。
  19. 亜鉛または亜鉛塩をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
  20. 前記隔離薬がアルブミンである、請求項1に記載の組成物。
  21. アルブミンが、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき550〜5,500lμgの間の量のアルブミンで存在する、請求項1に記載の組成物。
  22. アルブミンが、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき5,500〜13,000μgの間の量のアルブミンで存在する、請求項1に記載の組成物。
  23. アルブミンが、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき13,000〜50,500μgの間の量のアルブミンで存在する、請求項1に記載の組成物
  24. アルブミンが、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき50,500〜505,000μgの間の量のアルブミンで存在する、請求項1に記載の組成物。
  25. アルブミンが、100 LD50単位ボツリヌス毒素につき50,500〜90,500μgの間の量のアルブミンの被包性の微粒子として処方される、請求項1に記載の組成物。
  26. 前記アルブミンが固体のアルブミン粒子として処方される、請求項1に記載の組成物。
  27. 前記アルブミンが組換えで産生される、請求項1に記載の組成物。
  28. 1つまたは複数のさらなる隔離薬をさらに含む、請求項20に記載の組成物。
  29. 前記隔離薬が：タンパク質、脂質、および炭水化物からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
  30. 前記隔離薬がコラーゲンである、請求項29に記載の組成物。
  31. 前記隔離薬がヒアルロン酸である、請求項29に記載の組成物。
  32. 前記隔離薬がエピネフリンである、請求項29に記載の組成物。
  33. 限局性の除神経をその必要のある被検体において行う方法であって、請求項1に記載の組成物の有効な量を投与することを含む方法。
  34. 前記被検体が、筋緊張の増大または不随意運動と関係する神経筋疾患に罹患している、請求項33に記載の方法。
  35. 限局性の除神経の不随意運動を伴う筋緊張の増大と関係する神経筋疾患が、眼瞼痙攣または斜頚である、請求項34に記載の方法。
  36. 前記不随意運動を伴う筋緊張の増大と関係する神経筋疾患が、眼瞼痙攣である、請求項35に記載の方法。
  37. 前記有効な量が10〜200 LD50単位の間である、請求項36に記載の方法。
  38. 前記不随意運動を伴う筋緊張の増大と関係する神経筋疾患が斜頚である、請求項35に記載の方法。
  39. 前記有効な量が10〜3000 LD50単位の間である、請求項38に記載の方法。
  40. 唇および額の顔のしわ、しわ切除（rhytides）、および美容変化(cosmetic alteration）からなる群より選択される症状を、その必要にある被検体において治療する方法であって、請求項1の組成物の有効な量を投与することを含む方法。
  41. 前記有効な量が2.5〜400 LD50単位の間である、請求項40に記載の方法。
  42. ヒト頭痛障害を、その必要のある被検体において治療する方法であって、請求項1に記載の組成物の有効な量を投与することを含む方法。
  43. 前記有効な量が5〜1000 LD50単位の間である、請求項42に記載の方法。
  44. ヒト片頭痛障害を、その必要のある被検体において治療する方法であって、請求項1に記載の組成物の有効な量を投与することを含む方法。
  45. 前記有効な量が5〜1000 LD50単位の間である、請求項44に記載の方法。
  46. ヒト炎症性の条件を、その必要のある被検体において治療する方法であって、請求項1に記載の組成物の有効な量を投与することを含む方法。
  47. 前記有効な量が5〜4000 LD50単位の間である、請求項46に記載の方法。
  48. ミオパチー性または神経障害性の疼痛を、その必要のある被検体において治療する方法であって、請求項1に記載の組成物の有効な量を投与することを含む方法。
  49. 前記有効な量が5〜4000 LD50単位の間である、請求項48に記載の方法。
  50. 背痛または関節炎疼痛を、その必要のある被検体において治療する方法であって、請求項1に記載の組成物の有効な量を投与することを含む方法。
  51. 前記有効な量が5〜4000 LD50単位の間である、請求項50に記載の方法。
  52. 胃腸の痙攣および狭窄症を、その必要のある被検体において治療する方法であって、請求項1に記載の組成物の有効な量を投与することを含む方法。
  53. 前記有効な量が5〜4000 LD50単位の間である、請求項52に記載の方法。
  54. ハイパーハイローシス（hyperhyrosis）症候群を、その必要のある被検体において治療する方法であって、請求項1に記載の組成物の有効な量を投与することを含む方法。
  55. 前記有効な量が5〜4000 LD50単位の間である、請求項54に記載の方法。
  56. 請求項1に記載の組成物を産生する方法であって、1ngのボツリヌス毒素に対して100μgのアルブミンを上回る重量対重量の比で、ボツリヌス毒素にアルブミンを混合することを含む方法。
  57. 請求項1の組成物を産生する方法であって、1ngのボツリヌス毒素に対して100μgアルブミンの重量対重量の比で、ボツリヌス毒素およびアルブミンの混合物を凍結乾燥またはフラッシュ乾燥することを含む方法。
  58. 請求項1の組成物を産生する方法であって、1ngのボツリヌス毒素に対して100μgの重量対重量の比で、ボツリヌス毒素およびアルブミンの混合物を凍結乾燥することを含む方法。
  59. ボツリヌス毒素および隔離薬を含む組成物であって、前記隔離薬は、100 LD50単位のボツリヌス毒素につき550〜900,500μgの間の隔離薬の量で存在する組成物。
  60. アルブミンが固体のアルブミン粒子として処方される請求項59に記載の組成物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008507581A (ja) * 2004-07-26 2008-03-13 メルツ・ファルマ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト・アウフ・アクティーン ボツリヌス神経毒を含む治療用組成物
JP2012514579A (ja) * 2009-01-07 2012-06-28 ロバート ジョン ペトレラ， ヒアルロン酸およびボツリヌス毒素を使用する軟組織傷害の治療
JP2012531421A (ja) * 2009-06-24 2012-12-10 エヌ．エス． ソパーカー、チャールズ メタロプロテアーゼ療法に対する応答性を増大させるための亜鉛補給
JP2018525971A (ja) * 2016-06-08 2018-09-13 ネクスゼン バイオテクノロジーズ インコーポレイテッドＮｅｘｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ． 皮膚細胞の増殖及び抗酸化効果の増大したボツリヌス毒素−ヒト上皮細胞成長因子の融合タンパク質及びこれを有効成分として含む皮膚再生及びしわ改善のための化粧料組成物

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US7763663B2 (en) * 2001-12-19 2010-07-27 University Of Massachusetts Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof
US7691394B2 (en) * 2002-05-28 2010-04-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. High-potency botulinum toxin formulations
US7459164B2 (en) * 2002-05-28 2008-12-02 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Composition for therapeutic and cosmetic botulinum toxin
KR20050094817A (ko) * 2002-12-20 2005-09-28 보툴리늄 톡신 리서치 어쏘시에이츠, 인크. 개선된 약제학적 보툴리늄 독소 조성물
US7670608B2 (en) * 2003-03-06 2010-03-02 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Selection of patients with increased responsiveness to botulinum toxin
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
DE602005018162D1 (de) 2004-01-05 2010-01-21 Botulinum Toxin Res Ass Inc Verfahren zur verwendung von botulinustoxin zur behandlung von hypervolämischer lippendeformität (lippen-ektropion)
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
US20060073208A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-06 Allergan, Inc. Cosmetic neurotoxin compositions and methods
WO2006073410A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Compositions, methods and devices for preparing less painful botulinum toxin formulations
US7838011B2 (en) 2005-02-14 2010-11-23 Pankaj Modi Stabilized protein compositions for topical administration and methods of making same
US7727537B2 (en) 2005-02-14 2010-06-01 Dpm Therapeutics Corp. Stabilized compositions for topical administration and methods of making same
BRPI0613631A8 (pt) * 2005-07-18 2017-12-26 Univ Massachusetts Lowell nanoemulsão e método,
JP5826450B2 (ja) 2005-07-22 2015-12-02 ザ ファウンドリー， エルエルシー 治療薬の送達のためのシステムおよび方法
US10052465B2 (en) 2005-07-22 2018-08-21 The Foundry, Llc Methods and systems for toxin delivery to the nasal cavity
US9511210B2 (en) * 2006-05-19 2016-12-06 The Foundry, Llc Apparatus for toxin delivery to the nasal cavity
US8323666B2 (en) 2005-08-01 2012-12-04 Allergan, Inc. Botulinum toxin compositions
AU2013202882B2 (en) * 2005-08-01 2015-11-19 Allergan, Inc Improved botulinum toxin compositions
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
US8137677B2 (en) 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
US8318181B2 (en) 2005-12-01 2012-11-27 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
US20080063732A1 (en) * 2006-07-31 2008-03-13 Hantash Basil M Method of increasing the efficacy of neurotoxin
CN101848702B (zh) 2006-12-01 2013-07-17 安特里奥公司 两亲实体纳米粒子
KR101518077B1 (ko) 2006-12-01 2015-05-28 안테리오스, 인코퍼레이티드 펩티드 나노입자 및 이의 용도
ES2660906T3 (es) 2007-05-31 2018-03-26 Anterios, Inc. Nanopartículas de ácido nucleico y usos de las mismas
KR100882817B1 (ko) * 2007-07-20 2009-02-10 숙명여자대학교산학협력단 보툴리늄 독소를 유효성분으로 포함하는 지방세포 생착증진용 약학적 조성물
US9161970B2 (en) 2007-12-12 2015-10-20 Allergan, Inc. Dermal filler
US9044477B2 (en) * 2007-12-12 2015-06-02 Allergan, Inc. Botulinum toxin formulation
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
US9107815B2 (en) 2008-02-22 2015-08-18 Allergan, Inc. Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions
EP2662027B1 (en) 2008-05-09 2017-09-27 Holaira, Inc. Systems, assemblies, and methods for treating a bronchial tree
EP2364168A1 (en) 2008-12-04 2011-09-14 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use
CN104042322B (zh) 2009-10-27 2017-06-06 赫莱拉公司 具有可冷却的能量发射组件的递送装置
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
EP4111995A1 (en) 2009-11-11 2023-01-04 Nuvaira, Inc. Device for treating tissue and controlling stenosis
WO2012109387A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Halozyme, Inc. Composition and lipid formulation of a hyaluronan-degrading enzyme and the use thereof for treatment of benign prostatic hyperplasia
MX358613B (es) 2012-03-12 2018-08-27 J Binder William Tratamiento de dolor de cabeza por migraña con neurotoxina presinaptica.
US8722060B2 (en) * 2012-05-23 2014-05-13 William J. Binder Method of treating vertigo
US9393291B2 (en) 2012-04-12 2016-07-19 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Use of botulinum toxin for the treatment of cerebrovascular disease, renovascular and retinovascular circulatory beds
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
US9480731B2 (en) * 2013-12-12 2016-11-01 Medy-Tox, Inc. Long lasting effect of new botulinum toxin formulations
US9901627B2 (en) 2014-07-18 2018-02-27 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
CA3010146A1 (en) * 2016-03-02 2017-09-08 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Composition comprising botulinum toxin
AU2017236163A1 (en) * 2016-03-25 2018-10-11 Ipsen Biopharm Limited Collecting physical therapy information to enhance treatment efficacy of botulinum toxin
WO2017188618A1 (en) * 2016-04-26 2017-11-02 Korea Prime Pharm Co., Ltd. A novel composition comprising botulinum toxin
WO2018039318A1 (en) * 2016-08-26 2018-03-01 Akina, Inc. Biodegradable polymer formulations for extended efficacy of botulinum toxin
AU2017326253B2 (en) 2016-09-13 2021-10-21 Allergan, Inc. Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
JP2019535829A (ja) 2016-11-21 2019-12-12 エイリオン セラピューティクス， インコーポレイテッド 大型薬剤の経皮送達
CN106860756A (zh) * 2017-03-29 2017-06-20 卢仁华 眼睑痉挛的治疗药物
KR20200011499A (ko) * 2017-05-31 2020-02-03 알레간 인코포레이티드 멜라닌세포 과다활성 및/또는 과량의 멜라닌과 연관된 장애 치료를 위한 보툴리눔 신경독소
KR20190038292A (ko) * 2017-09-29 2019-04-08 한국프라임제약주식회사 효능 지속시간이 연장된 보툴리눔 독소 조성물
WO2020047158A1 (en) * 2018-08-28 2020-03-05 Ira Sanders Therapeutic medications for the sphenopalatine ganglion
WO2024049286A1 (ko) * 2022-09-02 2024-03-07 (주)메디톡스 내성 발현이 감소된 보툴리눔 독소 제제 및 이와 관련된 방법

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2160312B (en) * 1984-04-13 1987-09-16 South African Inventions Adjuvant for immunisation
US4861627A (en) 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US5069936A (en) 1987-06-25 1991-12-03 Yen Richard C K Manufacturing protein microspheres
US5053005A (en) * 1989-04-21 1991-10-01 Gary E. Borodic Chemomodulation of curvature of the juvenile spine
US5034461A (en) 1989-06-07 1991-07-23 Bausch & Lomb Incorporated Novel prepolymers useful in biomedical devices
GB9120306D0 (en) * 1991-09-24 1991-11-06 Graham Herbert K Method and compositions for the treatment of cerebral palsy
WO1994000481A1 (en) 1992-06-23 1994-01-06 Associated Synapse Biologics Pharmaceutical composition containing botulinum b complex
JPH06192118A (ja) * 1992-09-28 1994-07-12 Wisconsin Alumni Res Found ボツリヌス毒素を含む異常に過敏な筋運動障害の治療用薬剤組成物およびその製造方法
US5562907A (en) * 1993-05-14 1996-10-08 Arnon; Stephen S. Method to prevent side-effects and insensitivity to the therapeutic uses of toxins
US5401452A (en) 1993-07-26 1995-03-28 Environmental Protection Polymers, Inc. Methods for encapsulating waste and products thereof
US5437291A (en) * 1993-08-26 1995-08-01 Univ Johns Hopkins Method for treating gastrointestinal muscle disorders and other smooth muscle dysfunction
US6974578B1 (en) 1993-12-28 2005-12-13 Allergan, Inc. Method for treating secretions and glands using botulinum toxin
US20040126396A1 (en) 1993-12-28 2004-07-01 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatment for strabismus
AU710504B2 (en) 1994-03-15 1999-09-23 Brown University Research Foundation Polymeric gene delivery system
EP0760681B1 (en) 1994-05-31 1999-09-01 Allergan, Inc Modification of clostridial toxins for use as transport proteins
US5583162A (en) 1994-06-06 1996-12-10 Biopore Corporation Polymeric microbeads and method of preparation
WO1996005222A1 (en) 1994-08-08 1996-02-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Purification and pharmaceutical compositions containing type g botulinum neurotoxin
US5756468A (en) 1994-10-13 1998-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation
US5512547A (en) * 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
GB9508204D0 (en) 1995-04-21 1995-06-07 Speywood Lab Ltd A novel agent able to modify peripheral afferent function
DK0773788T3 (da) * 1995-06-06 2003-09-01 Allergan Inc Forbedrede præparater og fremgangsmåder til kemodenervering under anvendelse af neurotoxiner
WO1996039166A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Analogs of botulinum toxin and pharmaceutical compositions of botulinum toxin
US5939070A (en) 1996-10-28 1999-08-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Hybrid botulinal neurotoxins
US5965699A (en) * 1996-11-06 1999-10-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Assay for the proteolytic activity of serotype a from clostridium botulinum
US6210707B1 (en) 1996-11-12 2001-04-03 The Regents Of The University Of California Methods of forming protein-linked lipidic microparticles, and compositions thereof
US6051239A (en) * 1997-10-20 2000-04-18 Thomas Jefferson University Compositions and methods for systemic delivery of oral vaccines and therapeutic agents
US6214602B1 (en) * 1998-08-28 2001-04-10 Promega Corporation Host cells for expression of clostridial toxins and proteins
TW574036B (en) * 1998-09-11 2004-02-01 Elan Pharm Inc Stable liquid compositions of botulinum toxin
KR20010089347A (ko) * 1998-10-27 2001-10-06 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 상처 치료 증진 방법
US6545126B1 (en) * 1999-03-18 2003-04-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Chimeric toxins
US7838008B2 (en) * 1999-12-07 2010-11-23 Allergan, Inc. Methods for treating diverse cancers
US6429189B1 (en) 1999-12-10 2002-08-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Cytotoxin (non-neurotoxin) for the treatment of human headache disorders and inflammatory diseases
US20060269575A1 (en) * 2000-02-08 2006-11-30 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin
EP1253932B1 (en) * 2000-02-08 2005-04-27 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions
US20030118598A1 (en) * 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20030138460A1 (en) * 2000-02-08 2003-07-24 Allergan, Inc Methods of treating animals with botulinum toxin pharmaceutical compositions
US7780967B2 (en) 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20030086899A1 (en) * 2000-03-14 2003-05-08 Jafari Masoud R. Chondroitin sulfate containing viscoelastics for use in treating joints
US6579847B1 (en) * 2000-05-01 2003-06-17 Imarx Therapeutics Inc. Method and apparatus for vascular neuromuscular blockade
US6306423B1 (en) 2000-06-02 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Neurotoxin implant
US7255865B2 (en) 2000-12-05 2007-08-14 Allergan, Inc. Methods of administering botulinum toxin
ITUD20010002A1 (it) * 2001-01-05 2002-07-05 Univ Degli Studi Udine Uso della tossina botulinica per la soluzione di patologie articolari, in particolare della coxartrosi, della epicondilite e della patolo
AU2002323151A1 (en) * 2001-08-13 2003-03-03 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
MXPA01011542A (es) * 2001-11-13 2003-05-22 Alcon Inc Regeneracion del cartilago articular da°ado por la osteoartritis de grado i y ii, mediante la aplicacion intra-articular de una mezcla de hialuronato de sodio y de condroitin sulfato en un vehiculo de gel.
US7140371B2 (en) * 2002-03-14 2006-11-28 Allergan, Inc. Surface topography method for determining effects of a botulinum toxin upon a muscle and for comparing botulinum toxins
US7459164B2 (en) * 2002-05-28 2008-12-02 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Composition for therapeutic and cosmetic botulinum toxin
KR20050094817A (ko) * 2002-12-20 2005-09-28 보툴리늄 톡신 리서치 어쏘시에이츠, 인크. 개선된 약제학적 보툴리늄 독소 조성물
JP2007528351A (ja) * 2003-03-06 2007-10-11 ボツリヌム・トクシン・リサーチ・アソシエイツ・インコーポレイテッド 慢性の霰粒腫および麦粒腫のボツリヌス毒素による治療
EP1599221B1 (en) * 2003-03-06 2011-12-28 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Treatment of sinusitis related chronic facial pain and headache with botulinum toxin
DE602005018162D1 (de) * 2004-01-05 2010-01-21 Botulinum Toxin Res Ass Inc Verfahren zur verwendung von botulinustoxin zur behandlung von hypervolämischer lippendeformität (lippen-ektropion)
WO2006073410A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Compositions, methods and devices for preparing less painful botulinum toxin formulations
US8323666B2 (en) * 2005-08-01 2012-12-04 Allergan, Inc. Botulinum toxin compositions

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008507581A (ja) * 2004-07-26 2008-03-13 メルツ・ファルマ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト・アウフ・アクティーン ボツリヌス神経毒を含む治療用組成物
JP4907530B2 (ja) * 2004-07-26 2012-03-28 メルツ・ファルマ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト・アウフ・アクティーン ボツリヌス神経毒を含む治療用組成物
JP2012514579A (ja) * 2009-01-07 2012-06-28 ロバート ジョン ペトレラ， ヒアルロン酸およびボツリヌス毒素を使用する軟組織傷害の治療
JP2012531421A (ja) * 2009-06-24 2012-12-10 エヌ．エス． ソパーカー、チャールズ メタロプロテアーゼ療法に対する応答性を増大させるための亜鉛補給
JP2018525971A (ja) * 2016-06-08 2018-09-13 ネクスゼン バイオテクノロジーズ インコーポレイテッドＮｅｘｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ． 皮膚細胞の増殖及び抗酸化効果の増大したボツリヌス毒素−ヒト上皮細胞成長因子の融合タンパク質及びこれを有効成分として含む皮膚再生及びしわ改善のための化粧料組成物
US10266817B2 (en) 2016-06-08 2019-04-23 Nexgen Biotechnologies, Inc. Botulinum toxin-human epidermal growth factor fusion protein with increased skin cell proliferation and anti-oxidation effect and cosmetic composition for regenerating skin and improving skin wrinkle comprising the same as effective component

Also Published As

Publication number Publication date
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CA2510058A1 (en) 2004-07-22
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CA2510058C (en) 2010-03-16
US8241640B2 (en) 2012-08-14
US7491403B2 (en) 2009-02-17
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NO20053424L (no) 2005-09-16
ZA200504982B (en) 2007-05-30
IL168745A0 (en) 2011-12-01

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