KR20010089347A - 상처 치료 증진 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 상처를 지닌 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상처 치료를 증진시키는 양의 화학 탈신경제를 투여하는 것을 포함한다. 이 방법은 3명의 관찰자의 실험군 및 대조군 흉터쌍 점수의 평균 차이를 상술함으로써 설명된다.

Description

상처 치료 증진 방법{METHODS FOR ENHANCING WOUND HEALING}

고정화는 상처 치료에 있어서 기본적인 치료 원리로서, 모든 종류의 병변 치료에 공통적으로 이용된다. 깁스, 플레이트 및 봉합은 조직 치료시에 근육 긴장의 부정적 영향을 최소화한다. 긴장은 흉터 형성의 정도를 결정하는 주요 요인 중 하나이기 때문에, 이러한 원리는 피부 병변에도 적용된다. 세심하게 계획을 세운 선택적인 피부 절개 수행을 통해 종종 최적의 미적 결과를 얻게 된다.

외과 의사들은, 특히 안면에 지나친 흉터가 형성되는 것을 감소시키기 위한 기술 및 방법을 추구해 왔다. 다양한 봉합 기술, 스테로이드 주사, 상처 가장자리 잠식 및 완화된 피부 긴장선(RSTL)에 평행한 선내에 절개부를 배치하는 것을 비롯하여 상처 치료 과정시에 근육 긴장이 미치는 부정적 영향을 극복하기 위한 많은 시도가 이루어졌다.

100년 이상 전에 처음 소개된 피부 긴장선의 병인론은 수년 동안 논쟁의 대상이었다. 그러나, 현재는 피부 긴장선이 이들의 상대적인 위치에 따라 절개의 치료에 영향을 준다는 데에 일반적인 일치를 보이고 있다. RSTL의 형성은 시간에 따른 동적 과정이라는 증거가 있다. 송아지 태아 및 사람 태아 피부에 관한 연구 결과는 RSTL이 유전적으로 결정되는 것이 아니라, 외인적 및/또는 내인적 힘에 종속적인 피부결의 변화를 나타낸다는 것을 제시한다. 이에 대해서는 로렌쯔(Lorenz, H.P.) 등의 문헌[Development, 114(1):253-259, (1992)]을 참조할 수 있다. 피부결의 이러한 변화는 피부에 절제시에도 유지되는 특정 물리적 특성을 부여한다. 근육 긴장은 RSTL 형성에 있어서 주요 요인인 것으로 생각된다.

증가된 근육 긴장은 상처 치료에 부정적 영향을 주어, 비후성 흉터 또는 상처 열개를 유발한다. 이에 대해서는, 예컨대 쉐리스(Sherris, D.A.) 등의 문헌[Otolaryngologic Clinics of North America, 28(5):1957-1968, 1995]을 참조할 수 있다. 손상된 조직의 계속적인 배출로 인한 반복적인 미소 외상은 장기간의 염증 반응 및 치료 과정 중의 증가된 대사 활성을 유발시킨다. 그 결과, 콜라겐 및 글리코사미노글리칸의 세포외 침적이 비후성 흉터를 심화 및 유발시킬 수 있다. 비후성 흉터의 발생 빈도는 근육 이동이 증가된 특정 해부학적 영역에서 더 높다. 이에 대해서는 맥캐시(MxCarthy, J.G.)의 문헌[Plastic Surgery, 1990, vol. 1, Philadelphia, WB Saunders, 페이지 44]을 참조할 수 있다.

발명의 개요

본 발명은 부분적으로 외인성 및 의원성 상처 모두를 다루는 새로운 치료법을 기초로 한 것이며, 이 방법은 상처에 작용하는 긴장을 제거하는 것을 포함한다. 새로운 치료법은 이러한 상처에 긴장을 줄 수 있는 근육 마비용 화학 탈신경제를 주사하여, 흉터 발달을 최소화하면서 상처를 더 잘 치료하게 하는 것을 포함한다. 또한, 초기에 고정화하는 절차를 선택하면 외과 의사들이 더 정교하게 봉합할 수있게 되므로, 미용 결과가 더욱 향상된다.

일 양태에서, 본 발명은 상처(예, 안면 상처)를 지닌 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 상처 치료를 증진시키는 양의 화학 탈신경제를 국소 투여하는 것을 포함한다. 화학 탈신경제의 예로는 보툴리눔 독소, 색시톡신, 테타너스 독소 또는 테트로도톡신이 있으며, 이것은 일반적으로 주사를 통해 투여된다. 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 A, B, C, D, E, F 또는 G일 수 있으며, 특히 보툴리눔 독소 A 또는 B일 수 있다. 이 방법은 상처 치료를 증진시키기에 효과적인 양의 국소 마취제 및/또는 국소 혈관수축제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 리도케인, 부피바케인 또는 메피바케인과 같은 국소 마취제나 국소 혈관 수축제를 화학 탈신경제를 주사하기 전에 또는 화학 탈신경제와 동시에 투여할 수 있다.

화학 탈신경제, 국소 마취제 및 국소 혈관수축제를 포함하는 조성물 또한 본 발명의 특징이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 패키징 물질 및 일정량의 화학 탈신경제를 포함하는 제조 물품을 특징으로 한다. 패키징 물질은 상처를 지닌 환자를 치료하는 데 유용한 화학 탈신경제를 표시하는 라벨을 포함한다. 화학 탈신경제의 투여는 상처 치료를 증진시킨다. 화학 탈신경제는 보툴리눔 독소 A와 같은 보툴리눔 독소일 수 있다. 제조 물품은 국소 마취제나 혈관 수축제도 포함할 수 있다.

달리 정의하지 않는다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자들이 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 지닌다. 본 명세서에서 기술된 것과 유사한 또는 동등한 방법 및 재료가 본 발명을 실시하는 데 이용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료를 후술한다. 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 모두 본 명세서에서 참고 인용한다. 모순될 경우, 정의를 비롯한 본 발명의 명세서는 조정될 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 설명을 위한 것으로 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.

본 발명의 다른 특성 및 이점은 후술하는 상세한 설명과 청구 범위를 통해 명백해질 것이다.

본 발명은 상처 치료 증진 방법에 관한 것이다.

도 1은 3명의 관찰자들의 실험군 및 대조군 흉터쌍 점수의 평균 차이를 나타내는 그래프이다.

본 명세서에서 기술하는 바와 같이, 흉터의 미용적 외관은 상처 치료 과정 동안 기저 근육 활성에 의해 영향을 받는다. 기저 근육 활성의 마비는 치료 속도를 증가시키고 더 나은 미용 결과를 얻게한다. 특정 기작으로 국한되는 것은 아니지만, 피하 상처 바로 아래의 근조직에 국소적으로 유발된 마비는 상처 가장자리에 가해지는 반복적인 긴장력을 최소화함으로써 나타난 흉터에 우수한 미용 결과를 얻게하는 것으로 생각된다.

따라서, 본 발명은 환자의 상처 치료를 증진시키기에 효과적인 양의 화학 탈신경제를 국소 투여하는 것을 포함하는 상처를 지닌 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 "화학 탈신경제"란 상처 부위 또는 그 부근에 있는 근육내의 긴장을 완화시키기에 충분하도록 신경근 접합부를 통과하는 신경 자극 전달을 방해하고, 신경전달물질의 분비를 차단하거나, 신경세포의 전압 개폐 나트륨 채널(voltage gated sodium channel)의 활동 전위를 변화시키는 임의의 물질을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "상처"란 피부, 건 또는 뼈의 상처를 말하며, 근육 긴장 또는 이동에 의해 가역적으로 영향을 받는 염증성 병변 또는 기타 병변을 포함할 수 있다. 피부 상처의 예로는 외상(즉, 교통 사고)에 의해 발생되는 것과 같은 안면 열상, 또는 외과 수술로 도입된 절개와 같은 의원성 상처를 들 수 있다. 특히, 외과 수술로 도입된 절개는 흉터 복구 절제 수술을 포함한다. 이와 같이, 피부 상처는 선택적 절개 및 비선택적 절개를 포함한다. 피부 상처는 상대적으로 유리하거나 불리할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "유리한 상처"란 RSTL에 비교적 평행한 절개 또는 열상을 의미하고, "불리한 상처"는 RSTL에 비교적 수직인 절개를 의미한다. 유리한 상처 및 불리한 상처 모두 본 명세서에서 기술하는 방법으로부터 이익을 얻는다. 건 상처는, 예컨대 파열되거나 손상된 건 및 건염을 포함한다.

뼈 상처는 유리한 골절 및 불리한 골절을 포함한다. "유리한 골절"은 근육 당김에 의해 하나 이상의 골절 단편들을 배출시키지 않는 경향이 있는 골절을 의미하고, "불리한 골절"은 근육 당김에 의해 하나 이상의 단편들을 배출시키는 경향이 있는 골절을 의미한다. 골절의 치료는 영향을 받은 골절에 가해진 근육 긴장이 최소화될 경우 용이해질 수 있다. 따라서, 치료는 덜 침입성이 되고, 시간 및/또는 비용이 덜 들게 된다. 예를 들면, 팔꿈치가 골절된 경우, 3두근이 골편들을 배출할 수 있다. 외과 수술의 대안 방법으로는 뼈를 제자리에 고정시키기 위해 경피용 철사를 이용하는 방법 및 화학 탈신경제를 이용한 마취로 3두근을 이완시키는 방법이 있다. 철사와 화학 탈신경제를 이용하면 수술 및/또는 수반되는 전신 마취를 감소 또는 피할 수 있다.

본 명세서에서 기술하는 방법은 근육 긴장 및 이동이 상처에 미치는 악영향을 최소화시키는 것은 물론, 감소된 흉터 발달을 통해 미용적 외관을 향상시킴으로써 상처 치료를 증진시킨다. 또한, 치료 과정 동안 염증을 완화시킬 수 있다.

화학 탈신경제

화학 탈신경제의 비제한적인 예로는 보툴리눔 독소, 색시톡신, 테타너스 독소 및 테트로도톡신이 있다. 적절한 보툴리눔 독소의 예로는 보툴리눔 독소 A, B, C(C1 및 C2), D, E, F 또는 G가 있다. 보툴리눔 독소 A, B 및 F가 특히 유용하다. 보툴리눔 독소 A는 국소 주사시 일시적인 근육 마비를 일으키는 강력한 약제이다. 보툴리눔 독소 A는 불수의근 수축과 관련된 광범위한 질환의 치료에 사용되어 왔다. 또한, 이 보툴리눔 독소 A는 안검 경련과 같은 병소 근긴장 이상, 반측 안면 경련과 같은 비근긴장 이상 질환, 사시 및 안진과 같은 안구 이동 관련 질환, 다발성 경화증 및 뇌성마비와 같은 경련성 질환 및 국소 근육 경련 질환의 치료에 효과적이라는 것이 증명되었다. 또한, 보툴리눔 독소 A는 상부 안면의 노화 관련 주름 절제술에 사용되어 왔다. 보툴리눔 독소 A는 사용하기에 안전하고 효과적이며, 부작용이 경미하고 일시적인데다가 거의 없으며 비교적 통증이 없다. 작용 개시는 주사한 지 24 내지 72 시간 후에 나타나며, 2 내지 6 개월간 지속된다. 보툴리눔 독소 A는, 예컨대 알러간 인코포레이션(미국 캘리포니아 어빈, 보톡스) 및 스페이우드 파마수티컬스(영국, 디스포트)에서 구입할 수 있다.

국소 고정화에 요구되는 보툴리눔 독소 A의 투여량은 일반적으로 1 단위 독소/체중(kg)을 초과하지 않으며 안전하다. 영장류 연구를 통해 33 단위/체중(kg) 이하의 투여량에서는 어떠한 전신적 영향도 관찰되지 않는다는 것을 알게 되었다. 이에 대해서는, 예컨대 스코트(Scott) 및 스즈끼(Suzuki)의 문헌[Mov. Disord., 1988, 3:333-335]을 참조할 수 있다.

보툴리눔 독소 B 및 F 역시 근긴장 이상 환자의 치료에 사용되어 왔다. 이에 대해서는 그린(Greene, P.E.) 등의 문헌[Mov. Disord., 1996, 11(2):181-184] 및 트루옹(Truong, D.D.) 등의 문헌[Mov. Disord., 1997, 12(5):772-775]을 참조할 수 있다. 보툴리눔 독소 B는 엘란 코포레이션(아일랜드 두블린, 뉴로블록)에서 구입할 수 있다.

보툴리눔 독소는 표준 기술을 이용하여 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum) 균주로부터 독소를 정제함으로써 얻을 수도 있다. 예를 들면, 보툴리눔 독소 A는 카세인 분해물, 효모 추출물 및 덱스트로스를 함유하는 영양 배지를 이용하여 홀(Hall) 균주내에서 생산할 수 있다. 배양물을 용해시키면, 독소가 배지로 분비되어 나오고, 프로테아제에 의해 활성화되며, 그 후 산에 의해 침전된다. 추가 정제법으로는 인산 나트륨 완충액을 이용한 추출, 에탄올 침전 및 황산 암모늄트내에서의 결정화를 들 수 있다. 이에 대해서는, 예컨대 샨츠(Schantz, E.J.) 및 존슨(Johnson, E.A.)의 문헌[Microbiol. Rev., 1992, 56(1):80-99]을 참조할 수 있다.

색시톡신, 테타너스 독소 및 테트로도톡신과 같은 다른 화학 탈신경제 또한 적합하다. 그러나, 색시톡신에 의해 유발된 마비는 보툴리눔 독소에 의해 유발된 마비만큼 오래 지속되지 않는다. 결과적으로, 색시톡신의 반복 주사가 필요할 수 있다. 색시톡신은 공지된 절차를 통해 정제할 수 있다. 이에 대해서는, 예컨대 샨츠(Schantz, E.J.) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 1975, 97:1238-1239]을 참조할 수 있다. 테타너스 독소는 국소 주사시 콜린성 말초 신경의 아세틸콜린 분비를 감소시킬 수 있다. 이에 대해서는 드레이어(Dreyer, F.)의 문헌[Peripheral actions of tetanus toxin, p. 179-202, In: Botulinum neurotoxin and tetanus toxin, 아카데믹 프레스, 인코포레이션, 샌디에고, L.L. 심슨(편저)]을 참조할 수 있다. 테타너스 독소는 통제되지 않는 근육 경련을 일으키는 중추 신경계를 침투할 수 있다. 테타너스 독소를 본 명세서에서 기술하는 방법에 이용할 경우, 국소 반응을 확실히 하기 위해 예방 조치를 취해야 한다. 이에 대해서는 마추다(Matsuda, M.) 등의 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun., 1982, 104:799-805] 및 하버만 (Habermann, E.) 등의 문헌[Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1980, 311:33-40]을 참조할 수 있다. 테타너스 독소는 표준 절차를 통해 정제할 수 있다. 이에 대해서는, 예컨대 로빈슨(Robinson, J.P.)의 문헌[Methods Enzymol., 1988, 165:85-90]을 참조할 수 있다. 테트로도톡신은 신경 및 근육 조직의 흥분성 막의 나트륨 채널을 차단하며, 통상적인 기술을 이용하여 정제할 수 있다. 이에 대해서는, 예컨대 요추(Yotsu, M.) 등의 문헌[Toxicon, 1987, 25:225-228]을 참조할 수 있다.

화학 탈신경제의 국소 투여는 일반적으로 피하(SQ), 근육내(IM), 경근 주사 또는 경피 점적(예, 공기총 또는 피부 패치)에 의해 이루어진다. 화학 탈신경제가 피하 주사될 경우, 이 제제는 관류에 의해 근육에 도달된다. 선택적 절개의 경우, 화학 탈신경제를 절개를 수행하기 전, 절개하는 동안 또는 절개를 수행한 후에 투여할 수 있다.

국소 마취제 및 국소 혈관수축제의 투여

치료 방법은 또한 국소 마취제나 국소 혈관수축제 중 어느 하나, 또는 둘다를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 제제는 화학 탈신경제를 주사하기 전이나 화학 탈신경제와 동시에 주사할 수 있다. 국소 마취제는 신경 전도를 차단하고, 국소 영역내의 감각 및 운동 신경의 마비를 유발할 수 있다. 국소 마취제는 작용 개시가 빠르기 때문에, 거의 즉시 상처 위의 근육 긴장을 완화시키는 것은 물론, 주사와 관련된 통증도 완화시킨다. 국소 마취제에 의해 이루어지는 근육 마비 정도는 동일한 주사 부위에 화학 탈신경제를 후속 주사함으로써 이루어질 수 있는 마비 정도를 예측하는 데 도움이 된다. 이에 따라, 인접한 근육 덩어리로의 화학 탈신경제의 확산과 같은 가능한 국소 부작용이 방지된다. 국소 마취제의 비제한적인 예로는 리도케인, 부피바케인, 클로로포르케인 에티도케인 또는 메피바케인이 있으며, 이들은 시판되는 것들이다. 또한, 국소 마취제의 다른 아미드형이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 국소 마취제의 적절한 양은 의사가 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들면, 약 0.5% 내지 약 2% 농도의 리도케인을 약 1 내지 5 ml 주사할 수 있다. 국소 마취제의 투여는 흉터 복수 절제 수술 중과 같이 절개가 외과 수술에의해 도입될 때 특히 유용하다.

국소 혈관수축제의 투여는 주사된 조직의 혈액 관류를 감소시킨다. 따라서, 국소 혈관수축제의 투여는 화학 탈신경제의 확산을 억제 또는 조절할 수 있으며, 전두 및/또는 추미근 눈썹 근육으로의 주사로 인한 이마 하수증 또는 불완전한 눈감음과 같은 가능한 부작용을 최소화할 수 있다. 국소 혈관수축제의 비제한적인 예로는 에피네프린 및 페닐에프린이 있으며, 이들은 시판된다. 국소 혈관수축제의 적절한 양은 의사가 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들면, 일반적으로 1:100,000 또는 1:200,000의 에피네프린 5 ml을 국소 혈관수축 작용을 위해 사용한다.

화학 탈신경제 및 국소 마취제, 및/또는 국소 혈관수축제를 함유하는 조성물은 화학 탈신경제와 1종 이상의 다른 성분을 동시에 투여하는 것이 바람직한 용도용으로 제조가능하다. 이러한 조성물은, 예컨대 동결건조된 성분을 또 다른 성분의 용액으로 재구성함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 동결건조된 보툴리눔 독소를 국소 마취제와 국소 혈관수축제를 함유하는 용액, 또는 국소 마취제나 국소 혈관수축제 중 어느 하나를 함유하는 용액내에서 재구성할 수 있다. 리도케인 및 에피네프린을 함유하는 조성물은, 예컨대 아스트라에서 구입할 수 있다. 일반적으로 리도케인은 0.5 내지 2%로 존재하고, 에피네프린은 1:100,000 내지 1:200,000으로 존재한다.

본 발명은 하기 실시예에서 더욱 상세히 설명할 것이며, 이 실시예들이 청구 범위에 기술된 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예 1 - 원숭이에게 화학 탈신경제를 주사함으로써 증진된 상처 치료

근육 움직임이 사람 안면 피부 상처에 미치는 영향을 비슷하게 흉내내기 위해서는 적절한 동물 모델을 이용하는 것이 필수적이다. 지나친 피부 이완 및 부적절한 의태 근조직으로 인해, 래트, 돼지 및 말과 같은 확립 모델은 이 목적에 이상적이지 않았다. 두개 안면과 피부 구조가 사람의 것과 닯았기 때문에, 시노몰거스 마카크 원숭이(Macaca fascicularis)를 모델로서 선택하였다.

이 연구는 메이오 클리닉(Mayo Clinic)의 동물 보호 및 이용 협회 (Institutional Committee of Animal Care and Use)의 승인을 받았으며, 협회의 지침에 따라 동물들을 사육, 보호 및 먹이 공급하였다. 어떠한 동물도 죽이지 않았다. 모든 절차는 20 mg/kg IM의 케타민(케타셋, 포트 도지), 0.5 mg/kg IM의 질라진(럼푼, 바이어) 및 1%의 이소플루란(이소플루란, 아보트)으로 구성된 마취제를 이용하여 수행하였다.

원숭이의 절제 부위로는 이마를 선택하였는데, 전두, 프로세러스(procerus), 추미근 눈썹 근육은 항상 이마 피부에 긴장을 부여하며, 이러한 근육의 마비는 어떠한 기능적 결핍도 일으키지 않기 때문이다. 부위별 다양성을 최소화하기 위해, 실험군 및 대조군 절제는 각각 동일한 개체의 대칭 해부적 위치에서 계획하였다. RSTL에 수직인 주축을 지닌 3가지의 Y-형 절제를 이마의 각 측면 위의 중심선에 대해 대칭이 되도록 계획하였다.

최대 정밀도를 확실히 하기 위해 절제의 위치 및 윤곽을 결정하는 데 주형을 이용하였다. 실험 조건에 대해 모르는 1명의 숙련된 안면 성형 외과 의사가 모든절제를 수행하였다. 표준 수술법을 이용하여 피부 및 피하 조직을 절제하였고, 전두 근육은 절제 부위의 기저에 보존하였다. 이어서, 한 쪽 이마를 실험군으로서 무작위적으로 결정하고, 그 쪽의 각 절제 부위에 인접한 의태 근조직에 0.9% 염수 중의 7 단위의 보툴리눔 독소 A(보톡스, 알러간)(25 단위/ml)를 직접 보면서 주사하여, 이마 반쪽당 총 21 단위의 보툴리눔 독소 A가 주입되게 하였다. 대조군 쪽에는 동일한 부피의 0.9% 염수만을 같은 방식으로 주사하였다. 모든 상처는 한개의 6-O 크롬믹 거트(크로믹 거트, 에티콘) 내재성 봉합실 및 여러개의 5-O 검정 모노필라멘트 나일론(에틸론, 에티콘) 표재성 봉합실로 봉합하였다. 수술 후 3일째부터 6마리 동물 모두에서 보툴리눔 독소 A가 처리된 쪽의 이마에 현저한 마비가 관찰되었다. 안외 근육 이동 및 눈꺼풀 닫힘은 손상되지 않았다.

수술 절차에 대해 설명듣지 않은 3명의 숙련된 안면 외과 의사들이 수술 후 1, 4 및 12주에 흉터의 미용적 외관을 평가하기 위해 블라인드 관찰자로서의 역할을 하였다. 평가자가 이마의 마비된 쪽을 인식할 수 없도록 각 평가를 위해 동물을 진정제로 철저히 안정시키는 데 주의를 기울였다.

먼저, 평가자들에게 10 cm 시각 아날로그형 스케일 상에서 각각의 단일 흉터를 채점하도록 요청하였다. 36개의 이마 흉터(동물당 3개의 실험군 흉터 및 3개의 대조군 흉터)를 개개의 평가자가 독립적으로 평가하였다. 이 스케일에서는, 흉터를 1 내지 10으로 평가하였으며, 0은 최악인 것, 10은 최적인 것으로 하였다. 수술 후 1 내지 4주 째, 어떠한 블라인드 평가에서도 실험군 또는 대조군의 상처에서 현저히 더 나은 미용적 외관을 나타내지 않았다. 수술 후 12주 째, 3명의 평가자들의평균 평점은 흉터의 대칭쌍 18개 중 16개에서 실험군 쪽에 더 높은 점수를 주었다(도 1). 도 1의 막대는 3명의 관찰자들의 실험군 및 대조군 흉터쌍 점수의 평균 차이를 나타낸다. 평가자 1번이 매긴 평균 점수는 실험군 흉터의 경우 9.4, 대조군 흉터의 경우 8.1; 평가자 2번이 매긴 평균 점수는 실험군 흉터의 경우 8.0, 대조군 흉터의 경우 7.3; 평가자 3번이 매긴 평균 점수는 실험군 흉터의 경우 7.9, 대조군 흉터의 경우 7.3이었다. 3명의 평가자들의 평균 점수는 실험군 쪽의 경우 8.4(SD 1.0), 대조군 쪽의 경우 7.6(SD 0.9)이었다. 개입 효과의 통계적 평가는 3명의 평가자들의 평균 평점을 이용하고, 변형 모델의 2-인자(개입, 부위) 반복 측정 분석을 적용하여 동일한 동물에서 얻은 측정값들의 상관관계를 설명하는 것을 기초로 하였다. 이러한 분석을 기초로 하였을 때, 실험군 쪽의 흉터는 대조군 쪽의 흉터보다 훨씬 우수하게 평점이 매겨졌다(p<0.01).

두번째로, 평가자들에게 각 동물의 이마의 어느 한 쪽에 난 3개의 흉터 군을 관찰하고(수술 후 12주 째), 각각 대칭이 되는 대조군보다 더 나은 것, 동일한 것 또는 더 나쁜 것으로 평점을 매기라고 요청하였다. 다수결에 의해 일치된 점수를 도출하였다. 6마리의 동물 중 6마리에서 실험군 쪽이 대조군 쪽보다 더 낫다고 평가되었다. 2-테일드 1-샘플 2명법 테스트를 기초로 하였을 때, 이러한 결과는 통계적으로 유의적인 수준이었다(p<0.031)(표 1).

흉터의 평가

동물	평가자 1	평가자 2	평가자 3	일치 점수
1	+	?	+	+
2	+	?	+	+
3	+	+	-	+
4	+	+	+	+
5	+	+	+	+
6	+	+	+	+

+ = 실험군 쪽이 더 낫다는 평가

- = 실험군 쪽이 더 나쁘다는 평가

? = 두 쪽이 동일하다는 평가

수술 후 12주 째, 흉터의 대표적인 부위를 4 mm 펀치를 이용하여 절제하였다. 이 생체 검사 표본을 포르말린으로 포매하여 25 ㎛ 두께의 절편을 절단하고, 평가를 위해 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 흉터는 염증 징후가 없는 완전히 발달한 것 또는 재생이 진행 중인 것으로 분류하였다.

실시예 2 - 사람에게 보툴리눔 A를 주사함으로써 증진된 상처 치료

남성 환자(26세, 82 kg)에게 흉터 복구 절제 수술을 실시하였다. 흉터는 왼쪽 이마의 중심선에서 약 2 cm 외측, 안와(orbital) 테두리의 가장 상위 신전 위치까지 약 3 cm 떨어진 두개에 위치하였다. 흉터의 방향은 수평이었으며, 이는 주름선에 대해 유리한 위치를 제공하였다. 흉터는 7세 때 외상으로 인해 생긴 것으로, 그 당시 3차 의료 기관에서 봉합 수술을 받았다.

환자를 반듯이 누워 있게 하여, 1:200,000 에피네프린을 함유하는 0.5% 리도케인 5 ml을 국소 주사하였다. 흉터를 절제하고 단극 소작법으로 출혈을 통제하였다. 보툴리눔 독소 A를 상처로부터 부채꼴로 펼쳐서 직접 보면서 전두 근육에 주사하였다(10 단위). 깊은 상처 봉합을 위해서는 6-O 비크릴을 이용하고, 표면 상처 봉합을 위해서는 6-O 나일론을 이용하여 상처를 봉합하였다. 찌푸림이 상처의 뒤틀림을 일으키기 때문에, 추가로 7.5 단위의 보툴리눔 독소 A를 프로세러스 및 추미근의 좌우 양측에 주사하였다.

수술 후 약 24 시간이 지나자, 환자는 주사한 근육에서 현저한 마비를 느꼈으며, 절제 부위 주위의 직경이 약 4 cm인 영역의 이마 피부를 주름지게 하는 능력을 상실하였다. 상처는 수술 후 초기 단계에 잘 치료되었다. 상처 가장자리에 운동성 및 긴장이 감소되었음이 명백히 나타났다. 환자의 이마 상처는 합병증 없이 치료되었다. 수술 전 흉터와 비교하였을 때, 수술 후 12 개월이 지났을 때의 흉터의 미용적 외관은 초기의 흉터에 비해 우수하고 보다 나은 상태였다.

실시예 3 - 화학 탈신경제를 단독으로 또는 국소 마취제와 함께 주사한 환자의 흉터 평가

건강한 지원자에게 본 치료의 잠재적 위험과 부작용에 대해 설명하였다. 메이오 인스티튜셔널 리뷰 보드(The Mayo Institutional Review Board)의 규정에 따라 공식적인 서면 동의서를 받았다. 연구에 참여시키기 전에, 전두, 프로세러스 및 추미근 눈썹 기능의 대칭성을 평가하고, 기능적 비대칭성이 없는 피험자만을 연구에 참여시켰다. 피험자의 이마를 중심선에서 두개의 대칭 면으로 나누고, 한 쪽은 대조군으로, 다른 쪽은 실험군으로 하였다. 대조군으로 이용될 쪽의 이마를 무작위적으로 결정하고, 0.9% 염수내에 재구성된 보툴리눔 독소 A(보톡스)를 주사하였다.실험군 쪽에는 1:100,000의 에피네프린을 함유하는 1% 또는 2% 리도케인내에서 재구성된 보툴리눔 독소 A를 주사하였다. 보툴리눔 독소 A를 함유하는 이러한 제제들의 배합물은 동결 건조된 보툴리눔 독소 A를 1:100,000 에피네프린을 함유하는 1% 또는 2% 리도케인 용액(에피네프린 1:100,000을 함유하는 1% 또는 2%의 질로케인, 아스트라) 5 ml내에서 재구성함으로써 얻었다. 이렇게 하여 이러한 물질들 각각에 대해 통상적인 임상 용도에서 일반적으로 사용되는 투여량이 되게 하였다(1:100,000 에피네프린을 함유하는 1% 또는 2% 리도케인 ml당 20 단위의 보툴리눔 독소).

주사의 대칭성 및 균등성을 확실히 하기 위해, 주사 부위를 주형을 이용하여 미리 결정하였다. 미리 결정된 양과 부피의 독소를 각 부위에 주사하였다. 주사 후, 피험자들에게 이마 양쪽에 독립적으로 경피 주사한 것으로부터 발생하는 통증의 강도를 평가하도록 요청하였다. 이 평가는 주사한지 약 10분 후에 표준 질문서를 이용하여 수행하였다. 주사한지 1주일 후에, 국소 마취제와 보톡스에 의한 근육 마비의 양상을 보톡스 A만을 주사하여 생긴 마비의 양상과 비교하였다. 안면 근육 기능이 회복될 때까지 연속 관찰을 통해 혈관수축제 및 마취제내에서 재구성된 보톡스 A의 효력 및 지속 시간을 0.9% 염수내에서 재구성된 보톡스 A의 것과 비교하였다. 주사한지 5 내지 15분 후, 1주일 후 피험자들의 사진을 촬영하고, 그로부터 매달 최대 이마 근육 경축을 시도하였다.

이러한 주사의 두가지 특수한 예를 제시한다. 한 백인 여성의 이마 오른쪽에 1:100,000 에피네프린을 함유하는 1% 리도케인 1 ml 중의 보톡스 20 단위를 주사하고, 동일한 방식으로 이마 왼쪽에 0.9% 염수 중에 재구성된 보톡스 20 단위를 주사하였다. 두번째 백인 여성에게는 2% 리도케인을 사용한 것만 제외하면 동일한 방식으로 주사하였다. 0.125 ml의 8개 분획을 이마의 각 쪽에 주사하였고, 주사 부위는 주형으로 결정하였다. 각 피험자는 즉시 이마 오른쪽의 전두, 프로세러스 및 억제근 추미근의 마비를 느꼈다. 1주일 후, 국소 마취제(리도케인 1% 또는 2%)의 즉각적인 작용으로부터 발생된 즉각적인 근육 마비의 양상 및 정도는 보톡스에 의해 발생된 예측가능한 지연된 마비의 양상 및 정도였다. 보톡스에 의해 유발된 근육 마비 효과는 대칭적 양상으로 사라져갔으며, 이는 보톡스에 의해 유발된 근육 마비의 지속 시간이 리도케인 또는 에피네프린의 첨가에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 나타낸다.

기타 실시 형태

본 발명은 본 발명의 상세한 설명을 통해 설명되고 있지만, 전술한 설명은 설명을 위한 것이지 첨부된 청구 범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아님을 이해해야 한다. 다른 양태, 이점 및 변형도 후술하는 청구 범위내에 속한다.

Claims (31)

1. 상처 치료를 증진시키는 양의 화학 탈신경제를 국소 투여하는 것을 포함하는, 상처를 지닌 환자의 치료 방법.
2. 제1항에 있어서, 화학 탈신경제가 보툴리눔 독소인 것이 특징인 방법.
3. 제1항에 있어서, 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 A, B, C, D, E, F 및 G로 이루어진 군에서 선택되는 것이 특징인 방법.
4. 제3항에 있어서, 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 A인 것이 특징인 방법.
5. 제3항에 있어서, 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 B인 것이 특징인 방법.
6. 제1항에 있어서, 화학 탈신경제가 색시톡신인 것이 특징인 방법.
7. 제1항에 있어서, 화학 탈신경제가 테타너스 독소인 것이 특징인 방법.
8. 제1항에 있어서, 화학 탈신경제가 테트로도톡신인 것이 특징인 방법.
9. 제1항에 있어서, 투여 단계가 주사를 통해 수행하는 것이 특징인 방법.
10. 제9항에 있어서, 화학 탈신경제를 피하 주사하는 것이 특징인 방법.
11. 제9항에 있어서, 화학 탈신경제를 근육내 주사하는 것이 특징인 방법.
12. 제9항에 있어서, 화학 탈신경제를 경피 주사하는 것이 특징인 방법.
13. 제1항에 있어서, 본 치료 방법이 국소 마취제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것이 특징인 방법.
14. 제13항에 있어서, 국소 마취제가 리도케인인 것이 특징인 방법.
15. 제13항에 있어서, 국소 마취제가 부피바케인인 것이 특징인 방법.
16. 제13항에 있어서, 국소 마취제가 메피바케인인 것이 특징인 방법.
17. 제13항에 있어서, 국소 마취제를 화학 탈신경제를 투여하기 전에 투여하는 것이 특징인 방법.
18. 제1항에 있어서, 방법이 국소 혈관수축제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것이 특징인 방법.
19. 제18항에 있어서, 국소 혈관수축제가 에피네프린인 것이 특징인 방법.
20. 제1항에 있어서, 본 치료 방법이 국소 마취제 및 혈관수축제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것이 특징인 방법.
21. 제20항에 있어서, 국소 마취제 및 혈관수축제를 화학 탈신경제를 투여하기 전에 투여하는 것이 특징인 방법.
22. 제1항에 있어서, 상처가 안면 상처인 것이 특징인 방법.
23. 화학 탈신경제, 국소 마취제 및 혈관수축제를 포함하는 조성물.
24. 제23항에 있어서, 화학 탈신경제가 보툴리눔 독소인 것이 특징인 조성물.
25. 상처를 지닌 환자를 치료하는 데 유용한 화학 탈신경제를 표시하는 라벨을 포함하는 패키징 물질을 포함하고, 국소 투여시 상처 치료를 증진시키는 양의 화학 탈신경제를 포함하는 제조 물품.
26. 제25항에 있어서, 화학 탈신경제가 보툴리눔 독소인 것이 특징인 제조 물품.
27. 제25항에 있어서, 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 A인 것이 특징인 제조 물품.
28. 제25항에 있어서, 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 B인 것이 특징인 제조 물품.
29. 제25항에 있어서, 제조 물품이 국소 마취제를 추가로 포함하는 것이 특징인 제조 물품.
30. 제25항에 있어서, 제조 물품이 국소 혈관수축제를 추가로 포함하는 것이 특징인 제조 물품.
31. 제25항에 있어서, 제조 물품이 국소 마취제 및 국소 혈관수축제를 추가로 포함하는 것이 특징인 제조 물품.