JP2002528421A - 創傷治癒の促進方法 - Google Patents

創傷治癒の促進方法

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JP2002528421A JP2000578027A JP2000578027A JP2002528421A JP 2002528421 A JP2002528421 A JP 2002528421A JP 2000578027 A JP2000578027 A JP 2000578027A JP 2000578027 A JP2000578027 A JP 2000578027A JP 2002528421 A JP2002528421 A JP 2002528421A
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Abstract

(57)【要約】 創傷がある患者の治療方法を開示する。この方法は、創傷の治癒を促進する量の化学的脱神経薬を投与することを含む。この方法は、３人の観察者間の、対となる実験的瘢痕と対照瘢痕の得点の平均差を詳述することにより例示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】技術分野 本発明は、創傷治癒を促進する方法に関するものである。
【０００２】発明の背景 固定(immobilization)は、創傷治癒における基本的な治療原理であって、あら
ゆる種類の損傷の治療に共通するものである。ギプス包帯、板および縫合により
、筋張力が治癒組織に及ぼすマイナスの影響を最小限に抑えることができる。張
力は瘢痕形成の程度を決定する主な要因の一つであるから、この原理は皮膚の損
傷にも当てはまる。選択的皮膚切開を細心の注意を払って計画し、実施すること
で、しばしば最良の審美的成果が達成される。
【０００３】 外科医は過度の瘢痕形成を、特に顔面において、抑える技術や方法を捜し求め
てきた。筋張力が創傷治癒過程にマイナスの影響を及ぼすことを避けるため多く
のアプローチが取られており、例えば、種々の縫合法、ステロイド注射、創傷の
縁部を削り取ること、弛緩皮膚張力線(relaxed skin tension line: RSTL)と平
行した線に切開を配置すること、などが含まれる。
【０００４】 皮膚張力線の因果関係は、１世紀以上も前に最初に記述されているが、ここ何
年間にわたって論争されてきた。しかしながら、皮膚張力線がその相対的位置に
応じて切り傷の治癒に影響を及ぼすということは一般的な意見である。RSTLの形
成は経時的な動的プロセスであるという証拠が存在する。ウシ胎児およびヒト胎
児の皮膚についての研究から、RSTLは遺伝的に決定されるものではないが、外因
性および／または内因性の力に対して二次的な皮膚のきめ(texture)の変化を表
すと提唱されている(Lorenz, H.P.ら, Development, 114(1): 253-259 (1992))
。このきめの変化は、切除したときでさえ残ってしまう、ある種の物理的特徴を
皮膚に与える。筋張力はRSTLの形成において重要な要因であると考えられている
。
【０００５】 皮膚の張力の増加は創傷治癒にマイナスの影響を及ぼし、過形成性瘢痕または
創傷の裂開を引き起こす。例えば、Sherris, D.A.ら, Otolaryngologic Clinics
of North America, 28(5): 1957-1968, 1995を参照されたい。損傷した組織が
絶えず置換されることで引き起こされる反復ミクロトラウマ(microtrauma)は、
治癒過程において持続的な炎症反応を誘導し、かつ代謝活性を増加させる。その
結果、コラーゲンとグリコサミノグリカンの細胞外沈着が増し、過形成性瘢痕へ
と至らせる。過形成性瘢痕の発生率は、筋肉の動きが激しい特定の解剖学的領域
において比較的高くなる。McCarthy, J.G., Plastic Surgery, 1990, Vol.1, Ph
iladelphia, WB Saunders, p.44を参照されたい。
【０００６】発明の概要 本発明は、一部には、創傷に作用する張力を排除することを含む、外傷性創傷
と医原性創傷の両方を管理するための新規治療法に基づくものである。この新規
治療法は、かかる創傷に張力を加えうる筋肉を麻痺させて、最小限の瘢痕発生と
ともに、より良好な創傷治癒をもたらすために、化学的脱神経薬(chemodenervat
ing agent)を注入することを包含する。その上、選択的手術における早期固定に
よって、外科医はより細い縫合糸を使うことができるようになり、美容上の成果
がさらに向上する。
【０００７】 一つの態様において、本発明は、創傷（例えば、顔面創傷）がある患者を治療
する方法を特徴とする。この方法は、創傷の治癒を促進する量の化学的脱神経薬
を局所投与することを含んでなる。化学的脱神経薬は、例えばボツリヌス毒素、
サキシトキシン、破傷風毒素またはテトロドトキシンであり、典型的には注入に
より投与する。ボツリヌス毒素はボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆまたは
Ｇであってよく、特にボツリヌス毒素ＡまたはＢである。この方法はさらに、創
傷治癒を促進するのに有効な量の局所麻酔薬および／または局所血管収縮薬を投
与することを含みうる。局所麻酔薬（例えば、リドカイン、ブピバカイン、メピ
バカイン）または局所血管収縮薬は、化学的脱神経薬の注入前にまたは化学的脱
神経薬と同時に投与することができる。
【０００８】 本発明はまた、化学的脱神経薬、局所麻酔薬および血管収縮薬を含有する組成
物を特徴とする。
【０００９】 別の態様において、本発明は、包装材料と、ある量の化学的脱神経薬とを含ん
でなる製品を特徴とする。包装材料は、化学的脱神経薬が創傷のある患者を治療
するのに有効であることを示すラベルを含む。化学的脱神経薬の投与により創傷
の治癒が高まる。化学的脱神経薬はボツリヌス毒素Ａのようなボツリヌス毒素で
ありうる。この製品は局所麻酔薬や血管収縮薬を含んでいてもよい。
【００１０】 特に断らないかぎり、本明細書中で用いる技術用語および科学用語はすべて、
本発明が属する技術分野の当業者が通常理解している意味と同じである。本発明
を実施するには、本明細書に記載するものと同様のまたは均等の方法および材料
を使用することができるが、適当な方法および材料を以下に記載する。本明細書
中に挙げたすべての刊行物、特許出願、特許、その他の文献は、それらの全体を
参照によりここに含めるものとする。コンフリクトの場合には、定義を含めて本
明細書が優先するだろう。さらに、材料、方法および実施例は単なる例示であっ
て、限定を意図するものではない。
【００１１】 本発明の他の特徴および効果は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から
明らかとなろう。
【００１２】詳細な説明 本明細書に記載したように、瘢痕の美容上の外観は、創傷治癒過程における隠
れた筋肉の動きにより影響される。隠れた筋肉の動きを麻痺させると、治癒の速
度が増し、よりよい美容上の成果が得られる。特定のメカニズムにより拘束され
るものではないが、皮膚欠陥の下にある筋系への局所誘導麻痺は、創傷縁部に対
する反復的な張力を最小限にし、結果として生じる瘢痕に優れた美容上の成果を
もたらすと考えられる。
【００１３】 かくして、本発明は、創傷を有する患者の治療方法を提供する。この方法は、
患者において創傷治癒を高めるのに有効な量の化学的脱神経薬を局所投与するこ
とを含む。本明細書に使用する「化学的脱神経薬」とは、創傷部位およびその付
近の筋肉内の張力を減少させるのに十分なほど、神経筋接合部にわたる神経刺激
伝達を中断し、神経伝達物質の放出を遮断し、またはニューロンの電位依存性ナ
トリウムチャネルにおける活動電位を変化させる任意の物質を指す。本明細書に
使用する「創傷」とは、皮膚、腱、または骨の創傷を指し、筋張力または筋肉運
動により悪影響を受ける炎症性病変、または他の病変を含んでいてもよい。皮膚
創傷は、例えば外傷（例えば、自動車事故）により生じるような顔面裂傷、また
は手術の結果生じる切開のような医原性創傷を含む。特に手術の結果生じる切開
は瘢痕回復切除術を含む。皮膚創傷そのものとしては、選択的切開および非選択
的切開がある。皮膚創傷は、比較的有利な創傷であっても不利な創傷であっても
もよい。本明細書で使用する「有利な創傷」とは、RSTLに比較的平行である切開
または裂傷を指し、一方「不利な創傷」とは、RSTLに比較的垂直である切開を指
す。有利な創傷および不利な創傷の両方は、本明細書に記載の方法により利益を
得る。腱創傷は、例えば断絶したまたは傷ついた腱、および腱炎を含む。
【００１４】 骨創傷は、有利な骨折および不利な骨折を含む。「有利な骨折」とは、筋肉の
引っ張りにより骨片の1つ以上が移動する傾向がない骨折を指し、一方「不利な
骨折」とは、筋肉の引っ張りにより骨片の1つ以上が移動する傾向がある骨折を
指す。骨折に対する筋張力が最小限である場合には、骨折の治療は容易に運ぶこ
とができる。したがって治療は、あまり侵襲的でなく、時間および/または費用
をそれほど必要としなくなる。例えば骨折した肘の場合、三頭筋が骨片を正常位
置から移動させることがある。外科的修復に代わり得る選択肢としては、適所に
骨を支えるための経皮的なワイヤの使用、および化学的脱神経薬を使用した麻痺
による三頭筋の弛緩がある。ワイヤおよび化学的脱神経薬の使用は、外科手術お
よび/または外科手術に付随する一般的な麻酔を減少または回避することができ
る。
【００１５】 本明細書に記載の方法は、創傷部における筋張力または筋肉運動の有害作用を
最小限に抑えること、ならびに瘢痕発生の減少を介して美容上の外観を向上させ
ることにより創傷治癒を高めるものである。加えて、治癒過程の間の炎症を軽減
させることができる。
【００１６】化学的脱神経薬 化学的脱神経薬の例としては、ボツリヌス毒素、サキシトキシン、破傷風毒素
、およびテトロドトキシンがあるが、これらに限定されるものではない。好適な
ボツリヌス毒素は、例えばボツリヌス毒素A、B、C（C1およびC2）、D、E、F、ま
たはGを含む。ボツリヌス毒素A、B、およびFは、特に有効である。ボツリヌス毒
素Aは、局所に注射した場合に、一過性の筋麻痺を引き起こす強力な薬物である
。ボツリヌス毒素Aは、不随意筋の収縮と関連した広範囲な疾患の治療に使用さ
れてきた。ボツリヌス毒素Aは、局所的筋失調症（例えば、眼瞼痙攣）、無筋失
調疾患（例えば、片側顔面痙攣）、共同眼球運動の疾患（例えば、斜視および眼
振）、痙性疾患（例えば、多発性硬化症および脳性麻痺）、および局所的筋痙攣
の疾患の治療に効果的であることが実証されている。さらにボツリヌス毒素Aは
、上顔面の加齢に伴う皺（rhytids）の治療に使用されてきた。ボツリヌス毒素A
は、使用上安全で効果的であり、比較的痛みがなく、まれに生じる副作用も弱く
一過性である点に特徴がある。ボツリヌス毒素Aの作用の開始は、注射後、24〜7
2時間以内に起こり、2〜6ヶ月間持続する。ボツリヌス毒素Aは、例えば Allerga
n, Inc. （Irvine, CA, Botox（登録商標））および Speywood Pharmaceuticals
（England, Dysport（登録商標））から市販されている。
【００１７】 局所固定に必要なボツリヌス毒素Aの投与量は、典型的に体重kgあたり1ユニッ
ト毒素を超過せず、安全である。霊長類研究では、体重kgあたり33ユニット以下
の投与量では、全身性の作用はまったく観察されないことが示された。例えば、
Scott and Suzuki, Mov. Disord., 1988, 3:333-335を参照されたい。
【００１８】 ボツリヌス毒素BおよびFもまた筋失調症患者に使用されてきた。Greene, P.E.
ら, Mov. Disord., 1996, 11（2）：181-184; および Truong, D.D.ら, Mov. Di
sord., 1997, 12（5）：772-775。ボツリヌス毒素Bは、 Elan Corporation （Du
blin, Ireland, Neurobloc（登録商標））から入手できる。
【００１９】 ボツリヌス毒素は、標準的手法を用いて、ボツリヌス菌（Clostridium botuli
num）の株から毒素を精製することにより得ることができる。例えば、ボツリヌ
ス毒素Aは、カゼイン消化物、酵母エキス、およびブトウ糖を含む栄養培地を使
用し、ホール（Hall）株において生産できる。培養物の溶菌後、毒素を培地に放
出させ、タンパク質分解酵素により活性化し、さらに酸沈降させる。さらなる精
製は、リン酸ナトリウムバッファーを用いた抽出、エタノール沈殿、および硫酸
アンモニウムによる結晶化が可能である。例えば、Schantz, E.J. and Johnson,
E.A., Microbiol. Rev.,1992, 56(1):80-99を参照されたい。
【００２０】 他の化学的脱神経薬（例えばサキシトキシン、破傷風毒素およびテトロドトキ
シン）も適している。しかしながらサキシトキシンに誘導される麻痺は、ボツリ
ヌス毒素により誘導される麻痺ほどに持続しない。結果として、サキシトキシン
の反復的な注入が必要であるかもしれない。サキシトキシンは、公知の方法によ
り精製される。例えば、Schantz, E.J.ら、J. Am. Chem. Soc., 1975, 97:1238-
1239を参照されたい。破傷風毒素は、局所に注射した場合、コリン作動性末梢神
経におけるアセチルコリンの放出を減少できる。Dreyer, F., Peripheral actio
ns of tetanus toxin, p. 179-202, In: Botulinum neurotoxin and tetanus to
xin. Academic Press, Inc., San Diego. L.L. Simpson(ed.)。 破傷風毒素はま
た、中枢神経系に入ることができ、そこで制御不能の筋痙攣を引き起こす。破傷
風毒素を本明細書に記載の方法に使用する場合、局所応答を確実にする予防措置
を取らなければならない。 Matsuda, M.ら、Biochem. Biophys Res. Commun., 1
982, 104: 799-805、および Habermann, E.らNaunyn-Schmiedeberg's Arch. Pha
rmacol., 1980, 311: 33-40。破傷風毒素は、標準的方法により精製できる。例
えば、Robinson, J.P., Methods Enzymol., 1988, 165: 85-90を参照されたい。
テトロドトキシンは、興奮性の神経組織および筋組織の膜にあるナトリウムチャ
ネルを遮断し、また慣用技術を使用して精製できる。例えば、Yotsu, M.ら、Tox
icon, 1987, 25: 225-228を参照されたい。
【００２１】 化学的脱神経薬の局所投与は、典型的に皮下（SQ)注射、筋肉内(IM)注射、筋
周（perimuscular）注射、または経皮的注入（例えば、エアーガン、または皮膚
貼付剤）により行う。化学的脱神経薬を皮下に注射した場合、該薬物は、灌流に
より筋肉に達する。選択的切開において、化学的脱神経薬は、切開前、切開の最
中、または切開後に投与できる。
【００２２】局所麻酔薬および局所血管収縮薬の投与 治療方法はさらに、局所麻酔薬、局所血管収縮薬の各々または両方の投与を含
みうる。そのような薬物は、化学的脱神経薬の注入前に、または化学的脱神経薬
の注入と同時に投与することができる。局所麻酔薬は、神経伝導を遮断し、局所
領域において感覚および運動の麻痺を引き起こす。局所麻酔薬はすみやかに作用
が開始され、従ってほとんど直ちに創傷に対する筋張力を減少させ、注射に関係
した痛みを和らげる。局所麻酔薬により得られる筋肉麻痺の程度は、同じ注射部
位への化学的脱神経薬のその後の注射により達成できる麻痺の程度を予測するう
えで有益である。したがって、隣接筋肉群への化学的脱神経薬の拡散といった、
起こり得る副作用が予防される。局所麻酔薬の例としては、リドカイン、ブピバ
カイン、クロロプロカイン、エチドカイン、またはメピバカインがあるが、これ
らに限定されるものではない。またこれらの局所麻酔薬は、市販されている。加
えて、局所麻酔薬の他のアミド型が、本方法において使用できる。局所麻酔薬の
適量は、医師により容易に決定できる。例えば、リドカインは、約0.5 ％〜約2
％の濃度で約1〜5 mlが注射できる。瘢痕回復切除術のような、切開を外科手術
で行う場合に、局所麻酔薬の投与は特に有効である。
【００２３】 局所血管収縮薬の投与は、注射した組織における血液灌流の減少をもたらす。
それゆえに、局所血管収縮薬の投与は、化学的脱神経薬の拡散を防止または制御
するのに役立ち、かつ起こり得る副作用（例えば、前頭および/または皺眉筋へ
の注射による前額下垂、または不完全眼閉鎖）を最小限にできる。局所血管収縮
薬の例としては、エピネフリン、フェニレフリンがあるが、これらに限定される
ものではない。またこれらの局所血管収縮薬は、市販されている。局所血管収縮
薬の適量は、医師により容易に決定できる。例えば、エピネフリンは、典型的に
は 1 : 100,000 または 1 : 200,000 で5 mlを局所血管収縮性作用に使用する。
【００２４】 化学的脱神経薬と、局所麻酔薬および/または局所血管収縮薬とを含有する組
成物は、化学的脱神経薬と1種以上の成分を同時に導入することが所望される用
途のために調製される。そのような組成物は、例えば、凍結乾燥した成分を、別
の成分の溶液を用いて再調製することにより製造できる。例えば、凍結乾燥した
ボツリヌス毒素は、局所麻酔薬と局所血管収縮薬を含有する溶液、または局所麻
酔薬もしくは局所血管収縮薬のどちらか一方を含有する溶液で再調製することが
できる。リドカインおよびエピネフリンを含む組成物は、例えばAstra から市販
されている。典型的には、リドカインは、0.5〜2 ％で存在し、エピネフリンは
、1 : 100,000 から 1 : 200,000 で存在する。
【００２５】 本発明について、以下の実施例でさらに説明するつもりであるが、以下の実施
例は、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない。
【００２６】実施例１：サルにおける化学的脱神経薬の注入による創傷治癒の促進 ヒトの顔面皮膚創傷に対する筋肉活動の影響を忠実に模するためには、適切な
動物モデルを使用することが必須であった。ラット、ブタ、およびウマ等の確立
されているモデルは、皮膚のきめがかなり粗く、また模擬筋肉系として不適切で
あるために、この目的には都合が良くなかった。頭蓋顔面の解剖学的構造および
皮膚の解剖学的構造がヒトと類似していることから、シノムルガス・マカク(Cyn
omolgus macaque)サル（カニクイザル：Macaca fascicularis）をモデルとして
選択した。
【００２７】 本研究は、メイオウ州立病院における動物の世話および使用に関する組織委員
会(Institutional Committee of Animal Care and Use at the Mayo Clinic)に
より承認を受けており、上記動物はその制度化ガイドラインに従って収容し、世
話し、給餌した。動物は一匹も屠殺しなかった。全ての処置は、ケタミン20mg/k
g IM（Ketaset(登録商標), Fort Dodge）、キシラジン0.5mg/kg IM（Rompun(登
録商標), Bayer）、およびイソフルラン１％（Isoflurane(登録商標), Abbott）
からなる麻酔下で行った。
【００２８】 サルにおける切除部位として額を選んだが、それは、前頭筋、鼻根筋および皺
眉筋は額の皮膚に対して常に張力をかけており、またこれらの筋肉の麻痺は機能
的欠陥をまねかないためである。局所的な変数を最小にするために、同一個体の
動物において対称的な解剖学的位置に、実験的切除および対照切除を各々設定し
た。RSTLに対し垂直な主軸を有するＹ型の切除を３箇所、額の両側面に中央線に
対して対称的に設定した。
【００２９】 最大限の正確さを確保するように切除の位置および輪郭線を決定するために、
型板を使用した。実験条件を知らされていない、経験のある顔面形成外科医が、
全ての切除を行った。標準的な外科的技術を用いて皮膚および皮下組織を切除し
、前頭筋がその傷の底部に保持されるようにした。続いて、額の一方の側面を実
験用として無作為に定め、その側面の各切除部近傍の模擬筋肉系に、７単位のボ
ツリヌス毒素Ａ（Botox(登録商標), Allergan）を含む0.9％生理食塩水（25単位
/ml）を直接視の下で注入して、額半分につきボツリヌス毒素Ａの全投与量を21
単位とした。対照となる側面には、等量の0.9％生理食塩水のみを同じ方法で注
入した。全ての創傷を、１回の6-O Chromic Gut（Chromic Gut(登録商標), Ethi
con）による埋没縫合、および複数回の5-O黒色モノフィラメントナイロン（Ethi
lon(登録商標), Ethicon）による表面縫合により閉じ合わせた。術後３日目から
、ボツリヌス毒素Ａで処置した側面の著しい麻痺が６匹の動物全部において観察
された。外眼筋の運動および眼瞼の閉止については損なわれなかった。
【００３０】 外科的処置の際に立ち会っていない３人の経験のある顔面外科医が、盲検観察
者として参加して、術後１、４、12週目の瘢痕の美容上の外観を評価した。各評
価の際には動物を深く鎮静させる処置を行ったので、評価者は額の麻痺した側面
を認知することはできなかった。
【００３１】 まず、評価者は、10cmの視覚的アナログスケールで個々の瘢痕を得点付けする
よう求められた。額の36個の瘢痕（動物当たり、３個の実験的瘢痕および３個の
対照瘢痕）を、各評価者が独立に評価した。このスケールにおいて、瘢痕は１〜
10、すなわち最悪が0、最良が10として評価された。術後１週目および４週目の
盲検評価は、実験的創傷または対照創傷について有意に良好である美容上の外観
を示さなかった。術後12週目の３人の評価者の平均評価は、瘢痕の18の対称的組
合せのうち16で、実験用側面においてより高い得点に達した（図１）。図１のバ
ーは、３人の観察者間での、対となる実験的瘢痕と対照瘢痕との得点の平均差を
示している。評価者番号１による平均得点は、実験的瘢痕に対して9.4、対照瘢
痕に対して8.1であり、評価者番号２による平均得点は、実験的瘢痕に対して8.0
、対照瘢痕に対して7.3であり、評価者番号３による平均得点は、実験的瘢痕に
対して7.9、対照瘢痕に対して7.3であった。３人の評価者間の平均得点は、実験
用側面に対して8.4（SD 1.0）、対照側面に対して7.6（SD 0.9）であった。介入
効果の統計学的評価は、３人の評価者間の平均評価の使用、および２要素（介入
、部位）反復測定の分散モデル解析の適合に基づいており、同一の動物に関して
得られた測定値の補正を考慮に入れている。この解析に基づき、実験用側面の瘢
痕は対照側面の瘢痕よりも有意に良好であると評価された（p < 0.01）。
【００３２】 第２に、評価者は、各動物（術後12週）の額の両側面について３個の瘢痕から
なる群を調べ、各瘢痕がその対称的位置の対応瘢痕よりも良好か、同程度か、ま
たは悪化しているかを評価するよう求められた。共通スコアは得票の多い方から
得た。実験用側面は動物６匹中６匹で対照側面よりも良好であると評価された。
両側一標本二項検定に基づいて、この結果は統計学的に有意であった（p < 0.03
1）（表１）。
【００３３】
【表１】
【００３４】 瘢痕の代表切片を術後12週目に４mmパンチを使用して切除した。生検試料をホ
ルマリン中で固定し、25μm厚の切片として切断し、さらにヘマトキシリンおよ
びエオシンで評価のために染色した。瘢痕は、炎症の症候または進行中のリモデ
リングの徴候が見られないものを成熟したものとして分類した。
【００３５】実施例２：ヒトにおけるボツリヌス毒素Ａの注入による創傷治癒の促進 ある男性患者（年齢26歳、82kg）が瘢痕修正切除術を受けた。その瘢痕は、額
の中央線より約２cm左側方、眼窩の縁の外延最上部から頭側へ約３cmのところに
位置した。その向きは水平方向であり、それによりしわ線に対して有利な(favor
able)配置となっていた。該瘢痕は７歳時に受けた外傷の結果であり、その当時
に専門治療照会センターで閉じ合わされたものであった。
【００３６】 上記患者は仰臥位に置かれ、1:200,000にてエピネフリンを含む0.5％リドカイ
ン 5mlを局所注入された。瘢痕を切除し、単極焼灼器を使用して出血を抑えた。
直接視の下、前頭筋にボツリヌス毒素Ａ（10単位）を注入すると、それはその創
傷から扇状に広がった。この創傷を、深部縫合については6-O Vicryl糸を、表面
縫合については6-Oナイロン糸を用いて閉じ合わせた。眉をひそめることによっ
て創傷の歪みが生じるので、さらに7.5単位のボツリヌス毒素Ａを、両側面の鼻
根筋および皺眉筋に注入した。
【００３７】 術後約24時間後、上記患者について注入した筋肉に著しい麻痺が生じ、切除部
の周囲の直径約４cmの範囲は額の皮膚にしわを寄せることができなくなった。該
創傷は、術後の早期に良好に治癒した。創傷縁部の動きや引っ張りが低減された
ことは明らかであった。上記患者の額の創傷は、合併症を引き起こすことなく治
癒した。術前の瘢痕と比較すると、術後12ヶ月経過した瘢痕の美容上の外観は、
初めの瘢痕に対して非常に卓越して良好な状態であった。
【００３８】実施例３：化学的脱神経薬単独を注入するか、またはそれを局所麻酔薬と組み合
わせて注入した患者についての瘢痕の評価 健康な志願者に対し、この治療の起こり得る危険性および副作用について告知
した。正式書面による告知に基づく同意は、メイオウ州組織評価委員会規定(May
o Institutional Review Board regulations)に従って得た。研究を開始する前
に、前頭、鼻根、皺眉の機能の対称性を評価し、被験者は機能上の非対称性が存
在しない場合にのみ本研究に含められた。被験者の額を中心線から対称に２つの
側面に分け、片側を対照として用い、もう一方の側を実験用側面として用いた。
額の対照として用いる側面は無作為に決定し、0.9％生理食塩水中に溶解したボ
ツリヌス毒素Ａ（Botox）を注入した。実験用側面には、1:100,000にてエピネフ
リンを含む１％または２％リドカイン中に溶解したボツリヌス毒素Ａを注入した
。これらの薬剤とボツリヌス毒素Ａとの配合は、1:100,000にてエピネフリンを
含む１％または２％リドカイン溶液（エピネフリンを1:100,000にて含む１％ま
たは２％キシロカイン、Astra）５ml中に、凍結乾燥した100単位のボツリヌス毒
素Ａを溶解したものとした。これによって、これらの物質の各々について、通例
の臨床上の使用において一般に使用される用量とした（1:100,000にてエピネフ
リンを含む１％または２％リドカイン１ml当たり、ボツリヌス毒素20単位）。
【００３９】 注入の対称性および同等性を保証するために、注入部位を型板により予め決定
した。予め決定した量および容量の毒素を各部位に注入した。注入後、被験者は
、額の両側面に別々に経皮注入したことにより生ずる痛みの強度を評価するよう
求められた。この評価は、注入の約10分後に規格化アンケート調査によって行っ
た。注入の１週間後の、局所麻酔薬＋Botoxにより引き起こされた筋肉麻痺のパ
ターンを、BotoxＡ単独によって生ずる麻痺のパターンと比較した。血管収縮薬
および麻酔薬中に溶解したBotoxＡの作用の効力および持続時間を、顔面筋肉の
機能が回復するまで連続的に観察することにより、0.9％生理食塩水中に溶解し
たBotoxＡと比較した。被験者を、注入の５〜15分後、注入の一週間後、および
その後は額の筋肉の最大拘縮を試みながら１ヶ月ごとに写真撮影した。
【００４０】 上記注入についての２つの特定例を提供する。ある白人女性に対して、額の右
側面に、1:100,000にてエピネフリンを含む１％リドカイン１ml中に溶解した20
単位のBotoxを注入し、また額の左側面に、0.9％生理食塩水に溶解した20単位の
Botoxを全く同じ方法で注入した。２人目の白人女性に対して、２％リドカイン
を使用したこと以外は同じ方法で注入を行った。0.125mlずつを８回、額の各側
面に注入し、注入部位は型板で決定した。各々の被験者には、すぐに額の右側面
に前頭筋、鼻根筋、および眉毛下制筋の麻痺が生じた。局所麻酔薬（リドカイン
１％または２％）の直接的作用により生ずる即時的筋肉麻痺のパターンおよび程
度によって、一週間後にBotoxにより引き起こされる遅延麻痺のパターンおよび
程度が予測可能であった。Botox誘導性筋肉麻痺の効果は対称的様式にて消失し
たが、そのことは、Botox誘導性筋肉麻痺の持続時間が、リドカインまたはエピ
ネフリンの添加によって影響を受けないことを示している。
【００４１】その他の実施形態 本発明について、その詳細な説明との関連において説明してきたが、該説明は
例示を意図しており本発明の範囲を限定するものではないのであって、本発明は
特許請求の範囲によってのみ規定されることを理解すべきである。その他の態様
、効果および改変も特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、3人の観察者間の、対となる実験的瘢痕と対照瘢痕の得点の平均差を
示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シェリス，デイビッド，エー． アメリカ合衆国 55902 ミネソタ州 ロ チェスター，フィフス ストリート エス ダブリュ 626 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 CA04 DC50 MA02 MA63 MA66 NA14 ZA892 4C086 AA01 AA02 BC21 CB22 MA01 MA02 MA03 MA04 MA63 MA66 ZA89 4C206 AA01 AA02 FA11 GA31 MA01 MA02 MA03 MA04 MA83 MA86 NA14 ZA89

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 創傷治癒を促進する量の化学的脱神経薬を局所投与すること
    を含んでなる、創傷がある患者の治療方法。
  2. 【請求項２】 化学的脱神経薬がボツリヌス毒素である、請求項１に記載の
    方法。
  3. 【請求項３】 ボツリヌス毒素がボツリヌス毒素Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆお
    よびＧからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 ボツリヌス毒素がボツリヌス毒素Ａである、請求項３に記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 ボツリヌス毒素がボツリヌス毒素Ｂである、請求項３に記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 化学的脱神経薬がサキシトキシンである、請求項１に記載の
    方法。
  7. 【請求項７】 化学的脱神経薬が破傷風毒素である、請求項１に記載の方法
    。
  8. 【請求項８】 化学的脱神経薬がテトロドトキシンである、請求項１に記載
    の方法。
  9. 【請求項９】 前記投与が注入による、請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 化学的脱神経薬を皮下注射する、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 化学的脱神経薬を筋肉内注射する、請求項９に記載の方法
    。
  12. 【請求項１２】 化学的脱神経薬を経皮的に注入する、請求項９に記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】 局所麻酔薬を投与することをさらに含む、請求項１に記載
    の方法。
  14. 【請求項１４】 局所麻酔薬がリドカインである、請求項１３に記載の方法
    。
  15. 【請求項１５】 局所麻酔薬がブピバカインである、請求項１３に記載の方
    法。
  16. 【請求項１６】 局所麻酔薬がメピバカインである、請求項１３に記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】 化学的脱神経薬の投与に先立って局所麻酔薬を投与する、
    請求項１３に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 局所血管収縮薬を投与することをさらに含む、請求項１に
    記載の方法。
  19. 【請求項１９】 局所血管収縮薬がエピネフリンである、請求項１８に記載
    の方法。
  20. 【請求項２０】 局所麻酔薬と血管収縮薬を投与することをさらに含む、請
    求項１に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 化学的脱神経薬の投与に先立って局所麻酔薬と血管収縮薬
    を投与する、請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 創傷が顔面創傷である、請求項１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 化学的脱神経薬、局所麻酔薬および血管収縮薬を含有する
    組成物。
  24. 【請求項２４】 化学的脱神経薬がボツリヌス毒素である、請求項２３に記
    載の組成物。
  25. 【請求項２５】 包装材料と、ある量の化学的脱神経薬とを含んでなる製品
    であって、該包装材料は、化学的脱神経薬が創傷のある患者を治療するのに有効
    であることを示すラベルを含み、前記量の化学的脱神経薬の局所投与により創傷
    の治癒が高まることを特徴とする、上記製品。
  26. 【請求項２６】 化学的脱神経薬がボツリヌス毒素である、請求項２５に記
    載の製品。
  27. 【請求項２７】 ボツリヌス毒素がボツリヌス毒素Ａである、請求項２５に
    記載の製品。
  28. 【請求項２８】 ボツリヌス毒素がボツリヌス毒素Ｂである、請求項２５に
    記載の製品。
  29. 【請求項２９】 局所麻酔薬をさらに含む、請求項２５に記載の製品。
  30. 【請求項３０】 局所血管収縮薬をさらに含む、請求項２５に記載の製品。
  31. 【請求項３１】 局所麻酔薬と局所血管収縮薬をさらに含む、請求項２５に
    記載の製品。
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