JP2002501021A - 疼痛管理のための新規な使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、筋骨格疼痛、特に筋膜疼痛および腱炎の治療に使用する医薬品を製造するためのロピバカインの筋肉内使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明は、筋骨格疼痛、特に筋膜疼痛および腱炎の治療に使用するための医薬
の製造のためのロピバカイン（ropivacaine）の筋肉内使用に関する。

【０００２】

【背景および先行技術】

ほとんどのペインクリニックでの最もありふれた診断結果は骨格筋および結合
組織由来の障害であり、これは以前の外傷、筋緊張または体位の異常に由来する
。二種の際立った筋疼痛障害は全身症状の繊維筋痛症および主に局在性の筋膜疼
痛である。

【０００３】 筋膜疼痛症状は発痛点または圧痛点として知られている個別の圧痛部位を特徴
とする。これらの点は、指触診または圧痛閾値圧痛計試験を含むいくつかの方法
により、そして時には最低の電気的独立性を有する皮膚部位の検知により位置が
定められる。

【０００４】 ヒトの筋膜疼痛の病態生理学は未だに不明である。しかし、筋膜圧痛は圧痛閾
値の低下、有害領域での圧に対するより強い反応の結果であろうと提言されてい
る（Jensen K, Quantification of tenderness by palpation and use of press
ure algometers; In: friction Jr. Awad E., Advances in pain Research and
Therapy, Vol. 17, Raven press, New York, 199, 1990, pp. 165-181）。痛感 プロセスも慢性筋膜疼痛を有する患者では性質上変更があり、筋膜疼痛は感作後
角ニューロンに突き出している低閾値機械感受性求心神経によって媒介されるこ
とを示している（Bendsten L., Jensen. R. Oleson J. Qualitatively altered
nociception in Chronic Myofascial pain, Pain 1996; 65: pp. 259-264）。

【０００５】 長時間持続する筋膜疼痛を治療するために、多年にわたって広範囲の治療方法
が使用されてきた。主に使用されてきた方法は、マッサージ、テンス（TENS）、
刺はり術、温または冷パック、リラクゼーション、痛み軽減構造物（unloading
aching structures）、けん引および手による処置であった。種々の鎮痛剤、消 炎剤および注射コルチコステロイドも使用されていた。様々な治療は最初は疼痛
を軽減することが多いが、再発することも多く、このために一連の治療の取り決
めの動機付けとなる。

【０００６】 筋膜疼痛症候群（MPS）の二重盲検試験では、疼痛に対する効果をブピバカイ ン（bupivacaine）（０.２５％）、リグノカイン（lignocaine）（１％）および
生理食塩水の間で比較している（Tschopp KP, Gysin C. Local Injection thera
py in 107 patients with myofascial pain syndrome of the head and neck; J
. Oto-Rhino-Laryng & Rel. Spec. 1996; 58: 306-310）。しかし、これらの化 合物間の有意差については報告されていなかった。

【０００７】

【発明の概要】

本発明の基礎をなす課題は筋骨格疼痛、特に筋膜疼痛および腱炎に対する新し
い療法の途を見い出すことにあった。本発明者らは局所麻酔剤ロピバカインが正
に言及した療法に有用であることを見い出した。

【０００８】 ロピバカイン（ropivacaine）は注射で有用なことが知られている（Ｓ）−（-
）−ｉ−プロピル−２′,６′−ピペコールオキシリダイド塩酸塩を言うもので ある。このものは、その長時間持続する局所麻酔効果をも含めて、ＥＰ １５１
１１０Ｂ１に記載されている。特に、ロピバカインはＥＰ ２３９ ７１０Ｂ１に
記載の如く高いエナンチオマー純度でその一水和物の形態で使用することができ
る。

【０００９】 しかしながら、ロピバカインについてこれまで開示されてきた投与経路は硬膜
外投与、神経ブロックおよび末梢浸潤である。これまでロピバカインは本発明に
よる治療上の用途について開示されてはいなかった。 従って、本発明は筋骨格疼痛、特に筋膜疼痛の治療のための医薬品の製造のた
めのロピバカインの新規な使用に関する。 適応症「筋骨格疼痛」は確立した疾患であり、当業者がよく理解しているとこ
ろである。

【００１０】 適応症「筋膜疼痛」とは、局在する疼痛病訴；筋膜発痛点からの関連痛の予想
された分布での疼痛病訴または変調感覚；利用可能な筋肉で触知し得る張り詰め
た帯域；張り詰めた帯域の長さに沿った一点における鋭敏な点圧痛；測定可能な
場合、ある程度の制約された運動範囲と定義される。しかし、当業者はこの特定
の疼痛適応症に属する疼痛の医学上の状態をよく理解しているところである。

【００１１】 筋骨格疼痛の定義範囲内に入るさらにその他の特定の医学上の状態は「腱炎」
である。当業者はどのような患者がこのグループに入るかをよく理解しているが
、以下のものを特徴を示す症候群としてあげることができる：局在する疼痛病訴
；局在する圧痛；運動時増大する疼痛；および限定された運動範囲。

【００１２】 「発痛点」（ＴＰ）とは、患者に疼痛をもたらす筋肉またはその筋膜での過剰
興奮性の焦点である。これは静止時または運動時関連痛および圧痛を生じる。発
痛点は常に圧痛であり、そして筋繊維の触知し得る帯域中に位置している。これ
は筋肉の完全伸長を防止し、通常筋肉を弱体化し、疼痛を直接の圧迫に関連させ
、機械的に刺激したときに筋繊維の触知可能な帯域の局所れん縮反応を媒介する
。筋膜ＴＰは関連した自律現象を開始させることができ、この現象は疼痛関連域
に一般に出現する。

【００１３】 本発明のさらに別の特徴は、筋骨格疼痛、特に筋膜疼痛および腱炎を治療する
方法にあり、この方法によれば上述した疼痛疾患に罹っている患者にロピバカイ
ンを筋肉内投与する。 本発明に従って使用される活性物質ロピバカインは、筋肉の「圧痛点および／
または発痛点」に筋肉内注射することによって投与される。「圧痛点」とは、圧
痛を有し、かつ指触診で触知し得る反射を誘出する筋肉／腱上の点と定義される
。圧痛点および発痛点の定義は多少異なってはいるものの、二つの用語は互いに
交換して使用される。

【００１４】 ロピバカインは、筋肉内投与に適した処方物として、また疼痛を軽減するのに
有効な量で投与される。 従って、０.１〜１０mLのロピバカインを筋肉内に、好ましくは各々の圧痛点 または発痛点に直接注射される。筋肉内投与のためのロピバカインの濃度は好ま
しくは１〜２０mg／mL、さらに好ましくは２〜１０mg／mLである。２〜５mg／mL
ほどの低い濃度も有利に使用できる。

【００１５】生物学的評価 注射用ロピバカイン塩酸塩７.５mg／mL溶液を使用した（Naropin（登録商標）
、Astra AB, Sweden）。ロピバカインは単回用量筋肉内圧痛点（ＴＰ）注射とし
て投与した。圧痛点全体にわたって試験薬物を浸潤させる前に吸引をし、そして
圧痛点当たり一回の針挿入による注射をした。０.４mm径の注射針を装着した標 準ディスポーザブル注射筒を使用した。注射速度は約１mL／３０秒であった。注
射は外来への来診時に一回行った。フォローアップデータは注射後一週間目の外
来への試験終了来診時に得た。

【００１６】 （Ｉ） 患者特徴 治療前に次の情報を記録した。 ・人口統計学的データ：生年月日、性別、人種、体重および身長 ・過去および現在の診察結果：アレルギーおよび顕著な過去または現在の内科
および外科診断結果に関する情報（但し、この試験の目的に対して明らかに重要
ではなく、危険の伴わない自己治癒性疾患を除く） ・現在の投薬状況 ・現行のアルコールまたは薬物乱用（はい／いいえ） 当面の口腔顔面筋肉痛の期間を含む症歴情報を収集した。側頭下顎関節および
咀嚼筋の指触診を含む口腔顔面領域の臨床検査。

【００１７】 年令が１９才から６９才まで（平均年令４２.９才）の患者１０人（男性５人 および女性５人）が本試験に含まれていた。病訴の期間は１ケ月から１０年まで
の範囲にわたっていた（平均２６.５ケ月）。 患者全員に咬筋の圧痛点にロピバカインの片側注射を施した。３人の患者には
１mL、５人の患者には２mL、１人の患者には３mL、そして１人の患者には４mLの
試験薬物をそれぞれ投与した。

【００１８】 （II） 臨床測定 （ｉ） 最大開口時の疼痛 １００mm目視アナログスケール（visual analogue scale）（VAS）で患者の疼
痛を評価した。ＶＡＳに基づいて、０は「疼痛なし」を表し、そして１００は「
最悪の疼痛予想値」を表す。主要効能変数は最大開口時のＶＡＳ疼痛スコアであ
った。患者には可能な限りの口の開きを依頼し、次に耐えられた疼痛を評価した
。

【００１９】 （ii） 静止時の疼痛 非機能的疼痛（静止時の顎）もＶＡＳスケールを基にして患者で評価した。 このパラメーターは最大開口時の疼痛を評価する前に評価した。 （iii） 筋圧痛点 圧痛点とは、触れると痛くて、かつ指触診で触知可能な反射を示す筋肉／腱に
わたる点と定義された。側頭筋、咬筋、側方翼状筋および側頭筋腱の左右の指触
診を圧痛点の記録に使用した。注射した圧痛点の数と部位および使用した試験薬
物の総量を記録した。筋圧痛点の評価は運動範囲の評価の前に行った。

【００２０】 （iv） 運動範囲 右上切歯の端と対応する下部中央切歯の端との間の距離を最大の開口の測定に
使用した。疼痛を伴う最大の開口および疼痛を伴なわない最大の開口の両方を記
録した。

【００２１】結果 主要効能パラメーター、すなわち最大開口時のＶＡＳ評価疼痛から、治療の結
果として、非常に効果的な減少が明らかとなった。フォローアップでの６mmに比
してベースラインでの中央ＶＡＳ値５９.５mm。データを以下の表１に示す。図 １は、１０人の患者のうち６人が筋肉疼痛から解放されたか、またはほぼ解放さ
れたことを示している。また、治療の結果として静止時の疼痛が著しく減少した
。

【００２２】

【表１】

【００２３】 ベースラインにおいて、２人の患者は連日疼痛を経験し、また８人の患者は一
週間に数回疼痛を経験した。フォローアップにおいて、６人の患者はフォローア
ップに先立つ週の間一度も疼痛症状の出現がなく、１人の患者は週の間に一度疼
痛を経験し、そして残りの３人の患者は一週間または毎日数回疼痛を経験した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB15 CC01 CC44 4C086 AA01 AA02 BC21 GA13 MA01 MA04 MA16 MA66 NA14 ZA08

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 筋骨格疼痛の治療に筋肉内に使用する医薬品製造のためのロ
   ピバカインの使用。
2. 【請求項２】 筋骨格疼痛が筋膜疼痛である請求項１記載の使用。
3. 【請求項３】 筋骨格疼痛が腱炎である請求項１記載の使用。
4. 【請求項４】 ロピバカインがその一水和物形態である請求項１〜３のいず
   れか一項記載の使用。
5. 【請求項５】 ロピバカインの濃度が１〜２０mg／mLである請求項１〜４の
   いずれか一項記載の使用。
6. 【請求項６】 ロピバカインの濃度が１〜１０mg／mLである請求項５記載の
   使用。
7. 【請求項７】 ロピバカインの濃度が２〜５mg／mLである請求項６記載の使
   用。
8. 【請求項８】 ロピバカインの投与量が０.１〜１０mL／圧痛点または発痛 点である請求項１〜７のいずれか一項記載の使用。
9. 【請求項９】 筋骨格由来の疼痛を経験している患者の疼痛を軽減する方法
   において、軽減を生じるのに有効なロピバカインの量を患者に筋肉内投与するこ
   とからなる方法。
10. 【請求項１０】 筋骨格疼痛が筋膜疼痛である請求項９記載の方法。
11. 【請求項１１】 筋骨格疼痛が腱炎である請求項９記載の方法。
12. 【請求項１２】 ロピバカインがその一水和物形態である請求項９〜１１の
    いずれか一項記載の方法。
13. 【請求項１３】 ロピバカインの投与濃度が１〜２０mg／mLである請求項９
    〜１２のいずれか一項記載の方法。
14. 【請求項１４】 ロピバカインの濃度が１〜１０mg／mLである請求項１３記
    載の方法。
15. 【請求項１５】 ロピバカインの濃度が２〜５mg／mLである請求項１４記載
    の方法。
16. 【請求項１６】 ロピバカインの投与量が０.１〜１０mL／圧痛点または発 痛点である請求項９〜１５のいずれか一項記載の方法。