JP2001515492A - カプサイシンまたはカプサイシンアナログを含有する組成物および局所麻酔 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 カプサイシンまたはそのアナログの有効濃度を用いて特定の部位において疼痛を処置するための方法および組成物を記載する。この方法は、カプサイシンまたはそのアナログを投与すべき部位に麻酔を提供する工程、次いで関節にカプサイシンの有効濃度を投与する工程を包含する。麻酔は、部位に直接、またはカプサイシンを投与すべき部位で麻酔を起こす遠隔部位で提供され得る。例えば、硬膜外領域麻酔は、カプサイシンを腰より下に位置する部位において投与すべき患者に提供され得る。麻酔薬で部位を前処置することによって、カプサイシンの顕著により高い濃度を使用し得る。カプサイシンまたはそのアナログの有効濃度は0.01重量％と10重量％との間、好ましくは１重量％と7.5重量％との間、より好ましくは約５重量％の範囲である。これは１週間から数週間の範囲の期間、より長くそしてより持続性の疼痛緩和を提供する。いくつかの場合、疼痛緩和は、より持続され得る。なぜなら、疼痛の根底にある疾患が種々の因子（軟部組織、腱、関節の増強された移動性を促進し得る軟部組織の疼痛を少なくするための物理的治療の増強を含む）のために改善され得るからである。

Description

【発明の詳細な説明】 カプサイシンまたはカプサイシンアナログを含有する組成物および局所麻酔 発明の分野 本願は特定の部位（例えば、関節、腱、神経、筋肉、および他の軟部組織の炎 症、神経損傷および神経障害に関連した部位）での疼痛および軟部組織または骨 における腫瘍由来の疼痛を和らげるための組成物および方法に関する。 発明の背景 ナス科の植物(ホットチリペッパー)由来の辛味物質であるカプサイシンは、実 験道具として長年使用されてきている。なぜなら、疼痛のシグナルと考えられる 小さな直径の求心性神経繊維（Ｃ繊維およびA-デルタ繊維）上で選択的に作用す るからである。動物研究によると、カプサイシンはカルシウムおよびナトリウム を透過し得るカチオンチャンネルを開くことによってＣ繊維膜の脱分極を引き起 こすようである。最近、カプサイシンの効果についてのレセプターの１つがクロ ーニングされた。 詳細な機構はまだわかっていないが、カプサイシン媒介効果は以下を含む：(i )末梢組織における侵害受容器の活性化；(ii)１つ以上の刺激様式に対する末梢 侵害受容器の最終的な除感作；(iii)敏感なA-デルタおよびＣ繊維求心性神経の 細胞変性；(iv)ニューロンプロテアーゼの活性化；(v)軸索輸送の遮断；および( vi)非侵害性繊維の数に影響を及ぼすことのない侵害性繊維の絶対数の減少。 末梢組織の侵害受容器を除感作するカプサイシンの能力のために、その強力な 鎮痛効果が種々の臨床治験で評価されている。しかし、カプサイシン自身の適用 は処置する神経障害性の疼痛の他に灼熱痛および痛覚過敏をしばしば引き起こす ので、患者のコンプライアンスは乏しくなり、そして臨床治験間の低下率が50％ を越える。自発性灼熱痛および痛覚過敏は、カプサイシンの適用の部位で末梢侵 害受容器の激しい活性化および一時的な感作のためであると考えれられる。この 活性化および感作は除感作期の前に生じる。活性化期は疼痛を産生するのでカプ サイシンの使用に対する障害となり得る。 カプサイシンの使用に通常関連する副作用なしに鎮痛効果を生じるのに有効な 濃度のカプサイシンまたはそのアナログを含む方法および組成物を提供すること は有利である。 従って、本発明の目的は、持続する効果を有する高濃度でカプサイシンまたは カプサイシンのアナログを使用するための方法を提供することである。 発明の要旨 カプサイシンまたはそのアナログの有効濃度で特定の部位の疼痛を処置するた めの方法および組成物が記載される。本方法はカプサイシンまたはそのアナログ を投与すべき部位に麻酔を提供する工程、次いで関節にカプサイシンの有効濃度 を投与する工程を含む。麻酔は部位またはカプサイシンを投与すべき部位で麻酔 を生じる遠隔部位に直接提供され得る。例えば、硬膜外領域の麻酔は、カプサイ シンを腰より下に位置する部位で投与すべき患者に提供され得る。麻酔で部位を 前処置することによって、顕著により高濃度のカプサイシンが使用され得る。有 効濃度のカプサイシンまたはそのアナログは、0.01と10重量％との間、好ましく は１と7.5重量％との間、およびより好ましくは約５重量％の範囲である。これ は１週間から数週間の範囲の期間、より強くそしてより持続性の疼痛緩和を提供 する。いくつかの場合において、疼痛緩和はより持続し得る。なぜなら疼痛の根 底にある疾患は、種々の因子（軟部組織、腱、および関節の増強した移動性(mob ilization)を促進し得る軟部組織における疼痛を少なくするための理学療法の増 強を含む）のために改善され得るからである。 発明の詳細な説明 本明細書中に記載される方法および組成物は特定の部位での疼痛の緩和の延長 および増強を提供するために使用され得る。この方法には２つの主な局面がある ：部位への直接投与または処置する部位へのカプサイシンの送達または透過を可 能にする隣接部位への投与のいずれかにより、疼痛を緩和すべき部位で麻酔を提 供すること、次いで疼痛を緩和すべき部位でカプサイシンの有効濃度を提供する ことである。 処置する症状の例は、神経損傷(神経腫(neuromasa)および連続性神経腫(neuro mas in continurity))、神経障害からの疼痛、腱炎(tendenitis)、筋肉炎から の疼痛(疾患から起こる疼痛および／または筋肉の炎症)、炎症に関連するかまた は損傷に起因する骨または関節の疼痛、あるいは退行性疾患、慢性関節リウマチ 、および他の関節炎症状に関連する関節炎、発痛点(painful trigger point)に 関連する疼痛、ならびに軟部組織における腫瘍からの疼痛が挙げられる。 麻酔 麻酔はカプサイシンを投与および／または必要とする部位での疼痛から開放す るために提供される。麻酔は、例えば、麻酔薬(例えば、リドカインまたはブピ バカイン)の局所投与によるか、または遠位位置で(例えば、体性または神経軸(n euraxial)妨害物により)直接投与され得る。 本明細書中で使用されるように、用語「局所麻酔薬」は局所の痺れまたは疼痛 の緩和を提供する薬剤を意味する。多くの異なる局所麻酔薬が使用され得、これ はジブカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、プ ロカイン、クロロカイン、プリロカイン、メピバカイン、リドカイン、キシロカ イン、2-クロロプロカイン、およびそれらの酸付加塩または混合物を含む。塩酸 2-クロロプロカインはその短い作用のために好ましくあり得る。いくつかの実施 態様において、一般的な麻酔薬は同様に得られ得る。 送達系はまた、Schneiderら、Anesthesiology、74：270-281(1991)による報告 のように様式特異的遮断物を産生する局所麻酔薬の投与に使用され得るか、また はMastersら、Soc．Neurosci．Abstr.,18:200(1992)による報告（この教示は本 明細書中で援用される）のように、持続する放出、次いで単一注入の遮断物のた めにそれらをより有用にさせる物理化学特性を有する局所麻酔薬の投与に使用さ れ得る。送達系の例は、ミクロスフェアを含み、ここで麻酔薬は0.1重量％から9 0重量％、好ましくは５重量％から75重量％の装填割合でポリマー中に組み込ま れる。局所麻酔薬（遊離塩基対塩）の形態および製造方法に加えて、ポリマーお よびマトリックスの形中に取り込まれた薬剤の割合を操作することによって特定 の装填および引き続く維持用量を送達するシステムを変更することを可能にする 。１日当たり放出する薬剤の量は、マトリックス中に取り込まれた薬剤の割合（ 例えば、５％〜10％〜20％）に比例して増加する。ポリマーの他の形態はマイク ロカプセル、スラブ、ビーズ、およびペレットを含み、このいくつかの場合はま た、 ペーストまたは懸濁液に処方され得る。 送達系は最も好ましくは合成生分解性ポリマーの形態から形成されるが、他の 物質もまた処方された送達系（タンパク質、多糖類、および非生分解性合成ポリ マーを含む）で使用され得る。ポリマーが１年間未満の期間にわたってインビボ で分解し、少なくとも50％のポリマーが６ヶ月以内に分解することが最も好まし い。なおさらに好ましいのは、ポリマーは、少なくとも50％のポリマーが身体で 除去される非毒性残留物に１ヶ月以内に有意に分解され、そして麻酔薬およびグ ルココルチコイドの100％が２週間の期間以内に放出されることである。好まし くは、ポリマーはまた、バルク浸食よりむしろ表面浸食による加水分解で分解す べきであり、その結果放出は持続するだけでなく線形でもある。この判定基準に 合うポリマーは、いくつかのポリ無水物、ポリヒドロキシ酸（例えば、乳酸とグ リコール酸とのコポリマーであり、ここで乳酸とグリコール酸の重量比はせいぜ い4:1である（すなわち80重量％以下の乳酸に対して20重量％以上のグリコール 酸））、および触媒または分解促進化合物を含むポリオルトエステル（例えば、 少なくとも１重量％の無水マレイン酸のような無水触媒を含む）を含む。他のポ リマーはタンパク質ポリマー（例えば、ゼラチンおよびフィブリンおよび多糖類 （例えば、ヒアルロン酸））を含む。ポリ乳酸は少なくとも１年間でインビボで 分解するので有用ではない。ポリマーは生体適合性であるべきである。生体適合 性はポリマーを形成するモノマーおよび／または標準の技術を用いるポリマーの いずれかの再結晶により増強される。 他の局所キャリアまたは放出系はまた、例えばレシチン微小液滴またはHaynes ら、Anesthesiology 63，490-499(1985)のリポソーム、またはDombの米国特許第 5,188,837号のポリマー−リン脂質のマイクロパーティクルが使用され得る。 局所麻酔の投与に適切な送達系の製造方法は、当業者に公知である。この処方 物はまた、麻酔薬およびカプサイシンの両方を同時にまたは経時的のいずれかで 送達するように設計され得る。 カプサイシン組成物 適切なカプサイシン組成物は、カプサイシン（トランス8-メチル-Ｎ-バニリル -6-ノンアミド）またはそのアナログを、約0.01重量％と10重量％との間、好ま しくは１重量％と7.5重量％との間、より好ましくは約５重量％の濃度で、持続 した放出を果たすために含む。 本明細書中で使用されるように、用語「カプサイシン」および「カプサイシン 様化合物」は、他に特定していない場合、カプサイシンおよびカプサイシンアナ ログを含む。同様の生理学的特性を有するカプサイシンのアナログ（すなわち、 カルシウムおよびナトリウムを透過し得るカチオンチャンネルの開口によるＣ繊 維膜の脱分極の誘発）は公知である。例えば、レインシフェラトキシン(reinsif eratoxin)はBlumbergの米国特許第5,290,816号にカプサイシンアナログとして記 載されている。Brand（Procter＆Gamble Co.）の米国特許第4,812,446号は、他 のカプサイシンアナログおよびその調製方法を記載している。米国特許第4,424, 205号はカプサイシン様アナログを引用している。Tonら、Brit．J．Pharm.10：1 75-182(1955)はカプサイシンおよびそのアナログの薬理学的作用を議論している 。 有用なカプサイシン組成物は、関節内への前出の投与（すなわち、関節への投 与）のための薬学的に受容可能なキャリアに、重量基準で所望の濃度にカプサイ シンまたはそのアナログを混合することによって調製され得る。このようなキャ リアは当業者に周知であり、そして生理食塩水およびリン酸緩衝化生理食塩水を 含む。 カプサイシンアナログがいくつかまたは全てのカプサイシンを置換するために 選択される場合、アナログは当該分野で公知なようにカプサイシンと同様の生理 学的特性を有するアナログから選択され得る。このような高濃度のカプサイシン またはそのアナログを含む組成物は、注意して取り扱われるべきである。 処置方法 好ましい実施態様では、麻酔薬は、カプサイシンを投与すべき部位に直接注入 することにより、例えば罹患しているかもしくは疼痛を産生する構造または損傷 した神経または疼痛領域に神経支配を提供する神経への、直接のカプサイシンア ナログの注入によって、つまり、カプサイシンを投与すべき部位を含むエリアの 領域ブロックを果たすために投与される。麻酔薬がミクロスフェアとして投与さ れる本実施態様において、ミクロスフェアは外套針(trochar)によって注入され 得るか、あるいはペレットまたはスラブは、手術または続く創傷の修復または洗 浄の前に神経に外科的に隣接するように配置され得る。ミクロスフェアはカプサ イシンおよび局所麻酔薬の両方を含む場合単独で、またはミクロスフェアから放 出される麻酔薬による神経遮断を延長するのに有効量のカプサイシンを含む溶液 の組み合わせで、投与され得る。懸濁液、ペースト、ビーズ、およびミクロスフ ェアは、典型的には患者への投与のための薬学的に受容可能な液体キャリア（例 えば、滅菌生理食塩水、滅菌水、リン酸緩衝化生理食塩水、または他の一般のキ ャリア）を含む。 麻酔薬を投与する好ましい方法は、患者の手首より下方に起こる疼痛のために 脊椎に隣接する硬膜外腔への、または患者の手首より上方に起こる疼痛のために 関節への直接の、麻酔薬の注入を含む。近位の神経遮断の前投与は、続くカプサ イシンの投与の予期される辛い副作用に対するＣ繊維を十分に除感作する。 カプサイシン組成物の高用量適用の予期される副作用は、侵害受容器の除感作 前に興奮期の間に生じる激しい侵害受容器の脱荷電(discharge)に由来すると考 えられる。しかし、神経遮断（投与部位に近位または直接の）のような前出の麻 酔薬の前投与は、このような副作用を消失または実質的に減じる。いくつかの「 大きな疼痛」が麻酔薬にもかかわらず生じる場合、この疼痛は麻薬性鎮痛薬（す なわち、アヘンの種々のアルカロイド、例えばモルヒネ、モルヒネ塩、およびノ ルモルヒネのようなモルヒネアナログ）のような鎮痛薬を投与することによって 処置され得る。必要であれば、カプサイシン組成物の投与を繰り返し得る。カプ サイシン組成物の適切な注入容量は約0.1ccと20ccとの間の範囲で送達され、こ れは処置する部位に依存する。 カプサイシンの続く投与を伴う麻酔薬の投与は、持続した期間、部位で疼痛を 緩和する。患者は、疼痛の緩和をモニターされ得、そして処置を関節でする状況 における動作を増大され得る。この処置は症状を制御するのに必要であるので繰 り返され得る。 当業者は、本明細書中で記載される方法に対する特定の実施態様と多くの同等 のものを、ただ日常的な実験法を使用することで認識または確かめ得る。このよ うな同等のものは、以下の請求の範囲によって包含されることが意図される。本 明細書で引用された参考文献は、本明細書中で参考として援用される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ // Ａ６１Ｋ 31/167 Ａ６１Ｋ 31/167 31/245 31/245 31/445 31/445 31/47 31/47 (Ａ６１Ｋ 31/165 (Ａ６１Ｋ 31/165 45:00） 45:00） (71)出願人 メイヤー，リチャード エイ. アメリカ合衆国 メリーランド 21046, コロンビア，シェイカー ドライブ 10084 (72)発明者 キャンベル，ジェイムズ エヌ. アメリカ合衆国 メリーランド 21093, ルーザービル，ヒルステッド ドライブ 707 (72)発明者 パッパガッロ，マルコ アメリカ合衆国 ニューヨーク 10016, ニューヨーク，アパートメント エヌ―26 ―ジー，イー．34ティーエイチ ストリー ト 401 (72)発明者 メイヤー，リチャード エイ. アメリカ合衆国 メリーランド 21046, コロンビア，シェイカー ドライブ 10084

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．特定の部位での疼痛からの緩和をその処置の必要な患者において提供する 方法であって、以下： a)カプサイシンの注入に続く興奮期の間に起こる激しい侵害受容器の脱荷電で 生じる疼痛の部位への該カプサイシンの注入に関連する該疼痛を緩和するために 該患者に有効量の麻酔薬を投与する工程、および b)カプサイシンまたはカプサイシンアナログを約0.01重量％と10重量％との間 のカプサイシン濃度を有する投薬量処方で該部位に注入する工程であって、ここ で該投薬量は該部位で疼痛を予防するのに有効である工程、 を包含する、方法。 ２．前記カプサイシンの濃度が１重量％と7.5重量％との間である、請求項１ に記載の方法。 ３．前記カプサイシンの濃度が約５重量％である、請求項２に記載の方法。 ４．前記疼痛が神経損傷または神経障害から生じる、請求項１に記載の方法。 ５．前記疼痛が、腱炎、筋肉炎（疾患および／または筋肉の炎症から生じる疼 痛）、または炎症に関連するかまたは損傷によって生じる骨もしくは関節の疼痛 、もしくは退行性疾患、慢性関節リウマチ、および他の関節炎症状に関連する関 節炎から生じる請求項１に記載の方法。 ６．前記疼痛が発痛点に関連する、請求項１に記載の方法。 ７．前記疼痛が軟部組織における腫瘍由来である、請求項１に記載の方法。 ８．前記麻酔薬が近位、領域、体性または神経軸(neuraxial)遮断として投与 される、請求項１に記載の方法。 ９．前記麻酔薬が前記部位に直接投与される、請求項１に記載の方法。 １０．麻薬性鎮痛薬を前記カプサイシンの刺激効果をさらに阻害するために投 与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。 １１．疼痛を処置するためのキットであって、以下： a)該疼痛を緩和する有効投薬量で、患者における疼痛部位での注入のための薬 学的に受容可能な処方物中のカプサイシンまたはカプサイシンアナログ； b)該カプサイシンの注入の結果として起こる激しい侵害受容器の脱荷電から生 じる該疼痛を緩和する有効量で患者に投与するための薬学的に受容可能なキャリ ア中の麻酔薬；および c)該カプサイシンの注入のための手段 を包含する、キット。 １２．前記麻酔薬が局所麻酔薬である、請求項１１に記載のキット。 １３．前記麻酔薬が一般的な麻酔薬である、請求項１１に記載のキット。 １４．前記麻酔薬の送達手段をさらに含む請求項１１に記載のキットであって 、該麻酔薬が近位、領域、体性、または神経軸遮断を果たすように処方される、 キット。 １５．前記麻酔薬およびカプサイシンが一緒に処方される、請求項１１に記載 のキット。 １６．前記麻酔薬が制御された放出の処方物で提供される、請求項１１に記載 のキット。 １７．前記麻酔薬が麻薬性麻酔薬である、請求項１に記載の方法。 １８．前記カプサイシンアナログがレインシフェラトキシン(reinsiferatoxin )である、請求項１に記載の方法。 １９．前記麻酔薬が局所麻酔薬として投与される、請求項１に記載の方法。 ２０．前記麻酔薬が一般的な麻酔薬として投与される、請求項１に記載の方法 。 ２１．前記麻酔薬が脊髄遮断として投与される、請求項１に記載の方法。 ２２．前記麻酔薬が硬膜外遮断として投与される、請求項１に記載の方法。 ２３．前記麻酔薬が神経遮断として投与される、請求項１に記載の方法。 ２４．前記麻酔薬が麻薬性麻酔薬である、請求項１１に記載のキット。 ２５．前記カプサイシンアナログがレインシフェラトキシンである請求項１１ に記載のキット。