BE1026845B1 - Samenstelling voor gebruik in lokale infiltratie analgesie (LIA) - Google Patents
Samenstelling voor gebruik in lokale infiltratie analgesie (LIA) Download PDFInfo
- Publication number
- BE1026845B1 BE1026845B1 BE20185865A BE201805865A BE1026845B1 BE 1026845 B1 BE1026845 B1 BE 1026845B1 BE 20185865 A BE20185865 A BE 20185865A BE 201805865 A BE201805865 A BE 201805865A BE 1026845 B1 BE1026845 B1 BE 1026845B1
- Authority
- BE
- Belgium
- Prior art keywords
- pharmaceutical solution
- solution
- pharmaceutical
- syringe
- ketorolac
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
De huidige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische oplossing omvattende de bestanddelen: een niet-steröide ontstekingsremmer en een anestheticum. De uitvinding heeft eveneens betrekking op een voorgevulde spuit omvattende de farmaceutische oplossing en een werkwijze voor het vervaardigen van de voorgevulde spuit.
Description
SAMENSTELLING VOOR GEBRUIK IN LOKALE INFILTRATIE ANALGESIE (LIA)
TECHNISCH DOMEIN
De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische oplossing geschikt voor pijnstillend gebruik, bij voorkeur voor lokale infiltratie analgésie (LIA).
STAND DER TECHNIEK
Na een chirurgische procedure is een van de frequentste complicaties direct na een operatie het optreden van pijn. Postoperatieve pijn leidt tot ongemakken voor de patiënt en kan ook een verhoogde morbiditeit teweegbrengen. Het bestrijden van pijn vormt heden ten dage een belangrijk onderdeel van de perioperatieve zorg. De pijnbestrijding begint reeds tijdens de operatie en wordt tijdens de ontwaakperiode voortgezet. Synthetische opioïden worden meestal gebruikt voor pijnbestrijding rondom de heelkundige ingreep. Vaak wordt er direct na de operatie overgeschakeld op morfine of piritramide als postoperatieve pijnbestrijding. Echter dient er bij dergelijke opioïden rekening gehouden te worden met het risico op gewenning en afhankelijkheid en dient chronisch gebruik vermeden te worden.
EP 105 467 1 beschrijft het gebruik van ropivacaïne bij het behandelen van spieren beenderpijnen, musculoskeletale pijn. Verder werden ook nieuwe technieken en farmaceutische producten ontwikkeld met betrekking tot pijnbestrijding om de postoperatieve pijn te behandelen en het gebruik van sterke opioïden te vermijden.
Kerr en Kohan 2008, ontwikkelden de LIA techniek waarbij een specifieke farmaceutische oplossing wordt toegediend ter bestrijding van pijn na het reconstrueren of vervangen van een heup of een knie door een prothese. Essving et al. 2010, rapporteren een gereduceerd morfine gebruik en een gereduceerde pijngevoeligheid na het plaatsen van een volledige knieprothese, gebruikmakend van LIA.
De farmaceutische oplossingen worden vaak tijdens de operatie in het operatiekwartier of door de apotheek verbonden aan het ziekenhuis geformuleerd op basis van de nodige grondstoffen en/of specialiteiten.
2018/5865
B BE2018/5865
Deze bereidingen zijn echter niet gestandaardiseerd, niet traceerbaar en bijgevolg kan er geen goede én constante kwaliteit van de farmaceutische oplossing gegarandeerd worden. Bovendien zijn dergelijke ad hoe bereidingen onderhevig aan een zeer hoge foutenmarge. Daarnaast wordt er tijdens het bereiden van de farmaceutische oplossingen geen maatregelen getroffen omtrent het aseptisch bereiden ervan, wat het risico op contaminatie verhoogt bij gebruik.
De huidige uitvinding beoogt minstens een oplossing te vinden voor enkele van bovenvermelde problemen of nadelen.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
Tot dit doel verschaft de uitvinding een farmaceutische oplossing volgens conclusie 1. Voorkeursvormen van de inrichting worden weergegeven in de conclusies 2 tot en met 11.
In een tweede aspect betreft de huidige uitvinding een voorgevulde spuit omvattende een farmaceutische oplossing volgens conclusie 12. Een voorkeursvorm van de voorgevulde spuit wordt beschreven in volgconclusie 13.
In een derde aspect betreft de huidige uitvinding de voorgevulde spuit voor het verminderen van pijn na een orthopedisch, chirurgische procedure volgens conclusie 14. Voorkeursvormen van conclusie 14 worden beschreven in conclusies 15 tot en met 18.
Een finaal aspect betreft een werkwijze volgens conclusie 19.
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING
Huidige uitvinding voorziet een farmaceutische oplossing die voldoet aan de farmaceutisch-technische aspecten. De oplossing is volledig gestandaardiseerd en garandeert bij elke toediening een efficiënte en effectieve acute pijnbestrijding. Daarnaast is deze farmaceutische oplossing ook stabiel, zoals voorgeschreven volgens de farmaceutische richtlijnen, wat een goede én constante kwaliteit biedt ten voordele van de patiënt.
2018/5865
BE2018/5865
Tenzij anders gedefinieerd hebben alle termen die gebruikt worden in de beschrijving van de uitvinding, ook technische en wetenschappelijke termen, de betekenis zoals ze algemeen begrepen worden door de vakman in het technisch veld van de uitvinding. Voor een betere beoordeling van de beschrijving van de uitvinding, worden de volgende termen expliciet uitgelegd.
Een, de en het refereren in dit document aan zowel het enkelvoud als het meervoud tenzij de context duidelijk anders veronderstelt. Bijvoorbeeld, een segment betekent een of meer dan een segment.
Wanneer ongeveer of rond in dit document gebruikt wordt bij een meetbare grootheid, een parameter, een tijdsduur of moment, en dergelijke, dan worden variaties bedoeld van +/-20% of minder, bij voorkeur +/-10% of minder, meer bij voorkeur +/-5% of minder, nog meer bij voorkeur +/-1% of minder, en zelfs nog meer bij voorkeur +/-0.1% of minder dan en van de geciteerde waarde, voor zoverre zulke variaties van toepassing zijn in de beschreven uitvinding. Hier moet echter wel onder verstaan worden dat de waarde van de grootheid waarbij de term ongeveer of rond gebruikt wordt, zelf specifiek wordt bekendgemaakt.
De termen omvatten, omvattende, bestaan uit, bestaande uit, voorzien van, bevatten, bevattende, inhouden, inhoudende zijn synoniemen en zijn inclusieve of open termen die de aanwezigheid van wat volgt aanduiden, en die de aanwezigheid niet uitsluiten of beletten van andere componenten, kenmerken, elementen, leden, stappen, gekend uit of beschreven in de stand der techniek.
De term farmaceutisch product of farmaceutische oplossing of farmaceutische samenstelling omvat een substantie of een combinatie van substanties waarbij pijn wordt behandeld en/of fysiologische functies hersteld of verbeterd worden.
De term werkzame stof volgens huidige uitvinding omvat de farmaceutisch actieve stof van het farmaceutische product. Het farmaceutisch product kan naast een werkzame stof ook hulpstoffen omvatten.
Het citeren van numerieke intervallen door de eindpunten omvat alle gehele getallen, breuken en/of reële getallen tussen de eindpunten, deze eindpunten inbegrepen.
2018/5865
B BE2018/5865
In een eerste aspect betreft de uitvinding een farmaceutische oplossing omvattende de bestanddelen: een niet-steroïde ontstekingsremmer, gekozen uit de groep van ketorolac, piroxicam, ibuprofen, diclofenac of een combinatie hiervan; en een anestheticum, gekozen uit de groep van ropivacaïne, bupivacaïne, levobupivacaïne of een combinatie hiervan.
Analgetica en anesthetica zijn twee soorten pijnstillende medicijnen met een verschillende werking. Analgetica verlicht de pijn zonder volledig verlies van gevoel of spierbeweging. Anesthetica daarentegen blokkeert alle gevoel, inclusief pijn. Sommige vormen van anesthesie veroorzaken het verlies van bewustzijn, zoals een algemene anesthesie, andere vormen, zoals lokale of regionale anesthesie, elimineren alle pijnsensaties van de te behandelen of behandelde delen van het lichaam terwijl het bewustzijn behouden blijft.
Analgetica worden onderverdeeld in niet-opioïde en opioïde analgetica.
De groep niet-opioïde medicatie wordt vaak gebruikt bij lichte tot matige pijn en onderscheid drie grote groepen producten: paracetamol, salicylaten en niet-steroïde anti-inflammatoire medicatie (NSAID).
Paracetamol heeft een koortswerende en pijnstillende werking. Echter heeft paracetamol geen ontstekingsremmende werking waardoor het niet aanbevolen is bij ontstekingspijnen. Het is de eerste keuze pijnstiller omdat het efficiënt is en bij normaal gebruik weinig nevenwerkingen kent. Voorbeelden van medicatie met paracetamol zijn Algostase Mono®, Curpol®, Dafalgan®, Dolol-Instant®, Dolprone®, Lemsip®, Momentum®, Panadol®, Paracetamol EG®, Paracetamol Teva®, Perdolan®, Pe-Tam®, Sanicopyrine®, Sinaspril®, Witte Kruis Mono®.
Salicylaten (acetylsalicylzuur) hebben een pijnstillende, koortsverlagende en ontstekingsremmende werking. Salicylaten vertonen meer nevenwerkingen dan paracetamol. Voorbeelden zijn Acenterine®, Alka Seltzer®, Asa Mylan®, Asaflow®, Aspegic® (Lysine-acetylsalicylaat), Aspirine®, Cardegic® (Lysine-acetylsalicylaat), Cardioaspirine®, Cardiphar®, Dispril®, Sedergine®.
NSAID's zijn vooral nuttig bij een ontstekingsprobleem. NSAID's hebben naast een pijnstillende werking, zij het in verschillende mate, eveneens een koortswerend en ontstekingsremmend effect. Gezien hun nevenwerkingen worden NSAID's enkel
2018/5865
BE2018/5865 gebruikt als ze werkelijk nodig zijn. Voorbeelden zijn: Apranax®, Arcoxia®, Arthrotec®, Biofenac®, Brexine®, Brufen®, Buprophar®, Butazolidin®, Cataflam®, Celebrex®, Diclofenac EG®, Diclofenac Sandoz®, Diclofenac Teva®, Diclofenac-K-Ratiopharm®, Diclofenac-Ratiopharm®, Docmeloxi®, Docpiroxi®, Dolcidium®, Dolofin®, Duraprox®, Dynastat®, Epsilon®, Feldene®, Froben®, Ibumed®, Ibuprofen EG®, Ibuprofen Sandoz®, Ibuprofen Teva®, IbuprofenRatiopharm®, Indocid®, Malafene®, Meloxicam EG®, Meloxicam Sandoz®, Meloxicam Teva®, Meloxicam-Ratiopharm®, Merck-Piroxicam®, Mobic®, Motifene®, Naproflam®, Naprosyne®, Naproxen Sandoz®, Naproxen Teva®, Naproxen Topgen®, Naproxene EG®, Nurofebryl®, Nurofen®, Optalidon Nieuwe formule®, Perdofemina®, Perdophen®, Perviam®, Piromed®, Piroxicam EG®, Piroxicam Sandoz®, Piroxicam Teva®, Piroxicam-Ratiopharm®, Piroxitop®, Piroxymed®, Polydene®, Polyflam®, Prexigem®, Rofenid®, Spidifen®, Taradyl®, Tilcotil®, Tolindol®, Voltaren®.
De groep opioïde analgetica bevatten zwak en sterk werkende opioïden en zijn chemisch verwant aan opium, een stof die uit papaverzaad verkregen wordt. Zwak werkende opioïden worden gebruikt bij milde tot ernstige pijn. Deze medicatie kent een plafondeffect. Voorbeelden van zwak werkende opioïden zijn: Algocod®, Dafalgan Codeine®, Docparacod®, Panadol Codeine®, Perdolan Codeine®, Contramal®, Doctramado®, Dolzam®, Tradonal®, Tramadol EG®, Tramadol Sandoz®, Tramadol Teva®, Tramium®, Zaldiar®. Sterk werkende opioïden zijn de krachtigste pijnstillers uit de WHO-pijnladder. Voorbeelden zijn: Docmorfine®, Kapanol®, Morphine Teva®, MS Contin®, MS Direct®, Oramorph®, Subutex®, Temgesic®, Transtec®, Durogesic® , Fentanyl Sandoz®, Matrifen®, Palladone®, Oxycontin®.
De niet-opioïde medicatie wordt gekenmerkt door hun pijnstillende werking, echter met een plafondeffect. Dit wil zeggen dat na het toedienen van een bepaalde hoeveelheid van deze medicatie het geen nut meer heeft om een extra dosis toe te dienen om een pijnstillend effect te bekomen. In een dergelijk geval wordt deze medicatie gecombineerd met een zwak werkend opioïde. Deze opioïden kennen net als de niet-opioïde medicatie een plafondeffect. Indien het stillen van de pijn niet doeltreffend is met voorgaande medicatie worden sterk werkend opioïden aangewend.
2018/5865
BE2018/5865
De combinatie van een NSAID en een anestheticum is belangrijk voor het verkrijgen van een effectieve, pijnstillende werking. Deze combinatie kan ook toegediend worden aan zij die gebruikelijk morfine of andere sterke opioïden gebruiken en pijnstilling bieden.
Volgens een uitvoeringsvorm is de concentratie van de niet-steroïde ontstekingsremmer in de farmaceutische oplossing gelegen tussen 0.05 en 1 mg/ml, bij voorkeur gelegen tussen 0.05 en 0.9 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 0.05 en 0.8 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 0.05 en 0.7 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 0.05 en 0.6 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 0.1 en 0.5 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 0.1 en 0.4 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 0.1 en 0.35 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 0.15 en 0.3 mg/ml, meest bij voorkeur tussen 0.2 en 0.3 mg/ml.
Deze eindconcentraties blijken het meest optimaal qua postoperatieve pijnbestrijding, koortswerend en ontstekingsremmend effect, alsook qua stabiliteit van de samenstelling. Bij hogere of lagere concentraties kan de stabiliteit moeilijk gewaarborgd worden.
In een voorkeursvorm is de gebruikte niet-steroïde ontstekingsremmer ketorolac.
Ketorolac of ketorolac tromethamine is een NSAID. Ketorolac wordt toegediend via intramusculaire of intraveneuze injectie. Ketorolac kan ook oraal of via een neusspray toegediend worden. De orale therapie wordt enkel gebruikt als voortzetting van het intramusculaire of intraveneuze startpunt. Bij voorkeur wordt ketorolac intramusculair toegediend.
Ketorolac wordt gebruikt bij een pijnbestrijding op korte termijn die niet langer duurt dan vijf dagen. Na een chirurgische procedure is postoperatieve pijn de eerste te bestrijden pijn, waarbij ketorolac geschikt is voor de postoperatieve pijnbehandeling.
In een voorkeursvorm zal de concentratie van ketorolac in de farmaceutische oplossing gelegen zijn tussen 0.1 en 0.5 mg/ml.
Deze concentraties ketorolac in de farmaceutische oplossing werken voldoende pijnstillend, koortswerend en ontstekingsremmend bij toediening aan een te
2018/5865
B BE2018/5865 behandelen weefsel. Bij voorkeur is de concentratie van ketorolac in de oplossing gelegen tussen 0.1 en 0.4 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 0.1 en 0.35 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 0.15 en 0.3 mg/ml, meest bij voorkeur tussen 0.2 en 0.3 mg/ml. Naast het analgetisch, antipyretisch en antiflogistisch effect van ketorolac in de farmaceutische oplossing is ketorolac ook stabiel bij dergelijke concentraties.
Volgens een uitvoeringsvorm is de concentratie van het anestheticum in de farmaceutische oplossing bij voorkeur gelegen tussen 1.25 en 5 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.5 en 4.5 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.75 en 4 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.75 en 3.75 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.75 en 3.25 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.8 en 2.75 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.8 en 2.5 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.8 en 2.4 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.85 en 2.3 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.85 en 2.2 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.9 en 2.1 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.95 en 2.05 mg/ml, meest bij voorkeur 2 mg/ml.
Deze eindconcentraties blijken het meest optimaal ter bestrijding van postoperatieve pijn. Verder garanderen deze concentraties ook de stabiliteit van de samenstelling. Bij hogere of lagere concentraties kan de stabiliteit moeilijk gewaarborgd worden.
In een voorkeursvorm is het gebruikte anestheticum ropivacaine.
Het lokale anestheticum ropivacaine krijgt voorkeur voor zijn verlaagde cardiotoxiciteit in vergelijking met bijvoorbeeld bupivacaïne en levobupivacaïne. Daarnaast heeft ropivacaine ook intrinsieke vasoconstrictieve eigenschappen.
In een voorkeursvorm zal de concentratie van ropivacaine in de farmaceutische oplossing gelegen zijn tussen 1.25 en 5 mg/ml.
Deze eindconcentraties ropivacaine in de farmaceutische oplossing werken voldoende pijnstillend bij toediening aan het te behandelen weefsel. Bij voorkeur is de concentratie van ropivacaine in de farmaceutische oplossing gelegen tussen 1.5 en 4.50 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.75 en 4 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.75 en 3.75 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.75 en 3.25 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.8 en 2.75 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.8 en 2.5 mg/ml,
2018/5865
BE2018/5865 meer bij voorkeur tussen 1.8 en 2.4 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.85 en 2.3 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.85 en 2.2 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.9 en 2.1 mg/ml, meer bij voorkeur tussen 1.95 mg/ml en 2.05 mg/ml, meest bij voorkeur 2 mg/ml. Deze concentratie van ropivacaïne in de farmaceutische oplossing blijven stabiel bij bewaring, wat het pijnstillend effect van ropivacaïne garandeert.
In een andere of verdere uitvoeringsvorm is de verhouding tussen ropivacaïne en ketorolac in de farmaceutische oplossing 12:1 tot 4:1 voor een optimaal pijnstillende werking. Bij voorkeur is de verhouding tussen ropivacaïne en ketorolac 10:1 tot 5:1, meer bij voorkeur tussen 10:1 tot 6:1. Een dergelijke verhouding tussen ropivacaïne en ketorolac in de farmaceutische oplossing garandeert de stabiliteit van beide componenten in de oplossing.
In een verdere of volgende uitvoeringsvorm bevat de farmaceutische oplossing adrenaline. Adrenaline is een hormoon en een neurotransmitter. Het wordt geproduceerd in het bijniermerg en in sommige zenuwcellen. Bij te hoge concentraties adrenaline is deze stof schadelijk voor het lichaam.
Bij voorkeur zal de adrenaline aanwezig zijn aan een concentratie gelegen tussen 1 en 10 pg/ml, bij voorkeur tussen 3 en 6 pg/ml.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm omvat de farmaceutische oplossing tussen 0.1 en 0.5 mg/ml ketorolac, tussen 1.25 en 5 mg/ml ropivacaïne, en optioneel tussen 1 en 10 pg/ml adrenaline.
Bij voorkeur wordt een zoutoplossing zoals een NaCI oplossing als oplosmiddel gebruikt in de farmaceutische oplossing. De concentratie NaCI ligt bij voorkeur tussen 0.5 en 1.5 Μ, meer bij voorkeur tussen 0.75 en 1 Μ, zoals 0.9 Μ. Deze concentraties NaCI dienen als een fysiologisch oplosmiddel, aangezien deze zoutconcentraties, de zoutconcentraties in het bloed benaderen.
De combinatie van ketorolac, ropivacaïne en adrenaline in de farmaceutische oplossing volgens de voorkeursconcentraties biedt een analgetisch, antipyretisch, antiflogistisch en anesthetisch effect en blijkt een langdurige stabiliteit en dus betere houdbaarheid te hebben. De farmaceutische oplossing volgens de huidige uitvinding heeft een gestandaardiseerde concentratie van ketorolac, ropivacaïne en
2018/5865
BE2018/5865 adrenaline. Hierbij is de werkzaamheid van de farmaceutische oplossing gegarandeerd.
Volgens een uitvoeringsvorm heeft de farmaceutische oplossing een stabiliteit van minstens 80 dagen, bij voorkeur minstens 90 dagen bij een temperatuur begrepen tussen 2 en 8 °C.
Farmaceutische producten zijn bij het bewaren onderhevig aan veranderingen. Er kan sprake zijn van een teruglopend gehalte van de werkzame stof, de vorming van al of niet toxische ontledingsproducten, verandering van het uiterlijk, verlies van steriliteit en andere vormen van bederf. Bij het bewaren van een farmaceutisch product wordt onderscheid gemaakt tussen de fysische ontleding en chemische ontleding die de stabiliteit van het product beïnvloeden.
Een fysische ontleding van het farmaceutisch product omvat veranderingen in de eigenschappen van het product, zonder een wijziging in de molecuulstructuur. Meestal betreffen deze veranderingen de toedieningsvorm, bijvoorbeeld de opschudbaarheid van een suspensie, de viscositeit van een vloeistof. Het kan tevens gaan om troebelingen in oplossingen, kristalgroei, agglomeratie of om pHveranderingen. De fysische ontleding kan ook betrekking hebben op smaak, kleur of geur van het product. Deze veranderingen kunnen van invloed zijn op de werkzaamheid, de bruikbaarheid en de veiligheid van het geneesmiddel.
Bij het bewaren van geneesmiddelen vinden vaak chemische (ontledings)reacties plaats waardoor het gehalte van bijvoorbeeld de werkzame stof afneemt. De meest voorkomende chemische ontledingsreacties omvatten hydrolyse, oxidatie, isomerisatie en fotolyse. Doorgaans verlopen deze reacties sneller bij een hogere temperatuur. Andere factoren die van invloed kunnen zijn, zijn de pH of de luchtvochtigheid.
Bij een voldoende hoge luchtvochtigheid zijn farmaceutische producten, zowel vloeibare preparaten als producten in vaste vorm, vatbaar voor hydrolyse. De hydrolysesnelheid wordt verder beïnvloed door de pH en de temperatuur. De hydrolyse van een chemische verbinding kan een product opleveren met een slechtere wateroplosbaarheid, waardoor een neerslag kan ontstaan in een aanvankelijk heldere oplossing.
2018/5865
BE2018/5865
Een farmaceutisch product kan ook vatbaar zijn voor oxidatie. Oxidatie wordt op twee manieren voorkomen door enerzijds het contact met zuurstof te beperken of anderzijds antioxidanten toe te voegen. Adrenaline is gevoelig voor oxidatie en verkleurt bij ontleding achtereenvolgens van kleurloos naar geel, donkergeel (amber) tot bruin. De oxidatie gaat sneller naarmate de pH hoger is. Bij een pH van 3.2 tot 3.6 is adrenaline het stabielst. Bijgevolg wordt geadviseerd bij het bewaren van de adrenaline als injectievloeistof om de voorgevulde spuit te bewaren in een gesloten verpakking omvattende een lichtwerende folie, zoals bijvoorbeeld een aluminiumfolie, om de farmaceutische oplossing te bewaren buiten invloed van licht en deze te vervangen als er sprake is van verkleuring of neerslag in de oplossing. Volgens een uitvoeringsvorm wordt de farmaceutische oplossing aseptisch verpakt in de lichtwerende folie om de oplossing te beschermen van lichtgevoelige degradatie.
Een andere vorm van chemisch ontleding van het farmaceutisch product omvat fotolyse, waarbij het product ontleedt onder invloed van licht. Allerlei ontledingsreacties kunnen hierop volgen, maar oxidatie komt het meest voor (fotooxidatie). Ultraviolet (UV)-licht leidt tot de meeste directe fotochemische ontledingen. Fotolyse kan worden beperkt of voorkomen door te zorgen dat licht het geneesmiddel niet kan bereiken tijdens en na de bereiding.
Ontledingsproducten zijn vaak onwerkzaam en soms zelfs toxisch. De houdbaarheid ten gevolge van ontleding wordt enerzijds bepaald door wettelijke eisen aan het gehalte van de werkzame stof ten opzichte van de vermelde sterkte, maar anderzijds ook door de toxiciteit van eventuele ontledingsproducten. Het is gebruikelijk om een gehalteafwijking van 5 tot 10 % te accepteren. Bij aanvang van de bewaartermijn ligt het gehalte tussen 95 en 105 % van het gedeclareerde gehalte. Aan het einde van de bewaartermijn dient het te liggen tussen 90 en 110 %. De farmaceutische oplossing volgens huidige uitvinding valt na ten minste 80 dagen, bij voorkeur ten minste 90 dagen nog binnen de vastgelegde gehaltegrenzen waaraan de oplossing moet voldoen.
Daarnaast spelen microbiologische aspecten een rol bij de houdbaarheid van geneesmiddelen. De farmaceutische oplossing volgens huidige uitvinding dient vrij van micro-organismen te zijn. Het testen van de steriliteit van de oplossing wordt beschreven in de Europese Farmacopee, EP 2.6.1. Naast het testen van de steriliteit is het ook belangrijk om de hoeveelheid endotoxines van de oplossing te kennen.
2018/5865
BE2018/5865
De bepaling van de endotoxines worden in de Europese Farmacopee, EP 2.6.14, beschreven. De microbiologische kwaliteit van de oplossing kan na de bereiding achteruitgaan door vermeerdering van de aanwezige micro-organismen of als micro-organismen van buitenaf het preparaat besmetten, tijdens opslag of tijdens het gebruik. De microbiologische houdbaarheid hangt af van de mate en de aard van de initiële besmetting, de kans op besmetting van de bereiding in de verpakking en de geschiktheid van de bereiding voor vermeerdering van microorganismen. Een goede microbiologische kwaliteit is bij de bereiding te bereiken door uit te gaan van grondstoffen van een goede kwaliteit, hygiënisch te werken, zo nodig een kiemreducerende behandeling, zoals bijvoorbeeld steriliseren, toe te passen en te zorgen dat de verpakking schoon en steriel is. De constructie en de grootte van de verpakking, en de hygiëne bij gebruik bepalen de besmettingskans. De samenstelling van de bereiding en de omstandigheden waaronder het preparaat wordt bewaard, bepalen de geschiktheid voor vermeerdering van microorganismen, met name de microbiologische kwetsbaarheid. De microbiologische houdbaarheid verbetert vaak bij een lage temperatuur. Bij voorkeur wordt de farmaceutische oplossing volgens huidige uitvinding bewaard bij een temperatuur gelegen tussen 2 en 25 °C, meer bij voorkeur tussen 15 en 25 °C. Volgens een andere uitvoeringsvorm wordt de farmaceutische oplossing volgens huidige uitvinding bewaard bij een temperatuur begrepen tussen 2 en 8 °C, meer bij voorkeur tussen 2 en 6 °C, meest bij voorkeur bij 4 °C.
Het testen van de stabiliteit van farmaceutische producten is noodzakelijk om de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het product te kennen. Een vakman is bekend met de verschillende technieken waarbij de stabiliteit van een farmaceutische oplossing wordt getest. De stabiliteitstest wordt bij voorkeur uitgevoerd ter bepaling van een actief farmaceutisch ingrediënt (API) of een finaal farmaceutisch product (FPP). Fotometrische titratie, ionchromatografie, nabijinfrarood spectroscopie (NIRS) zijn mogelijke analysemethoden ter bepaling van het API gehalte. Bij voorkeur wordt gebruik gemaakt van vloeistofchromatografie met ultraviolet detectie (LC-UV) om de degradatie van het actief farmaceutisch ingrediënt te meten. Bij voorkeur wordt de stabiliteit van ketorolac gemeten volgens de methode beschreven in de Amerikaanse Farmacopee, USP 41. De stabiliteit van adrenaline wordt bij voorkeur gemeten volgens de methode beschreven in de Britse Farmacopee, BP 2018.
2018/5865
BE2018/5865
Volgens een voorkeurdragende uitvoeringsvorm wordt de farmaceutische oplossing aseptisch bereid.
In een tweede aspect betreft de uitvinding een voorgevulde spuit geschikt om voorzien te worden van een injectienaald omvattende een farmaceutische oplossing zoals hierboven beschreven. Op deze manier kan op gestandaardiseerde wijze gebruik gemaakt worden van de samenstelling. De arts hoeft hierbij geen ad hoe bereiding te maken in het operatiekwartier, maar kan steunen op een gestandaardiseerde, stabiele en aseptische samenstelling, klaar voor gebruik en aan de optimale concentraties. Hierbij wordt variatie uitgesloten, en wordt de foutenmarge quasi nihil. Daarnaast wordt het risico op contaminatie ook drastisch verlaagd, aangezien een aseptische samenstelling wordt toegediend in de wonde.
De voorgevulde spuit volgens huidige uitvinding is bij voorkeur aseptisch afgevuld met de aseptisch, farmaceutische oplossing.
De voorgevulde spuit is geschikt om voorzien te worden van een injectienaald. Niet-limiterende voorbeelden van naalden zijn een 4 cm lange 18-G naald, een 10 cm lange 19-G naald, of equivalent. Met behulp van deze naald kan de farmaceutische oplossing intramusculair toegediend worden. Bij voorkeur wordt de farmaceutische oplossing geïnjecteerd door middel van een bewegende naald techniek, gekend door de vakman, waarbij de naald ongeveer 0.5 tot 1 cm onder het weefsel gebracht wordt, de injectievloeistof geïnjecteerd wordt in het weefsel terwijl de naald wordt teruggetrokken uit het weefsel, en waarbij de naald een specifieke heen en weer beweging maakt. Volgens een uitvoeringsvorm omvat de voorgevulde spuit een lekvrije verbinding met de injectienaald, waarbij de verbinding een schroefverbinding of een verbinding zonder schroefdraad omvat. Bij voorkeur omvat de voorgevulde spuit een schroefverbinding met de injectienaald.
Volgens een uitvoeringsvorm heeft de spuit een volume tussen 20 en 100 ml, bij voorkeur 50 ml.
De farmaceutische oplossing en spuit volgens onderhavige uitvinding zijn uitermate geschikt voor gebruik bij het verminderen van pijn na een orthopedisch, chirurgische procedure. Hierbij wordt de farmaceutische oplossing middels de spuit toegediend tijdens de orthopedische, chirurgische procedure.
2018/5865
BE2018/5865
Kenmerkend voor orthopedische, chirurgische procedures is de postoperatieve pijn. Het reeds toedienen van de farmaceutische oplossing met pijnstillers tijdens de chirurgische procedure bestrijdt reeds de pijn bij het ontwaken van de procedure. Deze procedure is gekend als LIA. Het toedienen van een gestandaardiseerde oplossing garandeert de werkzaamheid van de oplossing, waardoor een acute pijnbestrijding optreedt en een snellere revalidatie kan plaatsvinden. Tevens heeft het toedienen van deze farmaceutische oplossing als voordeel dat het gebruik van sterke opioïden gereduceerd wordt bij het bestrijden van de postoperatieve pijn. Hierbij is echter van belang dat de samenstelling stabiel is, gestandaardiseerd en een lange houdbaarheid heeft.
Voorbeelden van een procedure waarbij gebruik van de beschreven farmaceutische oplossing mogelijk is, is onder meer de plaatsing van een prothese, bij voorkeur een totale heupprothese, een totale knieprothese, een unicompartimentele knieprothese of een patellofemorale prothese. Dergelijke procedures gaan zoals gezegd gepaard met ernstige pijnen na de chirurgische ingreep. Toedienen van de oplossing zoals hierboven beschreven tijdens de procedure kan de pijn voorkomen, verlichten en/of elimineren. Ook bij orthopedisch, chirurgische procedures waarbij andere gewrichten zoals bijvoorbeeld een schoudergewricht, een handgewricht of een voetgewricht behandeld worden is het gebruik van de beschreven farmaceutische oplossing mogelijk voor de pijnbehandeling. Eveneens wordt de beschreven farmaceutische oplossing gebruikt bij een arthroscopie of bij een orthopedisch, chirurgische procedure waarbij één of meerdere ligamenten vervangen worden.
Bij voorkeur wordt de farmaceutische oplossing geïnfiltreerd in de wonde tijdens de procedure.
In een verdere voorkeursvorm worden posterieure, proximale en mediale structuren ter hoogte van de wonde geïnfiltreerd met de farmaceutische oplossing om de postoperatieve pijn te behandelen. Bij voorkeur wordt de farmaceutische oplossing geïnfiltreerd na het verwijderen van het te vervangen gewricht en voor het plaatsen van de prothese. Gevolgd door een infiltratie na het plaatsen van de prothese en een finale infiltratie voor het dichtnaaien van de wonde.
In een uitvoeringsvorm wordt de farmaceutische oplossing toegediend in verschillende fases, waarbij bij iedere fase telkens 50 ml oplossing geïnjecteerd
2018/5865
BE2018/5865 wordt, bij voorkeur op verschillende locaties in de wonde. Volgens een uitvoeringsvorm wordt ten minste één voorgevulde spuit tijdens de procedure gebruikt.
Bij voorkeur wordt één voorgevulde spuit, bij voorkeur met 50 ml volume gebruikt net na het verwijderen van het te vervangen gewricht om reeds deze aangetaste structuren te behandelen. Deze structuren dienen eerst behandeld te worden, aangezien eenmaal de prothese geplaatst is deze structuren niet langer toegankelijk zijn met een naald.
Volgens een verdere uitvoeringsvorm worden twee voorgevulde spuiten met 50 ml volume gebruikt.
Bij voorkeur wordt een tweede voorgevulde spuit gebruikt om de aangetaste structuren na het plaatsen van de prothese te behandelen. Hierbij worden de verschillende structuren rondom het aangetaste weefsel behandeld en kan een sneller herstel plaatsvinden.
Onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het vervaardigen van een voorgevulde spuit omvattende de farmaceutische oplossing zoals hierboven beschreven. De werkwijze omvat, bij voorkeur in de volgorde zoals beschreven:
- het inbrengen van een volume anestheticum in de spuit, waarbij het volume een eindconcentratie anestheticum tussen 1.25 en 5 mg/ml waarborgt, waarbij het anestheticum bij voorkeur ropivacaïne is; vervolgens
- het inbrengen van een volume NSAID in een spuit, waarbij het volume een eindconcentratie NSAID tussen 0.05 en 1 mg/ml waarborgt, waarbij het NSAID bij voorkeur ketorolac is; en
- het inbrengen van een volume adrenaline in de spuit, waarbij het volume een eindconcentratie adrenaline tussen 1 en 10 pg/ml waarborgt.
De handelingen gebeuren bij voorkeur aseptisch en in een aseptische omgeving vertrekkende van steriele oplossingen en steriele verpakkingscomponenten. De aseptische omgeving waarin de handelingen worden uitgevoerd telt maximaal 29 partikels per kubieke meter lucht met een partikelgrootte groter dan of gelijk aan 5 μm en maximaal 3,520 partikels per kubieke meter lucht met een partikelgrootte groter dan of gelijk aan 0.5 μm. Tijdens de handelingen of erna kan de spuit
2018/5865
BE2018/5865 ontlucht worden. Finaal zal de spuit geëtiketteerd en verpakt worden. Bij voorkeur wordt een 50 ml spuit aangemaakt.
Deze werkwijze heeft als voordeel dat iedere farmaceutische oplossing een gestandaardiseerde oplossing is en voldoet aan de gewenste farmaceutische kwaliteiten, meer bepaald de stabiliteit en steriliteit.
VOORBEELDEN
De uitvinding zal nu verder worden toegelicht aan de hand van het volgende voorbeeld, zonder hiertoe overigens te worden beperkt.
VOORBEELD 1
Een farmaceutische oplossing volgens onderhavige uitvinding is 2 mg/ml ropivacaïne, 0.2 mg/ml ketorolac en 3.4 pg/ml adrenaline.
De steriele bereiding van de samenstelling gebeurde als volgt:
- het optrekken van 13.33 ml 0.75% ropivacaïne en het inbrengen van het opgetrokken volume in de spuit,
- het optrekken van 1 ml 1 % ketorolac en het inbrengen van het opgetrokken volume in de spuit,
- het optrekken van 0.17 ml 0.01 % adrenaline en het inbrengen van het opgetrokken volume in de spuit,
- het optrekken van 35.5 ml 0.9% NaCI oplossing en het inbrengen van het opgetrokken volume in de spuit, en
- het ontluchten van de spuit, met als resultaat een voorgevulde spuit met een farmaceutische oplossing.
Twintig onafhankelijke bereidingen van de farmaceutische oplossing werden aangemaakt. Vijftien van de twintig oplossingen werden onderworpen aan een stabiliteitsstudie, waarbij de degradatie van de werkzame stoffen (API) kwantitatief werd bepaald met behulp van ionchromatografie, meer bepaald vloeistofchromatografie met een ultraviolet detectie (LC-UV). De degradatie van ropivacaïne, ketorolac en adrenaline werd bij elk staal in triplo gemeten bij 5 verschillende tijdspunten over een verloop van 90 dagen bij 30 °C ± 2 °C bij een relatieve vochtigheid (RH) van 65 %RH ± 5 %RH. Het gemiddelde gehalte van
2018/5865
BE2018/5865 ropivacaïne bedraagt bij een eerste meting, dag 0, 102.65 %, na 14 dagen 101.54 %, na 45 dagen 100.27 %, na 60 dagen 98.58% en na 90 dagen 96.52%. Het gemiddelde gehalte van ketorolac bedraagt bij de eerste meting 102.97 %, na 14 dagen 102.29 %, na 45 dagen 100.67 %, na 60 dagen 98.34 % en na 90 dagen, 96.33%. Ook het gemiddelde gehalte van adrenaline wordt gemeten tussen de gehaltegrenzen van 90.00 % en 110,00 % gedurende een tijdsperiode van 90 dagen.
De vijf overige farmaceutische oplossingen werden gebruikt om de steriliteit van het product te testen. Aerobe en anaerobe bacteriële groei, alsook schimmelgroei werden afgetoetst. Het sojaboon-caseïne digest medium, een vloeibaar medium, werd geïnoculeerd met de farmaceutische oplossing ter bepaling van de aerobe bacteriegroei en de schimmelgroei. Eveneens werd het vloeibaar thioglycolaat medium geïnoculeerd ter bepaling van de anaerobe groei. Positieve en negatieve controles werden voor beide media geïncludeerd in de test. Beide media werden geïncubeerd bij respectievelijk 25 °C en 35 °C gedurende minstens 14 dagen. Tijdens incubatie werden de media dagelijks visueel geobserveerd op troebelheid en macroscopische evidentie van microbiële groei. Na 14 dagen analyse werd er geen groei vastgesteld in de teststalen en de negatieve controle.
VOORBEELD 2
Een farmaceutische oplossing volgens onderhavige uitvinding is 2 mg/ml ropivacaïne, 0.3 mg/ml ketorolac en 5 pg/ml adrenaline.
De steriele bereiding van de samenstelling gebeurde als volgt:
- het optrekken van 13.33 ml 0.75% ropivacaïne en het inbrengen van het opgetrokken volume in de spuit,
- het optrekken van 1.5 ml 1 % ketorolac en het inbrengen van het opgetrokken volume in de spuit,
- het optrekken van 0.25 ml 0.01 % adrenaline en het inbrengen van het opgetrokken volume in de spuit,
- het optrekken van 34.92 ml 0.9% NaCI oplossing en het inbrengen van het opgetrokken volume in de spuit, en
- het ontluchten van de spuit, met als resultaat een voorgevulde spuit met een farmaceutische oplossing.
2018/5865
BE2018/5865
Zestien onafhankelijke bereidingen van de farmaceutische oplossing werden aangemaakt. Tien oplossingen werden onderworpen aan een stabiliteitsstudie, waarbij de degradatie van de API's kwantitatief werd bepaald met behulp van NIRS. De degradatie van ropivacaïne, ketorolac en adrenaline werd per staal in vijfvoud gemeten bij 5 verschillende tijdpunten over een verloop van 90 dagen bij 25 °C ± 2 °C bij een relatieve vochtigheid (RH) van 60 %RH ± 5 %RH. Het gemiddelde gehalte ropivacaïne in de farmaceutische oplossing meet net na het bereiden van de oplossing 103.21 %, na 14 dagen 102.45 %, na 45 dagen, 100.56 %, na 60 dagen 98.41 %, na 90 dagen 97.12 %. Het gemiddelde gehalte van ketorolac meet bij de 5 verschillende tijdstippen respectievelijk, 102.78 %, 101.42 %, 99.23 %, 97.94 % en 97.13 %. Het gemiddelde gehalte van adrenaline meet op dag 0 100.67 %, op dag 14 100.04 %, dag 45 99.78 %, dag 60 99.28 % en dag 90 98.87 %.
Het endotoxine gehalte van de residuele farmaceutische oplossingen werd bepaald gebruik makend van de kinetisch-chromogene methode beschreven in de Europese Farmacopee 2.6.14, resulterend in een gemiddeld endotoxine gehalte van 0.09 EU per ml.
2018/5865
BE2018/5865
VOORBEELD 3
Een farmaceutische oplossing volgens onderhavige uitvinding is 2 mg/ml bupivacaïne, 0.26 mg/ml ketorolac en 5 pg/mg adrenaline.
De steriele bereiding van de samenstelling gebeurde als volgt:
- het optrekken van 13.33 ml 0.75% bupivacaïne en het inbrengen van het opgetrokken volume in de spuit,
- het optrekken van 1.3 ml 1 % ketorolac en het inbrengen van het opgetrokken volume in de spuit,
- het optrekken van 0.25 ml 0.01 % adrenaline en het inbrengen van het opgetrokken volume in de spuit,
- het optrekken van 35.12 ml 0.9% NaCI oplossingl/0.02 en het inbrengen van het opgetrokken volume in de spuit, en
- het ontluchten van de spuit, met als resultaat een voorgevulde spuit met een farmaceutische oplossing.
Om de nauwkeurigheid te verifiëren werd de API bepaling op 10 onafhankelijke bereidingen van de oplossing uitgevoerd, waarbij elke oplossing in triplo werd geëvalueerd, en waarbij de API analyse in duo werd herhaald onder dezelfde werkomstandigheden. De API bepaling werd bepaald met hulp van fotometrische titratie bij 5 verschillende tijdpunten over een verloop van 80 dagen bij 25 °C ± 2 °C bij een relatieve vochtigheid (RH) van 60 %RH ± 5 %RH. Het gemiddelde gehalte bupivacaïne bedraagt 101.65 % net na de bereiding van de oplossing, na 10 dagen 101.14 %, na 32 dagen 100.36 %, na 60 dagen 98.79 %, na 80 dagen 97.08 %. Het gemiddelde gehalte ketorolac bedraagt 99.19 % net na de bereiding, na 10 dagen 98.85 %, na 32 dagen 97.65 %, na 60 dagen 96.41 %, na 80 dagen 95.81 %. En het gemiddelde gehalte adrenaline bedraagt bij de eerste meting, op dag 0, 100.54 %, op dag 10 100.16 %, op dag 32 99.83 %, op dag 60 99.04 % en op dag 90 98.75 %.
Claims (19)
- CONCLUSIES1. Een farmaceutische oplossing omvattende de bestanddelen:- een niet-steroïde ontstekingsremmer, gekozen uit de groep van ketorolac, piroxicam, ibuprofen, diclofenac of een combinatie hiervan; en- een anestheticum, gekozen uit de groep van ropivacaine, bupivacaïne, levobupivacaïne of een combinatie hiervan.
- 2. Farmaceutische oplossing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de concentratie van de niet-steroïde ontstekingsremmer in de oplossing gelegen is tussen 0.05 en 1 mg/ml.
- 3. Farmaceutische oplossing volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de concentratie van het anestheticum in de oplossing gelegen is tussen 1.25 en 5 mg/ml.
- 4. Farmaceutische oplossing volgens één der voorgaande conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de farmaceutische oplossing adrenaline bevat, aan een concentratie gelegen tussen 1 en 10 pg/ml, bij voorkeur tussen 3 en 6 pg/ml.
- 5. Farmaceutische oplossing volgens één der voorgaande conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de niet-steroïde ontstekingsremmer ketorolac is.
- 6. Farmaceutische oplossing volgens één der voorgaande conclusies 1-5, met het kenmerk, dat het anestheticum ropivacaine is.
- 7. Farmaceutische oplossing omvattende:- tussen 0.1 en 0.5 mg/ml ketorolac;- tussen 1.25 en 5 mg/ml ropivacaine; en optioneel- tussen 1 en 10 pg/ml adrenaline.
- 8. Farmaceutische samenstelling volgens één der voorgaande conclusies 1-7, met het kenmerk, dat de oplossing 2 mg/ml ropivacaine, 0.2 mg/ml ketorolac en 3.4 pg/ml adrenaline omvat.
- 9. Farmaceutische oplossing volgens één der voorgaande conclusies 1-8, met het kenmerk, dat de oplossing 2 mg/ml ropivacaine, 0.3 mg/ml ketorolac en 5 pg/ml adrenaline omvat.
- 10. Farmaceutische oplossing volgens één der voorgaande conclusies 1-9, met het kenmerk, dat de oplossing een stabiliteit heeft van minstens 80 dagen, bij voorkeur minstens 90 dagen bij een temperatuur begrepen tussen 2 en 8 °C.
- 11. Farmaceutische oplossing volgens één der voorgaande conclusies 1-10, met het kenmerk, dat de oplossing aseptisch bereid wordt.2018/5865BE2018/5865
- 12. Een voorgevulde spuit geschikt om voorzien te worden van een injectienaald, omvattende een farmaceutische oplossing volgens één der voorgaande conclusies 1-11.
- 13. Voorgevulde spuit volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de spuit een volume tussen 20-100 ml heeft, bij voorkeur 50 ml.
- 14. Voorgevulde spuit volgens één der voorgaande conclusies 12 of 13 voor het verminderen van pijn na een orthopedisch, chirurgische procedure, met het kenmerk, dat de farmaceutische oplossing wordt toegediend tijdens een orthopedische chirurgische procedure.
- 15. Voorgevulde spuit voor gebruik volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat de procedure een plaatsing van een prothese is, bij voorkeur een totale heupprothese, een totale knieprothese, een unicompartimentele knieprothese of een patellofemorale prothese, een algemene arthroscopie is en/of een vervanging van één of meerdere ligamenten is.
- 16. Voorgevulde spuit voor gebruik volgens conclusie 14 of 15, met het kenmerk, dat de oplossing geïnfiltreerd wordt in de wonde tijdens de procedure.
- 17. Voorgevulde spuit voor gebruik volgens één der voorgaande conclusies 1416, met het kenmerk, dat tijdens de procedure ten minste één voorgevulde spuit van 50 ml wordt gebruikt.
- 18. Voorgevulde spuit voor gebruik volgens één der voorgaande conclusies 1417, met het kenmerk, dat tijdens de procedure twee voorgevulde 50 ml spuiten worden gebruikt.
- 19. Een werkwijze voor het vervaardigen van een voorgevulde spuit omvattende de farmaceutische oplossing volgens één der voorgaande conclusies 1-11, waarbij de werkwijze omvat, bij voorkeur in de volgorde zoals beschreven:- het inbrengen van een volume anestheticum in de spuit, waarbij het volume een eindconcentratie anestheticum tussen 1.25 en 5 mg/ml waarborgt, waarbij het anestheticum bij voorkeur ropivacaïne is; vervolgens- het inbrengen van een volume NSAID in een spuit, waarbij het volume een eindconcentratie NSAID tussen 0.1 en 0.5 mg/ml waarborgt, waarbij het NSAID bij voorkeur ketorolac is; en- het inbrengen van een volume adrenaline in de spuit, waarbij het volume een eindconcentratie adrenaline tussen 1 en 10 pg/ml waarborgt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE20185865A BE1026845B1 (nl) | 2018-12-07 | 2018-12-07 | Samenstelling voor gebruik in lokale infiltratie analgesie (LIA) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE20185865A BE1026845B1 (nl) | 2018-12-07 | 2018-12-07 | Samenstelling voor gebruik in lokale infiltratie analgesie (LIA) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE1026845A1 BE1026845A1 (nl) | 2020-07-01 |
| BE1026845B1 true BE1026845B1 (nl) | 2020-07-08 |
Family
ID=65013408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE20185865A BE1026845B1 (nl) | 2018-12-07 | 2018-12-07 | Samenstelling voor gebruik in lokale infiltratie analgesie (LIA) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE1026845B1 (nl) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2645936C1 (ru) * | 2016-09-23 | 2018-02-28 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Санкт-Петербургский многопрофильный центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ блокады геникулярных нервов при операции на коленном суставе |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9800139D0 (sv) | 1998-01-21 | 1998-01-21 | Astra Ab | New use |
-
2018
- 2018-12-07 BE BE20185865A patent/BE1026845B1/nl active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2645936C1 (ru) * | 2016-09-23 | 2018-02-28 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Санкт-Петербургский многопрофильный центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ блокады геникулярных нервов при операции на коленном суставе |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DENNIS R KERR ET AL: "Local infiltration analgesia: a technique for the control of acute postoperative pain following knee and hip surgery: A case study of 325 patients", ACTA ORTHOPAEDICA, vol. 79, no. 2, 1 January 2008 (2008-01-01), GB, pages 174 - 183, XP055610561, ISSN: 1745-3674, DOI: 10.1080/17453670710014950 * |
| GIBBS D M R ET AL: "The local infiltration of analgesia following total knee replacement. A REVIEW OF CURRENT LITERATURE", JOURNAL OF BONE AND JOINT SURGERY. BRITISH VOLUME, LIVINGSTONE, LONDON, GB, vol. 94-B, no. 9, 1 January 2012 (2012-01-01), pages 1154 - 1159, XP009515012, ISSN: 0301-620X, DOI: 10.1302/0301-620X.94B9.28611 * |
| YANNICK NT VAN DEN EEDEN: "Local Infiltration Analgesia with Anterior Total Hip Arthroplasty under General Anaesthesia does Reduce Opioids Consumption and Pain: A Randomized, Double- Blind, Placebo-Controlled Trial Involving 106 Patients", ORTHOPEDIC RESEARCH ONLINE JOURNAL, vol. 4, no. 3, 1 September 2018 (2018-09-01), XP055610593, DOI: 10.31031/OPROJ.2018.04.000587 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE1026845A1 (nl) | 2020-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Stanos | Topical agents for the management of musculoskeletal pain | |
| ES2388355T3 (es) | Sistemas de suministro transdémico que comprenden bupivacaína | |
| Slingsby et al. | A study to evaluate buprenorphine at 40 μg kg− 1 compared to 20 μg kg− 1 as a post-operative analgesic in the dog | |
| KR20030034126A (ko) | 코 투여용 펜타닐 조성물 | |
| Senye et al. | Topical nonsteroidal anti-inflammatory medications for treatment of temporomandibular joint degenerative pain: a systematic review. | |
| Hendrickson et al. | Postoperative analgesia in children: a prospective study of intermittent intramuscular injection versus continuous intravenous infusion of morphine | |
| Brewer et al. | Update on the use of topical NSAIDs for the treatment of soft tissue and musculoskeletal pain: a review of recent data and current treatment options | |
| PT100850B (pt) | Composicoes farmaceuticas contendo uma mistura sinergica de um agente uricosurico, em especial,de probenecid, com um agente antagonista de aminoacidos excitantes, em especial,um derivado de quinoxalina substituido e sua utilizacao no tratamento de doencas neurodegenerativas | |
| Scheinfeld | Topical treatments of skin pain: a general review with a focus on hidradenitis suppurativa with topical agents | |
| Watanabe et al. | The analgesic effects of buprenorphine (Vetergesic or Simbadol) in combination with carprofen in dogs undergoing ovariohysterectomy: a randomized, blinded, clinical trial | |
| KR20150118142A (ko) | 무감각 없이 통증 경감을 위한 조성물과 방법 | |
| US20150141515A1 (en) | Compositions and methods for delivery of nsaid and anesthetic | |
| RU2616520C2 (ru) | Лечение симптомов, связанных с гастропарезом у женщин | |
| Talimkhani et al. | Comparison of intra-socket bupivacaine administration versus oral mefenamic acid capsule for postoperative pain management following removal of impacted mandibular third molars | |
| Aydın et al. | Pain prevention with intraoperative ketamine in outpatient children undergoing tonsillectomy or tonsillectomy and adenotomy | |
| JP2020505416A (ja) | リドカインおよびジクロフェナクを含む神経障害性疼痛の治療用の医薬用貼付剤 | |
| Moody | Topical medications in the treatment of pain | |
| Cerasoli et al. | Comparison of clinical effects of epidural levobupivacaine morphine versus bupivacaine morphine in dogs undergoing elective pelvic limb surgery | |
| BE1026845B1 (nl) | Samenstelling voor gebruik in lokale infiltratie analgesie (LIA) | |
| US20060286158A1 (en) | Treatment of overuse tendinopathy using transdermal nitric oxide-generating agents | |
| Norris et al. | When should diclofenac be given in ambulatory surgery: preoperatively or postoperatively? | |
| Rasmussen et al. | Controlled, clinical trial assessing saphenous, tibial and common peroneal nerve blocks for the control of perioperative pain following femoro-tibial joint surgery in the nonchondrodystrophoid dog | |
| JP2017508004A (ja) | 麻痺を伴わない疼痛緩和のための組成物および方法 | |
| JP2020519593A (ja) | 溶解度を増強させた薬物含有製剤 | |
| Sandin et al. | Diclofenac for pain relief after arthroscopy: a comparison of early and delayed treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Effective date: 20200708 |