KR20150118142A

KR20150118142A - 무감각 없이 통증 경감을 위한 조성물과 방법

Info

Publication number: KR20150118142A
Application number: KR1020157021882A
Authority: KR
Inventors: 글렌 아브라함손
Original assignee: 글렌 아브라함손
Priority date: 2013-02-18
Filing date: 2014-02-18
Publication date: 2015-10-21
Also published as: SG11201505907PA; US11116789B2; EP2956148B1; JP6349330B2; EP2956148A1; JP2016511765A; CA2899775A1; AU2014217942A1; ES2691319T3; AU2014217942B2; CA2899775C; PL2956148T3; US20150342986A1; EP2956148A4; WO2014127367A1; HK1219229A1; KR102004021B1

Abstract

의학적으로 유의미한 정도의 무감각 없이, 수술후 통증 조절 또는 경감을 환자에 제공하기 위한 방법이 개시된다. 방법은 예로서, 영역 또는 국부 마취제가 이전에 투여된 또는 이를 내포하는 구역에서, 외과 시술 또는 치과 시술 동안, 외과 시술 또는 치과 시술의 완결에 인접하게, 또는 외과 시술 또는 치과 시술 직후에, 외과 시술 또는 치과 시술 후에 기간 동안, 의학적으로 유의미한 정도의 무감각 없이 환자에 통증 조절 또는 경감을 제공하는데 충분한 양으로, 중탄산염을 환자의 구역에 투여하는 것을 포함한다.

Description

무감각 없이 통증 경감을 위한 조성물과 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR PAIN RELIEF WITHOUT NUMBNESS}

의학적으로 유의미한 정도의 무감각 없이, 수술후 통증 조절 또는 경감을 환자에 제공하기 위한 방법이 개시된다.

배경

마취제는 치료 효과량으로 적용될 때 신경 전도를 차단하여, 온도, 접촉, 및/또는 통증 감각의 결여를 비롯하여, 영향을 받은 신체 부위에서 감각의 결여를 유발하는 약리학적으로 활성제이다. 마취제는 주사에 의해, 또는 연고, 젤리, 페이스트, 국소 용액, 현탁액, 또는 다른 형태의 형태에서 적용될 수 있다.

의학과 약학에서 인식되는 바와 같이, 마취제는 "전신"과 "국부" 마취제의 범주로 전형적으로 나눠지는데, 여기서 "국부" 마취제는 "국부"와 "영역" 마취제로 더욱 세분될 수 있다. 본 발명을 위해, 용어 "마취제" 또는 "국부 마취제"는 국부 또는 영역 마취제를 지칭하고, "전신" 마취제와 구별된다.

마취제는 약학과 치과학의 진전에서 핵심 성분 중에서 한 가지를 형성하였다. 많은 의료 시술과 치과 시술은 마취제가 감각마비 작용제로서 가용하지 않고 침습성 의료 시술로부터 발생하는 통증을 제거하지는 못하더라도 유의미하게 감소시키지 못한다면, 환자에게 불가능하거나 또는 매우 불편할 것이다. 손상 또는 질환 역시 연장된 또는 만성 통증을 유발할 수 있는데, 여기서 마취제의 투여가 또한 유용할 수 있다.

전통적으로 이해되는 바와 같이, 마취제는 신경 또는 신경 임펄스를 차단함으로써 통증을 저해할 수 있다; 따라서, 환자는 "통증"을 느끼지 못할 뿐만 아니라 감각마비 효과를 경험하고, 투여의 부위 또는 영역에서 다른 감각, 예를 들면, 접촉 또는 온도 감각을 갖지 못한다. 이런 이유로, 전통적인 이용에서 국부 또는 영역 마취제는 신경 임펄스의 차단으로 인해, 온도, 접촉, 압박과 통증뿐만 아니라 다른 감각의 수반성 저해를 제공한다. 하지만, 신경 임펄스를 차단함으로써 통증의 저해는 그 자체로는 진통 효과가 아니다; 오히려, 이것은 신경 임펄스에 의해 정상적으로 전파된 감각의 저해이다. 신경의 차단에 의한 감각의 저해, 그리고 신경 임펄스의 차단과 정상적으로 연관되는, 자극, 예를 들면, 높은 또는 낮은 온도, 접촉, 압박, 통증 등에 대한 감각 또는 감각 반응의 상실은 본원에서 "무감각" 또는 "감각마비 효과"로서 지칭된 "마취 효과"인 것으로 고려될 수 있다. 따라서, "무감각 또는 감각마비 효과"는 마취제가 투여된 신체의 구역 또는 영역에서, 또는 투여된 마취제의 표적인 신경에 의해 제공된 신체의 구역 또는 영역에서 감각 지각 또는 감각의 상실을 지칭한다.

마취제의 이용이 생명 유지에 필수적이긴 하지만, 바람직하지 않은 의학적 문제 또는 부작용 또한 마취제에 의해 창출될 수 있다. 과량의 마취제는 조직 손상 및 심지어 사망을 비롯한 많은 바람직하지 않은 효과를 유발할 수 있다. 마취제의 적용은 어느 정도의 통증을 유발할 수 있다. 심지어, 대부분의 마취제의 이용을 동행하는 감각 지각, 예를 들면, 접촉, 온도 또는 통증 감각의 무감각 또는 실제적인 상실은 심각한 결과를 초래할 수 있다. 마취제가 투여된 인간 또는 동물은 추가 손상을 겪을 수 있는데, 그 이유는 그들이 감각이 없어진 마취된 부위에서 손상을 알지 못하기 때문이다.

마취제의 이용을 동행할 수 있는 바람직하지 않은 효과를 예방하거나 또는 경감하려는 시도가 만들어졌다. 가령, U.S. 특허 번호 5,192,527은 마취의 다른 바람직하지 않은 효과 중에서 한 가지, 즉, 일정한 마취제의 이용을 동행하는 연장된 무감각을 완화하기 위한 방법을 설명한다. '527 특허에서 설명된 바와 같이, 그 중에서도 특히, 마취제로 이전에 처리된 부위 내로 주사된 중탄산염 (NaHCO₃)을 내포하는 용액을 비롯한 역전 작용제의 투여는 마취제의 모든 생리학적 효과를 역전시킬 수 있다. '527 특허는 하지만, 마취제의 선별된 생리학적 효과의 역전, 예를 들면, 통증 저해의 역전 없이 마취제에 의해 유발된 "무감각"을 역전시키는 것을 설명하거나 또는 인식하지 못한다.

U.S. 특허 번호 5,209,724는 또한, 마취제와 조합으로 중탄산염의 이용, 그리고 CO₂의 임의선택적 이용을 설명한다. 하지만, 중탄산염은 통상적인 치과 마취제의 pH를 상향으로 조정하고, 따라서 낮은 pH 치과 마취제의 주사를 종종 동행하는 "벌침" 통증을 감소시키거나 또는 제거하기 위해 낮은 농도에서 이용된다.

이용된 마취제의 양과 비교하여 이용된 중탄산염의 양은 용액으로부터 마취제 또는 중탄산염의 침전 및/또는 결정화를 예방하기 위한 공지된 예방 조치에 따라 의도적으로 낮다 (중탄산염:마취제의 대략 1:10 비율). '724 특허는 마취 효과의 임의의 양상의 임의의 역전을 설명하지 않고, 그리고 실제로, 중탄산염이 효과적인 마취의 초기 개시 및 마취의 지속 시간과 효과의 가능한 증강을 제공하는 것으로 설명한다.

이에 더하여, 제어된 방출 제제가 마취제를 비롯한 유익한 작용제의 지속된 효과에 대해 설명되었다. 가령, 지속된 방출 주사가능 제제가 U.S. 특허 번호 5,385,738에서 설명되는데, 이것은 점성 용매 (가령, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 실리콘 오일, 그리고 중간 사슬 지방산 트리글리세리드)에서 활성 성분 및 제약학적으로 허용되는 생물분해성 담체 (가령, 단백질, 다당류 및 합성 고분자 화합물, 바람직하게는 콜라겐, 아텔로콜라겐, 젤라틴, 그리고 이들의 혼합물)을 포함하는 분말의 현탁액을 포함한다.

장기간 국부 마취가 또한 U.S. 특허 번호 6,926,905에서 설명되는데, 이것은 탈수-재수화 방법에 의해 제조된 리포솜 마취 제제를 제공한다. 이러한 방법에서, 국부 마취제를 피막화하는 냉동건조된 리포솜은 이들을 수성 매체에서 교반함으로써 재수화되고, 그리고 임의선택적으로, 재수화된 리포솜은 고삼투압성 식염수에서 세척된다. 치환된 암모늄과 다가음이온은 U.S. 특허 번호 8,147,867에서 설명된 바와 같이, 실체를 리포솜 내에 적하하고 유지하는데 유용한 것으로 설명된다.

U.S. 특허 번호 6,921,541은 환자에서 지속된 영역 국부 마취를 유도하기 위한 제제와 방법을 설명하고, 국부 마취제를 포함하는 기질, 기질로부터 국부 마취제의 방출을 연장하여 환자에서 이식되거나 또는 주사될 때 가역성 국부 마취를 획득하는 생체적합성, 생물분해성, 제어된 방출 물질의 효과량, 그리고 증대 작용제 없이 기질로부터 획득가능한 기간보다 더욱 긴 기간 동안 국부 마취의 지속 시간을 연장하는데 효과적인 제약학적으로 허용되는, 즉, 비독성, 비글루코코르티코이드 증대 작용제를 포함한다.

지속되고 연장된 각막 진통, 그리고 마취역하 (0.4%) 농도의 리도카인으로 구성되는 반복된 투여에 적합한 방법과 안과 제조물은 U.S. 특허 번호 6,350,781에서 설명된다.

투여 후 2 주와 동등하거나 또는 이보다 적은 기간, 바람직하게는 약 3 내지 약 7 일의 기간에 걸쳐 유익한 작용제의 제어된 방출을 제공하는, 개체에 유익한 작용제의 전신과 국부 전달을 위한 방법과 주사가능 저장소 겔 조성물은 U.S. 특허 번호 8,278,330에서 설명된다.

이들 특허는 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.

마취제의 바람직하지 않은 효과를 경감하기 위해 만들어진 다양한 진전에도 불구하고, 많은 문제점이 여전히 남아있다. 특히, 의학적으로 유의미한 정도의 무감각을 역전시키거나, 또는 발생시키지 않으면서 통증을 부분적으로 또는 완전히 경감하는 의학적으로 유용한 지속 시간의 마취를 제공하기 위한 방법이 요구된다.

요약

본원에서 개시된 구체예는 국부 마취제의 투여와 전형적으로 연관된 지속된 감각마비 효과 없이, 국부 마취제가 투여된 환자에서 통증 (만성 또는 급성)의 조절 또는 경감을 제공하거나 또는 연장하는 조성물과 방법을 제공한다. 하나 또는 그 이상의 조성물, 장치, 그리고 임의선택적으로, 본 발명의 조성물을 이용하기 위한 또는 본 발명의 방법을 실행하기 위한 서면 사용설명서를 포함하는 키트 또는 제조 물품 역시 본 발명의 일부이다.

일부 양상에서, 구체예는 임의의 의학적으로 유의미한 정도의 무감각 없이 마취 진통 또는 진통 효과 (통증의 조절 또는 경감)를 제공하는 것을 포함한다. 본원에서 참고의 편의를 위해, 용어 무감각 없는 국부 마취 진통, 또는 "LAAWON"은 신조어이고, 그리고 이러한 신규한 효과를 설명하고 지칭하기 위해 본원에서 이용된다.

요약하면, 본원에서 개시된 구체예는 환자에서 의학적으로 유의미한 정도의 무감각 없이 국부 또는 영역 진통을 제공하기 위한 방법을 포함하고, 여기서 상기 구역은 또한, 국부 또는 영역 마취제가 이전에 또는 부수적으로 투여되거나, 또는 이를 내포하고, 여기서 상기 방법은 국부 또는 영역 마취제가 투여되거나 또는 이를 내포하는 구역에서, 약 1% 내지 약 15%의 수성 용액에서 중탄산염, 질산염, 또는 인산염 염, 그리고 제로보다 크지만 약 1.2 밀리그램/100 밀리리터보다 적은 양의 제약학적으로 허용되는 칼슘 염, 예를 들면, 염화칼슘을 포함하는 조성물의 효과량을 환자에 투여하는 것을 포함한다.

실제적으로 모든 마취와 진통 효과를 역전시키는데 이용된 전통적인 완충액, 또는 염, 예를 들면, 중탄산나트륨을 단독으로 포함하는 조성물과 비교하여, 완충액 (가령, 중탄산나트륨)과 약 1.0 내지 약 1.2 밀리그램/100 ml의 칼슘 염, 예를 들면, 염화칼슘의 조합을 포함하는, 본원에서 개시된 바와 같은 조성물은 무감각 없는 진통 (LAAWON)을 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 일정한 구체예는 LAAWON 효과의 지속 시간을 예상치 않게 연장할 수 있고, 그리고 일정한 구체예는 조성물의 투여 및 LAAWON 효과의 개시 사이에 시간을 더욱 예상치 않게 감소시킬 수 있다.

유리하게는, 본원에서 개시된 방법은 비록 추가 또는 다른 진통제의 투여가 본 발명과 함께 이용될 수 있긴 하지만, 추가 아편제, NSAID, 아미드 또는 아민 진통제의 투여 없이도 효과적일 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 약 4% 내지 약 6% 중탄산나트륨, 그리고 일부 구체예에서 약 4.8% 중탄산나트륨, + 0.1 mM (약 1.11 mg/100 ml)의 칼슘 염, 예를 들면, 염화칼슘을 포함할 수 있다. 본원에서 개시된 구체예에 따른 이런 저런 조성물은 약 7.0보다 큰, 또는 일부 구체예에서 약 7.0 내지 약 11.0, 그리고 다른 구체예에서 약 7.6 내지 약 8.6의 pH를 가질 수 있다.

이용 시에, 투여된 조성물의 부피는 비-치과 시술에서 이용된 영역 차단의 경우에 전형적인 최대 약 1-15 ml일 수 있고, 그리고 치과 시술에서 이용의 경우에 약 2 내지 약 4 ml일 수 있다.

상기 방법은 본원에서 개시된 조성물의 투여에 앞서, 환자에 영역 또는 국부 마취제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.

상기 방법은 영역 또는 국부 마취제뿐만 아니라 본원에서 개시된 조성물을 주입에 의해, 또는 주사에 의해 국소, 피내, 근육내, 정맥내, 피하, 경막외 투여하는 것을 포함할 수 있다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 상기 조성물과 영역 또는 국부 마취제를 최소한 0.4:1의 비율에서, 그리고 일부 구체예에서 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 또는 그 이상의 비율에서 투여하는 것을 포함한다.

본원에서 개시된 방법은 에디토카인, 헥실카인, 이온토카인, 데시카인, 디부카인, 디클로나인, 프라목신, 프로파라카인, 옥시부프로카인 (베녹시네이트), 부피비카인 (마르카인), 레보부피비카인, 리도카인, 리도카인 유도체, 메피바카인, 프릴로카인, 로피비카인, 아르티카인 (셉토카인), 트리메카인, 펜타닐, 모르핀, 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 테트라카인 (폰토카인) 및 프로카인 (노보카인)을 비롯한 통상적으로 투여되는 마취제와 함께 이용될 수 있다. 본원에서 개시된 방법은 유리하게는, 외과 시술 또는 치과 시술, 예를 들면, 하지만 제한 없이: 암 또는 종양 수술, 외상 수술, 미용 수술, 복부 수술, 머리 또는 목 수술, 정형외과 수술, 배부 또는 척추 수술, 관절경 수술, 뇌 수술, 귀, 코 또는 인후 수술, 눈 수술, 절단, 지방흡인술, 코형성술, 이식편 또는 이식조직 수술, 생검, 피부 수술, 유방 수술, 보철 수술, 태아 수술, 위장병학 수술, 흉부 수술, 방광 수술, 심장 수술, 간 수술, 췌장 수술, 신장 수술, 폐 수술, 담석 수술, 탈장 수술, 어깨, 팔, 다리, 골반, 엉덩이, 무릎, 팔꿈치 또는 발목 수술, 자궁 또는 질 수술, 일과적인 출산, 제왕절개 시술 또는 외음부절개술, 혈관 수술, 전립선 수술, 결장 또는 직장 수술, 레이저 수술, 구강 수술, 치주 수술, 치아 임플란트 또는 치아 수복 또는 발치 이전에, 동안, 또는 이후에 이용될 수 있다.

다양한 구체예에 따라, 의학적으로 유의미한 정도의 무감각 없이 국부 또는 영역 진통을 환자에서 제공하기 위한 키트는 개별적으로 제공되고, 그리고 단일 포장 단위에서 함께 수용된 다음 중에서 2가지 또는 그 이상을 포함할 수 있다: 마취제, 본 발명에 따라 통증이 아닌 무감각을 역전시키기 위한 조성물, 역전 조성물을 이용하기 위한 서면 사용설명서, 조성물의 pH를 결정하기 위한 장치, 하나 또는 그 이상의 주사기, 하나 또는 그 이상의 주사기 바늘. pH 결정 장치는 포장과 일체형일 수 있고, 그리고 서면 사용설명서는 종이 상에 또는 전자 보관 형식으로 제공될 수 있다.

상세한 설명

본원에서 개시된 구체예는 국부 또는 영역 마취제와 정상적으로 연관된 의학적으로 유의미한 정도의 무감각 (마취)의 지속된 효과 없이, 영역과 국부 마취제의 통증의 조절 또는 경감 (진통) 효과를 제공하거나 연장하기 위한 조성물과 방법에 관계하고 이들을 포함한다. 이러한 무감각 없는 국부 마취 진통은 본원에서 약어, LAAWON으로서 지칭된다.

선별적인 역전 방법의 임의의 특정 활성에 한정됨 없이, 주제 방법은 원지에서, 영역 또는 국부 마취제를 느린 또는 연장된 방출 영역 또는 국부 마취제로 전환하는 완충액 조성물로부터 발생하는 것으로 생각된다. 완충액 조성물의 투여는 투여의 부위 또는 구역에서 국부 마취제의 저장소를 창출하고, 따라서 통증을 저해하지만 접촉 또는 온도 감각이 의학적으로 유의미한 정도로 저해되는 정도 (무감각)까지 신경 차단을 계속하지 않는 국부 마취제의 느린 또는 지속된 방출을 제공하는 것으로 생각된다.

"영역" 또는 "국부" 마취제는 개체가 의식을 상실하는 전신 마취와는 대조적으로, 의식이 남아있는 환자의 신체의 소정의 구역 또는 부분에 한정된 효과를 갖는 마취제를 의미한다 - 하지만 환자는 환자를 이완시키기 위해 진정제가 투여될 수 있다. 영역 마취제는 상당한 신체 부위에 영향을 준다. 국부 마취제는 신체의 더욱 작은 또는 더욱 특정한 구역 또는 부분에 영향을 준다.

영역 마취는 일반적으로, 특정한 신체 부위, 예를 들면, 사지 (가령, 다리, 팔, 하체 등)에, 신경 기능을 차단하는 마취제의 투여를 수반하고, 따라서 환자는 특정한 신체 부위에서 통증을 느끼지 못하지만, 다른 신체 부위에서 감각을 유지한다. 영역 마취제의 특정한 무제한적 실례는 경막외 마취, 척수 마취, 상완신경총 차단, 그리고 정맥내 영역 기술 (가령, 정맥내 부위 마취)을 포함한다. 영역 마취는 주요 말초 신경, 예를 들면, 대퇴와 좌골 신경에 영향을 주는 신경 차단을 더욱 포함한다.

국부 마취는 일반적으로, 통증을 억제하는 것이 요망되는 영역 또는 구역에서 말초 신경을 차단하기 위한 마취의 투여를 수반한다. 국부 마취는 전형적으로, 주사에 의해 투여되거나 또는 신체 표면에 적용되고 (가령, 액체, 페이스트, 연고, 젤리 또는 크림에 의해 국소적으로), 그리고 이후, 신경 내로 확산하고, 여기서 이것은 통증, 근육 수축, 혈액 순환의 조절 및 다른 신체 기능 중에서 하나 또는 그 이상의 전달을 저해한다. 상대적으로 높은 분량 또는 농도의 마취는 모든 감각 (통증, 접촉, 온도 등)뿐만 아니라 근육 조절을 저해한다. 더욱 낮은 분량 또는 농도의 느린 방출 마취제, 예를 들면, 리도카인은 근육 조절에 대한 효과를 최소화하면서 통증 감각을 저해할 수 있다.

영역으로 또는 국부로 투여된 마취는 이런 이유로, 그 중에서도 특히 표면 마취, 침윤, 부위 차단 마취, 신경 차단 마취, 정맥내 영역 마취, 척수 마취 및 경막외 마취를 포함한다.

표면 마취는 피부 또는 점막, 예를 들면, 코, 입, 인후, 기관기관지 나무, 식도 및 비뇨생식기로에서 발견된 것들에 국소 투여를 수반한다.

침윤 마취는 전형적으로, 원하는 조직 내로 직접적으로 마취제의 주사이다. 이러한 마취는 단지 피부만을 포함하기 위해 또는 복강내 장기를 비롯한 더욱 깊은 구조를 포함하기 위해 표재성일 수 있다. 침윤 또는 다른 마취 기술은 정상적인 신체 기능의 교란 없이 효과적인 마취 전달을 허용한다.

부위 차단 영역 마취는 전형적으로, 마취되는 부위의 근위에 신경 전파를 방해하는 국부 마취제의 피하 주사이다.

신경 차단 영역 마취는 전형적으로, 더욱 큰 구역에 영향을 주는, 개별 또는 말초 신경 또는 신경총 내로 또는 주변에 마취제의 주사를 수반한다.

정맥내 영역 마취는 전형적으로, 미리 방혈되고 방혈된 상태로 유지되는 사지의 정맥 내로 주사를 수반한다.

척수 마취는 전형적으로, 요부 거미막하 공간 내로 마취제의 주사를 수반한다.

경막외 마취는 전형적으로, 경막외 공간 내로 마취제의 주사를 수반한다.

마취제는 벤질산 유도체의 에스테르 또는 아미드, 예를 들면, 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 테트라카인 (폰토카인) 및 프로카인 (노보카인)을 포함한다. 마취제는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 영역과 국부 마취제는 다수의 화합물을 포함한다. 영역과 국부 마취제의 특정한 무제한적 실례는 에디토카인, 헥실카인, 이온토카인, 데시카인, 디부카인, 디클로나인, 프라목신, 프로파라카인 및 옥시부프로카인 (베녹시네이트)을 포함한다. 마취제는 아미노 아미드 및 아편제/아편유사제를 포함한다. 아미노 아미드 마취제의 특정한 무제한적 실례는 부피비카인 (마르카인), 레보부피비카인, 리도카인, 리도카인 유도체 (가령, N-(2,6-디메틸페닐카바모일메틸)트리에틸암모늄 브롬화물 (또한, QX-314로서 지칭됨), 리도카인의 사차 유도체, 2-(트리메틸아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)아세트아미드 (또한, QX-222로서 지칭됨), 그리고 N-베타-페닐에틸 리도카인 사차 암모늄 브롬화물), 메피바카인, 프릴로카인, 로피비카인, 아르티카인 (셉토카인)을 포함한다.

마취제는 염산염 산-부가염 형태일 수 있다. 전형적으로, 영역 또는 국부 마취제는 용액 (가령, 수성 용액)에 담겨 투여된다, 예를 들면, 수성 용액에서 염산염 산-부가염의 형태로 투여된다.

분량은 현존하는 치료 프로토콜에 기초되거나, 경험적으로 결정되거나, 동물 질환 모델을 이용하여 결정되거나 또는 인간 임상적 연구에서 결정될 수 있다. 가령, 영역 또는 국부 마취제는 전형적으로, 중량/부피로 용액에서 약 0.5 내지 5% 및 다른 혼합물에서 최대 20% 또는 30% 또는 그 이상 투여된다. 투여된 양은 투여의 루트 또는 구역에 의존한다. 구강 (가령, 입 또는 협측 조직)에 적용의 경우에, 투여된 양은 일반적으로, 6 ml 이내의 2% 용액이다.

염산염 염으로서 상업적으로 가용한 리도카인의 전형적인 양은 침윤을 위해 일부 경우에 에피네프린과 함께 및 일부 경우에 에피네프린 없이, 중량/부피로 약 0.5 내지 약 20% (약 7 mg/kg 체중까지), 차단을 위해 약 1 내지 4%, 그리고 국소 점막 마취를 위해 약 5%를 포함하는 제조물에서 이용된다. 부피비카인은 약 0.25 내지 약 0.75%의 염산염으로서 용액에서 상업적으로 이용된다; 클로로프로카인은 약 1 내지 3%의 염산염으로서 용액에서 전형적으로 이용된다. 에디오카인은 약 1 내지 2%의 염산염으로서 용액에서 전형적으로 이용된다. 메피비카인은 임의선택적으로, 혈관수축제로서 레보노르덴페드린과 함께 또는 레보노르덴페드린 없이 약 1 내지 3%의 용액에서 전형적으로 이용된다. 프릴로카인은 임의선택적으로, 혈관수축제로서 에피네프린과 함께 또는 에피네프린 없이 약 4%에서 염산염으로서 용액에서 전형적으로 이용된다. 프로카인은 침윤을 위해 약 0.25 내지 0.5%, 말초 신경 차단을 위해 0.5% 내지 2%, 그리고 척수 마취를 위해 10%의 염산염으로서 용액에서 전형적으로 이용된다. 테트라카인은 연고로서 약 5% 및 점막 또는 인후에 적용을 위해 약 2%의 염산염으로서 용액에서 전형적으로 이용된다. 주사용 테트라카인은 용액에서 또는 건염을 내포하는 앰풀에서뿐만 아니라 5%의 연고와 1%의 크림에서 가용하다.

아래 표 1은 통상적으로 수행된 의료 시술 또는 치과 시술에서 이용된 국부 또는 영역 마취제의 전형적인 유형, 농도와 양, 그리고 이런 시술과 함께 이용된 주제 조성물의 부피를 보여준다. 표 1에서 유형, 농도와 양은 단지 예시이고, 그리고 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

아미드 국부 마취의 농도
수술 부위	1.5% 리도카인 또는 등가물	0.5% 마르카인/ 0.5% 부피비카인	완충된 복합 용액의 LAAWON 부피의 창출을 위한 통증 조절
위쪽 복부 아래쪽 복부	30 ml 20 ml	30 ml 20 ml	30 - 90 ml 20 - 60 ml
탈장 & 정맥류	20 ml	20 ml	20 - 60 ml
회음부/방광 경부 수술	15 ml	15 ml	15 - 45 ml
{경신경총 차단 {2번째 차단-경신경총 {3번째 & 4번째 경추	1 % Lido 10-20 ml 1.0-1.5% Lido 5ml	10-20 ml 5 ml	10 - 60 ml} 5 -15 ml}
늑간 차단	0.5-1% Lido 3-4ml	3-4 ml	3 - 9 ml
척추주위 체성 n. 차단	1 % Lido 5 ml	5 ml	5 -15 ml
상완 신경총	1.2% 5-10ml @ ea 30-40ml의 부위 전체	5-10ml @ ea. 30-40ml의 부위 전체	5 -15 ml max @ 90-120 ml
사각근간 상완 신경총 차단	1-1.5% Lido 20-40ml	20-40ml	20 -120 ml
쇄골상 차단	1-1.5% 20-25ml	20-25ml	20 - 75 ml
신경 차단 @ 팔꿈치 정중 신경 요골 신경 척골 신경	2% Lido 2-3m. 2% Lido 10ml 2% Lido 2ml	2-3ml 10ml 2ml	2 - 9 ml 10 - 30 ml 2 - 6 ml
신경 차단 @ 손목 내측 신경 척골 신경 요골 신경	2% Lido 1-2ml 2% Lido 2ml 2% Lido 2ml	1-2ml 2ml 2ml	1 - 6 ml 2 - 6 ml 2 - 6 ml
손 & 디지털 차단	과도한 팽만을 방지한다 1% 5ml5ml		& no epi 5 ml
대퇴 신경 차단 편측 대퇴부 피부 신경 차단	1% Lido 5-10ml 1% Lido 5-10m l5-10m1		5-30 ml 5-30 ml
좌골 신경 차단	2% Lido 10-20ml 10-20ml		10 - 60 ml
정맥내 영역 마취			= 3 x 부피까지
경막외 마취	1.5% 10ml	0.5% 10ml	10 - 30 ml
연속적 경막외 마취	0.2% 부피비카인 @ 48 시간 동안 2ml/hr의 비율	2ml/hr	2ml/hr
척수 마취	20 초에 걸쳐 10% 글루코오스에서 0.5% 아메토카인.	2ml	2ml-플러스 필요하면

본원에서 개시된 방법에 따라, 영역 또는 국부 마취가 환자에 투여되는 동안 또는 투여된 후에, 본 발명의 조성물이 환자에 투여될 수 있는데, 여기서 마취제의 감각마비 효과는 역전되지만, 통증의 조절 또는 경감 (진통) 효과는 역전되지 않고, 따라서 무감각 없는 국부 마취 진통 (LAAWON)을 제공한다.

"의학적으로 유의미한 정도의 무감각 또는 감각마비 효과"는 접촉, 온도, 또는 다른 감각을 비롯한 감각의 상실인데, 이것은 잠재적으로 유해한 외부 자극에 대한 반응을 손상시킬 수 있었다. 가령, 의학적으로 유의미한 정도의 무감각 또는 감각마비 효과는 개인이 손을 뜨거운 표면으로부터 이전하는데 실패하는 것을 유발할 수 있거나, 또는 마취제의 투여 이후에 접촉 또는 운동 감각의 결여로 인해 저작하면서 입 또는 혀에 손상을 유발할 수 있다.

따라서, 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "감각을 마비시키는", "무감각", "감각마비 효과"는 용어, "의학적으로 유의미한"에 의해 자격이 부여되는 지의 여부에 상관없이, 교체가능하게 이용될 수 있고, 그리고 마취제가 투여되지 않은 경우에 동일한 감각 또는 감정과 비교하여, 개인이 "감각이 없는" (또는 정상적인 감각 지각이 없는) 것으로 느끼는 것으로 설명하는 감각의 주관적인 상실을 의미한다. 본원에서 개시된 구체예를 위해, 이러한 무감각 또는 감각마비 효과는 개인에 의해 경험되거나 또는 느껴지는 통증의 감각과 구별된다.

마취 역전 작용제를 이용한 마취제의 "역전"은 선행 기술에서 설명되고, 그리고 일반적으로, 감각마비 효과를 역전시키고 모든 감각을 환자에 회복시키는, 다시 말하면, 온도, 접촉과 통증 감각을 회복시키는 것으로 이해된다. 하지만, 본원에서 개시된 구체예에 따라, 국부 또는 영역 마취제가 이전에 투여된 구역에 완충액 조성물을 투여함으로써, 감각마비 효과의 선별적인 역전 (접촉과 온도 감각의 저해의 역전)이 통증 감각의 저해의 역전 없이 달성될 수 있는 것으로 발견되었다. 따라서, 통증 감각의 지속된 또는 연장된 저해는 본원에서 "마취 진통"으로 명명된 통증 경감을 제공하는데, 그 이유는 이것이 마취제로부터 진통이고 임의의 의학적으로 유의미한 정도의 무감각이 없기 때문이다.

따라서, 본원에서 개시된 구체예는 마취제의 투여와 전형적으로 연관된 무감각 또는 감각마비 효과를 역전시키면서, 신체의 구역에서 통증의 조절 또는 경감을 유지한다. 본원에서 개시된 바와 같은 조성물 또는 방법은 통증의 경감 또는 조절을 역전시키거나 또는 유의미하게 감소시키지 않으면서, 마취제의 무감각 또는 감각마비 효과를 역전시키거나 또는 유의미하게 감소시킬 수 있다. 다시 말하면, 본원에서 개시된 조성물과 방법은 마취제와 연관된 통증-경감, 또는 "진통" 효과를 역전시키거나 또는 유의미하게 감소시키지 않으면서, 감각마비, 또는 "마취" 효과를 역전시키거나 또는 유의미하게 감소시킬 수 있다.

본원에서 개시된 구체예는 국부 마취제의 양에 대한 일정한 비율에서, 무기 염 또는 유기 완충액, 예를 들면, 중탄산나트륨, 염화칼슘, TRIS 완충액 등을 포함하는 용액의 이용 또는 투여가 국부 마취 투여와 전형적으로 연관된 무감각 또는 감각마비 효과 (온도, 접촉, 그리고 다른 감각의 상실)의 저해와 함께, 지속된 또는 연장된 진통 또는 진통 효과 (통증 경감 또는 통증 조절)를 유발할 수 있다는 예상치 못한 발견에 관계한다.

본원에서 개시된 구체예는 마취제의 투여에 의해 전형적으로 예상되는 임의의 의학적으로 유의미한 정도의 무감각 없이, 환자에 통증 (만성 또는 급성)의 지속된 또는 연장된 경감 또는 조절을 위한 조성물과 방법을 제공한다. 본원에서 개시된 구체예는 지속된 감각마비 효과 없이 (즉, 역전된), 신체의 구역을 무감각하게 하는데 이용되는 국부 마취 물질을 이용하여 통증 경감 또는 통증 조절을 제공하는 것을 포함한다.

이에 더하여, 약 4.8% 중탄산나트륨 + 약 1.11 mg/100 ml 제약학적으로 허용되는 칼슘 염, 예를 들면, 염화칼슘을 포함하는 조성물이 감각마비 효과의 역전의 개시 시간을 감소시킬 수 있다는 것은 다양한 구체예의 추가 이점이다. 제약학적으로 허용되는 칼슘 염에는 아세트산칼슘, 염화칼슘, 글루콘산칼슘, 인산칼슘, 또는 황산칼슘이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 감각마비 효과의 역전의 개시 시간을 감소시키는 것은 손상을 예방할 수 있고, 그리고 일반적으로, 치료되는 개체가 가능한 빨리 다른 모든 면에서 정상적으로 기능하도록 허용한다.

본원에서 개시된 구체예는 국부 또는 영역 마취제로부터 발생하는 임의의 의학적으로 유의미한 정도의 무감각 없이 통증 조절 또는 경감을 제공하는 것을 더욱 포함하고, 여기서 유리하게는, 진통은 다른 잠재적으로 유해한 진통제, 예를 들면, 아편유사제 또는 NSAID의 이용 없이 제공된다. 그럼에도 불구하고, 추가 진통제 또는 통증 약제, 예를 들면, NSAID 또는 아편유사제가 본 발명과 조합으로 이용될 수 있다.

조성물은 일부 구체예에 따라, 중탄산염, 인산염, 질산염, 또는 TRIS 완충액을 포함할 수 있고, 여기서 상기 용액은 염화칼슘 (CaCl₂)을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 개시된 조성물은 약 1% 내지 약 10% 중탄산나트륨 (수성) 용액에서 약 0.10 mg/100 ml 내지 약 1.5 mg/100 ml CaCl₂를 포함한다.

한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 약 4.8 % 중탄산나트륨과 약 1.11 mg/100 ml 염화칼슘을 포함하는 수성 용액을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 약 7.6 내지 약 8.6의 pH를 갖는다 (더욱 바람직하게는, pH는 8.6보다 약간 높거나, 또는 약 8.61이다). 일부 구체예에서, 적합한 대안적인 제약학적으로 허용되는 용매 운반제가 부재하면, CaCl₂는 약 1.2 mg/100 ml 이내, 그리고 바람직하게는 약 1.10 내지 약 1.11 mg/100 ml에서 이용될 수 있는데, 그 이유는 침전물이 용액으로부터 형성되기 전에, 본원에서 설명된 바와 같이, 수성 중탄산나트륨 용액에서 존재할 수 있는 CaCl₂의 양에 상한선이 있기 때문이다. 침전물은 CaCl₂, 중탄산나트륨, 마취제, 또는 CaCl₂와 중탄산나트륨의 반응에 의해 형성된 탄산칼슘일 수 있다. 본원에서 개시된 조성물은 약물 승인 기관, 예를 들면, 미국 식품의약국 (FDA) 또는 이의 외국 대응기관에 의해 불허되는 임의의 유의미한 침전물의 형성을 방지하기 위한 양, 농도, 또는 비율을 포함한다.

중탄산나트륨, 염화칼슘, 또는 다른 염의 농도 또는 양은 당분야에서 인식되는 바와 같이, 선별된 용매에 따라 변형되거나 또는 조정될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 가령, 바람직한 구체예는 수성/비수성 보조용매에서 더욱 높은 양 또는 농도의 염화칼슘을 내포할 수 있다.

본원에서 개시된 방법은 영역 또는 국부 마취가 투여된 부위에서 본원에서 개시된 조성물의 충분량 또는 효과량을 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 조성물은 마취제가 이전에 투여된 부위에서 투여될 수 있거나 또는 마취제에 부수적으로 투여될 수 있다.

한 구체예에서, 방법은 본원에서 개시된 조성물을 환자의 구역에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 구역은 영역 또는 국부 마취제가 이전에 투여되었거나 또는 이를 내포하고, 그리고 여기서 투여된 조성물의 양은 의학적으로 유의미한 정도의 무감각을 역전시키지만, 심지어 다른 진통제, 예를 들면, 아편유사제 또는 NSAID의 부재에서도 일정한 기간 동안 통증 (만성 또는 급성)의 조절 또는 경감을 환자에게 제공하는데 충분하다.

다른 구체예에서, 방법은 영역 또는 국부 마취제를 환자에 투여하고; 그리고 무기 또는 유기 염 작용제 (가령, 중탄산염)를 영역 또는 국부 마취제를 내포하는 환자의 구역에 투여하는 것을 포함하고, 그리고 여기서 투여된 무기 또는 유기 염 작용제 (가령, 중탄산염)의 양은 마취제의 감각마비 효과를 역전시키지만, 일정한 기간 동안 통증 (만성 또는 급성) 조절 또는 경감을 환자에게 여전히 제공하는데 충분하다. 따라서, 본원에서 개시된 방법은 의학적으로 유의미한 정도의 무감각을 유도하지 않는 마취 진통을 제공하는 것을 포함한다.

추가의 구체예에서, 방법은 외과 시술 또는 치과 시술 동안, 외과 시술 또는 치과 시술의 완결에 인접하게, 또는 외과 시술 또는 치과 시술 직후에 영역 또는 국부 마취제를 환자에 투여하고; 그리고 무기 또는 유기 염 작용제 (가령, 중탄산염)를 영역 또는 국부 마취제가 투여된 환자의 구역 내로 투여하는 것을 포함하고, 여기서 투여된 무기 또는 유기 염 작용제 (가령, 중탄산염)의 양은 외과 시술 또는 치과 시술 후에 일정한 기간 동안 무감각 없이 통증 (만성 또는 급성) 조절 또는 경감을 환자에 제공하는데 충분하다.

본원에서 개시된 방법은 투여된 국부 또는 영역 마취제에 의해 정상적으로 유발된 의학적으로 유의미한 정도의 무감각 없이 수술전 또는 수술후 통증 (만성 또는 급성) 조절을 제공하거나 또는 연장하는 것을 더욱 포함한다. 따라서, 예로서, 다양한 구체예에서, 본원에서 개시된 조성물은 투여된 마취제로부터 감각마비 효과의 역전 이후에 통증의 조절 또는 경감이 필요한 환자에 투여될 수 있다.

주제 방법은 이런 이유로, 의학적으로 유의미한 정도의 무감각이 없는 진통을 환자에 제공하고, 외과 시술 또는 치과 시술 동안, 외과 시술 또는 치과 시술의 완결에 인접하게, 또는 외과 시술 또는 치과 시술 직후에, 완충액 조성물을 포유류, 예를 들면, 인간, 환자의 구역에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 구역은 영역 또는 국부 마취제가 이전에 투여되었거나 또는 이를 내포하고, 여기서 상기 완충액 조성물은 약 1% 내지 약 15% 중탄산염, 칼슘, 염화물, 질산염, 인산염, 또는 나트륨 염을 수성 용액에서 포함하고, 여기서 상기 완충액 조성물은 외과 시술 또는 치과 시술 후 최소한 0.01 시간 및 최대 약 72 시간 동안, 마취제의 진통 효과를 역전시키지 않으면서 환자에서 의학적으로 유의미한 정도의 무감각을 역전시키는 효과량으로 투여된다. 가령, 주제 방법은 약 1.1 mg/100 ml의 칼슘 염, 예를 들면, CaCl₂를 포함하는 수성 용액에서 4.8 % 중탄산나트륨 염을 이용하여 수행될 수 있다. 칼슘 염 용액은 예로서, 약 1.11 mg CaCl₂내지 100 ml의 용매를 첨가함으로써 만들어질 수 있고, 여기서 바람직한 용매는 4.8% 중탄산나트륨을 내포하는 수성 용매 (가령, 물)이다.

일부 구체예에서, 완충액 조성물의 pH는 약 7 내지 약 9, 다른 구체예에서, 약 7.4 내지 약 8.7, 또 다른 구체예에서, 약 7.6 내지 약 8.61의 범위에 있다.

본원에서 개시된 방법은 의료 시술 또는 치과 시술 이후에, 완충액 조성물을 복수 회 투여하는 것을 포함할 수 있다.

일부 구체예에서, 상기 방법은 완충액 조성물을 마취제의 용량 또는 양에 대한 특정 비율에서 투여하는 것을 포함한다. 가령, 일부 구체예에서, 완충액 조성물은 마취제에 대해 최소한 약 0.4:1의 비율에서 투여된다. 다른 구체예에서, 완충액 조성물은 마취제에 대해 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 10:1 또는 그 이상의 비율에서 투여된다.

본 발명의 방법은 국부 또는 영역 마취제가 투여될 수 있는 신체의 임의의 부위 또는 구역에서 수행될 수 있다. 따라서 본원에서 개시된 방법은 마취제 및/또는 완충액 조성물을 주입에 의해 또는 주사에 의해 국소, 피내, 근육내, 정맥내, 피하, 경막외 투여하는 것을 포함할 수 있고, 그리고 몸통, 위, 흉부, 머리, 두피, 목, 얼굴, 코, 귀, 어깨, 배부, 팔, 다리, 대퇴, 발목, 무릎, 발, 발가락, 손, 손목, 손가락, 궁둥이, 서혜부, 또는 관절에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이들 방법은 대안으로, 절개 또는 깊은 상처를 갖는 환자의 구역에서 수행될 수도 있다.

본원에서 개시된 방법은 외과 시술 또는 치과 시술이 암 또는 종양 수술, 외상 수술, 미용 수술, 복부 수술, 머리 또는 목 수술, 정형외과 수술, 배부 또는 척추 수술, 관절경 수술, 뇌 수술, 귀, 코 또는 인후 수술, 눈 수술, 절단, 지방흡인술, 코형성술, 이식편 또는 이식조직 수술, 생검, 피부 수술, 유방 수술, 보철 수술, 태아 수술, 위장병학 수술, 흉부 수술, 방광 수술, 심장 수술, 간 수술, 췌장 수술, 신장 수술, 폐 수술, 담석 수술, 탈장 수술, 어깨, 팔, 다리, 골반, 엉덩이, 무릎, 팔꿈치 또는 발목 수술, 자궁 또는 질 수술, 제왕절개 또는 출산 시술 또는 외음부절개술, 혈관 수술, 전립선 수술, 결장 또는 직장 수술, 레이저 수술, 구강 수술, 치주 수술, 치아 임플란트 또는 치아 수복 또는 발치를 포함할 때 수행될 수 있다.

마취제의 진통 효과를 역전시키지 않으면서, 환자에 마취제의 투여에 의해 유발된 의학적으로 유의미한 정도의 무감각을 역전시키기 위한 완충액 조성물은 수성 용액에서 중탄산염, 질산염, 또는 인산염 염, 그리고 약 1.5 mg/100 ml보다 적은 염화칼슘을 포함할 수 있다.

전형적으로, 주제 완충액 조성물은 약 4.8% 중탄산나트륨과 약 1.11 mg/100 ml 염화칼슘을 포함하는 수성 용액이다. 상기 조성물은 7보다 큰, 또는 일부 구체예에서, 약 7 내지 약 11, 그리고 다른 구체예에서 약 7 내지 약 9의 범위에서 pH를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 개시된 조성물은 약 7.6 내지 약 8.6의 범위에서 pH를 포함한다.

무감각 (마취 효과) 없이 투여된 국부 마취제로부터 통증의 경감 또는 조절 (진통), 또는 LAAWON을 제공하는 본원에서 개시된 조성물은 수성 무기 염 또는 유기 완충액일 수 있다. 효과적인 LAAWON 조성물의 실례는 물에서 약 4.8% 중탄산나트륨 용액이고, 그리고 칼슘 염, 예를 들면, 염화칼슘 (CaCl₂)을 더욱 포함하고, 여기서 칼슘 염은 침전물이 용액으로부터 또는 용액에서 형성되도록 유발하지 않는 양으로 존재한다. 중탄산나트륨은 완충제 또는 활성제로서 다른 무기 나트륨, 칼슘, 인산염, 또는 질산염 염, 또는 유기 완충제 또는 활성제, 예를 들면, TRIS로 치환될 수 있다.

본 발명을 위해 용어 "무기 염 또는 유기 완충제"는 용해 상태에서 약 7 또는 그 이상의 pH로 조정될 수 있는 작용제, 전형적으로 염을 지칭한다. 염은 전형적으로, 무기 또는 유기 산의 알칼리 또는 알칼리성 토류 금속 염, 예를 들면, 약산, 그리고 강염기, 또는 약염기의 염이다. 약 7 또는 그 이상의 pH를 달성하기 위해, 염은 전형적으로, 약산과 강염기의 염, 또는 약산과 약염기의 염이다.

염의 전형적인 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 그리고 마그네슘이다. 전형적인 음이온은 일가 무기 음이온, 예를 들면, 플루오르화물, 브롬화물 및 염화물; 다가 유기 음이온, 예를 들면, 탄산염, 탄산수소염; 그리고 다가 무기 음이온, 예를 들면, 황산염, 그리고 인산염이다.

유기 산의 비독성 무기 음이온은 단일-유사와 이염기 유기 산, 예를 들면, 아세트산염, 염화물, 글루콘산염, 모노- 또는 디-카르복실산, 인산염, 그리고 황산염의 음이온을 포함한다.

개체에 투여되는 본 발명의 LAAWON 조성물은 영역 또는 국부 마취제에 대해 최소한 0.4:1 (v/v), 또는 그 이상의 비율에서 제공될 수 있고, 그리고 바람직하게는, 투여된 영역 또는 국부 마취제에 대해 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 10:1 비율의 비율에서 투여된다. 투여된 개별 LAAWON 조성물의 전형적인 양은 투여된 영역 또는 국부 마취제에 대해 최소한 1:1 비율, 그리고 바람직하게는 2:1 비율에 있다. 투여된 무기 또는 유기 염 작용제 염 (가령, 중탄산염)의 전형적인 양은 용해 상태에서 약 1% 내지 15%, 또는 바람직하게는 약 2 내지 10%, 또는 더욱 바람직하게는 약 4 내지 6%의 농도에서 있다.

전형적으로, 완충제는 용해도에 따라, 수성 용액에서 대략 1M의 양으로 존재한다. 중탄산나트륨의 경우에, 1 M, 또는 meq/ml (84 mg/ml) 용액은 약 7.6-8.6의 pH를 갖는다. 이런 용액은 예로서, 전통적인 치과 시술에서 수행된 바와 같이, 구강에 적용을 위해 대략 1.8 ml (전형적으로, 유럽 관습에서 약 2.2 ml)의 크기의 치아 복용 단위에서 편의하게 내포될 수 있다.

충분량 또는 효과량은 원하는 효과, 환자에 투여된 마취제, 환자에 통증 조절 또는 경감을 제공하거나 또는 연장하는 투여된 무기 또는 유기 염 작용제, 투여의 위치 및 투여된 형태에 좌우된다. 당연히, 임의의 치료 또는 요법에 전형적인 바와 같이, 상이한 환자는 치료에 상이한 반응을 전시할 것이고, 그리고 일부 환자는 특정 치료에 반응할 수 없거나 또는 부적당하게 반응한다. 모든 치료된 환자가 특정 방법에 반응할 수 있는 것은 아니기 때문에, 본원에서 진술된 방법은 각각의 모든 환자, 또는 이와 같이 치료된 소정의 개체군에서 의학적으로 유의미한 정도의 무감각 없이 통증 조절 또는 경감을 달성하는 것이 필요하지 않다. 따라서, 충분한 양 또는 효과적인 양은 개체의 군 또는 일반 개체군이 아닌 특정 환자에서 충분한 양 또는 유용성을 의미한다.

이용된 국부 마취제의 분량 및/또는 부피가 더욱 클수록, LAAWON 조성물의 더욱 큰 분량 및/또는 부피가 이용되어야 하는 것으로 이해되어야 하다. 게다가, LAAWON 조성물의 투여가 국부 또는 영역 마취제의 투여에 시간 측면에서 더욱 가까울수록, "저장소" 부위에서 염기 염의 더욱 많은 침강, 그리고 더욱 큰 양의 진통 (LAAWON)이 제공된다.

본원에서 이용된 바와 같이 "충분량" 또는 "효과량"은 원하는 효과 또는 결과를 달성하거나 또는 달성할 개연성이 있는 양을 의미한다. 따라서, 본 발명의 방법에서 충분량 또는 효과량의 LAAWON 조성물은 소정의 환자에서 의학적으로 유의미한 정도의 무감각 없이 통증 조절 또는 경감을 제공하거나 또는 연장할 것이다. 특정 구체예에서, 의학적으로 유의미한 정도의 무감각 없이 환자에 제공된 통증 조절 또는 경감은 가장 바람직하게는, 약 0.1-72 시간, 바람직하게는 최소한 약 0.01-12 시간, 더욱 바람직하게는 약 0.5-24 시간, 이보다 더욱 바람직하게는 약 0.5-48 시간의 범위 동안 효과의 지속 시간을 제공한다.

본원에서 개시된 구체예에 한정됨 없이, 조성물에 대한 작용 기전은 마취제, 예를 들면, 리도카인 HCl의 염산염 염으로부터 유리 염기로의 변화로부터 발생하는 것으로 생각된다. 염으로부터 유리 염기로의 이러한 "분자 스위치"는 따라서, 조직 내에서 마취제의 더욱 느린 방출을 제공하고, 그리고 효과를 마취 (신경 임펄스를 저해)에서 진통으로 전환하거나, 아편제 수용체에 영향을 주거나 또는 신경에 이르는 "구심성 주입기" 맥관에 영향을 주는 것으로 생각된다.

한 구체예에서, 중탄산염-플러스-염화칼슘의 효과량은 마취제에 대해 최소한 0.4:1의 비율에서 투여되고, 그리고 전형적으로, 1:1 또는 그 이상 (v/v)의 비율, 그리고 바람직하게는 2:1 또는 그 이상의 비율에서 투여된다. 따라서, 1% 내지 15%, 바람직하게는 약 4.8% 내지 약 8.4%의 중탄산염 용액이 마취제의 1-15% 용액, 바람직하게는 마취제의 2-4% 용액의 부피에 대해 0.4:1 또는 그 이상의 부피 비율에서 투여된다.

영역 또는 국부 마취제, 또는 본원에서 개시된 조성물의 투여는 투여 또는 전달의 임의의 방식 (가령, 일시 주사 분량 또는 느린 또는 지체된 방출) 또는 루트를 포함한다. 예시적인 전달과 투여 루트는 경구 (협측, 설하, 소화관, 점막), 정맥내, 동맥내, 피내, 비경구 (가령, 피하, 근육내), 종양내, 흉강내, 국소 (진피), 경피, 경점막, 두개내, 척주내, 기관내, 경막외, 안구내, 공동내, 이온영동, 직장, 질, 자궁내, 안구, 광학 (가령, 각막), 선내, 장기내, 림프관내, 폐내, 비내 및 척수강내를 포함한다.

전형적으로, 무기 또는 유기 염 작용제는 약 pH 7과 동등한 또는 이보다 큰 pH, 예를 들면, 약 pH 7 내지 약 11, 더욱 전형적으로 약 pH 7 내지 약 9 (가령, 약 7.6 내지 약 8.6, 예를 들면, 이산화탄소에서처럼)를 갖는 유체 (가령, 수성 또는 비수성 용액)에서 투여될 것이다. 실질적인 목적을 위해, 약 11보다 적은 pH를 갖는 조성물이 포유동물 조직과 더욱 양립성인 것으로 이해된다는 점을 제외하고, 본 발명에 유용한 조성물의 pH에는 상한선이 없다. 염기성 물질에 대한 피부 감수성은 전형적으로 10보다 크지 않은, 더욱 전형적으로 9보다 크지 않은 pH가 이용되는 정도이다. 실제로, pH의 상한선은 염의 성질, 존재하는 임의의 완충액 또는 염기, 그리고 무기 또는 유기 염 작용제의 농도에 의해 결정된다.

원하는 pH는 이산화탄소 또는 염화칼슘을 이용하여 완충액에서 유지될 수 있다. 가령, 완충액은 약 7 또는 그 이상의 pH, 또는 최소한 7.5의 pH, 또는 약 7.6 내지 8.6의 pH를 유지할 수 있다. 전형적인 완충액은 인산염, 구연산염, 중탄산염 등을 비롯한 무기와 유기 완충액을 포함한다. pH의 상한선은 pH의 상한선이 염의 성질, 그리고 임의의 완충액, 그리고 pH를 조정하는데 이용될 수 있는 염기의 농도에 의해 영향을 받을 수 있다는 점을 제외하고, 제한되지 않는다. 원하는 pH는 예로서, 이산화탄소를 이용하여 획득될 수 있다.

영역 또는 국부 마취제, 또는 무기 또는 유기 염 작용제는 비독성 발열원 없는, 유체 혼합물에 담겨 투여될 수 있다. 본원에서 이용된 용어 "비독성"은 환자의 사망 또는 바람직하지 않은 부작용, 예를 들면, 신경 또는 근육에 영구적인 손상을 유발하지 않는다는 것을 의미한다. 다양한 구체예에 따라 투여된 작용제와 마취제의 전신 독성은 임의선택적으로 낮다.

용어 "발열원 없는"은 환자에 투여하는데 적합한 영역 또는 국부 마취제, 또는 무기 또는 유기 염 작용제에 적용될 때, 이들 마취제와 작용제가 발열원 반응을 유발하는 것으로 공지된 물질을 내포하지 않는다는 것을 의미한다. 발열원은 당업자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 제거될 수 있다.

본원에서 개시된 영역 또는 국부 마취제 또는 무기 또는 유기 염 작용제의 투여는 외과 시술 또는 치과 시술 동안, 또는 외과 시술 또는 치과 시술에 앞서 또는 이후에 특정된 기간 내에 (가령, 72, 48, 24, 12, 6, 2, 또는 1 시간 내에, 또는 1 시간보다 적게, 예를 들면, 1, 5, 15, 30 분 이내에, 또는 심지어 동시에) 수행될 수 있다.

본원에서 개시된 영역 또는 국부 마취제 또는 무기 또는 유기 염 작용제의 투여는 또한, 분, 시, 일, 주 또는 개월마다 복수 회 (가령, 1-10, 1-5 또는 1-3 회) 수행될 수 있다. 가령, 다양한 구체예에서, 무기 또는 유기 염 작용제는 영역 또는 국부 마취제의 투여 직후에 환자에 투여된다. 본 발명의 방법의 다양한 추가 구체예에서, 무기 또는 유기 염 작용제는 영역 또는 국부 마취제의 투여 후 약 1-5, 1-10, 2-10, 5-20, 15-30, 30-60 또는 60-120 분 이내에 환자에 투여된다.

상기 방법은 임의선택적으로, 작용의 지속 시간을 연장하기 위해 혈관수축제와 함께 이용될 수 있다. 가령, 마취제는 혈관수축제에 부수적으로 투여될 수 있다. 본원에서 이용된 용어 "혈관수축제"는 다양한 교감신경흥분제, 예를 들면, 에피네프린, 노르에피네프린, 레보노르덴페드린 및 도파민을 비롯하여, 혈관의 수축을 유발할 수 있는 작용제를 의미한다. 전형적으로, 에피네프린은 1.8 ml 캡슐에서 공급된 리도카인의 용액과 혼합된 1:100,000의 희석액에 담겨 투여된다.

본원에서 개시된 방법은 국부 또는 영역 마취제가 이용되거나 또는 환자에 이미 투여된 임의의 외과 또는 치과 시술 또는 배경에서 적절하다. 외과 시술과 치과 시술의 무제한적 실례는 암 또는 종양 수술, 외상 수술, 미용 수술, 복부 수술, 머리 또는 목 수술, 정형외과 수술, 배부 또는 척추 수술, 관절경 수술, 뇌 수술, 귀, 코 또는 인후 수술, 눈 수술, 절단, 지방흡인술, 코형성술, 이식편 또는 이식조직 수술, 생검, 피부 수술, 유방 수술, 보철 수술, 태아 수술, 위장병학 수술, 흉부 수술, 방광 수술, 심장 수술, 간 수술, 췌장 수술, 신장 수술, 폐 수술, 담석 수술, 탈장 수술, 어깨, 팔, 다리, 골반, 엉덩이, 무릎, 팔꿈치 또는 발목 수술, 자궁 또는 질 수술, 혈관 수술, 전립선 수술, 결장 또는 직장 수술, 레이저 수술, 일과적인 치과학, 구강 수술, 치주 수술, 치아 임플란트 또는 치아 수복 또는 발치를 포함한다. 외과 시술의 추가 무제한적 실례는 출산 (가령, 자연 질 출산, 여기서 분만이 유도되지 않거나 또는 분만이 유도된다) 및 출산 관련된 수술, 예를 들면, 제왕절개, 외음부절개술 등을 비롯한 출산 동안 수술, 그리고 출산 이후에 수술, 예를 들면, 구순성형술, 위 조임, 유방 확대술 또는 확대, 정맥류 치료 등을 포함한다.

본원에서 개시된 방법은 제약학적 조성물과 제제를 이용할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용되는" 및 "생리학적으로 허용되는"은 생물학적으로 양립성 제제, 가스, 액체 또는 고체, 또는 이들의 혼합물을 의미하고, 이것은 하나 또는 그 이상의 투여 루트, 생체내 전달 또는 접촉에 적합하다. 제제는 그 안에 활성 성분의 활성을 파괴하지 않거나, 또는 임의의 치료적 이익 또는 효과를 훨씬 능가하는 불리한 부작용을 유도하지 않는다는 점에서, 양립성이다.

이런 제제는 약학적 투여 또는 생체내 접촉 또는 전달과 양립성인 용매 (수성 또는 비수성), 용액 (수성 또는 비수성), 유제 (가령, 수중유 또는 유중수), 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 분산과 현탁 매체, 코팅, 등장성과 흡수 증진 또는 지연 작용제를 포함한다. 수성과 비수성 용매, 용액과 현탁액은 현탁제와 농화제를 포함할 수 있다.

보조용매가 첨가될 수 있다. 보조용매의 무제한적 실례는 히드록실 기 또는 다른 극성 기, 예를 들면, 알코올, 예를 들면, 이소프로필 알코올; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르; 글리세롤; 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 내포한다.

보충 활성 화합물 (가령, 보존제, 항산화제, 살생물제를 비롯한 항균성 작용제 및 바이오스태츠 (biostats), 예를 들면, 항균제, 항바이러스제와 항진균제) 역시 통합될 수 있다. 보존제와 다른 첨가제는 예로서, 항균제, 항산화제, 킬레이트화제 및 불활성 가스 (가령, 질소)를 포함한다.

보존제는 예로서, EDTA, EGTA, 벤잘코늄 염화물 또는 벤조산 또는 벤조산염, 예를 들면, 나트륨 벤조산염을 포함한다. 항산화제는 예로서, 아스코르빈산, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤, 그리고 유사한 비타민 또는 프로비타민을 포함한다. 항균제는 미생물 생물체에 의한 오염 또는 미생물 생물체의 성장, 감염성, 복제, 증식, 생식을 사멸시키거나 또는 파괴하거나 (-살해) 또는 저해하는 (-정적) 항균성, 항바이러스성, 항진균성과 항기생충성 작용제를 포함한다.

제약학적 조성물은 임의선택적으로, 특정 투여 루트와 양립하도록 조제될 수 있다. 따라서, 제약학적 조성물은 본원에서 진술되거나 또는 당업자에게 공지된 바와 같이, 다양한 루트와 전달에 의해, 영역으로, 국부로 또는 전신적으로, 탈체 또는 생체내 투여에 적합한 담체 (부형제, 희석제, 운반제 또는 충전 작용제)를 포함한다.

비경구 투여에 적합한 제제는 화합물의 수성과 비수성 용액, 현탁액 또는 유제를 포함하는데, 이들은 현탁제와 농화제를 포함할 수 있고, 이들 제조물은 전형적으로 무균이고 의도된 수용자의 혈액과 등장성일 수 있다. 수성 담체의 무제한적 예시적인 실례는 물, 식염수 (염화나트륨 용액), 덱스트로스 (가령, 링거 덱스트로스), 젖산 링거, 프룩토오스, 에탄올, 동물성, 식물성 또는 합성 오일을 포함한다. 비수성 용매의 실례는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유, 목화씨 또는 참깨, 또는 오일 현탁액, 그리고 주사가능 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레산염이다. 정맥내 운반제는 유체 및 영양소 보충물, 전해질 보충물 (가령, 링거 덱스트로스에 기초된 것들)을 포함한다.

경점막 또는 경피 투여 (가령, 국소 접촉)를 위해, 침투물이 제약학적 조성물 내에 포함될 수 있다. 침투물은 예로서, 경점막 투여의 경우에, 세정제, 담즙산염, 그리고 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경피 투여를 위해, 활성 성분은 에어로졸, 스프레이, 연고, 고약, 겔, 페이스트, 로션, 오일 또는 크림으로 조제될 수 있다.

경구 투여를 위해, 제약학적 조성물은 캡슐, 교갑, 로젠지, 정제 또는 트로키제를 분말 또는 과립으로서 포함한다. 경구 투여 제제는 또한, 용액 또는 현탁액 (가령, 수성 액체 또는 비수성 액체; 또는 수중유 액체 유제 또는 유중수 유제로서)을 포함한다.

예로서, 피부에 국소 투여를 위해, 제약학적 조성물은 전형적으로, 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일을 포함한다. 이용될 수 있는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 경피 개선제, 그리고 이들의 조합을 포함한다.

투여하기 위한 적절한 추가 제약학적 제제는 당분야에서 공지된다 (가령, Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20.sup.th ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2000); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippincott Williams & Wilkins Publishers (1999); Kibbe (ed.), Handbook of Pharmaceutical Excipients American Pharmaceutical Association, 3.sup.rd ed. (2000); 그리고 Remington's Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technonic Publishing Co., Inc., Lancaster, Pa., (1993)를 참조한다).

용어 "환자" 또는 "개체"는 본원에서 교체가능하게 이용되고, 그리고 동물, 전형적으로 포유동물, 예를 들면, 인간, 비-인간 영장류 (고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 마카크, 긴팔원숭이), 가축 (개와 고양이), 농장과 목장 동물 (말, 소, 수송아지, 염소, 양, 염소, 돼지), 바다 포유동물, 예를 들면, 알락돌고래, 고래, 범고래 (orcas), 기타 등등, 실험실과 실험 동물 (생쥐, 쥐, 토끼, 기니 피그)를 지칭한다. 인간 개체는 1과 5년, 5와 10, 10과 18 년의 연령으로부터 아동, 예를 들면, 신생아, 영아, 유아 및 10대, 18과 60 년의 연령으로부터 성인, 그리고 예로서, 60과 65, 65와 70, 70과 100 년의 연령으로부터 노인을 포함한다.

환자와 개체는 치료가 필요한 포유동물 (가령, 인간)을 포함한다, 다시 말하면, 예로서, 이들은 바람직하지 않은 통증을 경험할 위험에 처해있거나 또는 경험하고 있다. 이런 환자와 개체는 이런 이유로, 외과 시술 또는 치과 시술로 인해 통증을 야기하거나 또는 야기할 개연성이 있는 외과 시술 또는 치과 시술을 겪고 있는 ("위험에 처해있는") 환자와 개체를 포함한다. 환자와 개체는 이런 이유로, 통증이 발생하는 가능성 또는 위험을 저해하거나 또는 감소시키기 위해 치료될 수 있다. 이런 치료의 결과는 환자 또는 개체에 통증 조절을 제공하거나 또는 연장하는 것일 수 있다.

본원에서 개시된 구체예는 임의선택적으로, 키트 성분을 이용하기 위한 사용설명서, 예를 들면, 통증 조절 또는 경감을 제공하거나 또는 연장하기 위한 사용설명서와 조합으로, 적합한 포장 물질 내로 포장된 영역과 국부 마취제, 그리고 무기 또는 유기 염 작용제, 그리고 이들의 제약학적 제제를 포함하는 키트를 더욱 제공한다. 발명 키트는 그 안에 개별 용기 또는 혼합물을 포함할 수 있고, 그리고 모든 다양한 용기는 키트를 포함하는 단일 또는 복수 패키지 내에 있을 수 있다. 전달 장치, 예를 들면, 주사기, 살포기, 경피 패치 등 역시 본 발명에 따른 키트 내에 포함될 수 있다.

키트의 한 구체예는 투여에 앞서 용액의 pH를 확증하기 위한 pH-센서를 더욱 포함할 수 있다. 가령, pH 지시약이 키트의 pH-센서 성분으로서 포함될 수 있거나, 또는 포장의 일부로서, 또는 포장과 일체형으로 제조될 수 있다. pH 결정을 위한 지시약은 당분야에서 널리 공지되고, 그리고 전자적일 수 있거나 (반투막을 가로질러 전해질에서 차이를 계측), 또는 pH-민감한 염색제, 예를 들면, 리트머스 또는 니트라제팜으로 주입된 기질, 예를 들면, 종이 스트립일 수 있다. 실례로서, 리트머스 스트립, 또는 이의 부분은 키트의 포장과 일체형으로 만들어 지거나 또는 제공될 수 있고, 여기서 LAAWON 작용제의 투여에 앞서, 한 방울의 LAAWON 작용제가 리트머스/니트라제팜 스트립 위에 흡수되거나 또는 "점재"되고, 그리고 pH가 리트머스 스트립 상에서 반점의 색에 의해 결정된다. pH-센서는 정성적 또는 정량적일 수 있고, 그리고 바람직하게는, 의도된 용도에 유용한 특정된 범위 내에서 pH 결정을 제공한다. 본 발명의 경우에, 정성적 pH 센서가 약 7과 약 9 사이, 바람직하게는 약 7.6-8.6 사이의 pH 범위를 확증할 수 있다.

이런 이유로, 다양한 구체예에 따른 키트는 포장 내에, 시술을 실행하기 위한 국부/영역 마취제, LAAWON 조성물, 마취제 및/또는 LAAWON 조성물의 투여를 위한 주사기/바늘, 무균 드레이프, 타월 등을 포함할 수 있다.

용어 "포장 물질"은 키트의 성분을 수용하는 물리적 구조를 지칭한다. 포장 물질은 바람직하게는, 이들 성분을 원하는 양의 시간 동안 무균 상태에서 유지할 수 있고, 그리고 이런 목적을 위해 통상적으로 이용되는 재료 (가령, 종이, 판형 섬유, 유리, 플라스틱, 포일, 앰풀 등)로 만들어질 수 있다.

라벨 또는 패키지 삽입물은 적절한 서면 사용설명서를 더욱 포함할 수 있다. 따라서, 다양한 구체예에서, 키트는 본 발명의 방법을 실시하기 위한 사용설명서를 포함하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다.

사용설명서는 일어날 수 있는 만족스러운 임상적 종결점 또는 임의의 불리한 증상 또는 합병증의 징표를 부가적으로 포함할 수 있다. 사용설명서는 보관 정보, 유효 기간, 또는 인간 개체에서 이용을 위해 규제 당국, 예를 들면, 미국 식품의약국에 의해 요구되는 임의의 정보를 더욱 포함할 수 있다.

사용설명서는 "인쇄물" 상에, 예를 들면, 키트 내에 종이 또는 판지 상에, 키트 또는 포장 물질에 부착된 라벨 상에, 또는 키트의 성분을 내포하는 바이알 또는 튜브에 첨부된 라벨 상에 있을 수 있다. 사용설명서는 오디오 또는 비디오 매체를 포함할 수 있고, 그리고 컴퓨터 판독가능 매체, 예를 들면, 디스크 (플로피 디스켓 또는 하드 디스크), 광학 CD, 예를 들면, CD- 또는 DVD-ROM/RAM, 자성 테이프, 전기 저장 매체, 예를 들면, RAM과 ROM, 그리고 이들의 하이브리드, 예를 들면, 자성/광학 저장 매체 상에 부가적으로 포함될 수 있다.

달리 정의되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 관련되는 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 비록 본원에서 설명된 것들과 유사하거나 동등한 방법과 재료가 발명의 실시 또는 시험에 이용될 수 있지만, 적합한 방법과 재료가 본원에서 설명된다.

본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 기타 참고문헌은 전체적으로 참조로서 편입된다. 충돌하는 경우에, 정의를 비롯한 본 명세서가 우선할 것이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 지시되지 않으면, 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예로서, "마취제"에 대한 언급은 복수의 마취제를 포함하고, 그리고 "무기 또는 유기 염 작용제"에 대한 언급은 복수의 무기 또는 유기 염 작용제를 포함할 수 있고, 기타 등등이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 수치 값 또는 수치 범위에 대한 언급은 문맥에서 명확하게 달리 지시되지 않으면, 이런 값의 분율, 그리고 이들 값의 이런 범위 내에서 또는 이런 범위를 포괄하는 전체 정수와 분율 또는 범위 내에서 또는 범위를 포괄하는 정수에 대한 언급을 포함한다. 따라서, 예로서, 7의 수치 값에 대한 언급은 7.1, 7.2 등에 대한 언급을 포함한다. 1-15%의 범위에 대한 언급은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8% 등뿐만 아니라 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5% 등, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5% 등, 기타 등등을 포함한다. 다른 실례에서, 시간 단위에 대한 언급, 예를 들면, 72 시간 이내에는 71, 70, 69, 68 ... 1 시간 이내에, 또는 분, 예를 들면, 59, 58, 57, 56, 55 ... 1 분 이내에, 기타 등등을 의미한다. 또 다른 실례에서, 2:1의 비율에 대한 언급은 2:1.1, 2:1.2, 2:1.3, 2:1.4, 2.1:1, 2.2:1, 2.3:1, 2.4:1, 기타 등등을 포함한다.

본 발명은 일반적으로, 다양한 구체예를 설명하기 위해 긍정적인 언어를 이용하여 본원에서 개시된다. 본 발명은 또한, 특정 요부, 예를 들면, 물질 (가령, 특정 마취제 또는 무기 또는 유기 염 작용제) 또는 재료, 방법 단계와 조건, 프로토콜, 절차, 검정 또는 분석이 전부 또는 부분적으로 배제되는 구체예를 특정적으로 포함한다. 따라서, 비록 본 발명이 본 발명이 포함하지 않은 것의 면에서 본원에서 일반적으로 표시되지 않지만, 본 발명 내에 명시적으로 포함되지 않은 양상이 그럼에도 불구하고 개시된다.

다수의 구체예가 설명되었다. 그럼에도 불구하고, 발명의 사상과 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 만들어질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 다음 실시예는 예시하는 것으로 의도되고, 청구항 내에 설명된 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예

본원에서 개시된 방법과 조성물을 이용한 실험적 결과는 건강 상태가 우수한 61 세 동의 남성에서 수행된 연구로부터 획득되었다. 결과는 마취 또는 감각마비 효과를 전형적으로 제공하는 국부 마취제가 무감각 없는 진통 (통증의 조절 또는 경감), 또는 LAAWON을 제공하도록 선별적으로 역전될 수 있다는 것을 보여준다. 검사된 변수는 LAAWON에 필요한 주제 조성물의 양, LAAWON의 개시를 유도하는데 필요한 시간, LAAWON의 지속 시간을 증명하고, 그리고 본 발명의 조성물 또는 방법으로부터 잠재적 부작용을 조사한다.

이들 결과는 LAAWON이 검사된 모든 마취제로 성공적으로 유도될 수 있다는 것을 증명한다. 대부분의 검사된 작용제에서, LAAWON의 지속 시간은 상대적으로 짧았다. 리도카인은 하지만, 중탄산나트륨의 수성 완충액 조성물에서 특히 긴 191 분의 LAAWON을 발생시켰다. 이러한 긴 기간의 LAAWON은 283 분까지 매우 유의미하게 연장되었고, 그리고 LAAWON을 유도하는 시간은 본 발명의 요부인, 중탄산나트륨과 염화칼슘 둘 모두의 수성 완충액 조성물의 이용에 의해 실제적으로 감소되었다.

재료와 방법.

4가지 상이한 마취제가 이용되었다:

1:100,000 에피네프린을 포함하는 2% 리도카인 HCl - Cooke-Waite, Novocol Pharmaceuticals of Canada Inc., Cambridge, Ontario Canada, N1R 6X3에 의해 Carestream Health, Inc.를 위해 제조된 1.8 ml 치과용 카트리지에 담겨 공급됨;

1:20,000 레보노르덴페드린을 포함하는 2% 카보카인 HCl - Novocol Pharmaceuticals of Canada, Inc., Cambridge, Ontario, Canada, N1R 6X3에 의해 제조된 1.8 ml 치과용 카트리지 (이소카인)에 담겨 공급됨;

3% 카보카인 HCl Plain - Novocol Pharmaceutical of Canada Inc., Cambridge, Ontario, Canada, N1R 6X3에 의해 Carestream Health, Inc.에 의해 Cooke-Waite를 위해 제조된 1.8 ml 치과용 카트리지에 담겨 공급됨; 그리고

1:200,000 에피네프린을 포함하는 0.5% 부피바카인 HCl - Novocol Pharmaceutical of Canada Inc., Cambridge, Ontario, Canada, N1R 6X3에 의해 Carestream Health, Inc.를 위해 제조된 1.8 ml 치과용 카트리지 (마르카인)에 담겨 공급됨.

우리의 동의 자원자의 털이 없는 맨송맨송한 팔뚝이 검사 부위로서 이용되었다. 이두박근 구역이 대조에 이용되었다. 모든 부위는 한 검사 부위로부터 다른 검사 부위로 결과의 오염을 예방하기 위해 최소한 2 인치에 의해 분리되었다. 모든 검사 부위는 바늘 배치에 앞서 알코올 면봉으로 청소되고, 그리고 모든 부위는 부반응, 과도한 출혈, 궤양형성 또는 괴사에 대해 관찰되었다. 관찰은 시험이 완결된 후 3 일 동안 지속되었다.

동일한 양의 각 국부 마취제 (0.9 ml)가 모든 검사에서 이용되었다. 국부 마취제의 주사는 치과용 주사기, 스테인리스강, 무균 - 제조업체 100-9808, Melville, N.Y.의 Henry Schein, 치아 바늘, 스테인리스강, 무균 1" 29 게이지 제조업체 2015-09-MF4-17044 - Septoject를 이용하여 만들어졌다.

대조의 경우에, 대조 부위 내로 마취제의 주사 후, 상기 대조 부위에 추가 주사가 만들어지지 않았다. 각 마취 주사의 시간이 기록되었고, 핀에 찔린 자국 (Medipin™)에 대한 감각의 완전한 회복이 경험되는 시간 역시 기록되었다. 감각의 완전한 회복은 열기 (스푼 손잡이 @ 100F), 냉기 (얼음 큐브), 연필 지우개와 디지털 압박을 이용한 압박, 그리고 부위 내로 10 mm 밀어 넣어지고 조직 내에서 위아래로 이동된 21 게이지 1 ½-인치 무균 눈금 매김 주사기를 이용한 통증을 시험함으로써 확증되었다. 아래 표에서, 대조의 경우에, "임의의 마취 및/또는 진통 효과의 전체 지속 시간"이라는 표제의 칼럼은 대조 부위 내로 마취제의 주사 및 대조 부위에 완전한 감각이 회복되는 시간 사이에 전체 지속 시간 (분 단위)을 제공한다.

LAAWON이 수성 완충액 조성물의 이용을 통해 유도되는 경우에, 각 LAAWON 부위는 일단 마취제의 주사에 의해 감각마비되면, 2 ml의 4.8%의 무균 중탄산나트륨 (pH 7.8 내지 8.6) 또는 1.1 mg/100ml의 염화칼슘 (pH 7.8-8.6)을 포함하는 2 ml의 중탄산나트륨으로 주사되었다. 중탄산나트륨 4.8% 완충됨, (pH 7.8-8.6)은 Compounding Docs, Inc., 5499 N. Federal Highway, Unit G, Boca Raton, FL 33487에 의해 무균으로 공급되고 10 ml 바이알에서 냉장되었다. 무균 냉장된 0.1 mM, 또는 약 1.1 mg/100 ml 염화칼슘을 포함하는 4.8% 중탄산나트륨 (pH 7.8-8.6)은 Compounding Docs, Inc., 5499 N. Federal Highway, Unit G, Boca Raton, FL 33487에 의해 제공되었다. LAAWON 조성물은 i.m./피하 - 무균 라텍스 유리 주사기 3 ml (제조업체 Belton Dickinson & Co., FranklinLakes, NJ 07417)를 이용하여 27-게이지 Luerlock™ 바늘) 27G 1.1/2" Luerlock™ 제조업체 Tyco/Helathco Kendall monoject 바늘 무균 ref. 11888-27112를 이용하여 투여되었다.

LAAWON 수성 완충액 조성물은 초기 마취 주사 후 20 내지 30 분에, 완충된 4.8% 중탄산나트륨 완충됨 (pH7.8-8.6) 또는 약 1.1 mg/100 ml 염화칼슘을 포함하는 4.8% 중탄산나트륨의 두 번째 주사에 의해 투여되고 투여의 시간이 기록되었다. 각 검사 부위는 오염을 예방하기 위해 2 인치에 의해 분리되었다. 국부 마취제의 선택은 각 검사에 대해 기록되었다. 두 번째 LAAWON-유도 주사는 맹검이고 이용된 부위에 따라 번호가 제공되었다. 감각의 회복은 핀에 찔린 자국 (Medipin™)에 의해 결정되고, 그리고 열기 (스푼 손잡이 @ 100°F), 냉기 (얼음 큐브), 연필 지우개와 디지털 압박을 이용한 압박으로 시험함으로써 확증되었다. 일단 상기 부위에 감각이 회복되면, 무감각 없는 국부 마취 진통 (LAAWON)의 지속 시간은 통증의 검사를 위해 부위 내로 10 mm 밀어 넣어지고 조직 내에서 위아래로 이동된 21 게이지 1 ½-인치 무균 눈금 매김 주사기를 이용하여 결정되었다. 상기 개체는 핀에 찔린 자국, 열기, 냉기와 압박으로부터 감각을 경험하지만, 21 게이지 주사기로부터 통증을 경험하지 않는 기간 동안 LAAWON 상태에 있는 것으로 고려되었다. 상기 개체가 21 게이지 주사기로부터 통증을 느낀다고 보고할 때, LAAWON의 기간은 종결된 것으로 고려되었다.

아래 표에서, LAAWON 작용제가 주사되는 경우에, "임의의 마취 및/또는 진통 효과의 전체 지속 시간"이라는 표제의 칼럼은 LAAWON 부위 내로 마취제의 주사 및 LAAWON 부위에 완전한 감각, 다시 말하면, 핀에 찔린 자국, 열기, 냉기, 압박과 통증의 감각이 회복되는 시간 사이에 전체 지속 시간 (분 단위)을 제공한다. "LAAWON을 개시하는 시간"이라는 표제의 칼럼은 LAAWON 작용제가 미리 마취된 LAAWON 부위 내로 주사된 시간 및 LAAWON, 다시 말하면, 핀에 찔린 자국, 열기, 냉기와 압박의 감각이 경험되기 시작하지만 통증이 경험되지 않는 시간 사이에 기간의 전체 지속 시간 (분 단위)을 제공한다. "LAAWON의 지속 시간"이라는 표제의 칼럼은 LAAWON이 경험되기 시작한 시간 및 완전한 감각, 다시 말하면, 핀에 찔린 자국, 열기, 냉기, 압박과 통증의 감각이 회복된 시간 사이에 기간의 전체 지속 시간 (분 단위)을 제공한다.

시험의 결과는 아래 표에서 도시된다:

표

본 연구는 4.8% 중탄산나트륨 용액에 1.1 mg/100 ml의 CaCl2를 첨가하는 것이 일정한 사례에서, 4.8% 중탄산나트륨 용액 단독 (염화칼슘 없음)을 이용한 LAAWON의 유도와 비교하여, LAAWON을 유도하는 시간을 감소시키고 LAAWON의 지속 시간을 증가시킨다는 것을 증명하였다. 구체적으로, 1:100,000 에피네프린을 포함하는 2% 리도카인을 수반하는, 본원에서 개시된 조성물 (4.8% 중탄산나트륨과 1.1mg/100 ml CaCl₂)의 투여는 4.8% 중탄산나트륨 용액 단독 (염화칼슘 없음)과 비교하여, LAAWON을 유도하는 시간을 24 분 감소시키고 LAAWON의 지속 시간을 3 시간 11 분에서 4 시간 43 분으로 증가시켰다. 주제 조성물과 방법은 또한, 4.8% 중탄산나트륨 용액 단독 (염화칼슘 없음)과 비교하여, 카보카인 3% Plain에 대한 LAAWON 유도 시간을 10 분 단축시키고 (66 분에서 56 분으로) LAAWON의 지속 시간을 12 분 연장하였다. 1:20,000 레보노르덴페드린을 포함하는 카보카인 2%의 경우에, 4.8% 중탄산나트륨 용액 단독 (염화칼슘 없음)과 비교하여, LAAWON을 유도하는 시간이 7 분 감소되었고 (55 분에서 48 분으로) LAAWON의 지속 시간이 10 분 증가되었다 (25 분에서 35 분으로).

마르카인 0.5%는 염화칼슘에 덜 반응성이고, 4.8% 중탄산나트륨 단독 (염화칼슘 없음)으로 LAAWON의 개시를 유도하기 위한 6 시간 12 분과 대비하여 LAAWON의 개시를 유도하는데 7 시간 25 분이 소요되었다 (중탄산나트륨과 염화칼슘의 조합 용액으로). LAAWON의 지속 시간은 본 발명의 4.8% 중탄산나트륨과 1.1 mg/100 ml 염화칼슘 조성물 (LAAWON 조성물)을 이용하면, 4.8% 중탄산나트륨 단독 (염화칼슘 없음)을 이용할 때 11 분에서 9 분으로 감소되었다.

본 연구는 본 발명의 LAAWON 조성물을 형성하기 위해 중탄산나트륨 수성 완충액에 1.1 mg/100 ml의 염화칼슘을 첨가하는 것이 특히 에피네프린을 포함하는 리도카인 2%에서 아미드 국부 마취제의 LAAWON의 유도 속도와 지속 시간을 향상시킨다는 것을 증명하는데, 여기서 유도 과정은 24 분 단축되고, 그리고 LAAWON은 3 시간 11 분에서 4 시간 43 분으로 연장되었다.

Claims

의학적으로 유의미한 정도의 무감각 없이 국부 또는 영역 진통을 환자에 제공하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
감각마비 효과를 제공하는 국부 또는 영역 마취제가 투여된 또는 이를 내포하는 구역에서, 약 1% 내지 약 15%의 중탄산염, 질산염, 또는 인산염 염, 그리고 아세트산칼슘, 염화칼슘, 글루콘산칼슘, 인산칼슘 및 황산칼슘으로 구성된 군에서 선택되는 제로보다 크지만 약 1.5 mg/100 ml보다 적은 양의 칼슘 염을 내포하는 용액을 포함하는 조성물의 효과량을 환자에 투여하는 단계.
청구항 1에 있어서, 조성물은 약 3% 내지 약 10% 중탄산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 조성물은 약 4% 내지 약 6% 중탄산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 조성물은 약 4.8% 중탄산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 조성물은 약 1.0 내지 약 1.2 mg/ml 염화칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 조성물은 약 4.8% 중탄산나트륨 및 약 1.11 mg/100 ml 염화칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 투여된 조성물의 부피는 약 1-15 ml인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 투여된 조성물의 부피는 치과 시술의 경우에 약 2 내지 약 4 ml인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 다음 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
청구항 1의 조성물의 투여에 앞서 또는 투여와 동시적으로 영역 또는 국부 마취제를 환자에 투여하는 단계.
청구항 1에 있어서, 조성물은 국부 또는 영역 마취제의 투여로부터 감각마비 효과의 상실에 앞서 투여된 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 10에 있어서, 조성물은 국부 또는 영역 마취제의 투여 후 1 분과 1 시간 사이에 투여된 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 10에 있어서, 조성물은 국부 또는 영역 마취제에 부수적으로 투여된 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 의학적으로 유의미한 감각마비 효과 없이 진통 효과는 최대 약 72 시간 동안 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 의학적으로 유의미한 감각마비 효과 없이 진통 효과는 최대 약 24 시간 동안 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 6에 있어서, 의학적으로 유의미한 감각마비 효과 없이 진통 효과는 조성물의 단일 투여 및 에피네프린과 함께 리도카인의 효과적인 분량의 단일 투여 이후에 최소한 4 시간 및 약 5 시간 보다 적은 시간 동안 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 환자의 구역은 몸통, 위, 흉부, 머리, 두피, 목, 얼굴, 코, 귀, 어깨, 배부, 팔, 다리, 대퇴, 발목, 무릎, 발, 발가락, 손, 손목, 손가락, 궁둥이, 서혜부, 관절, 입 또는 잇몸인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 환자의 구역은 절개 또는 깊은 상처인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 조성물은 복수 회 투여된 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 영역 또는 국부 마취제는 주입에 의해, 또는 주사에 의해 국소, 피내, 근육내, 정맥내, 피하, 경막외 투여된 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 완충액 조성물은 주입에 의해, 또는 주사에 의해 국소, 피내, 근육내, 정맥내, 피하, 경막외 투여된 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 투여된 조성물의 양 대 투여된 영역 또는 국부 마취제의 양의 비율은 최소한 약 0.4:1인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 투여된 조성물의 양 대 투여된 영역 또는 국부 마취제의 양의 비율은 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 또는 10:1인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 방법은 추가 아편제, 아미드 또는 아민 진통제의 투여 없이 진통을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 방법은 NSAID 또는 아편유사제 진통제 또는 다른 진통제의 투여를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 마취제는 에디토카인, 헥실카인, 이온토카인, 데시카인, 디부카인, 디클로나인, 프라목신, 프로파라카인, 옥시부프로카인 (베녹시네이트), 부피비카인 (마르카인), 레보부피비카인, 리도카인, 리도카인 유도체, 메피바카인, 프릴로카인, 로피비카인, 아르티카인 (셉토카인), 트리메카인, 펜타닐, 모르핀, 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 테트라카인 (폰토카인) 및 프로카인 (노보카인)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 25에 있어서, 마취제는 QX-314, QX-222, 또는 N-베타-페닐에틸 리도카인 사차 암모늄 브롬화물에서 선택되는 리도카인 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 25에 있어서, 국부 또는 영역 마취제는 리도카인인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 25에 있어서, 국부 또는 영역 마취제는 에피네프린과 함께 리도카인인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 조성물은 약 7.0보다 큰 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 조성물은 약 7.0 내지 약 11.0의 pH 범위를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 조성물은 약 7.6 내지 약 8.6의 pH 범위를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 조성물은 다음에서 선택되는 외과 시술 또는 치과 시술 이전에, 동안, 또는 이후에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법: 암 또는 종양 수술, 외상 수술, 미용 수술, 복부 수술, 머리 또는 목 수술, 정형외과 수술, 배부 또는 척추 수술, 관절경 수술, 뇌 수술, 귀, 코 또는 인후 수술, 눈 수술, 절단, 지방흡인술, 코형성술, 이식편 또는 이식조직 수술, 생검, 피부 수술, 유방 수술, 보철 수술, 태아 수술, 위장병학 수술, 흉부 수술, 방광 수술, 심장 수술, 간 수술, 췌장 수술, 신장 수술, 폐 수술, 담석 수술, 탈장 수술, 어깨, 팔, 다리, 골반, 엉덩이, 무릎, 팔꿈치 또는 발목 수술, 경막외, 질 수술과 함께 자궁 또는 일과적인 출산, 제왕절개 시술 또는 외음부절개술, 혈관 수술, 전립선 수술, 결장 또는 직장 수술, 레이저 수술, 일과적인 치과 시술, 구강 수술, 치주 수술, 치아 임플란트 또는 치아 수복 또는 발치.
청구항 1에 있어서, 환자는 포유동물인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 환자는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
환자에 투여된 국부 또는 영역 마취제의 통증-경감 또는 통증 조절 효과를 역전시키지 않으면서, 환자에 투여된 국부 또는 영역 마취제의 의학적으로 유의미한 감각마비 효과를 역전시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
국부 또는 영역 마취제가 투여된 또는 이를 내포하는 구역에서, 약 1% 내지 약 15%의 수성 용액에서 중탄산염, 질산염, 또는 인산염 염, 그리고 아세트산칼슘, 염화칼슘, 글루콘산칼슘, 인산칼슘 및 황산칼슘으로 구성된 군에서 선택되는 제로보다 크지만 약 1.5 mg/ml보다 적은 양의 칼슘 염을 포함하는 조성물의 효과량을 환자에 투여하는 단계.
국부 또는 영역 마취제의 진통 효과를 역전시키지 않으면서, 환자에 국부 또는 영역 마취제의 투여로부터 발생하는 의학적으로 유의미한 정도의 무감각을 역전시키기 위한 조성물에 있어서, 상기 조성물은 약 1% 내지 약 15%의 수성 용액에서 중탄산염, 질산염, 또는 인산염 염, 그리고 아세트산칼슘, 염화칼슘, 글루콘산칼슘, 인산칼슘 및 황산칼슘으로 구성된 군에서 선택되는 약 1.1 내지 약 1.2 mg/100 ml 칼슘 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 36에 있어서, 조성물은 약 4.8% 중탄산나트륨과 약 1.11 mg/100 ml 염화칼슘을 포함하는 수성 용액인 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 37에 있어서, 조성물은 7보다 큰 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 37에 있어서, pH는 약 7 내지 11인 것을 특징으로 하는 조성물.
청구항 37에 있어서, pH는 약 7.6 내지 약 8.6인 것을 특징으로 하는 조성물.
환자에서 의학적으로 유의미한 정도의 무감각 없이 국부 또는 영역 진통을 제공하기 위한 키트에 있어서, 상기 구역은 국부 또는 영역 마취제가 이전에 투여되었거나, 또는 이를 내포하고, 상기 키트는 청구항 36의 조성물, 그리고 상기 조성물을 이용하기 위한 서면 사용설명서를 포함하고, 상기 조성물과 서면 사용설명서는 함께 포장된 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 41에 있어서, 서면 사용설명서는 전자 보관 형식으로 제공된 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 41에 있어서, 상기 키트는 재구성된 형태에서 조성물의 pH를 결정하기 위한 장치를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 43에 있어서, pH-결정 장치는 조성물을 수용하는 용기와 일체형인 것을 특징으로 하는 키트.