JPH06503099A - 局所麻酔を回復させる方法およびそのための薬剤系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 局所麻酔を回復させる方法および そのための薬剤系 発明の分野 本発明は局所麻酔の持続期間を制御する方法、および局所麻酔の持続を誘導また は制限するための薬剤系またはキットに関する。

関連出願についての説明 本願は１９９１年７月１日出願の米国特許出願番号第０７／７２３，８９９号（ 現在は放棄されている）の一部継続出願てあり、ｎη記出願番号第０７／７２３ ，８９９号はここに引用により組み込まれる。

発明の背景 本発明は麻酔剤、特に局所麻酔剤に関する。さらに詳細には、本発明は局所麻酔 の持続期間を制御する方法、および生成される局所麻酔を誘導および制限するま たは逆戻りさせるための薬剤系またはキットに関する。

麻酔剤は治療上有効な量で適用されると神経の伝達をしゃ断する医薬として有効 な薬剤である。それらは局所適用のため、すなわち、ある限られた領域に、例え ば皮膚またはその他の皮膚膜への塗布により、あるいは例えば腹腔内のまたは静 脈内の投与経路による系統的適用のために使用することができる。

麻酔剤は注射、軟膏、セＩＪ−１局所溶液および懸濁液またはその他の局所投与 のため知られている形態により局所的に適用されることかできよう。

局所麻酔剤は一般に安息香酸のエステルまたはアミドてあり、通常は酸付加塩と して当業者に周知の用量で投与される。

例えば、人体の口およびその周辺の区域に適用される場合、麻酔剤は約２〜３％ のリドカイン、２〜３％のメピバカイン、０．５％のマルカインまたは３〜４％ のブリロ力インを、通常水溶性の酸付加塩、代表的には塩酸塩の形の水溶液で投 与される上記の薬剤を含む麻酔剤の注射がその例である。また、実際に行われて いるように、エピネフリン、フェニレフリンまたはレポノルデンフエドリンのよ うな血管収縮剤が局所麻酔剤に付随してまたは別々に投与されることもあるが、 それは局所麻酔剤の持続期間を延長するためてあり、伝えられるところによれば 血管の収縮により、その結果神経と麻酔剤の接触を延長させるということである 。

重炭酸ナトリウム中の塩酸リドカイン水溶液は、麻酔の開始を促進して注射の際 の炎症を減少させかつ作用の持続期間を長くするために、従来を髄および硬膜外 麻酔に使用されていた。

ある区域では、特に口では、局所麻酔か必要以上に長く続くことかある。これは 患者の正常な行動に対して弱めかつ制限するものである。比較的低いｐｔ＋、代 表的には約ｐＨ２から約ｐＨ５，５までの範囲内での局所麻酔剤の投与は、麻酔 作用の持続を妨害すると報告されている。

発明の要約 本発明者の発見したことは、麻酔の持続はその次に無機または有機塩の回復剤を 投与することにより逆戻りさせるかまたは制限することができ、その際前記回復 剤は約ｐＨ７に等しいかまたそれより大なるｐＨを、好ましくは約７〜約８．５ のｐＨを有する水溶液である液体中にあることか望ましいということである。前 記ｐｌの上限は臨界的ではないが、ただ実施においてｐＨの上限は前記の塩の性 質、および何らかの緩衝剤、ｐｌ（を調整するために用いられる塩基の濃度によ り影響される。

本発明は従って局所麻酔の持続期間を制限するかまたは麻酔を逆戻りさせる方法 を提供するものである。この方法は、（ａｌ　有効量の麻酔剤を被検者の局所に 投与する段階、および（ｂ１次いて有効量の、約ｐＨ７に等しいかまたはこれよ り大なるｐＨを育する液体中の無機または有機の塩である回復剤を投与する段階 から成る。回復剤は麻酔作用の持続期間を制限する。随意に、回復剤は緩衝溶液 中にあるかまたは麻酔剤を血管収縮剤と共に適用して麻酔作用を延長することが でき、あるいは両者併用されることもあり得る。

本発明はまた、（ａｌ麻酔剤を収容する第１の容器、および（ｂｌ少なくとも約 ７のｐＨを、そして好ましくは約ｐＨ７〜８．５を存する液体中の無機または有 機の塩である回復剤を収容する第２の容器、から成る前記の方法において使用す るための薬剤系をも含んでいる。

回復剤は医薬として許容される発熱性物質を含まない形態で投与されることが望 ましいが、好ましくは約４．０〜約８．４重量％の水溶液で投与される。しかし ８．４％より幾分高い４．０％よりも幾分低い濃度もまた局所麻酔の持続を逆戻 りさせるであろう。投与される回復剤の量は、当業界で周知のように、患者の大 きさと体重、麻酔される領域、麻酔の経路および麻酔剤の濃度に依存するが、代 表的には前記濃度の混合物の約１．８〜６．０ｃｃである。

回復剤の無機または有機塩は弱酸の塩、および強塩基、または弱塩基であること が好ましい。

前記の方法および薬剤は任意に、作用の持続期間を長くするため血管収縮剤と共 に使用することができる。

本発明の好ましい実施態様において、麻酔剤はりドカインまたはメビバカインで あり、好ましくは塩酸付加塩の形のものであり、そして回復剤は重炭酸ナトリウ ム、グルコン酸カルシウムまたは塩化カルシウムである。

発明の詳細な説明 本発明の方法は局所麻酔の持続期間を制限するかまたは被検者における麻酔を逆 戻りさせることに関し、（ａｌ　有効量の麻酔剤を被検者の局所に投与して麻酔 を生じさせる段階、および ｉｂ）　次いて有効量の非毒性の、無機または有機塩の回復剤を約ｐＨ７に等し いかまたはこれより大なるｐＨを有する液体中で適用し、それにより麻酔の持続 を制限するかまたは麻酔を逆戻りさせる段階、から成る方法である。

本発明による「被検者Ｊなる用語はすべての温血哺乳類動物、特に人間を含むよ うに意図されている。

ここで使用される「麻酔剤」なる用語は非毒性でありかつ注射のため発熱性物質 を含まない、温血哺乳類動物において局所麻酔を生じさせるため適当なことが知 られている物質に該当し、そして一般にベンジル酸のエステルまたはアミドであ る多数の既知化合物を包含するものであり、一般に便宜上酸付加塩の形で投与さ れる。この目的に有用な麻酔剤に含まれるものはりドカイン、ビュビヒ力イン、 クロロプロ力イン、エジトカイン、メビバカイン、プリロカイン、プロ力インお よびテトラカインであり、これらのすへては塩酸付加塩の形で一般に水溶液で局 所麻酔薬どて使用するため商業的に供給されている。その他の局所麻酔薬として 適当である有用なアミンまたはアミドに含まれるものはベノキシネート、プロパ ラカイン、ジプカイン、ジクロニンおよびブラモキシンである。ヘンシカインお よび少量のトキシン、テトラドトキキシンおよびサキシトキシン、を含む低溶解 度の局所麻酔剤は比較的速しない。またその習慣性のために適当でないものはコ カインである。

用語「局所麻酔ｊは一点また一部に効果を有しかつ全般的には有効でない麻酔を 意味すると一般に熟練者により理解されている。

麻酔剤に適用されるとき「有効量」なる用語は局所の適用に有効であると知られ ている量を意味する。そのような量は使用される薬剤、投与の位置および麻酔薬 の形に関係する。一般に、リドカインは塩酸塩として市販されており、製剤中で は約０．５〜約２０％（重量／容量）、浸潤のためのエピネフリンをあるものは 含みまたあるものは含まず、ブロック用には約１〜２％および局所粘膜麻酔のた めには約５％で使用される。ビュピビ力インは市販品では約０．２５〜約０７５ ％の溶液中に塩酸塩として使用されている。クロロプロ力インは約１〜３％の溶 液中に塩酸塩として使用されている。エジオカインは約１〜２％の溶液中に塩酸 塩として使用されている。メビビカインは約１〜３％の溶液中に、血管収縮剤と してのレポノルデンフエドリンを含みまたは含まずに使用される。ブリロ力イン は塩酸塩として約４％の溶液に血管収縮剤としてエピネフリンを含みまたは含ま ずに使用されている。プロ力インは塩酸塩として浸透用には０．２５〜０．５％ の、末梢神経ブロックのためには０．５〜２％の、モして背髄麻酔用には１０％ の溶液で使用されている。テトラカインは軟膏としては５％の、そして粘膜また は咽喉に適用するためには約２％の塩酸塩溶液で使用されている。テトラカイン は注射用に溶液または乾燥塩を含むアンプルで、並びに５％の軟膏および１％の クリームで入手できる。

ここで使用される用語「非毒性の」とは、その薬剤か神経構造に対していかなる 永久的損傷をも引き起こしてはならないことを意味する。さらに、その系統的毒 性は、麻酔剤は結局適用部位から吸収されるので、低くなければならない。さら にまた、麻酔剤はそれか適用される組織に対し刺激のないことか特に望ましい。

注射用の薬剤に適用される場合の用語「発熱性物質を含まない」とは、問題の混 合物が発熱性反応を起すと知られている物質と含存しないことを意味する。発熱 性物質は当業界に周知の方法によりいかなる混合物からも除去することができる 。

一般に、局所麻酔薬は約０．５〜５％の溶液でおよびその他の２０％まてのまた は３０％以上の混合物（重量／容量）で投与される。すべての局所麻酔のために 投与される量は麻酔のための経路または局所に依存する。口腔への投与のために は、使用量は一般に６立方センチメー！・ル（”ｃｃ“）以下の２％溶液である 。特に好ましくは前記の塩は約２％より１０％までの濃度で約０．５〜６ｃｃの 量で投与される。

上記の麻酔は周知の方法で局所的に適用されるか、それらの方は表面麻酔、浸潤 、周囲浸潤麻酔、神経ブロック麻酔、静脈部分麻酔、を椎麻酔および硬膜外麻酔 などを含む。表面麻酔は、鼻、口、咽喉、気管気管支、食道および尿生殖器路な となどに見られるもののような粘膜への局所的適用を含む。浸潤麻酔は麻酔薬を 直接に切開されるまたは機械的に刺激されることになる組織内へ注射することか ら成る。この麻酔は皮膚のみを含むかまたはより深部の構造、例えばそれらが浸 潤されるならば腹腔内器官、を含むように表面的であり得る。浸潤またはその他 の部分麻酔技術は正常な生体機能を妨害することなしに良好な麻酔を可能にする 。周囲湿潤麻酔は麻酔されるべき部位の近くへの神経伝達をさえぎるために局所 麻酔薬の皮下注射により発生される。神経ブロック麻酔は前記の方法よりも広い 麻酔領域を発生させるために個個のまたは周辺の神経あるいは神経叢の中へまた はその周囲に麻酔薬を注射することを含む。静脈部分麻酔は以前に放血しかつ放 血し続けている末端の静脈中へ前記溶液を注射することを含む。を椎麻酔は腰部 クモ膜下腔の中へ麻酔薬を注射することを含む。硬膜外麻酔は硬膜外腔の中へ麻 酔薬を注射することを含む。

局所麻酔が達成された後、その麻酔は有効量の非毒性の、好ましくは発熱性物質 を含まない無機また有機塩の回復剤を、約ｐＨ７に等しいかまたはそれより大な るｐＨ１好ましくは約７より約９までの、そしてより好ましくはｐＨ７〜８５の ｐＨを有する液中て投与することにより次に逆戻りさせるか制限させることがで きる。回復剤のｐｌ（の上限は臨界的ではない。しかし、実際には、ｐＨの上限 は前記の塩、存在する何らかの緩衝剤または塩基の性質および前記のものの濃度 により限定される。さらに、塩基性物質に対する皮膚の感受性はＩＯ以下のｐＨ および特に９以下のｐＨか好まれるよってある。

回復剤に関して使用される場合に用語「無機または有機塩Ｊは非毒性の、好まし くは水溶性の、好ましくは発熱性物質を含まない混合物中の塩のことてあり、前 記混合物は少なくとも７のｐＨに、好ましくは少なくとも約７．０のｐＨの、そ してより好ましくは８のｐＨに調整することのできるものである。前記の塩は無 機または有機酸のアルカリまたはアルカリ土類金属の塩であることが好ましい。

望みのｐＨを得るためには、前記の塩は弱酸および強塩基の塩、または弱酸と弱 塩基の塩のいずれかてなければならない。

前記塩の代表的陽イオンはナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウ ムである。代表的な陰イオンは一価の無機陰イオン、例えばフッ化物、臭化物お よび塩化物のイオン、多価有機陰イオン、例えば炭酸塩、重炭酸塩、および多価 無機陰イオン、例えば硫酸塩およびリン酸塩なとの陰イオンである。非毒性の有 機酸の無機陰イオンに含まれるものは一塩基性および二塩基性有機酸の陰イオン 、例えば酢酸塩、グルコン酸塩イオン、およびモノまただジカルボン酸の陰イオ ンである。

特に好まれる回復剤は重炭酸ナトリウム、グルコン酸カルシウムおよび塩化カル シウムである。

前記の塩を望みのｐＨに維持するためには、その塩を含む混合物を少なくとも７ のｐＨにそして好ましくは少なくとも７．８のｐＨに、またより好ましくは約７ より８．５までのｐＨに保つ緩衝液中で前記の塩を投与することかできる。代表 的な緩衝剤は当業界に周知であり、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩などを含む 無機および有機の緩衝剤かこれに含まれる。

ここで使用されるとき、局所麻酔の持続に「影響する」および麻酔の持続を「逆 戻りまたは制限」すると言うのは、前記無機または有機塩の投与が、そのような 回復剤の存在しない場合に比較して麻酔の持続期間を著しく減少するために役立 つということを意味する。この麻酔の持続への効果は単に作用の持続を短縮する かまたは全体的に投与の結果麻酔を逆戻りさせること含むこともある。投与され る回復剤の量か麻酔を制限するかまたは完全に逆戻りさせるかを決める。必要な 回復剤の量は制限かまたは逆戻りが望ましいか、投与経路による麻酔剤の半減期 、および回復剤の投与のタイミングにかかわる。

適当な投薬量は当業者には明らかであり、あるいは簡単な慣例的な実験により決 定することができる。

回復剤に対して適用される場合の用語［有効量Ｊは、既に誘導された麻酔を逆戻 りさせるか制限するために必要な量を言う。前述のように、この量は当業者によ り決定されることかでき、そして一般に既に注射された麻酔剤または適用領域内 に残る代謝されない麻酔剤のモル量に少なくとも等しいかまたはそれより少ない モル量または濃度である。

当業界に周知のように、麻酔剤は作用持続期間を延ばすために血管収縮薬と共に 投与することができる。ここで使用される用語「血管収縮薬」は血管の収縮を生 じさせることのできる薬剤を意味し、例えばエピネフリン、ルビネフリン、レポ ノルデンフエドリンおよびドパミンなどのいろいろな交感神経作用の医薬を含む 。

代表的には、エピネフリンかりドカインの溶液と混合されかつ１．８ｃｃのカプ セル入りで供給されて１：ｌＯｏ、ｏｏｏの希釈度で投与される。

本発明の方法に従えば、回復剤塩は発熱性物質を含まない液体混合物として投与 されることか好ましい。

ここで使用される用語「液体ｊは局所投与に適するすへての賦形剤を意味し、注 射液、軟膏、ゼリーのための懸濁液中の溶液、懸濁液中の局所溶液およびその他 の局所投与のため知られている形態を含む。麻酔剤か注射により投与される場合 には、最適の効果をあげるための回復剤もまた注射により投与されるべきである 。注射液が使用される場合には、回復剤溶液の液体は水であるのが便利である。

いずれの場合にも、回復剤は麻酔と同じ手段と経路により投与される。

最も便利には、前記の塩は、その塩の溶解度に応じて、水溶液中に約１モル濃度 の量に存在することである。重炭酸ナトリウムの場合に、１モル溶液、１ミリ当 量／ｍ１（８４■／　ｍｌ　）溶液は約７．８のｐＨを存する。そのような溶液 は、口腔への投与に関する場合に、約ｔ、ｓｃｃの大きさの単一の投与ユニット の中に収容されていると便利である。

上述のように、回復剤混合物のｐＨは約７に等しいかまたは約７よりも大きいか であり、そしてより好ましくは約７から８．５または９．０までである。９より 大きいｐＨを存する回復剤塩の使用は効果が小さくなり易く、従って約７〜８． ９のｐＨて回復剤溶液を使用するほど望ましくない。回復剤混合物は賦形剤と塩 との単なる混合物であってもよい。またはその代りに、回復剤混合物は望ましい 水準にｐＨを維持するため緩衝剤を含有することができる。

使用される溶液の量は、特に口腔内の麻酔の回復に関して、回復剤が４．０〜８ ４重量％の濃度に存在する場合に約０．６〜６．６ｃｃである。

本発明の一実施態様において、回復剤は２％〜１０％（重量／容量）の濃度で約 ０．５〜６ｃｃの量に投与される。ある好ましい実施態様において、回復剤は約 ８重量％の溶液でかつ約７〜９のｐＨを存する溶液の重炭酸ナトリウムである。

本発明の他の一つの特徴は局所麻酔を誘発しかつ逆戻°りさせることに使用する 薬剤系である。そのような系は、局所麻酔剤を収容するカービュール（ｃａｒｐ ｕｌｅ　）のような容器、麻酔を逆戻りさせるため重炭酸ナトリウムの容器また はカービュール、および任意にそれらと共に使用されるべき他の物質（例えば、 麻酔により生ずる何らかの伝導ブロックを解放するためのカルシウムイオン）を 収容する容器またはカービュールを便宜上含んでいる。

カーピュールの代りに、その系は麻酔の部位にそれらの内容物を送達するために 適当なその他の既知の容器を代りに含むこともある。

一つの例で、本発明の薬剤系は局所麻酔薬と血管収縮薬を収容するカーピュール および局所麻酔を逆戻りさせるための重炭酸ナトリウム溶液を収容するカービコ ールから成っている。

本発明において使用される溶液はさらに無菌医薬溶液および懸濁液中に使用する ため知られているその他の添加物、例えば、これらに限定されないが、安定剤、 抗菌剤、懸濁剤およびその他の本発明の製品の使用および保存有効期間に有益な ことか知られている成分を含有することかできる。

さらに本発明の目的と利点は次の実施例から明らかになるであろう。次の実施例 において、麻酔剤についてのすへての言及は塩酸塩の形で投与された薬剤のこと であり、“ｍｅｑ”はミリ当量のことであり、“ｉ″はミリリットルのことであ り、“ｍｇｓ　”はミリグラムのことであり、百分率は二種以上の液の場合には 容量百分率であり、そして固体と液体の場合には容量百分率に対する重量百分率 であり、“ＣＣ”は立方センナメートルのことである。

次の実施例は説明のために提供されるものであって、本発明を限定するためと考 えてはならない。

■　リドカイン　２％ ■　リドカイン　２％およびｌ：１００．ｏｏ。

■　メピバカイン　２％および１：２０，０００レポノ０．５ｃｃ　ＮＡＨＣｏ 、８．４％重炭酸ナトリウム１ｍｅｑ／　ｍｌ　（８４ｍｅｇｓ／−重炭酸ナト リウム） ０．５ｃｃ　Ｏ，９％ＮａＣ１−ｐＨ５，５（９ｍｇ　ＮａＣ１／ｒｄ） ０．５ｃｃ　Ｏ，９％ＮａＣ１＋酸（希塩酸１：５００２ｍｇ／ｒｎｌ）（３ｃ ｃの０．９％ＮａＣ１と０．　ｏｓｃｃのＨ（ｌでｐＨ５，００） 実験の設計 被検者は右または左の腕の数か所に注射を受けた。第１の注射、普通０．　５ｃ ｃ−０，６ｃｃ、の次に第２の注射を第１の注射と同じ容量と部位に行った。第 ２の注射は第１の注射の後５〜２０分以内に行なわれた。

針刺しテストを５分毎に感覚か戻るまですべての部位で行った（普通６時間まで ）。テストは二重盲検法て行われた。

実験　Ｉ 第１の注射−０，５ｃｃの２％リドカインおよび１．１０ｏ、ｏｏｏエピネフリ ンをすへての部位にＡ、０．５ｃｃの０．９％ＮａＣｌ＋酸（希塩酸ｌ：５００ ２■／ｍ７）　ｐＨ５，０ Ｂ、０．５ｃｃのｓ、４ＪＮａＨｃｏｓ　（１ｍｅｑ／ｍ１重炭酸ナトリウム） ｐＨ７，８ Ｃ，０，５ｃｃのＮａＣｊ？溶液ｐＨ５，５Ｄ、　対照−０，５ｃｃの２％リド カインおよびエピネフリン溶液 第２の注射の結果　針刺し陽性反応までの時間Ａ、０．９ＮａＣＩ！十酸　５時 間５０分Ｂ、８．４％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３４５分 Ｃ，０，９ＮａＣ１５時間５０分 ０、　２　％リドカイン　Ｗ　／　ｆｆ　Ｆネプリン　５　時間　５０　分結果 、溶液Ｂは局所麻酔を４５分内に、すなわち、対照時間の約１／６内に、回復さ せた。

実験　■ 第１の注射−０，５ｃｃの２％リドカインおよび１　：　ｊ　Ｏｏ、ｏｏｏエピ ネフリンをすべての部位にＡ、０．５ｃｅ　ＮａＣ１−０，９規定溶液０．５ｃ ｃｐＨ５，５ Ｂ、０．５ｃｃ８．４％重炭酸ナトリウムｐＨ７，８０、対照−０，５ｃｃ２％ リドカインおよび１：１００゜０００エピネフリンｐＨ５，５ 第２の注射−結果　針刺し陽性反応までの時間Ａ、ＮａＣ１３時間３５分 Ｂ、ＮａＨＣＯｚ　１時間２５分 Ｃ１対照２％リドカインおよび　３時間３５分ｉ　：　１００．０００エピネフ リン 結果：溶液Ｂは１時間２５分後に陽性であった、すなわち回復は対照の時間の半 分以下で達成された。

実験　■ 第１の注射−０，５ｃｃのリドカイン２％純薬、血管収縮剤を含まなず、すべて の部位に 第２の注射−次の各溶液 Ａ、０．’　５ｃｃ　ＮａＣ１−０，９規定溶液ｐＨ５，５Ｂ、０．５ｃｃ８． ４％ＮａＨＣＯ，−ｐＨ７，８Ｃ，０，５ｃｃ２％リドカインｐＨ５，０第２の 注射−結果　針刺し陽性反応までの時間Ａ、ＮａＣｊ７　２時間５仔 Ｂ、ＮａＨＣＯ３１時間 Ｃ１リドカイン　２時間１５分 結果・溶液Ｂは１時間後に陽性であった、すなわち、回復は対照の時間の半分以 下で達成された。

実験　■ 第１の注射−０，５ｃｃの２％メピバカインおよびｌ。

２０．０００のレポノルデンフエドリンをすへての部位に、ｐＨ４，５ Ａ、０．５ｃｃ　ＮａＣｊ？−０，９規定溶液ｐＨ５，５Ｂ、０．５ｃｃ　Ｎａ ＨＣＯｓ−８，４％−１ｍｅｑ／ｒｎｌ−ｐＨ７，５ Ｃ，０，５ｃｃ　２％メビバカイン＋１：２０．００ＯＬ・ボノルデンフエドリ ンｐＨ４，５ 第２の注射−結果　針刺し陽性反応までの時間Ａ、ＮａＣｌ！　３時間２０分 Ｂ、ＮａＨＣＯ，１時間５５分 Ｃ０メピバカイン＋レポノルデン　３時間２０分結果：溶液Ｂは１時間５５分後 に陽性であり、対照の時間の約半分で回復の結果を生じた。

実験　Ｖ 第１の注射−ｏ、ｓｃｃの３％メビバカイン純薬をすべての部位に、ｐＨ４，５ −５，０ Ａ、０．５ｃｃ　ＮａＣｌ！−０，９規定溶液　ｐＨ５，５Ｂ、０．５ｃｃ　ｇ 、４％ＮａＨＣＯｔ　ｐＨ７，８Ｃ，０，５ｃｃ　３％メピバカイン純薬第２の 注射−結果　針刺し陽性反応までの時間Ａ、ＮａＣ１２時間ｌＯ分 Ｂ、ＮａＨＣＯｓ　１時間２０分 Ｃ０メビバカイン　２時間４０分 結果：溶液Ｂは１時間２０分後に陽性であった、すなわち、対照の時間の半分内 で回復の結果を生した。

実験　■ 第１の注射−０，６ＣＣの２％リドカインおよび１：１０ｏ、ｏｏｏエピネフリ ンをすべての部位にＡ、０．　６ｃｃ　静菌水Ｈｚ　Ｏｐｉ（５，５Ｂ、０．６ ｃｃ　４．０％ＮａＨＣＯ，ｐＨ７，５Ｃ，０，６ｃｃ　８．４％ＮａＨＣＯ， ｐＨ７，８Ｄ、０．６ｃｃ　ＮａＣ１−０，９規定　ｐＨ５，０Ｅ、０．　６ｃ ｃ　２％リドカインおよび１：１００．０００エピネフリン　ｐＨ４，５ 第２の注射−結果　針刺し陽性反応までの時間Ａ、８２０　６時間５９分 Ｂ、４．Ｏ％ＮａＨＣ０，５時間４６分Ｃ，８，４％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３５時間Ｉ Ｏ分り、０．９Ｎ　ＮａＣβ水溶液　４時間９分８、　２％リドカインおよび　 ８時間５３分１・ｉｏｏ、　ｏｏｏエピネフリン 結果：溶液Ｃは溶液Ｂよりも速く回復を達成した。溶液Ｃと溶液Ｂはは共に対照 （溶液Ｅ）よりも短い時間で回復を達成した。

実験　■ 第１の注射−０，６ｃｃの２％カルポ力インおよびｌ：ｌｏｏ、ｏｏｏレボノル デンフエドリンをすべての部位に、ｐＨ４，５ Ａ、０．６ｃｃ　４．Ｏ％ＮａＨＣＯ，ｐＨ７，５Ｂ、０．６ｃｃ　８．４％Ｎ 　ａ　ＨＣＯｓ　ｐＨ７、８Ｃ，０，６，ｃｃ　ＮａＣ１−０，９規定　ｐＨ５ ，０Ｄ、０．　６ｃｃ　静菌水Ｈ２０ｐＨ５，５Ｅ、０．　６ｃｃ　２％カルポ 力インおよびｌ：１００，０００レポノルデンフェドリン１：１００゜０００エ ピネフリンレポノルデンフエドリン　ｐＨ４，５ 第２の注射−結果　針刺し陽性反応までの時間Ａ、４．０％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　 ３時間４６分Ｂ、８．４％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　１時間４３分Ｃ，ＮａＣｌ！　６ 時間５３分 り、Ｈ，０８時間１３分 ８、　２％リドカインおよび　８時間１０分１　：　１００．０００　しｆノル デンフエドリン結果・溶液Ｂは溶液Ａよりも速い回復を達成した。溶液Ｂおよび 溶液Ａは共に対照（溶液Ｅ）よりも約３分の１から半分少ない時間で回復を達成 した。

実験　■ 縮薬を含まず、すへての部位に　ｐＨ４，５Ａ、０．　６ＣＣＨ２０ｐＨ５，５ Ｂ、０．６ｃｃ　４．０％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　ｐＨ７、５Ｃ，０，６ｃｃ　８． ４％ＮａＨＣ○、ｐＨ７，８Ｄ、０，６ｃｃ　ＮａＣｌ！−０，９規定　ｐＨ５ ，０Ｅ、０．６ｃｃ　３．０％カルポ力イン第２の注射−結果　針刺し陽性反応 までの時間Ａ、Ｈ２０１時間７分 Ｂ、４０％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　３３分 Ｃ，８，４％Ｎ　ａ　ＨＣＯ２３２分 り、ＮａＣｆ！　１時間３０分 Ｅ、　０．　６ｃｃ　３゜　０　％カルボｈイン　１　時間３３分結果　溶液Ｃ は溶液Ｂよりも少し速い回復を達成した。

溶液Ｃと溶液Ｂは共に対照（溶液Ｅ）よりも少ない時間で回復を達成した。

実験　■ ０００エピネフリンをすべての部位に Ａ、０．　５ＣＣＨ２０ｐＨ５，５ Ｂ、０．５ｃｃ、Ｏ，ＩＮ水酸化ナトリウムによりｐＨ１１，５に調整された水 Ｃ，０，５ｃｃ　８．４％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液　ｐＨ７，８０，０，５ｃｃ 、０．ＩＮ水酸化ナトリウムによりｐＨ１２に調整された水 Ｅ、０．　５ｃｃ　２％リドカインおよび１：ｌＯｏ、０００エピネフエドリン 　ｐＨ５，０ 第２の注射−結果　針刺し陽性反応までの時間Ａ、Ｈ２０５時間１３分 Ｂ、０．ＩＮ水酸化ナトリウムで　７時間２２分ｐＨ１１，５に調整された水 Ｃ，８，４％ＮａＨＣ０，４時間３６分り、０．ＩＮ水酸化ナトリウム　〉７時 間５５分でｐＨ１２に調整された無菌水 ８、　２％リドカインおよび　５時間１４分１　：　１００．０００エピネフリ ン 結果、溶液Ｃは最も速い回復を達成した。溶液ＢおよびＤは対照溶液（Ｅ）より も長い時間で回復を達成した。

実験　Ｘ を含まず、すべての部位に、ｐＨ＋４．５−Ａ、０．　５ｃｃ　）Ｌ　ＯｐＨ５ ，５Ｂ、０．　５ｃｃ、０．ＩＮ水酸化すトリウムによりｐＨ＋１．５に調整さ れた水 Ｃ，０，５ｃｃ、Ｏ，ＩＮ水酸化す１〜リウムによりｐＨ１２に調整された水 り、０．５ｃｃ　８．４％ＮａＨＣＯ３ｐＨ７，８Ｅ、０．　５ｃｃ　２％カル ボカイン純薬、血管収縮薬を含まない、すへての部位に、ｐＨ４，５−５，０第 ２の注射−結果　針刺し陽性反応までの時間Ｂ、０．５ｃｃ、０．ＩＮ水酸化　 ２１分ナトリウムでｐＨＩ＋、５に 調整された水 Ｃ，０，５ｃｃ、０．ＩＮ水酸化　１０分ナトリウムでｐＨ＋２に調整 された水 り、８　、　４９６　Ｎ　ａ　ＨＣＯ！水溶液　２０分結果：溶液Ｃは最も速い 回復を達成した。溶液Ａ、ＢおよびＤは対照溶液Ｅよりも速い回復を達成した。

実験　ＸＩ 第１の注射−２％カルポ力インおよび１・１００，０００レポノルデンフエドリ ン、すべての部位に Ａ、　０．　５ｃｃ　Ｈ，ＯｐＨ５，５Ｂ、０．５ｃｃ、０．ＩＮ水酸化ナトリ ウムでｐＨ１１，５に調整された水 Ｃ，０，５ｃｃ、０．ＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨ１２＋：：調整された水 り、０．５ｃｃ　８．４％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液Ｅ、０．　５ｃｃ　２％カル ポ力インおよび１：１００，０００レポメルデンフエドリン、ｐＨ４，５第２の 注射−結果　針刺し陽性反応までの時間Ａ、Ｈ２Ｏ６時間 Ｂ、０．　５ｃｃ、０．ＩＮ水酸化　７時Ｍ４９分ナトリウムでｐＨ１１，５に 調整された水 Ｃ，０，５ｃｃ、Ｏ，ＩＮ水酸化　７時間４９分ナトリウムでｐＨ１２に調整 された水 り、８．４％Ｎ　ａ　ＨＣ０２４９分 Ｅ、２％カルポ力インおよび　７時間５１分１　：　１００．０００　レポノル デン結果　溶液りは最も速い回復を達成した。溶液Ａは対照溶液Ｅよりも速い回 復を達成した。

結　論 上記の諸実験は本発明の仮定を確証している。これらテストは４．０％および８ ．４％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液が局所麻酔作用時間を減少または逆戻りさせ得るこ とを示した。さらに、８．４％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液は４．０％Ｎ　ａ　ＨＣＯ ａ溶液よりも速い局所麻酔の回復を達成している。

手続補正書（睦） １−事件の表示 局所麻酔を回復きせる方法およびそのための薬剤系アブラムソーン、グレン　エ ム。

４−代理人 居　所　〒１００東京都千代田区大手町二丁目２番１号６−　Ｍ正により増加す る請求項の数 ７−補正の対象 明細書、請求の範囲及び要約書翻訳文 ８、補正の内容　別紙のとおり 明細書、請求の範囲及び要約書翻訳文の浄Ｍ（内容に変更なし）フロントページ の続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＡＵ、 　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ５，ＤＫ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎｏ、ＰＬ、 ＲＯ，ＲＵ

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）有効量の麻酔剤を被検者の局所に投与して麻酔を生じさせる段階、お よび （ｂ）次いで有効量の非毒性の、無機または有機塩の回復剤を約ｐＨ７に等しい かまたはこれより大なるｐＨを有する液体中で投与し、その際回復剤が麻酔の持 続を制限する段階、 から成る局所麻酔の持続期間を制限するかまたは被検者における麻酔を逆戻りさ せる方法。
2. ２．該液体は緩衝剤を含有する請求項１に記載の方法。
3. ３．さらに有効量の血管収縮薬を、麻酔剤の投与の時または位置にあるいはその 付近に投与することを含む請求項２に記載の方法。
4. ４．該回復剤は弱酸より誘導された無機または有機の塩である請求項１に記載の 方法。
5. ５．該回復剤は重炭酸ナトリウムおよびグルコン酸カルシウムから成る群より選 択される請求項４に記載の方法。
6. ６．該回復剤はカルシウム塩である請求項１記載の方法。
7. ７．該カルシウム塩は塩化カルシウムである請求項６記載の方法。
8. ８．該回復剤は約２％から約１０％（重量／容量）までの濃度で約０．５〜６ｃ ｃの量に投与される請求項１に記載の方法。
9. ９．該回復剤は重炭酸ナトリウムである請求項８に記載の方法。
10. １０．該重炭酸ナトリウムは約８重量％のかつ約７から約９までのｐＨを有する 溶液になっている請求項９に記載の方法。
11. １１．（ａ）麻酔剤を収容する第１の容器、および（ｂ）液体で希釈されると少 なくとも約７のｐＨを有する無機または有機の塩を収容する第２の容器から成る 局所麻酔の持続期間を誘導および制限する薬剤系。
12. １２．該麻酔剤と該回復剤は個別に医薬として許容される、非毒性の発熱性物質 を含まない溶液中に存在する請求項１１に記載の薬剤系。
13. １３．該局所麻酔剤溶液はまた血管収縮薬も含有する請求項１２に記載の薬剤系 。
14. １４．該無機または有機塩回復剤は重炭酸ナトリウム、グルコン酸カルシウムお よび塩化カルシウムから成る群より選択される請求項１１に記載の薬剤系。
15. １５．該無機または有機塩回復剤は水性緩衝液である請求項１２に記載の方法。