ES2208907T3 - Antibiotico a base de carbapenem, composicion y procedimiento de preparacion. - Google Patents

Antibiotico a base de carbapenem, composicion y procedimiento de preparacion.

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ES2208907T3 ES97925725T ES97925725T ES2208907T3 ES 2208907 T3 ES2208907 T3 ES 2208907T3 ES 97925725 T ES97925725 T ES 97925725T ES 97925725 T ES97925725 T ES 97925725T ES 2208907 T3 ES2208907 T3 ES 2208907T3
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Abstract

SE DESCRIBE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE UN COMPUESTO DE FORMULA (I) O UNA DE SUS PRODROGAS, HIDRATOS O SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, EN SU FORMA ESTABILIZADA Y/O EN COMBINACION CON UNA FUENTE DE DIOXIDO DE CARBONO.

Description

Antibiótico a base de carbapenem, composición y procedimiento de preparación.
Fundamentos de la invención
La presente invención se refiere una composición de antibiótico carbapenem, a una forma estabilizada del antibiótico y a procedimientos para su preparación. La composición puede usarse en el tratamiento de enfermedades infecciosas, incluyendo bacterias gram positivas y negativas, aeróbicas y anaeróbicas. La composición proporciona buena estabilidad contra beta-lactamasas, y una favorable duración de acción.
Resumen de la invención
Se describe una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I:
1
o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo, aceptable farmacéuticamente, en combinación con una fuente de dióxido de carbono.
Descripción detallada de la invención
Tal como aquí se usa, el término "forma estabilizada", se refiere a compuestos que tienen un grupo carbamato formado en el átomo de nitrógeno pirrolidino, tal como se muestra en los compuestos de la fórmula II. Este carbamato se obtiene mediante la combinación de un compuesto de la fórmula I o una sal o hidrato del mismo, con una fuente de dióxido de carbono, tal como carbonato sódico o bicarbonato sódico. Más adelante, se muestran ejemplos de la fórmula II y II-a a II-g.
El término "hidrato", se usa en el sentido convencional para incluir los compuestos de la fórmula I y II en asociación física con agua.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto antibiótico carbapenem:
2
así como sales, formas estabilizadas e hidratos del mismo. El compuesto I es un antibiótico carbapenem que es particularmente útil para administración intravenosa e intramuscular.
En un aspecto de la invención, la composición farmacéutica se formula con cualquier tampón aceptable farmacéuticamente que proporcione un pH de aproximadamente 6,0 hasta aproximadamente 9,0 durante la disolución. Por ejemplo, el bicarbonato sódico es un tampón preferido aceptable farmacéuticamente. Preferiblemente, el pH de la composición durante la disolución es de aproximadamente 6,2 hasta aproximadamente 8,5.
En otro aspecto de la invención, se incluye una forma estabilizada del compuesto, tal como se muestra más adelante como fórmula I. Generalmente, cualquier compuesto que proporcione dióxido de carbono al disolverse, puede usarse con un compuesto de la fórmula I para formar un compuesto de la fórmula II.
3
Generalmente, las composiciones de la presente invención se formulan usando una fuente de dióxido de carbono. Las fuentes preferidas de dióxido de carbono son dióxido de carbono (gas, líquido o sólido), carbonatos y bicarbonatos, y más preferiblemente carbonato sódico y bicarbonato sódico, las cuales pueden incorporarse dentro de la formulación, de manera tal que se obtenga un pH apropiado, p. ej., aproximadamente 6,2-8,5, durante la disolución. El pH nativo de la sal monosódica del compuesto I es de aproximadamente 5,4.
Los compuestos de la fórmula I pueden sintetizarse de acuerdo con la Patente de EE.UU. No. 5.478.820, concedida a Betts, el 26 de Diciembre de 1995, cuyas directrices se incorporan aquí como referencia. El compuesto de fórmula I en forma liofilizada o no liofilizada, combinado con el compuesto que produce dióxido de carbono, tal como carbonato sódico o bicarbonato sódico, se convierte en un compuesto de la fórmula II.
Generalmente, los compuestos de la fórmula II pueden sintetizarse mediante la combinación de un compuesto de la fórmula I con la fuente de dióxido de carbono y, a continuación, disolviendo la mezcla en un disolvente apropiado. El compuesto de la fórmula I puede mezclarse con la fuente de dióxido de carbono y disolverse la mezcla, lo cual generalmente produce el compuesto de la fórmula II.
En muchos casos, se prefiere disolver el compuesto de la fórmula I con el compuesto que produce el dióxido de carbono, en un disolvente acuoso, y, a continuación, liofilizar la composición resultante, proporcionado, de esta forma, una mezcla que contiene compuestos de la fórmula II.
Al disolverse, el compuesto de la fórmula II (II y II-a a II-g) se convierte en un compuesto de la fórmula I (I, I-a, I-b y I-c) al cabo del tiempo.
El compuesto de la fórmula I puede mezclarse en forma de polvo con un compuesto productor de dióxido de carbono, de manera tal que el compuesto de la fórmula II, o la sal o hidrato del mismo, se produce por disolución o reconstitución.
Como alternativa, el compuesto de la fórmula I y el compuesto productor de dióxido de carbono pueden combinarse en solución para formar el compuesto II, después de lo cual la composición se liofiliza, para proporcionar una composición que contiene un compuesto de la fórmula II, o una sal o hidrato del mismo.
La cantidad de carbonato sódico o bicarbonato sódico usado en la composición puede variar dentro de amplios límites. Por ejemplo, la cantidad de carbonato sódico en la formulación puede variar desde tan baja como aproximadamente 0,025 g de carbonato sódico/gramo de medicamento hasta tan alta como aproximadamente 0,25 g de carbonato sódico/gramo de medicamento. Igualmente, la cantidad de bicarbonato sódico en la formulación puede variar desde tan baja como aproximadamente 0,025 g/gramo de medicamento hasta tan alta como aproximadamente 0,7 g/gramo de medicamento. Con el fin de ajustar el pH de la composición durante la disolución o reconstitución, pueden incluirse otros compuestos. Los ejemplos incluyen hidróxido potásico, hidróxido sódico, N-metil glucamina y similares.
Una formulación que es de particular interés, es la formada por aproximadamente 3-6 partes en peso, y preferiblemente aproximadamente 4,5 partes en peso, del compuesto I, o la sal, forma estabilizada, promedicamento o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, y 1 parte en peso de bicarbonato sódico. Preferiblemente, el carbapenem está en la forma de la sal monosódica. El pH que resulta de la disolución de esta formulación es aproximadamente 6,5. La formulación del medicamento de esta manera, puede ampliar la estabilidad del producto en solución.
Otra formulación que es de particular interés, es la formada por aproximadamente 4-10 partes en peso, y preferiblemente aproximadamente 6,7 partes en peso, del compuesto de la fórmula I, o la sal, forma estabilizada, promedicamento o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, y 1 parte en peso de bicarbonato sódico. Preferiblemente, el carbapenem está en la forma de la sal monosódica. El pH que resulta de la disolución de esta formulación es aproximadamente 7,5. La formulación del medicamento de esta manera, puede ampliar la estabilidad del producto en solución.
Tal como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de la fórmula I o II, puede usarse en forma liofilizada o no liofilizada. La forma liofilizada se produce usando técnicas de liofilización estándar.
Igualmente, pueden incluirese en las composiciones de la presente invención componentes adicionales. Puesto que la composición se administra, preferiblemente, mediante inyección, pueden incluirse diversos diluyentes, tampones, conservantes, anestésicos locales, agentes controladores de la tonicidad y otros componentes.
Los ejemplos representativos de diluyentes incluyen agua estéril para inyección, solución salina normal, solución de dextrosa al 5% (D5W), solución de Ringer lactada y similares. Preferiblemente, el diluyente es solución salina normal o agua estéril para inyección.
Los ejemplos representativos de tampones incluyen tampón de fosfato, tal como fosfato sódico diácido, tampón de citrato, tal como citrato sódico, meglumina y tri(hidroximetil)aminometano.
Los ejemplos representativos de conservantes incluyen butilhidroxiacetona (BHA), butilhidroxitolueno (BHT) y cloruro de benzalconio.
Los ejemplos representativos de anestésicos locales incluyen benzocaína, lidocaína, novocaína, pontocaína y similares.
Los ejemplos representativos de agentes modificadores de la tonicidad incluyen cloruro sódico, mannitol, dextrosa, glucosa, lactosa y similares.
Los ejemplos representativos de excipientes farmacéuticos incluyen agua, mannitol, sorbitol, dextrosa, lactosa, glucosa, dextrano, sacarosa, maltosa, gelatina, albúmina de suero bovino (BSA), glicina, mannosa, ribosa, polivinilpirrolidina (PVP), derivados de celulosa, glutamina, inositol, glutamato potásico, eritritol, serina y otros aminoácidos.
Cuando el compuesto de la fórmula I se formula en una composición farmacéutica con una cantidad adecuada de carbonato sódico o bicarbonato sódico, cualquiera de las especies aquí descritas puede estar contenida en la formulación para dilución o reconstitución. El compuesto I representa la forma no estabilizada del ácido libre. De acuerdo con ello, se incluyen aquí diversas formas de sales de la fórmula I, tales como las de I-a a I-c:
4
La especie X^{+} representa una catión de balance de la carga, el cual está presente asociado con el compuesto cuando sea necesario para mantener la neutralidad de la carga total. Típicamente, la especie cargada sería un ión formador de sal aceptable farmacéuticamente, tal como sodio, potasio, magnesio y similar. Igualmente, puede estar presente una especie divalente tal como Ca^{2+}, tal como cuando se encuentren dos aniones carboxilato en el compuesto, tal como en la fórmula I-a, o cuando esté presente una cantidad medio molar con relación al compuesto, tal como en la fórmula I-b o I-c. Cuando el contraión incluye una especie bis catiónica, p. ej., Ca^{2+}, típicamente está presente una cantidad apropiada con relación a la parte carbapenem, con el fin de proporcionar una neutralidad de la carga total. De acuerdo con ello, el equivalente medio molar de Ca^{2+} puede incluirse con un monocarboxilato para mantener la neutralidad de la carga total. Dichas realizaciones se incluyen en la presente invención.
Berge, S.M. y otros, en J. Pharm. Sci., vol. 66 (no. 1), págs. 1-16, (1977), citan numerosos iones formadores de sales, cuyas directrices se incorporan aquí como referencia.
Un grupo preferido de cationes formadores de sales representados por X^{+} es un ión seleccionado entre el grupo constituido por sodio, potasio, calcio y magnesio.
Más preferiblemente, X^{+} representa un miembro seleccionado entre el grupo constituido por Na^{+}, Ca^{2+} y K^{+}.
Mediante la inclusión de una cantidad adecuada del compuesto productor de dióxido de carbono, preferiblemente bicarbonato sódico o carbonato sódico, se forma una o más de las siguientes estructuras estabilizadas:
5
Al compuesto II anterior, se hace referencia como la forma de ácido libre del compuesto estabilizado. Los compuestos II-a a II-g son ejemplos de formas de sales del compuesto estabilizado:
6
7
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8
La cantidad del compuesto productor de dióxido de carbono, p. ej., bicarbonato sódico o carbonato sódico, que se incluye en la composición, es aquella que es suficiente como para formar compuestos de la fórmula II a II-g, y que opcionalmente proporcione el pH deseado de la composición durante la disolución o reconstitución.
Para proporcionar el balance electrónico y la neutralidad de la carga total, se encuentran presentes desde cero hasta tres contraiones cargados positivamente. Así, por ejemplo, el calcio y sodio podrían incluirse conjuntamente en la composición farmacéutica para proporcionar la neutralidad de la carga total. De acuerdo con ello, los contraiones pueden variar dentro de amplios límites. Generalmente, el contraión o contraiones son especies catiónicas aceptables farmacéuticamente.
El compuesto carbapenem de la presente invención, es útil para el tratamiento de infecciones bacterianas en sujetos animales y humanos. El término "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a aquellas formas de sales que son evidentes para el químico farmacéutico, es decir, aquellas que son substancialmente no tóxicas y que proporcionan las propiedades farmacocinéticas y de palatabilidad, absorción, distribución, metabolismo o excreción deseadas. Otros factores, más prácticos por naturaleza, los cuales son igualmente importantes en la selección, son el costo de las materias primas, facilidad de cristalización, rendimiento, estabilidad, higroscopicidad y capacidad de flujo del medicamento a granel resultante. De manera conveniente, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse a partir de los ingredientes activos combinados con vehículos aceptables farmacéuticamente. De acuerdo con ello, la presente invención está relacionada con composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas que usan el compuesto carbapenem.
El carbapenem puede usarse en una diversidad de preparaciones farmacéuticas. Las composiciones para inyección, la vía preferida de suministro, pueden prepararse en forma de dosificación unitaria o en envases multidosis. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones, aceitosas o acuosas por naturaleza, y pueden contener diversos agentes de formulación, tales como diluyentes, tampones, conservantes y similares. De esta forma, el compuesto está presente combinado con estos vehículos aceptables farmacéuticamente.
Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en la forma de un polvo, el cual puede reconstituirse con un líquido tal como agua estéril, solución salina normal y similares en el momento de administración. El polvo puede estar en forma liofilizada o no liofilizada.
Los ejemplos representativos de composiciones orales están típicamente en la forma de comprimidos, cápsulas, soluciones o suspensiones. Dichas composiciones pueden estar igualmente empaquetadas en envases de dosis unitarias o multidosis. En estas composiciones orales, los vehículos aceptables farmacéuticamente pueden estar formados por diluyentes, adyuvantes para la granulación y formación de comprimidos, lubricantes, desintegrantes, tampones, edulcorantes, conservantes y similares.
Las composiciones tópicas pueden formularse con vehículos aceptables farmacéuticamente en la forma de ungüentos hidrófobos o hidrófilos, cremas, lociones, soluciones, tinturas o polvos.
La dosificación a aplicar depende en gran medida del estado y tamaño del paciente humano a ser tratado, así como de la vía de suministro y frecuencia de administración. La vía parenteral (mediante inyección) es la preferida.
Las composiciones para suministro humano mediante dosificación unitaria, ya sea líquida o sólida, pueden contener desde aproximadamente 0,01% hasta aproximadamente 99% de material activo, siendo el intervalo preferido desde aproximadamente 10-60%. Generalmente, la composición contiene desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 3000 mg del ingrediente activo; sin embargo, en general, es preferible usar una cantidad de dosificación dentro del intervalo de desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mg. En administración parenteral, la dosificación unitaria es, usualmente, el compuesto en agua estéril o una solución salina, o en la forma de un polvo destinado para disolución o reconstitución.
El procedimiento preferido de administración del compuesto de la fórmula I es parenteralmente mediante infusión intravenosa (i.v.). Como alternativa, el compuesto puede administrarse mediante inyección intramuscular (i.m.).
Para adultos, se administra una dosis de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg del compuesto antibacteriano de la fórmula I por kg de peso corporal, desde 1 hasta 6 veces por día. La dosificación preferida varía desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg del compuesto administrado una a cuatro veces por día, preferiblemente 1-2 veces por día, y lo más preferiblemente una vez al día.
Más específicamente, para infecciones suaves, se prefiere una dosis de aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg desde una hasta cuatro veces diariamente, lo más preferido una vez al día. Para infecciones moderadas, se prefiere una dosis de aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 1000 mg desde una hasta cuatro veces diariamente. Para infecciones severas, con amenaza para la vida, se prefiere una dosis de aproximadamente 1000-2000 mg una a seis veces diariamente.
Para niños, se prefiere una dosis de 5-25 mg/kg de peso corporal administrada 1 a 4 veces por día; la preferida es una dosis de 10 mg/kg desde una hasta cuatro veces diariamente.
El compuesto de la fórmula I es de la amplia clase conocida como carbapenems. Los carbapenems producidos de manera natural son susceptibles de ataque por una enzima renal conocida como deshidropetidasa (DHP). Este ataque o degradación puede reducir la eficacia del agente antibacteriano carbapenem. El compuesto usado en la presente invención está significativamente menos sometido a dicho ataque y, por ello, puede no requerir el uso de un inhibidor de DHP. No obstante, el uso de un inhibidor de DHP es opcional y se contempla como incluido en la presente invención. Los inhibidores de DHP y su uso con agentes antibacterianos carbapenem se describen en las Solicitudes de Patente Europea No. 79102616.4, presentada el 24 de Julio de 1979 (Patente No. 0 007 614) y No. 82107174.3, presentada el 9 de Agosto de 1982 (Publicación No. 0 072 014).
El compuesto de la presente invención, puede, cuando se desee o sea necesaria la inhibición de DHP, combinarse o usarse con el inhibidor de DHP apropiado tal como se describe en las patentes y solicitud publicada anteriormente mencionadas. La Solicitud de Patente Europea define el procedimiento para la determinación de la susceptibilidad a DHP de los presentes carbapenems y describe inhibidores, combinación de composiciones y procedimientos de tratamiento adecuados.
Una relación en peso preferida del compuesto de la fórmula I: inhibidor de DHP en composiciones de combinación es de aproximadamente 1:1. Un inhibidor de DHP preferido es ácido 7-(L-2-amino-2-carboxietiltio)-2-(2,2-dimetilciclopropanocarboxamida)-2-heptenóico, o una sal del mismo, también conocido como cilastatina.
El carbapenem es activo contra diversas bacterias gram-positivas y en menor medida gram-negativas y, de acuerdo con ello, encuentra utilidad en la medicina humana y veterinaria.
El perfil farmacocinético para la composición aquí descrita, es sorprendentemente mejor que la de los compuestos relacionados.
A continuación, se muestran ejemplos representativos de las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos aquí descritos:
Composición 1
Compuesto 4,5 g
Bicarbonato sódico 1,0 g
Mezcla en polvo de los ingredientes anteriormente indicados. El compuesto I está en la forma de la sal monosódica. El pH resultante de una solución acuosa (225 ml)es aproximadamente 6,5.
Composición 2
Compuesto I 6,7 g
Carbonato sódico 10,0 g
Mezcla en polvo de los ingredientes anteriormente indicados. El compuesto I está en la forma de la sal monosódica. El pH resultante de una solución acuosa (335 ml) es aproximadamente 7,5.
Ejemplo
Compuesto I 45,4 mg/ml (equivalente a 36 mg
de ácido libre anhidro)
Bicarbonato sódico, USP 8,0 mg/ml
Cloruro sódico, USP 4,0 mg/ml
Mezcla en polvo de los ingredientes anteriormente indicados en la Composición 1 y combinación con agua (c.s., 1,0 ml). El pH final de una solución se muestra más adelante.
La estabilidad de la solución de esta formulación intravenosa se determinó a 25ºC con los siguientes resultados:
% de remanente en solución a:
Conc PH PH 1 hr 2 hrs 4 hrs 6 hrs 8 hrs K(hr^{-1}) ^{t}90%
(mg/ml) Inicial final (hrs)
36 mg/ml 6,7 7,3 96,7 95,7 94,1 91,8 89,9 0,010438 7,3
*12 mg/ml 7,0 7,4 98,6 98,0 97,2 96,5 95,0 0,004994 21,0
Aunque ciertas realizaciones preferidas de la invención se han descrito aquí con detalle, numerosas realizaciones alternativas se contemplan como incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. En consecuencia, la invención no está limitada por ellas.

Claims (21)

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula I:
9
o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, en combinación con una fuente de dióxido de carbono.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula I:
10
o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, en combinación con carbonato sódico o bicarbonato sódico.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 2, que comprende aproximadamente 3-6 partes en peso del compuesto I, o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, y 1 parte en peso de bicarbonato sódico.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 3, que comprende aproximadamente 4,5 partes de un compuesto de la fórmula I, o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 2, que comprende aproximadamente 3-6 partes en peso del compuesto I, o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, y 1 parte en peso de carbonato sódico.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 5, que comprende aproximadamente 4,5 partes de un compuesto de la fórmula I, o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 2, que comprende aproximadamente 4-10 partes en peso del compuesto de la fórmula I, o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, y 1 parte en peso de carbonato sódico.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 7, en la que aproximadamente 6,7 partes en peso del compuesto de la fórmula I, o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, están combinadas con 1 parte en peso de carbonato sódico.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 1, que comprende aproximadamente 4-10 partes en peso del compuesto de la fórmula I, o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, y 1 parte en peso de bicarbonato sódico.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 8, en la que aproximadamente 6,7 partes en peso del compuesto de la fórmula I, o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, están combinadas con 1 parte en peso de bicarbonato sódico.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 2, que comprende además un inhibidor de deshidropeptidasa.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 11, en la que el inhibidor de deshidropeptidasa es cilastatina.
13. Un compuesto representado por la fórmula II:
11
o una sal o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula II:
12
o una sal o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, en combinación con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
15. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 13, en el que la sal aceptable farmacéuticamente está seleccionada entre el grupo constituido por:
13
130
\vskip1.000000\baselineskip
14
en el que X^{+} representa un grupo catiónico aceptable farmacéuticamente.
16. Una composición farmacéutica que se produce mediante la combinación de un compuesto de la fórmula I:
15
o una sal o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, con una fuente de dióxido de carbono.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 16, en la que la fuente de dióxido de carbono está seleccionada entre dióxido de carbono, carbonato sódico y bicarbonato sódico.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 17, en la que la fuente de dióxido de carbono es carbonato sódico o bicarbonato sódico.
19. Un procedimiento de estabilización de un carbapenem de la fórmula I:
16
o una sal o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, que comprende la adición al compuesto de una cantidad suficiente de una fuente de dióxido de carbono como para forma un compuesto de la fórmula II:
17
o una sal o hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente.
20. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 19, en el que la fuente de dióxido de carbono está seleccionada entre dióxido de carbono, carbonato sódico y bicarbonato sódico.
21. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 20, en el que la fuente de dióxido de carbono es carbonato sódico y bicarbonato sódico.
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