ES2208907T3 - Antibiotico a base de carbapenem, composicion y procedimiento de preparacion. - Google Patents
Antibiotico a base de carbapenem, composicion y procedimiento de preparacion.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE UN COMPUESTO DE FORMULA (I) O UNA DE SUS PRODROGAS, HIDRATOS O SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, EN SU FORMA ESTABILIZADA Y/O EN COMBINACION CON UNA FUENTE DE DIOXIDO DE CARBONO.
Description
Antibiótico a base de carbapenem, composición y
procedimiento de preparación.
La presente invención se refiere una composición
de antibiótico carbapenem, a una forma estabilizada del antibiótico
y a procedimientos para su preparación. La composición puede usarse
en el tratamiento de enfermedades infecciosas, incluyendo bacterias
gram positivas y negativas, aeróbicas y anaeróbicas. La composición
proporciona buena estabilidad contra
beta-lactamasas, y una favorable duración de
acción.
Se describe una composición farmacéutica que
contiene un compuesto de la fórmula I:
o una sal, forma estabilizada o hidrato del
mismo, aceptable farmacéuticamente, en combinación con una fuente
de dióxido de
carbono.
Tal como aquí se usa, el término "forma
estabilizada", se refiere a compuestos que tienen un grupo
carbamato formado en el átomo de nitrógeno pirrolidino, tal como se
muestra en los compuestos de la fórmula II. Este carbamato se
obtiene mediante la combinación de un compuesto de la fórmula I o
una sal o hidrato del mismo, con una fuente de dióxido de carbono,
tal como carbonato sódico o bicarbonato sódico. Más adelante, se
muestran ejemplos de la fórmula II y II-a a
II-g.
El término "hidrato", se usa en el sentido
convencional para incluir los compuestos de la fórmula I y II en
asociación física con agua.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen el compuesto antibiótico carbapenem:
así como sales, formas estabilizadas e hidratos
del mismo. El compuesto I es un antibiótico carbapenem que es
particularmente útil para administración intravenosa e
intramuscular.
En un aspecto de la invención, la composición
farmacéutica se formula con cualquier tampón aceptable
farmacéuticamente que proporcione un pH de aproximadamente 6,0
hasta aproximadamente 9,0 durante la disolución. Por ejemplo, el
bicarbonato sódico es un tampón preferido aceptable
farmacéuticamente. Preferiblemente, el pH de la composición durante
la disolución es de aproximadamente 6,2 hasta aproximadamente
8,5.
En otro aspecto de la invención, se incluye una
forma estabilizada del compuesto, tal como se muestra más adelante
como fórmula I. Generalmente, cualquier compuesto que proporcione
dióxido de carbono al disolverse, puede usarse con un compuesto de
la fórmula I para formar un compuesto de la fórmula II.
Generalmente, las composiciones de la presente
invención se formulan usando una fuente de dióxido de carbono. Las
fuentes preferidas de dióxido de carbono son dióxido de carbono
(gas, líquido o sólido), carbonatos y bicarbonatos, y más
preferiblemente carbonato sódico y bicarbonato sódico, las cuales
pueden incorporarse dentro de la formulación, de manera tal que se
obtenga un pH apropiado, p. ej., aproximadamente
6,2-8,5, durante la disolución. El pH nativo de la
sal monosódica del compuesto I es de aproximadamente 5,4.
Los compuestos de la fórmula I pueden
sintetizarse de acuerdo con la Patente de EE.UU. No. 5.478.820,
concedida a Betts, el 26 de Diciembre de 1995, cuyas directrices se
incorporan aquí como referencia. El compuesto de fórmula I en forma
liofilizada o no liofilizada, combinado con el compuesto que
produce dióxido de carbono, tal como carbonato sódico o bicarbonato
sódico, se convierte en un compuesto de la fórmula II.
Generalmente, los compuestos de la fórmula II
pueden sintetizarse mediante la combinación de un compuesto de la
fórmula I con la fuente de dióxido de carbono y, a continuación,
disolviendo la mezcla en un disolvente apropiado. El compuesto de
la fórmula I puede mezclarse con la fuente de dióxido de carbono y
disolverse la mezcla, lo cual generalmente produce el compuesto de
la fórmula II.
En muchos casos, se prefiere disolver el
compuesto de la fórmula I con el compuesto que produce el dióxido
de carbono, en un disolvente acuoso, y, a continuación, liofilizar
la composición resultante, proporcionado, de esta forma, una mezcla
que contiene compuestos de la fórmula II.
Al disolverse, el compuesto de la fórmula II (II
y II-a a II-g) se convierte en un
compuesto de la fórmula I (I, I-a,
I-b y I-c) al cabo del tiempo.
El compuesto de la fórmula I puede mezclarse en
forma de polvo con un compuesto productor de dióxido de carbono, de
manera tal que el compuesto de la fórmula II, o la sal o hidrato
del mismo, se produce por disolución o reconstitución.
Como alternativa, el compuesto de la fórmula I y
el compuesto productor de dióxido de carbono pueden combinarse en
solución para formar el compuesto II, después de lo cual la
composición se liofiliza, para proporcionar una composición que
contiene un compuesto de la fórmula II, o una sal o hidrato del
mismo.
La cantidad de carbonato sódico o bicarbonato
sódico usado en la composición puede variar dentro de amplios
límites. Por ejemplo, la cantidad de carbonato sódico en la
formulación puede variar desde tan baja como aproximadamente 0,025
g de carbonato sódico/gramo de medicamento hasta tan alta como
aproximadamente 0,25 g de carbonato sódico/gramo de medicamento.
Igualmente, la cantidad de bicarbonato sódico en la formulación
puede variar desde tan baja como aproximadamente 0,025 g/gramo de
medicamento hasta tan alta como aproximadamente 0,7 g/gramo de
medicamento. Con el fin de ajustar el pH de la composición durante
la disolución o reconstitución, pueden incluirse otros compuestos.
Los ejemplos incluyen hidróxido potásico, hidróxido sódico,
N-metil glucamina y similares.
Una formulación que es de particular interés, es
la formada por aproximadamente 3-6 partes en peso, y
preferiblemente aproximadamente 4,5 partes en peso, del compuesto
I, o la sal, forma estabilizada, promedicamento o hidrato del mismo
aceptable farmacéuticamente, y 1 parte en peso de bicarbonato
sódico. Preferiblemente, el carbapenem está en la forma de la sal
monosódica. El pH que resulta de la disolución de esta formulación
es aproximadamente 6,5. La formulación del medicamento de esta
manera, puede ampliar la estabilidad del producto en solución.
Otra formulación que es de particular interés, es
la formada por aproximadamente 4-10 partes en peso,
y preferiblemente aproximadamente 6,7 partes en peso, del compuesto
de la fórmula I, o la sal, forma estabilizada, promedicamento o
hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, y 1 parte en peso de
bicarbonato sódico. Preferiblemente, el carbapenem está en la forma
de la sal monosódica. El pH que resulta de la disolución de esta
formulación es aproximadamente 7,5. La formulación del medicamento
de esta manera, puede ampliar la estabilidad del producto en
solución.
Tal como se ha mencionado anteriormente, el
compuesto de la fórmula I o II, puede usarse en forma liofilizada o
no liofilizada. La forma liofilizada se produce usando técnicas de
liofilización estándar.
Igualmente, pueden incluirese en las
composiciones de la presente invención componentes adicionales.
Puesto que la composición se administra, preferiblemente, mediante
inyección, pueden incluirse diversos diluyentes, tampones,
conservantes, anestésicos locales, agentes controladores de la
tonicidad y otros componentes.
Los ejemplos representativos de diluyentes
incluyen agua estéril para inyección, solución salina normal,
solución de dextrosa al 5% (D5W), solución de Ringer lactada y
similares. Preferiblemente, el diluyente es solución salina normal
o agua estéril para inyección.
Los ejemplos representativos de tampones incluyen
tampón de fosfato, tal como fosfato sódico diácido, tampón de
citrato, tal como citrato sódico, meglumina y
tri(hidroximetil)aminometano.
Los ejemplos representativos de conservantes
incluyen butilhidroxiacetona (BHA), butilhidroxitolueno (BHT) y
cloruro de benzalconio.
Los ejemplos representativos de anestésicos
locales incluyen benzocaína, lidocaína, novocaína, pontocaína y
similares.
Los ejemplos representativos de agentes
modificadores de la tonicidad incluyen cloruro sódico, mannitol,
dextrosa, glucosa, lactosa y similares.
Los ejemplos representativos de excipientes
farmacéuticos incluyen agua, mannitol, sorbitol, dextrosa, lactosa,
glucosa, dextrano, sacarosa, maltosa, gelatina, albúmina de suero
bovino (BSA), glicina, mannosa, ribosa, polivinilpirrolidina (PVP),
derivados de celulosa, glutamina, inositol, glutamato potásico,
eritritol, serina y otros aminoácidos.
Cuando el compuesto de la fórmula I se formula en
una composición farmacéutica con una cantidad adecuada de carbonato
sódico o bicarbonato sódico, cualquiera de las especies aquí
descritas puede estar contenida en la formulación para dilución o
reconstitución. El compuesto I representa la forma no estabilizada
del ácido libre. De acuerdo con ello, se incluyen aquí diversas
formas de sales de la fórmula I, tales como las de
I-a a I-c:
La especie X^{+} representa una catión de
balance de la carga, el cual está presente asociado con el
compuesto cuando sea necesario para mantener la neutralidad de la
carga total. Típicamente, la especie cargada sería un ión formador
de sal aceptable farmacéuticamente, tal como sodio, potasio,
magnesio y similar. Igualmente, puede estar presente una especie
divalente tal como Ca^{2+}, tal como cuando se encuentren dos
aniones carboxilato en el compuesto, tal como en la fórmula
I-a, o cuando esté presente una cantidad medio molar
con relación al compuesto, tal como en la fórmula
I-b o I-c. Cuando el contraión
incluye una especie bis catiónica, p. ej., Ca^{2+}, típicamente
está presente una cantidad apropiada con relación a la parte
carbapenem, con el fin de proporcionar una neutralidad de la carga
total. De acuerdo con ello, el equivalente medio molar de Ca^{2+}
puede incluirse con un monocarboxilato para mantener la neutralidad
de la carga total. Dichas realizaciones se incluyen en la presente
invención.
Berge, S.M. y otros, en J. Pharm. Sci.,
vol. 66 (no. 1), págs. 1-16, (1977), citan
numerosos iones formadores de sales, cuyas directrices se
incorporan aquí como referencia.
Un grupo preferido de cationes formadores de
sales representados por X^{+} es un ión seleccionado entre el
grupo constituido por sodio, potasio, calcio y magnesio.
Más preferiblemente, X^{+} representa un
miembro seleccionado entre el grupo constituido por Na^{+},
Ca^{2+} y K^{+}.
Mediante la inclusión de una cantidad adecuada
del compuesto productor de dióxido de carbono, preferiblemente
bicarbonato sódico o carbonato sódico, se forma una o más de las
siguientes estructuras estabilizadas:
Al compuesto II anterior, se hace referencia como
la forma de ácido libre del compuesto estabilizado. Los compuestos
II-a a II-g son ejemplos de formas
de sales del compuesto estabilizado:
\vskip1.000000\baselineskip
La cantidad del compuesto productor de dióxido de
carbono, p. ej., bicarbonato sódico o carbonato sódico, que se
incluye en la composición, es aquella que es suficiente como para
formar compuestos de la fórmula II a II-g, y que
opcionalmente proporcione el pH deseado de la composición durante la
disolución o reconstitución.
Para proporcionar el balance electrónico y la
neutralidad de la carga total, se encuentran presentes desde cero
hasta tres contraiones cargados positivamente. Así, por ejemplo, el
calcio y sodio podrían incluirse conjuntamente en la composición
farmacéutica para proporcionar la neutralidad de la carga total. De
acuerdo con ello, los contraiones pueden variar dentro de amplios
límites. Generalmente, el contraión o contraiones son especies
catiónicas aceptables farmacéuticamente.
El compuesto carbapenem de la presente invención,
es útil para el tratamiento de infecciones bacterianas en sujetos
animales y humanos. El término "sal aceptable
farmacéuticamente" se refiere a aquellas formas de sales que son
evidentes para el químico farmacéutico, es decir, aquellas que son
substancialmente no tóxicas y que proporcionan las propiedades
farmacocinéticas y de palatabilidad, absorción, distribución,
metabolismo o excreción deseadas. Otros factores, más prácticos por
naturaleza, los cuales son igualmente importantes en la selección,
son el costo de las materias primas, facilidad de cristalización,
rendimiento, estabilidad, higroscopicidad y capacidad de flujo del
medicamento a granel resultante. De manera conveniente, las
composiciones farmacéuticas pueden prepararse a partir de los
ingredientes activos combinados con vehículos aceptables
farmacéuticamente. De acuerdo con ello, la presente invención está
relacionada con composiciones farmacéuticas y procedimientos de
tratamiento de infecciones bacterianas que usan el compuesto
carbapenem.
El carbapenem puede usarse en una diversidad de
preparaciones farmacéuticas. Las composiciones para inyección, la
vía preferida de suministro, pueden prepararse en forma de
dosificación unitaria o en envases multidosis. Las composiciones
pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o
emulsiones, aceitosas o acuosas por naturaleza, y pueden contener
diversos agentes de formulación, tales como diluyentes, tampones,
conservantes y similares. De esta forma, el compuesto está presente
combinado con estos vehículos aceptables farmacéuticamente.
Como alternativa, el ingrediente activo puede
estar en la forma de un polvo, el cual puede reconstituirse con un
líquido tal como agua estéril, solución salina normal y similares
en el momento de administración. El polvo puede estar en forma
liofilizada o no liofilizada.
Los ejemplos representativos de composiciones
orales están típicamente en la forma de comprimidos, cápsulas,
soluciones o suspensiones. Dichas composiciones pueden estar
igualmente empaquetadas en envases de dosis unitarias o multidosis.
En estas composiciones orales, los vehículos aceptables
farmacéuticamente pueden estar formados por diluyentes, adyuvantes
para la granulación y formación de comprimidos, lubricantes,
desintegrantes, tampones, edulcorantes, conservantes y
similares.
Las composiciones tópicas pueden formularse con
vehículos aceptables farmacéuticamente en la forma de ungüentos
hidrófobos o hidrófilos, cremas, lociones, soluciones, tinturas o
polvos.
La dosificación a aplicar depende en gran medida
del estado y tamaño del paciente humano a ser tratado, así como de
la vía de suministro y frecuencia de administración. La vía
parenteral (mediante inyección) es la preferida.
Las composiciones para suministro humano mediante
dosificación unitaria, ya sea líquida o sólida, pueden contener
desde aproximadamente 0,01% hasta aproximadamente 99% de material
activo, siendo el intervalo preferido desde aproximadamente
10-60%. Generalmente, la composición contiene desde
aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 3000 mg del ingrediente
activo; sin embargo, en general, es preferible usar una cantidad de
dosificación dentro del intervalo de desde aproximadamente 100
hasta aproximadamente 1000 mg. En administración parenteral, la
dosificación unitaria es, usualmente, el compuesto en agua estéril
o una solución salina, o en la forma de un polvo destinado para
disolución o reconstitución.
El procedimiento preferido de administración del
compuesto de la fórmula I es parenteralmente mediante infusión
intravenosa (i.v.). Como alternativa, el compuesto puede
administrarse mediante inyección intramuscular (i.m.).
Para adultos, se administra una dosis de
aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg del compuesto
antibacteriano de la fórmula I por kg de peso corporal, desde 1
hasta 6 veces por día. La dosificación preferida varía desde
aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg del compuesto
administrado una a cuatro veces por día, preferiblemente
1-2 veces por día, y lo más preferiblemente una vez
al día.
Más específicamente, para infecciones suaves, se
prefiere una dosis de aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente
1000 mg desde una hasta cuatro veces diariamente, lo más preferido
una vez al día. Para infecciones moderadas, se prefiere una dosis
de aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 1000 mg desde una
hasta cuatro veces diariamente. Para infecciones severas, con
amenaza para la vida, se prefiere una dosis de aproximadamente
1000-2000 mg una a seis veces diariamente.
Para niños, se prefiere una dosis de
5-25 mg/kg de peso corporal administrada 1 a 4 veces
por día; la preferida es una dosis de 10 mg/kg desde una hasta
cuatro veces diariamente.
El compuesto de la fórmula I es de la amplia
clase conocida como carbapenems. Los carbapenems producidos de
manera natural son susceptibles de ataque por una enzima renal
conocida como deshidropetidasa (DHP). Este ataque o degradación
puede reducir la eficacia del agente antibacteriano carbapenem. El
compuesto usado en la presente invención está significativamente
menos sometido a dicho ataque y, por ello, puede no requerir el uso
de un inhibidor de DHP. No obstante, el uso de un inhibidor de DHP
es opcional y se contempla como incluido en la presente invención.
Los inhibidores de DHP y su uso con agentes antibacterianos
carbapenem se describen en las Solicitudes de Patente Europea No.
79102616.4, presentada el 24 de Julio de 1979 (Patente No. 0 007
614) y No. 82107174.3, presentada el 9 de Agosto de 1982
(Publicación No. 0 072 014).
El compuesto de la presente invención, puede,
cuando se desee o sea necesaria la inhibición de DHP, combinarse o
usarse con el inhibidor de DHP apropiado tal como se describe en
las patentes y solicitud publicada anteriormente mencionadas. La
Solicitud de Patente Europea define el procedimiento para la
determinación de la susceptibilidad a DHP de los presentes
carbapenems y describe inhibidores, combinación de composiciones y
procedimientos de tratamiento adecuados.
Una relación en peso preferida del compuesto de
la fórmula I: inhibidor de DHP en composiciones de combinación es
de aproximadamente 1:1. Un inhibidor de DHP preferido es ácido
7-(L-2-amino-2-carboxietiltio)-2-(2,2-dimetilciclopropanocarboxamida)-2-heptenóico,
o una sal del mismo, también conocido como cilastatina.
El carbapenem es activo contra diversas bacterias
gram-positivas y en menor medida
gram-negativas y, de acuerdo con ello, encuentra
utilidad en la medicina humana y veterinaria.
El perfil farmacocinético para la composición
aquí descrita, es sorprendentemente mejor que la de los compuestos
relacionados.
A continuación, se muestran ejemplos
representativos de las composiciones farmacéuticas que contienen
los compuestos aquí descritos:
Compuesto | 4,5 g |
Bicarbonato sódico | 1,0 g |
Mezcla en polvo de los ingredientes anteriormente
indicados. El compuesto I está en la forma de la sal monosódica. El
pH resultante de una solución acuosa (225 ml)es
aproximadamente 6,5.
Compuesto I | 6,7 g |
Carbonato sódico | 10,0 g |
Mezcla en polvo de los ingredientes anteriormente
indicados. El compuesto I está en la forma de la sal monosódica. El
pH resultante de una solución acuosa (335 ml) es aproximadamente
7,5.
Compuesto I | 45,4 mg/ml (equivalente a 36 mg |
de ácido libre anhidro) | |
Bicarbonato sódico, USP | 8,0 mg/ml |
Cloruro sódico, USP | 4,0 mg/ml |
Mezcla en polvo de los ingredientes anteriormente
indicados en la Composición 1 y combinación con agua (c.s., 1,0 ml).
El pH final de una solución se muestra más adelante.
La estabilidad de la solución de esta formulación
intravenosa se determinó a 25ºC con los siguientes resultados:
% de remanente en solución a: | |||||||||
Conc | PH | PH | 1 hr | 2 hrs | 4 hrs | 6 hrs | 8 hrs | K(hr^{-1}) | ^{t}90% |
(mg/ml) | Inicial | final | (hrs) | ||||||
36 mg/ml | 6,7 | 7,3 | 96,7 | 95,7 | 94,1 | 91,8 | 89,9 | 0,010438 | 7,3 |
*12 mg/ml | 7,0 | 7,4 | 98,6 | 98,0 | 97,2 | 96,5 | 95,0 | 0,004994 | 21,0 |
Aunque ciertas realizaciones preferidas de la
invención se han descrito aquí con detalle, numerosas realizaciones
alternativas se contemplan como incluidas dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas. En consecuencia, la invención no está
limitada por ellas.
Claims (21)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto representado por la fórmula I:
o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo
aceptable farmacéuticamente, en combinación con una fuente de
dióxido de
carbono.
2. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto representado por la fórmula I:
o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo
aceptable farmacéuticamente, en combinación con carbonato sódico o
bicarbonato
sódico.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 2, que comprende aproximadamente 3-6
partes en peso del compuesto I, o una sal, forma estabilizada o
hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, y 1 parte en peso de
bicarbonato sódico.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 3, que comprende aproximadamente 4,5 partes de un
compuesto de la fórmula I, o una sal, forma estabilizada o hidrato
del mismo aceptable farmacéuticamente.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 2, que comprende aproximadamente 3-6
partes en peso del compuesto I, o una sal, forma estabilizada o
hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, y 1 parte en peso de
carbonato sódico.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 5, que comprende aproximadamente 4,5 partes de un
compuesto de la fórmula I, o una sal, forma estabilizada o hidrato
del mismo aceptable farmacéuticamente.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 2, que comprende aproximadamente
4-10 partes en peso del compuesto de la fórmula I,
o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo aceptable
farmacéuticamente, y 1 parte en peso de carbonato sódico.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 7, en la que aproximadamente 6,7 partes en peso del
compuesto de la fórmula I, o una sal, forma estabilizada o hidrato
del mismo aceptable farmacéuticamente, están combinadas con 1 parte
en peso de carbonato sódico.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 1, que comprende aproximadamente
4-10 partes en peso del compuesto de la fórmula I,
o una sal, forma estabilizada o hidrato del mismo aceptable
farmacéuticamente, y 1 parte en peso de bicarbonato sódico.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la Reivindicación 8, en la que aproximadamente 6,7 partes en peso
del compuesto de la fórmula I, o una sal, forma estabilizada o
hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente, están combinadas con
1 parte en peso de bicarbonato sódico.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la Reivindicación 2, que comprende además un inhibidor de
deshidropeptidasa.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la Reivindicación 11, en la que el inhibidor de deshidropeptidasa
es cilastatina.
13. Un compuesto representado por la fórmula
II:
o una sal o hidrato del mismo aceptable
farmacéuticamente.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto representado por la fórmula II:
o una sal o hidrato del mismo aceptable
farmacéuticamente, en combinación con un vehículo aceptable
farmacéuticamente.
15. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
13, en el que la sal aceptable farmacéuticamente está seleccionada
entre el grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X^{+} representa un grupo catiónico
aceptable
farmacéuticamente.
16. Una composición farmacéutica que se produce
mediante la combinación de un compuesto de la fórmula I:
o una sal o hidrato del mismo aceptable
farmacéuticamente, con una fuente de dióxido de
carbono.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la Reivindicación 16, en la que la fuente de dióxido de carbono
está seleccionada entre dióxido de carbono, carbonato sódico y
bicarbonato sódico.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la Reivindicación 17, en la que la fuente de dióxido de carbono es
carbonato sódico o bicarbonato sódico.
19. Un procedimiento de estabilización de un
carbapenem de la fórmula I:
o una sal o hidrato del mismo aceptable
farmacéuticamente, que comprende la adición al compuesto de una
cantidad suficiente de una fuente de dióxido de carbono como para
forma un compuesto de la fórmula
II:
o una sal o hidrato del mismo aceptable
farmacéuticamente.
20. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 19, en el que la fuente de dióxido de carbono está
seleccionada entre dióxido de carbono, carbonato sódico y
bicarbonato sódico.
21. Un procedimiento de acuerdo con la
Reivindicación 20, en el que la fuente de dióxido de carbono es
carbonato sódico y bicarbonato sódico.
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