CN1324246A - 增加伤口愈合的方法 - Google Patents

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Abstract

描述了治疗带有伤口的病人的方法。该方法包括施用一定量的化学去神经剂,从而增强伤口的愈合。通过详述三个观察者的配对的实验性和对照疤痕评分的平均差异说明了该方法。

Description

增强伤口愈合的方法
                     技术领域
本发明涉及增强伤口愈合的方法。
                     发明背景
固定是伤口愈合的基本治疗原则，是治疗所有种类的损伤所共同的。模型、托基和缝线使肌肉张力对愈合组织的负面作用最小化。由于张力是决定疤痕形成程度的主要因素之一，该原则在皮肤损伤中也是正确的。精心计划的选择性切开皮肤，常常可获得最好的美学效果。
外科医生正寻求减少过度疤痕形成(尤其在面部)的技术和方法。已采用了许多方法来克服肌肉张力对伤口愈合过程的负面影响，包括各种缝合技术，类固醇注射、底切伤口边缘，和将切口置于一条与松弛的皮肤张力线(RSTL)平行的线条中。
在一个多世纪前首次描述的皮肤张力线病因学，这几年来受到了反驳。然而，总体上仍同意皮肤张力线根据它们的相对位置，影响切口的愈合。证据是RSTL的形成是随时间而变的动态过程。对牛胚胎和人胚胎皮肤的研究提示，RSTL不是遗传决定的，而代表了外力和/或内力引起的皮肤纹理的改变。Lorenz,H.P.等，发育，114(1):253-259,(1992)。皮肤纹理中的这种改变赋予皮肤某种机械特征，它甚至在被切开后仍保留。因此认为肌肉张力是RSTL形成的主要因素。
皮肤张力增加对伤口愈合有不利作用，导致肥厚的疤痕或伤口开裂。见例如，Sherris,D.A.等，北美耳鼻喉科临床，28(5):1957-1968,1995。受伤组织的连续移位导致愈合过程中反复的微创伤诱导炎症反应延长和代谢活动增加。结果，胶原和葡糖胺聚糖的胞外沉积增强，并导致肥厚的疤痕。肥厚疤痕的发生率在肌肉运动增加的某些解剖区域更高。McCarthy,J.G.，整形外科，1990，卷1,philadelphia,WB Saunders,44页。
                     发明简述
本发明部分基于一种新的处理创伤和医原性伤口的治疗方法，包括消除作用于伤口的张力。新疗法包括注射一种化学去神经剂，来麻醉能对这些伤口施加张力的肌肉，提供了更好的伤口愈合和最小的疤痕产生。另外，在所选程序中早固定也使外科医生可使用更细的缝线，从而进一步改善了整容结果。
在一方面，本发明的特征是一种治疗带有伤口(如面部伤口)的病人的方法。该方法包括局部施用一定量的化学去神经剂，从而使伤口增强愈合。化学去神经剂可以是例如肉毒毒素、石房蛤毒素、破伤风毒素或河豚毒素，并通常通过注射施用。肉毒毒素可以是肉毒毒素A、B、C、D、E、F或G，特别是肉毒毒素A或B。该方法还包括施用一定量的局部麻醉剂和/或局部血管收缩剂，来有效增强伤口愈合。可在注射化学去神经剂之前或同时注射局部麻醉剂，如利多卡因、丁哌卡因或甲哌卡因，或局部血管收缩剂。
本发明的另一个特征是一种含有化学去神经剂、局部麻醉剂和局部血管收缩剂的组合物。
在另一个方面，本发明的特征是一种制品，包括包装材料和一定量的化学去神经剂。该包装材料包括表明该化学去神经剂用于治疗具有伤口的病人的标签。施用该化学去神经剂增强伤口愈合。化学去神经剂可以是肉毒毒素，如肉毒毒素A。制品还可包括局部麻醉剂或血管收缩剂。
除非另外指出，本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域中一般技术人员通常理解的相同含义。虽然可用类似或等价于本文描述的方法和材料来实施本发明，下文描述了合适的方法和材料。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献在此完整引入以供参考。如果冲突，以本说明书为准。另外，材料、方法和实施例仅用来说明，而不是用来限制。
本发明的其它特征和优点根据下面的详述和权利要求将变得清楚。
                     附图简述
图1表明三个观察者的配对的实验性和对照疤痕评分的平均差异。
                     发明详述
如本文所述，疤痕的整容外观在伤口愈合过程中受其下方肌肉活性的影响。麻痹下方的肌肉活动提高了愈合速率，并产生更好的整容效果。不受特别机制所束缚，认为局部诱导皮肤缺陷下方的肌肉麻痹可使作用于伤口边缘的反复性张力最小化，对伤疤形成产生卓越的整容效果。
因此，本发明提供了一种治疗病人伤口的方法，其包括对病人局部施用一定量的化学去神经剂以有效增强伤口愈合。本文所用的“化学去神经剂”指能中断跨越神经肌肉接点神经冲动传递，阻断神经递质的释放，或改变神经元电压阀门钠通道，充分降低伤口部位内或附近肌肉张力的任何药剂。本文所用的“伤口”指皮肤、肌腱或骨骼伤口，而且可包括炎症损伤或其它受肌肉张力或活动不良影响的损伤。皮肤伤口包括例如，面部裂伤，如由于创伤(如车祸)引起的，或医原性，如手术引起的切口。特别是，手术引起的切口包括疤痕修正切除手术。同样的，皮肤伤口包括选择性切口和非选择性切口。皮肤伤口可相对良好或不良的。本文所用的“良好伤口”指和RSTL相对平行的切口或裂伤，而“不良伤口”指和RSTL相对垂直的切口。良好和不良伤口都可从本文描述的方法获益。肌腱伤口包括例如：断裂或损伤的肌腱和肌腱炎。
骨骼伤口包括良性或不良骨折。“良性骨折”指肌肉牵拉不易引起一块或多块骨折碎片移位的骨折，而“不良骨折”指由于肌肉牵拉，一块或多块碎片易于移位的骨折。如果最大程度降低作用于骨折的肌肉拉力，将有利于骨折的治疗。如此，治疗的侵害性降低、耗时较少和/或花费较少。例如，对于肘部骨折，肱三头肌会使骨碎片移位。手术修复的另一方法包括采用经皮架线缝法将骨骼固定在原位，并用化学去神经剂麻痹，来松弛三头肌。用架线缝合和化学去神经剂可减少或避免手术和/或相伴随的全身麻醉。
本文描述的方法通过使肌肉张力和活动性对伤口的不良作用最小化，和通过减少疤痕发生改进整容外观，增强了伤口愈合。另外，可减少愈合过程中的炎症。
去神经剂
去神经剂的非限制性例子包括肉毒毒素、石房蛤毒素、破伤风毒素和河豚毒素。合适的肉毒毒素包括例如，肉毒毒素A、B、C(C1和C2)、D、E、F、或G。肉毒毒素A、B、和F特别有用。肉毒毒素A是一种强效药物，当局部注射时产生暂时性肌肉麻痹。已用肉毒毒素A治疗和强制肌肉收缩有关的各种各样的疾病。已证明它对治疗病灶性张力障碍，如眼睑痉挛、非张力障碍性疾病，如半面痉挛，共轭眼球运动疾病，如斜视和眼球震颤，强直性疾病，如多发性硬化和大脑性麻痹，和局部肌肉痉挛的疾病是有效的。另外，已用肉毒毒素A治疗和衰老有关的上面部皱纹。肉毒毒素A使用安全有效，并相对无痛，具有很少的轻微和短暂的副作用。注射24-72小时后作用开始发生，并持续2-6个月。肉毒毒素A可从Allergan,Inc.(Irvine,CA,Botox)和Speywood Pharmaceuticals(England,Dysport)商品购得。
局部固定所需的肉毒毒素A剂量通常不超过1单位毒素/千克体重，而且是安全的。灵长类研究已表明剂量在33单位/千克体重以下观察不到全身性作用。见例如，Scott和Suzuki,Mov.Disord.,1996,11(2),181-184和Truong,D.D.等，Mov.Disord,1988,3:333-335。
也已对张力障碍病人使用肉毒毒素B和F。Greene,P.E.等，Mov.Disord.,1997,12(5):772-775。肉毒毒素B可购自Elan Corporation(Dublin,Ireland,Neurobloc)。
还可通过用标准技术从肉毒梭菌(Clostridium botulinum)的菌株纯化毒素，获得肉毒毒素。例如，可在Hall菌株中用含有酪蛋白消化液、酵母抽提物和葡萄糖的培养基中生产肉毒毒素A。裂解培养物后，毒素被释放入培养基中，被蛋白酶激活，然后用酸沉淀。进一步纯化可包括用磷酸钠缓冲液抽提，乙醇沉淀，和用硫酸铵结晶。见例如，Schantz,E.J.和Johnson,E.A.，微生物学综述，1992,56(1):80-99。
其它去神经剂，如石房蛤毒素、破伤风毒素和河豚毒素也是合适的。然而，石房蛤毒素诱导的麻痹持续时间不象肉毒毒素诱导的一样长。因此，可能需要重复注射该类毒素。可用已知程序纯化石房蛤毒素。见例如，Schantz,E.J.等，美国化学协会杂志，1975,97:1238-1239。当局部注射时，破伤风毒素可降低胆碱能周围神经的乙酰胆碱释放。Dreyer,F.，破伤风毒素的外围作用，p.179-202，于：“肉毒神经毒素和破伤风毒素”。Academic Press,Inc.,San Diego,L.L.Simpson(编)。破伤风毒素还可进入中枢神经系统，在其中它将导致失控的肌肉痉挛。当在本文所述方法中使用破伤风毒素时，必须小心确保局部反应。Matsuda,M.等，Biochem.Biophys Res Commu.,1982,104:799-805；和Habermann,E.等，Naunvn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.,1980,311:33-40。可用标准程序纯化破伤风毒素，见例如，Robinson,J.P.，酶学方法，1988,165:85-90。河豚毒素可阻断神经和肌肉组织兴奋膜钠通道，并可用常规技术纯化。见例如，Yotsu,M.等，Toxicon,1987,25:225-228。
通常通过皮下(SQ)、肌肉内(IM)、肌肉周围注射或透皮滴注(如空气枪或皮肤贴片)局部施用化学去神经剂。当SQ注射化学去神经剂时，药剂通过灌注达到肌肉。对于选择性切口，可在制造切口前，同时或已造成切口后施用化学去神经剂。
局部麻醉剂和局部血管收缩剂的施用
治疗方法还包括施用局部麻醉剂或局部血管收缩剂或二者。这些药剂可在注射化学去神经剂前或同时施用。局部麻醉剂阻断神经传导，并导致局部区域感觉和运动麻痹。局部麻醉剂具有迅速的作用，因此几乎立刻减弱了肌肉张力，并减弱了和注射有关的疼痛。局部麻醉剂实现的肌肉麻痹程度有助于预测随后在同一注射位点注射化学去神经剂可实现的麻痹程度。因此，防止了可能的局部副作用，如化学去神经剂扩散到临近的肌肉群。局部麻醉剂的非限制性例子包括利多卡因、丁哌卡因、氯普鲁卡因、衣铁卡因或甲哌卡因，而且是可商品购得的。另外，可在该方法中施用其它酰胺类局部麻醉剂。医生不难确定局部麻醉剂的合适用量。例如，可注射约0.5％-2％浓度的约1-5毫升利多卡因。当切口是手术引起时，如在疤痕修正切除手术中，施用局部麻醉剂特别有用。
局部血管收缩剂的施用导致注射组织血液灌注减少。因此，给予局部血管收缩剂可帮助防止或控制化学去神经剂的扩散，并最大程度减少可能的副作用，如由于注射入额肌和/或皱眉肌引起的眉下垂或眼闭合不全。局部血管收缩剂的非限制性例子包括肾上腺素和苯福林，而且是可商业购得的。医生不难确定局部血管收缩剂的合适用量。例如，对于局部血管收缩作用，通常使用5毫升1∶100,000或1∶200,000的肾上腺素。
可制备含有化学去神经剂和局部麻醉剂，和/或局部血管收缩剂的组合物，应用于需要同时引入化学去神经剂和一种或多种其它成分时。可将冻干成分和另一种成分的溶液重建来制备这些组合物。例如，可将冻干的肉毒毒素重建在含有局部麻醉剂和局部血管收缩剂的溶液中，或在含有局部麻醉剂或局部血管收缩剂的溶液中。含有利多卡因和肾上腺素的组合物是可从例如Astra商品购得的。通常，利多卡因以0.5-2％存在，而肾上腺素以1∶100,000到1∶200,000存在。
本发明将用下列实施例进一步描述，这些实施例不限制权利要求描述的本发明的范围。
实施例1-在猴中通过注射化学去神经剂增强伤口愈合：
为了接近的模拟肌肉活动对人面部皮肤伤口的作用，必须使用合适的动物模型。由于广泛的皮肤松弛和不恰当的模拟肌肉系统，已建立的模型如大鼠、猪和马对于该目的是不理想的。选择猕猴(Cynomolgus macaque)(Macaca fascicularis)作为模型，因为它们的颅面解剖和皮肤解剖和人的相似。
Institutional Committee of Animal Care and Use at Mayo Clinic批准了该研究，并按照该协会的指导笼养、照顾、并喂食动物。没有动物被处死。用20mg/kg的开他敏IM(Ketaset,Fort Dodge),0.5mg/kg甲苯噻嗪IM(Rompun,Bayer),和1％异氟烷(Isoflurane,Abbott)组成的麻醉剂进行所有程序。
选择前额作为猴的切开部位，因为额肌、降眉间肌和皱眉肌经常对前额皮肤施加张力，而麻痹这些肌肉不导致功能上的缺陷。为了使局部变量最小化，计划实验性和对照切口放在同一动物的对称解剖位置上。在前额以中线对称的两侧设计三个Y-形切口，它们的主轴垂直于RSTL。
用模板来确定切口的位置和轮廓，以确保最大精确度。一个有经验的面部整形外科医生，在不了解实验条件的情况下进行了所有切开。用标准手术技术，切开皮肤和皮下组织，并将额肌保存在缺陷基底部。随后，随机确定前额的一侧为实验侧，向毗邻该侧各切口的模拟肌由直视下注射7单位肉毒毒素A(Botox,Allegan)的0.9％盐水(25单位/毫升)，每半边前额肉毒毒素A总剂量为21单位。以相同方式将等体积的0.9％盐水注入对照侧。用一根6-0 Chromic Gut(Chromic Gut,Ethicon)埋藏缝线和多根5-0黑色单丝Nylon(Ethilon,Ethicon)浅表缝线闭合所有伤口。从手术后的第三日起，在所有6个动物中观察到肉毒毒素A处理的一侧出现显著麻痹。眼外肌运动和眼睑闭合不受影响。
请三位未参加手术过程的有经验的面部外科医生作为不知情的观察者，来评估手术后1、4和12周的疤痕整容外观。注意每次估时深度镇静动物，从而使评估人不能认出前额的麻痹侧。
首先，要求评估人用10cm外观模拟标尺对各疤痕进行评分。每个评估人单独对36个前额疤痕(每只动物3个实验性疤痕和3个对照疤痕)进行了评估。以该标尺，疤痕评分为1-10,0是最差的，而10是最好的。在手术后1和4周，盲法评价没有一个揭示实验伤口或对照伤口哪个有显著更好的整容外观。术后12周三个评估人的平均评分在18对对称疤痕的16对中实验侧达到了较高的评分(图1)。图1中的直方条代表三位观察者配对的实验性和对照疤痕评分的均值差异。1号评估人对实验性疤痕的平均评分是9.4，对对照疤痕是8.1；2号评估人对实验性疤痕的平均评分是8.0，对照疤痕是7.3；而3号评估人对实验性疤痕的平均评分是7.9，对照疤痕是7.3。三个评估人对实验侧的平均评分是8.4(SD1.0)，对照侧是7.6(SD0.9)。干涉作用的统计学评估是基于采用三个评估人的平均评级，并拟合于方差模型的二因素(干涉，位点)重复测量分析，考虑了在同一动物上获得的测量值的关联。根据该分析，实验侧的疤痕评分显著比对照侧的疤痕评分高(p＜0.01)。
第二，要求评估人检查每只动物前额两侧上的3个疤痕群(术后12周)，并给每个疤痕评分，与其对称的对应部位相比，分为较好，相等或较差。从大部分候选值中产生一个一致评分。在6只动物中的6只中，实验侧被评估为比对照侧好。根据双尾、单样品二项试验，该结果是统计学上显著的(p＜0.031)(表1)。
                      表1
                    疤痕评估
   动物  评估人1  评估人2  评估人3  一致评分
    1     +     ？     +     +
    2     +     ？     +     +
    3     +     +     -     +
    4     +     +     +     +
    5     +     +     +     +
    6     +     +     +     +
+=实验侧评估较好
-=实验侧评估较差
？=两侧评估相等
术后12周用4mm打孔机切取疤痕的代表性区域。将活体检查标本包埋在福尔马林中，切成25微米厚的切片，并用苏木精和Eosin染色进行评估。将疤痕分类成没有炎症症象的成熟疤痕，或正进行重塑的疤痕。
实施例2-肉毒毒素A注射增强人伤口愈合：
一位男性病人(26岁，82公斤)进行了疤痕修复切除手术。疤痕位于前额中线左侧约2厘米，眼眶最上沿约3厘米颅骨处。它的方向是水平的，提供了一个相对于皱纹线良好的位置。该疤痕是7岁时受伤的结果，当时在三级治疗中心闭合。
将病人置于仰卧位，局部注射5毫升0.5％的利多卡因和1∶200,000肾上腺素。切除疤痕，并用单极烧灼器控制出血。将肉毒毒素A(10单位)直视下注射入伤口扇形区的额肌中。用6-0 Vicryl线深缝和6-0 Nylon线浅表缝合伤口。将另7.5单位肉毒毒素A注入双侧的降眉间肌和皱眉肌，因为皱眉将导致伤口扭曲。
手术后大约24小时，病人的被注射肌肉发生了显著的麻痹，并在切口周围直径4厘米的区域内丧失了皱起前额皮肤的能力。伤口在术后早期愈合良好。伤口边缘的运动和张力明显减少。病人的前额伤口愈合，无并发症。和术前疤痕比较，术后12个月产生的疤痕的整容外观优异，优于起初的疤痕。
实施例3-单独注射化学去神经剂或联合局部麻醉剂病人的疤痕评估
告知了健康志愿者这种治疗的潜在危险和副作用。根据Mayo InstitutionalReview Board细则获得了正式的书面同意。在加入研究前，评估了额肌、降眉间肌和皱眉肌作用的对称性，研究对象仅包括那些无功能性不对称的。将这些人的前额以中线分成两个对称区域，一个作为对照侧，另一个作为实验侧。作为对照侧的前额是随机决定的，并注射了溶于0.9％盐水的肉毒毒素A(Botox)。实验侧注射了以1％或2％利多卡因和1∶100,000肾上腺素重建的肉毒毒素A。这些药剂和肉毒毒素A的组合是通过将100单位冻干的肉毒毒素A重建于5毫升1％或2％利多卡因和1∶100,000肾上腺素溶液(1％或2％的Xylocaine(利多卡因)和肾上腺素1∶100,000,Astra)实现的。这导致常规临床用途中的这些物质常用的剂量(每毫升1％或2％的利多卡因和1∶100,000肾上腺素中20单位肉毒毒素)。
为了确保注射的对称性和相等性，用模板预先确定了注射部位。在各位置注射预定量和体积的毒素。注射后，要求试验对象评价前额两侧分别经皮注射导致的疼痛程度。这在注射10分钟后用标准化的问卷法完成。注射一周后，比较局部麻醉剂加Botox实现的肌肉麻醉模式和Botox A单独导致的麻醉模式。系列观察比较了以血管收缩剂和麻醉剂重建的Botox A，和以0.9％盐水重建的Botox A的作用强度和持续时间，直到面部肌肉功能恢复。注射5-15分钟后、注射一周后，和其后每月对试验对象进行拍照，尝试作最大程度的前额肌肉收缩。
提供了这些注射的两个特别例子。用溶于1毫升1％利多卡因和1∶100,000肾上腺素的20单位Botox注射白人女性的前额右侧，并以同样精确的形式用重建于0.9％盐水的20单位Botox注射前额左侧。用相同方式注射第二个白人女性，除了使用2％利多卡因外。将0.125毫升8份注射入前额各侧，用模板确定注射位点。各人前额右侧额肌、降眉间肌和降眉肌(depressor supercilii muscle)立即发生麻痹。局部麻醉药(利多卡因1％或2％)即刻导致的立即肌肉麻痹的模式和程度，可预测Botox一周后所导致的延迟麻痹的模式和程度。Botox-诱导的肌肉麻痹作用以对称形式消退，表明Botox诱导的肌肉麻痹的持续不受加入的利多卡因或肾上腺素影响。
                   其它实施例
需理解虽然本发明已结合本文的详述进行了描述，但上面的描述目的是要说明，而不是限制本发明权利要求所限定的范围。本发明的其它方面、优点和变化都在权利要求的范围内。

Claims (31)

1．一种治疗具有伤口的病人的方法，其特征在于，所述方法包括局部施用一定量的化学去神经剂，从而增强所述伤口的愈合。
2．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化学去神经剂是肉毒毒素。
3．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述肉毒毒素选自肉毒毒素A、B、C、D、E、F和G。
4．如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述肉毒毒素是肉毒毒素A。
5．如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述肉毒毒素是肉毒毒素B。
6．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化学去神经剂是石房蛤毒素。
7．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化学去神经剂是破伤风毒素。
8．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化学去神经剂是河豚毒素。
9．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述施药步骤是通过注射。
10．如权利要求9所述的方法，其特征在于，皮下注射所述化学去神经剂。
11．如权利要求9所述的方法，其特征在于，肌肉内注射所述化学去神经剂。
12．如权利要求9所述的方法，其特征在于，经皮滴注所述化学去神经剂。
13．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括施用局部麻醉剂。
14．如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述局部麻醉剂是利多卡因。
15．如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述局部麻醉剂是丁哌卡因。
16．如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述局部麻醉剂是甲哌卡因。
17．如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述局部麻醉剂在施用所述化学去神经剂前施用。
18．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括施用局部血管收缩剂。
19．如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述局部血管收缩剂是肾上腺素。
20．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括施用局部麻醉剂和血管收缩剂。
21．如权利要求20所述的方法，其特征在于，在所述化学去神经剂前施用所述局部麻醉剂和所述血管收缩剂。
22．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述伤口是面部伤口。
23．一种组合物，其特征在于，该组合物含有化学去神经剂、局部麻醉剂和血管收缩剂。
24．如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述化学去神经剂是肉毒毒素。
25．一种含有包装材料和一定量的化学去神经剂的制品，其特征在于，所述包装材料含有一标签，该标签表明所述化学去神经剂是用于治疗具有伤口的病人，而且局部施用所述量的所述化学去神经剂以增强所述伤口的愈合。
26．如权利要求25所述的制品，其特征在于，所述化学去神经剂是肉毒毒素。
27．如权利要求25所述的制品，其特征在于，所述肉毒毒素是肉毒毒素A。
28．如权利要求25所述的制品，其特征在于，所述肉毒毒素是肉毒毒素B。
29．如权利要求25所述的制品，其特征在于，所述制品还含有局部麻醉剂。
30．如权利要求25所述的制品，其特征在于，所述制品还含有局部血管收缩剂。
31．如权利要求25所述的制品，其特征在于，所述制品还含有局部麻醉剂和局部血管收缩剂。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication