MXPA01004254A - Metodos para intensificar la curacion de heridas. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para tratar un paciente que tiene una herida. El metodo incluye administrar una cantidad de un agente quimiodenervante, de manera que es intensificada la curacion de la herida. El metodo es ilustrado al detallar las diferencias promedio de las clasificaciones de las cicatrices experimentales y de control emparejadas a traves de tres observadores.

Description

MÉTODOS PARA INTENSIFICAR LA CURACIÓN DE HERIDAS Campo técnico La invención se refiere a un método para intensificar la curación de heridas.

Antecedentes de la invención La inmobilización es un principio terapéutico básico en la curación de heridas, común al tratamiento de lesiones de todas clases. Enyesaduras, placas y suturas minimizan los efectos negativos de la tensión muscular en los tejidos en curación. Debido a que la tensión es uno de los principales factores que determinan el grado de la formación de cicatrices, este principio también es cierto en lesiones de la piel. La ejecución planeada cuidadosamente de una incisión electiva de la piel, frecuentemente alcanza el mejor resultado estético. Los cirujanos han estado buscando técnicas y métodos para reducir la excesiva formación de cicatrices, especialmente en la cara. Muchas aproximaciones han sido emprendidas para superar la influencia negativa de la tensión muscular en el proceso de curación de heridas, incluyendo varias técnicas de sutura, inyecciones de esteroides, socavar bordes de heridas y colocar incisiones en una línea paralela a las líneas de tensión de la piel relajadas (RSTLs) . La etiolog ía de líneas de tensión de la piel , descritas por primera vez hace más de un siglo, ha estado sujeta a controversia durante años. Sin em bargo , existe un acuerdo general de que las l íneas de tensión de la piel influencian la curación de las incisiones de acuerdo con sus posiciones relativas. Existe evidencia de que la formación de RSTLs es un proceso dinámico sobre el tiempo. Estudios en terneras fetales y piel fetal humana, sugieren que RSTLs no son determinadas genéticamente, sino que representan un cambio de textura de la piel secundaria a fuerzas extrínsecas y/o intrínsecas. Lorenz, H . P. et al. , Development, 1 14(1 ): 253-259 ( 1 992). Este cambio en textura da a la piel ciertas características mecánicas que son retenidas aún cuando es cortada. Se piensa que la tensión muscular es un factor mayor en la formación de RSTLs. La tensión de piel incrementada tiene un efecto negativo sobre la curación de heridas, provocando cicarices hipertróficas o dehiscencia de heridas. Ver, por ejemplo, Sherris, D.A. et al . , Qtolaryngologic Clinics of North America, 28(5): 1 957-1 968, 1 995. El m icrotrauma repetido, provocado por desplazamiento continuo de tejido lesionado, induce a una respuesta inflamatoria prolongada y una actividad metabólica incrementada durante el proceso de curación. Como una consecuencia, la deposición extracelular de colágeno y glicosam inoglicanos, puede intensificar y conducir a cicatrices hipertróficas. La incidencia de cicatrices hipertróficas es mayor en ciertas áreas anatómicas, donde existe movimiento muscular incrementado. McCarthy, J . G . , Plástic Surgery, 1 990, Vol . 1 , Filadelfia, WB Saunders, página 44.

Breve descripción de la invención La invención se basa, en parte, en una nueva terapia para el manejo tanto de heridas traumáticas como yatrogénicas , la cual -incluye la eliminación de la tensión que actúa sobre la herida. La nueva terapia incluye la inyección de un agente quimiodenervante para paralizar músculos capaces de ejercer tensión en tales heridas, proporcionando una mejor curación de heridas con mínimo desarrollo de cicatriz. Además, la inmovilización temprana en procedimientos electivos también le permite al cirujano usar suturas más finas, mejorando adicionalmente el resultado cosmético. En un aspecto, la invención caracteriza un método para tratar un paciente que tiene una herida (por ejemplo, una herida facial). El método incluye administrar localmente una cantidad de un agente quimiodenervante, de manera que la curación de la herida es intensificada. El agente quimiodenervante puede ser, por ejemplo, una toxina de botulinum, saxitoxina, toxina de tétanos o tetrodotoxina, y normalmente se administra mediante inyección. La toxina de botulinum puede ser toxina de botulinum A, B, C, D, E, F o G, y en particular toxina de botulinum A o B. El método adicional puede incluir administrar una cantidad de un agente anestésico local y/o un agente vasoconstrictor efectivo para intensificar la curación de heridas. Pueden administrarse agentes anestésicos locales, tales como lidocaína, bupivacaína o mepivaca ína, o agentes vasoconstrictores locales, antes de la inyección con el agente quimiodenervante o simultáneamente con el agente quimiodenervante. También es caracterizada una composición que tiene un agente quimiodenervante, un anestésico local y un agente vasoconstrictor local . En otro aspecto, la invención caracteriza un artículo de fabricación q ue incluye material de em paque y una cantidad de .un agente quimiodenervante. El material de empaque incluye una etiqueta que indica que el quimiodenervante es útil para tratar un paciente que tiene una herida. La administración del agente quimiodenervante intensifica la curación de la herida. El agente quimiodenervante puede ser una toxina de botulinum, tal como, toxina de botulinum A. El artículo de fabricación también puede incluir un agente anestésico local o un agente vasoconstrictor. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como es entendido comúnmente por alguien de habilidad ordinaria en la técnica a la cual pertenece esta invención. Aunque los métodos y materiales similares o eq uivalentes a aquéllos descritos aquí, pueden usarse para practicar la invención , se describen a continuación métodos y materiales adecuados. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente, se incorporan por referencia en su totalidad. En caso de conflicto, gobernará la presente especificación, incluyendo definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos solo son ilustrativos y no pretenden ser limitantes. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es una gráfica que indica las diferencias promedio de los reg istros de las cicatrices experimentales y de control em parejadas a través de tres observadores.

Descripción detallada Como se describe en la presente, la apariencia cosmética de una cicatriz es influenciada por la actividad muscular subyacente durante el 5 proceso de curación de heridas. La parálisis de la actividad muscular subyacente aumenta la velocidad de curación y produce un mejor resultado cosmético. Sin ser unido por un mecanismo particular, se piensa que la parálisis localmente inducida de la musculatura subyacente a un defecto cutáneo minimiza las fuerzas de tensión repetitivas en los bordes de la 10 herida, dando un resultados cosmético superior en la cicatriz resultante. De esta manera, la invención proporciona un método para tratar un paciente teniendo una herida, que incluye administrar localmente una cantidad de un agente quimiodenervante efectiva para intensificar la curación de la herida en el paciente. Como se usa en la presente, "agente 15 quimiodenervante" se refiere a cualquier agente que interrumpe la transmisión de impulsos nerviosos a través de la unión neuromuscular, bloquea la liberación de neurotransmisores o altera el potencial de acción fl) en el canal de sodio de compuerta de voltaje de las neuronas, suficiente para reducir la tensión dentro de los músculos en y cerca de un sitio de 20 herida . Como se usa en la presente, "herida" se refiere a heridas de piel, tendón o hueso, y puede incluir lesiones inflamatorias u otras lesiones afectadas de manera adversa por la tensión muscular o movimiento. Las heridas de la piel incluyen , por ejemplo, laceraciones faciales, tales como aq uéllas introd ucidas por trauma (es decir, un accidente de coche) , o 25 yatrogén icas , tales como incisiones i ntroducid as de manera quirúrg ica En particular, las incisiones introducidas de manea quirúrgica incluyen cirugía de excisión de revisión de cicatrices. Como tal, una herida de piel incluye incisiones electivas e incisiones no electivas. Las heridas de piel pueden ser relativamente favorables o desfavorables. Como se usa en la 5 presente, "herida favorable" se refiere a una incisión o laceración que es relativamente paralela a las RSTLs, mientras que "herida desfavorable" se refiere a una incisión relativamente perpendicular a las RSTLs. Tanto las heridas favorables como las desfavorables se benefician de los métodos descritos en la presente. Las heridas de tendón incluyen, por ejemplo, 10 tendones rotos o lesionados y tendonitis. Las heridas de hueso incluyen fracturas favorables y desfavorables. Una "fractura favorable" se refiere a una fractura que no es propensa a desplazamiento de uno o más fragmentos de la fractura por tirón muscular, mientras que una "fractura desfavorable" se refiere a una fractura que es 15 propensa a desplazamiento de uno o más fragmentos por tirón muscular. El tratamiento para una fractura puede ser facilitado si se minimiza la tensión muscular en la fractura afectada. De esta manera, el tratamiento fl se vuelve menos invasivo, menos lento y/o menos costoso. Por ejemplo, con un codo fracturado, el músculo tríceps puede desplazar los fragmentos 20 de hueso. Una alternativa a la reparación quirúrgica incluye el uso de alambres percutáneos para sostener los huesos en su lugar, y la relajación del músculo tríceps mediante parálisis con un agente quimiodenervante El uso de alambres y un agente quimiodenervante puede reducir o evitar la cirug ía y/o la anestesia general acom paña nte Los métodos descritos en la presente intensifican la curación de heridas al minimizar el efecto adverso de la tensión muscular y movimiento en la herida, así como mejorar la apariencia cosmética a través de desarrollo de cicatrices reducido. Además, la inflamación puede ser 5 reducida durante el proceso de curación.

Agentes quimiodenervantes Ejemplos no limitantes de agentes quimiodenervantes incluyen toxina de botulinum, saxitosina, toxina de tétanos y tetrodotoxina. Las toxinas de 10 botulinum adecuadas incluyen , por ejemplo, toxinas de botulinum A, B, C • (C 1 y C2), D, E, F o G. Las toxinas de botulinum A, B y F son particularmente útiles. La toxina de botulinum A es un medicamento potente que produce parálisis muscular temporal cuando se inyecta localmente. La toxina de botulinum A se ha usado en el tratam iento de un 15 amplio rango de desórdenes asociados con contracción muscular involuntaria. Se ha demostrado que es efectiva para tratar distonias focales, tales como blefarospasmo, desórdenes no distónicos, tales como Ift espasmos hemifaciales, desórdenes de movimiento de ojo conjugado, tales como estrabismo y nistagmo, desórdenes de espasmodicidad, tales como, 20 esclerosis múltiple y parálisis cerebral, y para desórdenes de espasmo muscular localizado. Además, la toxina de botulinum A ha sido usada para tratar rítides relacionadas con la edad de la cara superior. La toxina de botulin um A es segura y efectiva para usarse, y es relativamente indolora con raros efectos laterales caracterizados como suaves y transientes. El 25 inicio de acción tiene lugar dentro de 24 a 72 horas después de la inyección y dura 2 a 6 meses. La toxina de botulinum A está comercialmente disponible, por ejemplo, de Allergan, Inc. (Irvine, CA, Botox® y Speywood Pharmaceuticals (England, Dysport®). • Las dosificación de toxina de botulinum A requeridas para 5 inmovilización local normalmente no exceden 1 unidad de toxina por kg de peso corporal y son seguras. Los estudios en primates han indicado que no se observan efectos sistémicos a dosificaciones por debajo de 33 unidades/kg de peso corporal. Ver, por ejemplo, Scott y Suzuki, Mov. Disord.. 1 988, 3:333-335. 10 Las toxinas de botulinum B y F también han sido usadas para pacientes de distonia. Greene, P. E. t al. , Mov. Disord. , 1996, 1 1 (2): 181 - 1 84; y Truong , D. D. et al. , Mov. Disord . , 1997, 12(5):772-775. La toxina de botulinum B está disponible de Elan Corporation (Dublin , Ireland, Neurobloc®) . 15 Las toxinas de botulinum también pueden ser obtenidas al purificar las toxinas de cepas de Clostridium botulinum, usando técnicas estándares. Por ejemplo, la toxina de botulinum A puede ser producida en fl? una cepa Hall usando un medio nutritivo conteniendo digestión de caseína, extracto de levadura y dextrosa. Después de la lisis del cultivo, la toxina 20 es liberada en el medio y es activada mediante proteasas, y entonces es precipitada con ácido. La purificación adicional puede incluir extracción con un amortiguador de fosfato de sodio, precipitación de etanol y cristalización en sulfato de amonio . Ver, por ejemplo , Schantz, E.J . y Johnson , E .A. , Microbiol . Rev. , 1 992 , 56( 1 ) : 80-99.

Otros agentes quimiodenervantes, tales como, saxitosina, toxina de tétanos y tetrodotoxina, también son adecuados. Sin embargo, la parálisis inducida por saxitoxina no dura tanto como la inducida por la toxina de botulinum. En consecuencia, pueden necesitarse repetidas inyecciones de saxitoxina. La saxitoxina puede ser purificada mediante procedimientos conocidos. Ver, por ejemplo, Schantz, E.J. et al., J. Am. Chem. Soc, 1975, 97:1238-1239. La toxina de tétanos puede disminuir la liberación de acetilcolina en nervios periféricos colinérgicos cuando se inyecta localmente. Dreyer, F., Peripheral actions of tetanus toxin (Acciones periféricas de la toxina de tétanos), p. 179-202, en: Botulinum neurotoxin and tetanus toxin (Neurotoxina de botulinum y toxina de tétanos), Academic Press, Inc., San Diego. L.L. Simpson (Ed.). La toxina de tétanos también puede entrar al sistema nervioso central, donde provoca espasmos musculares no controlados. Cuando la toxina de tétanos es empleada en los métodos descritos en la presente, se deben tomar precauciones para asegurar la respuesta local. Matsuda, M. et al., Biochem. Biophys Res. Commun., 1982, 104:799-805; y Habermann, E. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1980, 311:33-40. La toxina de tétanos puede ser purificada mediante procedimientos estándares. Ver, por ejemplo, Robinson, J.P., Methods Enzvmol., 1988, 165:85-90. La tetrodotoxina bloquea el canal de sodio de membranas excitables de tejidos musculares y nerviosos y puede ser purificada usando técnicas de rutina. Ver, por ejemplo, Yotsu, M. et al., Toxicon, 1987, 25:225-228. La administración local de los agentes quimiodenervantes normalmente ocurre mediante inyección subcutánea (SQ), intramuscular (I M) , perimuscular o instilación percutánea (por ejemplo, pistola de aire o parche para la piel). Cuando los agentes quimiodenervantes son inyectados SQ, el agente alcanza el músculo por perfusión. Para incisiones electivas, el agente quimiodenervante puede ser administrado 5 antes de hacer una incisión, al tiempo que se hace una incisión o después de que se ha hecho una incisión.

Administración de anestesia local y agentes vasoconstrictores locales El método de tratamiento además puede incluir administrar ya sea un 10 agente anestésico local o un agente vasoconstrictor local, o ambos. Tales agentes pueden ser administrados antes de la inyección del agente q uimiodenervante o de manera simultánea con la inyección del agente quimiodenervante. La anestesia local bloquea la conducción nerviosa, y puede provocar parálisis sensorial y motora en un área localizada. La 15 anestesia local tiene un inicio de acción rápido, y por lo tanto reduce la tensión muscular en la herida casi inmediatamente, así como reduce el dolor asociado con la inyección . El grado de parálisis muscular logrado por un agente anestésico local es útil para predecir el grado de parálisis que puede lograrse mediante inyección subsecuente de un agente 20 quimiodenervante en el mismo sitio de inyección. De esta manera, se previenen los posibles efectos laterales locales, tales como difusión del agente quimiodenervante a grupos musculares adyacentes. Ejemplos no lim itantes de agentes anestésicos locales incluyen lidoca ína, bupivaca ína , cloroporca ína, etidocaína o mepivaca í na, y están comercialmente 25 dispon ibles. Además, otros tipos de amid a de anestésicos locales pueden ^ ¡¡_m fj ¡ ser usados en el método. Cantidades adecuadas de anestésicos locales pueden ser determinadas fácilmente por un médico. Por ejemplo, pueden inyectarse aproximadamente 1 hasta 5 ml de lidocaína a una concentración de aproximadamente 0.5%-aproximadamente 2%. La administración de 5 anestésicos locales es particularmente útil cuando se introducen incisiones de manera quirúrgica, tales como, durante cirug ía de excisión de reversión de cicatrices. La administración de un agente vasoconstrictor local resulta en una hemoperfusión disminuida del tejido inyectado. Así, la adm inistración de 10 un agente vasoconstrictor local puede ayudar a prevenir o controlar la difusión del agente quimiodenervante y minimizar los posibles efectos laterales, tales como, ptosis de ceja o cierre incompleto del ojo a partir de la inyección en el músculo frontalis y/o supercilii corrugador. Ejemplos no lim itantes de agentes vasoconstrictores locales incluyen epinefrina y 15 fenilefina, y están comercialmente disponibles. Una cantidad adecuada de un agente vasoconstrictor local puede ser determinada fácilmente por un médico. Por ejemplo, normalmente se usan 5 ml de epinefrina 1 : 100,000 o fl 1 : 200 ,000 para una acción vasoconstrictora local. Las composiciones conteniendo un agente quimiodenervante y un 20 anestésico local, y/o un agente vasoconstrictor local , pueden producirse para aplicaciones en las cuales se desean introducir agentes quimiodenervantes y uno o más componentes diferentes de manera sim u ltánea. Tales composiciones pueden prepararse, por ejemplo, al reconstituir un componente liofilizado con una sol ución de otro 25 componente. Por ejem plo, l a toxina de botulinum liofilizada -puede ser reconstituida en una solución conteniendo un anestésico local y un agente vasoconstrictor local, o en una solución conteniendo ya sea un anestésico local o un agente vasoconstrictor local. Una composición conteniendo lidocaína y epinefrina está comercialmente disponible, por ejemplo, de Astra. Normalmente, la lidocaína está presente a 0.5-2% y la epinefrina está presente a 1 : 100,000 hasta 1 :200,000. La invención será descrita adicionalmente en los siguientes ejemplos, los cuales no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones.

Eiemplo 1 - Curación de heridas intensificada mediante la invección de un agente quimiodenervante en monos: Con el fin de imitar estrechamente los efectos de la actividad muscular en las heridas de piel faciales humanas, fue forzoso el uso de un modelo animal apropiado. Debido a la extensa relajación de la piel y musculatura imitadora inadecuada, modelos establecidos como ratas, cerdos y caballos, no fueron ideales para este fin. Se eligieron los monos cynomolgus macaque (Macaca fascicularis) como un modelo, debido a que la anatom ía cranio facial y su anatomía cutánea se asemejan a aquélla de los humanos. El estudio fue aprobado por el Institutional Committee of Animal Care and Use en la Mayo Clinic y los animales fueron alojados, cuidados y alimentados en cumplimiento con las l íneas gu ía institucionales. No se sacrificó ningún animal . Todos los procedimientos fueron realizados con anestesia consistiendo de cetamina a 20 mg/kg I M ( Ketaset®, Fort Dodge) , 1 xilazina a 0.5 mg/Kg IM (Rompun®, Bayer) e isoflurane a 1 % (Isoflurane®, Abbott) . La frente fue elegida para el sitio de excisión en los monos, ya que sus músculos frontalis, procerus y supercilii corrugador ejercen tensión 5 constantemente en la piel de la frente y la parálisis de estos músculos no conduce a un déficit funcional. Con el fin de minimizar las variables locales, las excisiones experimentales y de control fueron planeadas cada una en una ubicación anatómica simétrica en el mismo animal individual. Se planearon tres excisiones con forma de Y con sus ejes principales 10 perpendiculares a las RSTLs, de manera simétrica en relación a la línea media en cada lado de la frente. Se usó una plantilla para determinar la ubicación y contorno de las excisiones para asegurar una precisión máxima. Un cirujano plástico facial experimentado, cegado para las condiciones experimentales, realizó todas 15 las excisiones, usando una técnica quirúrgica estándar. La piel y tejido subcutáneo se cortaron y el músculo frontalis fue conservado en la base de los defectos. Subsecuentemente, un lado de la frente sue determinado flfe aleatoriamente como experimental y la musculatura imitadora adyacente a cada excisión en ese lado, fue inyectada bajo visión directa con 7 20 unidades de toxina de botulinum A (Botox®, Allergan) en solución salina al 0.9% (25 unidades/ml), resultando en una dosis total de 21 unidades de toxina de botulinum A por la mitad de la frente. El lado de control fue inyectado en la misma manera con un volumen igual de solución salina al 0.9% sola. Todas las heridas se cerraron con una sutura enterrada de 6-9 25 Chrom ic Gut (Chromic Gut®; Ethicon) sim ple y m últi ples suturas superficiales de Nylon de monofilamento negro 5-0 (Ethilon®, Eticon). A partir del tercer día postoperatorio, se observó parálisis marcada del lado tratado con toxina de botulinum A en los seis animales. El movimiento • muscular extraocular y cierre de párpado no fueron comprometidos. 5 Tres cirujanos faciales experimentados, quienes no estuvieron presentes durante los procedimientos quirúrgicos, se usaron como observadores ciegos para evaluar la apariencia cosmética de las cicatrices a 1 , 4 y 1 2 semanas postoperatorias. Se tomó cuidado para sedar a los animales profundamene para cada valoración, de manera que los 10 evaluadores no fueron capaces de reconcer el lado paralizado de la frente. Primero, a los evaluadores se les pidió clasificar cada cicatriz sola en una escala análoga visual de 1 0 cm . Las 36 cicatrices de la frente (3 cicatrices experimentales y 3 cicatrices de control por animal) fueron evaluadas por cada asesor de manera independiente. En esta escala, las 15 cicatrices fueron clasificadas de 1 a 1 0, siendo 0 la peor y 1 0 la mejor. A 1 y 4 semanas postoperatorias, ninguna de las clasificaciones ciegas revelaron una apariencia cosmética significativamente mejor de las heridas B experimentales o las de control. Las clasificaciones promedio de los tres asesores a las 12 semanas postoperatorias alcanzaron una mayor 20 clasificación en el lado experimental en 16 de 1 8 de los pares simétricos de cicatrices (Figura 1 ). Las barras en ia Figura 1 representan las diferencias promedio de las clasificaciones de las cicatrices emparejadas experimentales y de control a través de los tres observadores. La clasificación promedio por el asesor #1 fue 9.4 para las cicatrices 25 experimentales y 8. 1 para las cicatrices de control; la cl-asificación promedio por el asesor #2 fue 8.0 para las cicatrices experimentales y 7.3 para las cicatrices de control; y la clasificación promedio por el asesor #3 fue 7.9 para la cicatrices experimentales y 7.3 para las cicatrices de control. Las clasificaciones promedio de los tres asesores fueeon 8.4 (SD 1 .0) para el lado experimental y 7.6 (SD 0.9) para el lado de control. La valoración estadística de un efecto de intervención se basó en usar la clasificación promedio de los tres evaluadores y ajustando un modelo de análisis de variancia de medidas repetidas de dos factores (intervención, sitio), tomando en cuenta la correlación de las mediciones obtenidas en el mismo animal. Con base en este análisis, las cicatrices en el lado experimental se clasificaron significativamente mejor que las cicatrices en el lado de control (p<0.01 ) . En segundo lugar, a los asesores se les pidió examinar los grupos de 3 cicatrices en cada lado de cada frente del animal ( 1 2 semanas postoperatorias) y clasificar cada cicatriz como mejor, igual a, o peor que su contraparte simétrica. Se derivó un registro de consenso a partir de la mayoría de los votos. Los lados experimentales fueron valorados como mejores que los lados de control en 6 de los 6 animales. Con base en una prueba binomial de una muestra, de dos márgenes (p<0.031 ) (Tabla 1 ) . 1 TABLA 1 Valoración de cicatrices + = Valoración de lado experimental como mejor - = Valoración de lado experimental como peor ? = Valoración de ambos lados como igual Se cortaron secciones representativas de las cicatrices 1 2 semanas postoperatorias, usando una punzada de 4 mm. Los especímenes de biopsia se incrustaron en formalina, se cortaron en secciones de 25 µm de espesor, se mantaron con hematoxilina y eosina para la evaluación. Las cicatrices se clasificaron como maduras sin ninguna señal de inflamación o reconstrucción en curso.

Eiemplo 2 - Curación de heridas intensificada mediante invección de toxina de botulinum A en humanos: Un paciente masculino (26 años de edad , 82 kg) experimentó cirug ía de excisión de revisión de cicatrices. La cicatriz estaba ubicada en la frente aproximadamente 2 cm lateral de la línea media en la izquierda y aproximadamente 3 cm craniales a la extensión más superior del borde orbital. Su dirección era horizontal, dando una posición favorable en relación a las líneas de arrugas. La cicatriz era el resultado de un trauma a la edad de siete años y fue cerrada en un centro de referencia terciario en ese momento. El paciente fue colocado en una posición supina y se inyectaron localmente 5 ml de lidocaína a 0.5% con 1 :200,000 de epinefrina. La cicatriz se extirpó y se controló el sangrado con cauterización monopolar.

Se inyectó la toxina de botulinum A (10 unidades) en el músculo frontalis bajo la visión directa desplegándose desde la herida. La herida se cerró usando 6-0 Vicryl para suturas profundas y 6-0 Nylon para suturas superficiales. Se inyectaron 7.5 unidades adicionales de toxina de botulin um A en los músculos procerus y corrugador bilateralmente, ya que el fruncido del entrecejo provoca distorsión de la herida. Aproximadamente 24 horas después de la cirugía, el paciente desarrolló una parálisis marcada de los músculos inyectados y había perdido la capacidad para arrugar la piel de la frente en un área de aproximadamente 4 cm de diámetro alrededor de la excisión. La herida sanó bien en el periodo postoperatorio temprano. Fue evidente que hubo movimiento y tensión disminuidos en los bordes de la herida. La herida de la frente del paciente sanó sin complicaciones. En comparación con la cicatriz preoperatoria , la apariencia cosmética de la cicatriz resultante 1 2 meses después de la operación fue excelente y superior a la cicatriz inicia l .

Eiemplo 3 - Evaluación de cicatrices de pacientes inyectados con un agente quimiodenervante solo o en combinación con un anestésico local. Voluntarios saludables fueron informados sobre los riesgos potenciales y efectos laterales del tratamiento. Se obtuvo un consentimiento informado escrito formal de acuerdo con las regulaciones del Mayo Institutional Review Board. Antes del enrolamiento al estudio, se valoró la simetría de la función del frontalis, procerus y supercilii corrugador y solo fueron incluidos los sujetos en el estudio si no había asimetría funcional presente. La frente de los sujetos se dividió por la línea media en dos lados simétricos, sirviendo uno como el control y el otro como el lado experimental. El lado de la frente que sirvió como control se determinó de manera aleatoria y se inyectó con toxina de botulinum A (Botox) reconstituida en solución salina al 0.9%. El lado experimental se inyectó con toxina de botulinum A reconstituida en lidocaína 1 % o 2% con 1 : 1 00, 000 de epinefrina. La combinación de estos agentes con toxina de botulinum A se logró al reconstituir 1 00 unidades de toxina de botulinum A secada por congelación en 5 ml de lidocaína 1 % o 2% con una solución de epinefrina 1 : 1 00,000 (xilocaína a 1 % o 2% con epinefrina 1 : 100, 000, Astra) . Esto resultó en una dosificación que es utilizada comúnmente para cada una de estas substancias en uso clínico de rutina (20 un idades de toxina de botulinum por ml de lidocaína 1 % o 2% con 1 : 1 00, 000 de epinefrina) . Con el fin de asegurar la simetría e igualdad de las inyección, los sitios de la inyección fueron predeterminados con una planti lla . Se inyectó una ca ntidad y vol umen predetermi nados de toxina en cada ubicación .

Después de la inyección, a los sujetes se les pidió evaluar la intensidad del dolor resultante de las inyecciones percutáneas para ambos lados de la frente, por separado. Esto se hizo con un cuestionario estandarizado aproximadamente 10 minutos después de la inyección . El patrón de parálisis muscular lograda por el anestésico local más Botox, se comparó con el patrón de parálisis resultante de Botox A solo a una semana después de la inyección. La potencia y duración de la acción de Botox A reconstituida en el vasoconstrictor y agente anestésico, se comparó con Botox A reconstituida en solución salina ai 0.9% por observación serial hasta el regreso de la función muscular facial. Los sujetos fueron fotografiados 5-1 5 minutos después de la inyección , una semana después de la inyección y de manera mensual posteriormente, intentando una contractura muscular de la frente máxima. Se proporcionan dos ejemplos particulares de tales inyecciones. Una mujer blanca se inyectó con 20 unidades de Botox en 1 ml de lidocaína al 1 % con 1 : 100, 000 de epinefrina en el lado derecho de la frente y en exactamente, la misma forma con 20 unidades de Botox, reconstituida en solución salina al 0.9% en el lado izquierdo de la frente. Una segunda mujer blanca se inyectó en la misma manera, excepto que se usó lidocaína al 2%. Se inyectaron ocho porciones de 0. 1 25 ml en cada lado de la frente y los sitios de inyección fueron determinados por una plantilla. Cada sujeto desarrolló inmediatamente una parálisis de los músculos frontalis, procerus y supercilii depresor en el lado derecho de la frente. El patrón y g rado de la parálisis muscular inmediata resultante de la acción inmediata del medicamento a nestésico local (lidocaína 1 % o 2%) , fue predecible del patrón y grado de parálisis retardada lograda por Botox una semana después. El efecto de la parálisis muscular inducida por Botox se desvaneció en una manera simétrica, indicando que la duración de parálisis muscular inducida por Botox no fue afectada por la adición de lidocaína o epinefrina.

Otras modalidades Se entenderá que aunque la invención ha sido descrita en conjunción con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención , la cual es definida por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un método para tratar un paciente que tiene una herida, comprendiendo dicho método administrar localmente una cantidad de un agente quimiodenervante, de manera que la curación de dicha herida sea intensificada. 2. El método de la reivindicación 1 , en donde dicho agente quimiodenervante es una toxina de botulinum . 3. El método de la reividicación 1 , en donde dicha toxina de botulinum es seleccionada del grupo que consiste de toxina de botulinum A, B, C, D, E, F y G . 4. El método de la reivindicación 3, en donde dicha toxina de botulinum es toxina de botulinum A. 5. El método de la reivindicación 3, en donde dicha toxina de botulinum es toxina de botulinum B. 6. El método de la reividicación 1 , en donde dicho agente quimiodenervante es saxitoxina. 7. El método de la reividicación 1 , en donde dicho agente quim iodenervante es toxina de tétanos. 8. El método de la reivindicación 1 , en donde el agente quimiodenervante es tetrodotoxina. 9. El método de la reivindicación 1 , en donde d icho paso de administración es mediante inyección. 1 0. El método de la reivind icación 9 , en donde dicho agente q u im iodenervante es inyectad o de m anera su bcutánea 1 1 . El método de la reivindicación 9, en donde dicho agente quimiodenervante es inyectado de manera intramuscular. 1 2. El método de la reividicación 9, en donde dicho agente quimíodenervante es instilado de manera percutánea. 1 3. El método de la reivindicación 1 , comprendiendo además dicho método administrar un anestésico local. 14. El método de la reivindicación 1 3, en donde dicho anestésico local es lidocaína. 1 5. El método de la reivindicación 1 3, en donde dicho anestésico local es bupivacaína. 16. El método de la reivindicación 1 3, en donde dicho anestésico local es mepivacaína. 1 7. El método de la reivindicación 1 3, en donde dicho anestésico local es administrado antes de la administración de dicho agente quim iodenervante. 1 8. El método de la reivindicación 1 , comprendiendo además dicho método administrar un agente vasoconstrictor local. 1 9. El método de la reivindicación 1 8, en donde dicho agente vasoconstrictor local es epinefrina. 20. El método de la reivindicación 1 , comprendiendo además dicho método adm inistrar un a nestésico local y un agente vasoconstrictor. 21 . El método de la reivindicación 20, en donde dicho anestésico local y dicho agente vasoconstrictor son adm inistrados antes de dicho agente quimiodenervante . 22. El método de la reivindicación 1 , en donde dicha herida es una herida facial. 23. Una composición que comprende un agente quimiodenervante, un agente anestésico local y un agente vasoconstrictor. 24. La composición de la reivindicación 23, en donde dicho agente quimiodenervante es toxina de botulinum. 25. Un artículo de fabricación que comprende material de empaque y una cantidad de un agente quimiodenervante, en donde dicho material de empaque comprende una etiqueta que indica que dicho agente quimiodenervante es útil para tratar un paciente que tiene una herida, y en donde la administración local de dicha cantidad de dicho agente quimiodenervante intensifica la curación de dicha herida . 26. El artículo de fabricación de la reivindicación 25, en donde dicho agente quimiodenervante es una toxina de botulinum . 27. El artículo de fabricación de la reivindicación 25, en donde dicha toxina de botulinum es toxina de botulinum A. 28. El artículo de fabricación de la reivindicación 25, en donde dicha toxina de botulinum es toxina de botulinum B. 29. El artículo de fabricación de la reivindicación 25, comprendiendo además dicho artículo de fabricación un anestésico local . 30. El artículo de fabricación de la reividicación 25, com prendiendo además dicho artículo de fabricación un agente vasoconstrictor local. 31 . El artículo de fabricación de la reivindicación 25, comprendiendo además d icho artículo un anestésico local y un agente vasoconstrictor.