DE10027521A1 - Verbesserung der Peyronie-Krankheit (Penisfibromatose) - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Behandlung eines Individuums, das an der Peyronie-Krankheit leidet. Kollagenase wird für eine fibröse Peyronie-Plaque in den Penis des Individuums, das an der Peyronie-Krankheit leidet, injiziert. Der Penis wird unmittelbar nach der Injektion immobilisiert und wird für mehrere Stunden unbeweglich gehalten. Die Kollagenase befindet sich in einer pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanz in einer Konzentration von etwa 20000 bis etwa 40000 ABC-Einheiten pro ml, die Menge und Konzentration der Kollagenase bewirkt ein Weichmachen und/oder eine Ruptur den Plaque, wobei die erektile Abweichung, die durch die Plaque verursacht wird, verbessert wird.

Description

Die Peyronie-Krankheit ist ein idiopathischer Zustand, der zu einer Penismißbildung und -funktionsstörung als Folge von Vernarbung und Kontraktur innerhalb der Bindege­ webshülle der Corpora Cavernosa führt. Die Vernarbung nimmt die Form von Plaques oder Anhäufungen von dichtem fibrösem Bindegewebe an.

Zur Behandlung der Krankheit wird erfindungsgemäß Kollagenase in die Peyronie- Plaque injiziert und der Penis für mehrere Stunden immobilisiert. Geeignete Dosierungen, Konzentration und Häufigkeit der Injektionen sind im folgenden beschrieben.

Gelbard, M. K., Walsh, R., Kaufman, J. J. Collagenase for Peyronie's Disease Expe­ rimental Studies, Urol. Res., 10: 135-140, 1982. Diese in vitro Pilotstudie, bei der Peyronie- Plaques in Kollagenaselösung verdaut wurden, führte zu der Einschätzung, daß die Dosis, die für eine Wirkung auf Peyronie-Plaques in vivo benötigt wird, im Bereich von 100 bis 400 Einheiten der Worthington-Kollagenase als 0,5-prozentige Lösung liegt.

Gelbard, US-Patent 4,338,300, erteilt am 6. Juli 1982, lehrt die Behandlung der Peyro­ nie-Krankheit durch direkte Verabreichung von Kollagenase in die Plaques. Dieses Patent wiederholt die Daten in Gelbard, Walsh and Kaufman, Urol. Res., 10: 135-140, 1982, wie oben zitiert.

Gelbard, M. K., Lindner, A., Kaufman, J. J., The Use of Collagenase in the Treatment of Peyronie's Disease, The Journal of Urology: 134: 280-283, 1985. Diese Autoren berichten über die Behandlung von 31 Männern mit einer Vorgeschichte von Peyronie-Erkrankung. Eine Dosis von 470 Advance Biofacture Einheiten (ABC Einheiten) durch intraläsionale In­ jektion an drei aufeinanderfolgenden Tagen wurde vorgeschlagen. Die ersten sechs Patienten erhielten Gesamtdosen im Bereich von 270 bis 1595 Einheiten (Durchschnitt 803). Die Dosis wurde schrittweise erhöht und die nächsten 25 Patienten erhielten 1739 bis 4850 Einheiten Gesamtdosis (Durchschnitt 2695). Die Konzentrationen der Kollagenase betrugen 470 bis 620 Einheiten pro cc bei den ersten 15 Patienten und dann 910 Einheiten pro cc bei den restlichen Patienten. Von den 31 Patienten berichteten 20 (65%) eine objektive Verbesserung. Die Auto­ ren vermuteten, daß die Effizienz durch wiederholte und möglicherweise erhöhte Dosen ver­ bessert werden könnte.

Hamilton, R. G., Mintz, G. R., Gelbard, M. K., Humoral Immune Responses in Peyro­ nie's Disease Patients Receiving Clostridial Collagenase Therapy, The Journal of Urology: 135: 641-647, 1986. Diese Studie bestimmte menschliche IgG und IgE Antikörperantworten auf Clostridienkollagenase in unbehandelten, gesunden Blutspendern und in Patienten, die intrapenile Injektionen von Kollagenase zur Behandlung der Peyronie-Krankheit erhielten. Die Injektionen enthielten 3000 bis 12.650 ABC-Einheiten gereinigter Kollagenase. Die klini­ schen Ergebnisse der Wirkungen auf die Krankheit wurden nicht berichtet.

Gelbard, M. K., James, K., Riach, P., Dorel, F., Collagenase Versus Placebo in the Treatment of Peyronie's Disease: A Double-Blind Study, The Journal of Urology, 149: 56-58, Januar 1993. Patienten mit Peyronie-Krankheit wurden in drei Kategorien eingeteilt. Katego­ rie 1 wies eine penile Krümmung von 30° oder weniger und/oder palpierbare Plaque in einer Ausdehnung von weniger als 2 cm auf; Kategorie 2 zeigte 30° bis 60° Peniskrümmung und/oder 2 bis 4 cm palpierbare Plaque; Kategorie 3 wies mehr als 60° Winkelabweichung und/oder mehr als 4 cm palpierbare Plaque auf. Gereinigte Kollagenase wurde in einer Menge von 2000 Advanced Biofacture Einheiten (ABC Einheiten) in 0,5 cc Verdünnungsmittel in Gesamtmengen von 6000 Einheiten bei Patienten der Kategorie 1, 10.000 Einheiten bei Pati­ enten der Kategorie 2 und 14.000 Einheiten bei Patienten der Kategorie 3 intraläsional verab­ reicht. Insgesamt wurden positive Antworten in 36% der Behandlungsgruppe gegenüber 4% in der Placebogruppe aufgezeichnet. Die maximale Winkelverbesserung lag in einem Bereich von 15° bis 20°. Nur eine positive Antwort bei acht behandelten Patienten der Kategorie 3 wurde aufgezeichnet; dies war statistisch nicht signifikant.

Kollagenase ist ein Enzym, das die spezifische Fähigkeit hat, Kollagen zu verdauen. Es wird kommerziell durch Fermentation von Clostridium Hystolytikum hergestellt und durch Chromatographietechnik gereinigt. Es ist in mehreren Reinheitsstufen verfügbar, die wesent­ liche bis gar keine Mengen anderer Proteinasen enthalten.

Der Wirksamkeitsassay von Kollagenase basiert auf der Verdauung von nicht denatu­ riertem Kollagen (aus Rindersehnen) bei einem pH von 7,2 und 37°C für 20 bis 24 Stunden. Die Anzahl der aufgespaltenen Peptidbindungen wird durch Reaktion mit Ninhydrin gemes­ sen. Die durch Kontrollverdauen mit Trypsin freigesetzten Aminogruppen werden abgezogen. Eine Netto-ABC-Einheit Kollagenase wird ninhydrinreaktives Material in einer Menge äqui­ valent zu 1,09 nMol Leucin pro Minute löslich machen.

Sterilisiertes lyophilisiertes Kollagenasepulver, das eine Mindestwirksamkeit von 50 ABC-Einheiten pro mg zeigt, ist verfügbar. Die Wirksamkeit kann von Charge zu Charge beträchtlich oberhalb der genannten liegen, wird aber bei der Gewichtsbestimmung des Pul­ vers, das mit einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz, zum Beispiel normaler Kochsalzlösung, verwendet wird, bei der Herstellung der gewünschten Konzentration für die Behandlung in Betracht gezogen.

Die Kollagenase wird in einer flüssigen Trägersubstanz, die pharmazeutisch verträg­ lich ist, und auch gegenüber der Kollagenase inert ist, angewendet. Beispiele sind normale Kochsalzlösung, wäßriger Natriumchlorid-Kalziumchloridpuffer, wäßrige Dextranlösung und wäßrige Hetastärkelösung. Wäßrige Trägersubstanzen sind bevorzugt.

Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird die Kollagenase in einer flüssigen Träger­ substanz direkt in eine fibröse Peyronie-Plaque injiziert und unmittelbar danach wird der Pe­ nis immobilisiert, wie etwa durch Umwickeln mit einer ausreichenden Menge Mullbinde und in einer Art und Weise, so daß ein massiver Verband geformt wird und/oder durch Anlegen einer Sportbandage beim Patienten. Der Penis wird so im wesentlichen von Bewegungen ab­ gehalten. Die Immobilisierung wird für mehrere Stunden fortgesetzt, zum Beispiel für vier bis zwölf Stunden. Wenn die Injektion während des frühen Teils des Nachmittages stattfindet, wird der Verband/die Stützvorrichtung üblicherweise vor dem Zubettgehen entfernt. Diese Prozedur führt zu guten klinischen Ergebnissen.

Die Menge und Konzentration der verwendeten Kollagenase bewirken ein Weichma­ chen und/oder eine Ruptur der Plaque. Die durch die Plaque verursachte Deformation, die den Penis gekrümmt gehalten hat, wird auf diese Weise rückgebildet, und der Penis wird bald bis zu einem beträchtlichen Ausmaß geradegerichtet, oftmals vollständig.

Es ist bevorzugt, eine ausreichende Menge Kollagenaselösung in die Peyronie-Plaque zu injizieren, um eine Gesamtmenge von wenigstens etwa 20.000 ABC-Einheiten von Kolla­ genase, in einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz in einer Konzentration von etwa 20.000 bis etwa 40.000 ABC-Einheiten pro ml zur Verfügung zu stellen. Die Gesamtmenge kann dabei durch eine oder mehrere Injektionen verabreicht werden. Die maximale kumulati­ ve Gesamtdosis ist vorzugsweise auf etwa 60.000 ABC-Einheiten begrenzt.

In einem wichtigen Aspekt der Erfindung werden die Auswirkungen der Peyronie- Krankheit durch Injizieren einer Serie von wenigstens zwei Injektionen von wenigstens je etwa 10.000 ABC-Einheiten von Kollagenase an wenigstens einem einzelnen Tag, um eine Gesamtmenge von wenigstens etwa 20.000 ABC-Einheiten zur Verfügung zu stellen, verbes­ sert. Bevorzugt enthält jede Injektion etwa 10.000 bis etwa 20.000 ABC-Einheiten in einer Konzentration von etwa 20.000 bis etwa 40.000 ABC-Einheiten pro ml. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt wird es als ratsam angesehen, daß die maximale kumulative Gesamtdosis von etwa 60.000 ABC-Einheiten nicht überschritten werden sollte.

Eine geeignete Serie könnten zum Beispiel wenigstens drei Injektionen innerhalb eines Zeitraumes von nicht mehr als zehn Tagen darstellen. Eine andere geeignete Serie stellen an­ nähernd wöchentliche Injektionen von je etwa 10.000 bis etwa 20.000 ABC-Einheiten dar. Eine Serie sollte eine maximale kumulative Gesamtdosis von etwa 60.000 ABC-Einheiten nicht überschreiten. Hohe Konzentrationen von etwa 20.000 bis etwa 40.000 ABC-Einheiten pro ml sind wünschenswert. Im allgemeinen gilt, je niedriger die Menge der Kollagenase, desto größer die Konzentration.

In Fällen, in denen das Ergebnis einer einzelnen Behandlungsserie nach drei Monaten als ungenügend erachtet wird, kann eine zweite Serie verabreicht werden, üblicherweise mit einer Gesamtmenge und Konzentration an Kollegenase, die innerhalb der vorher angegebenen Bereiche liegt, und mit einem zweiten Maximum von 60.000 Einheiten.

In allen Versuchsreihen wurde Nucleolysin® von Advance Biofactures Corporation of Lynbrook, New York, verwendet. Diese Kollagenase wurde durch Fermentation von Clostri­ dium Histolytikum erhalten, durch Chromatographie gereinigt, und lyophilisiert. Sie ist im wesentlichen frei von anderen Proteinasen. Sie wurde bis zur gewünschten Konzentration mit einem wäßrigen Puffer von 0,2 mMol Kalziumchlorid und 0,9% Natriumchlorid gelöst.

Die Kollagenaselösung wird über die gesamte Länge der Läsion verteilt, in dem die Nadel in die Läsion eingestochen wird und beim Zurückziehen der Nadel injiziert wird. Falls die Plaque unregelmäßig geformt ist, wird die Nadel in einer fächerartigen Weise zu den Sei­ ten nachgeführt, während auch in diese Bereiche injiziert wird, um die Dosis innerhalb der Läsion einheitlich zu verteilen. Die Injektionen werden bei einem erschlafften Penis direkt in die Plaque oder bei einer künstlichen Erektion auf dem Punkt maximaler Krümmung durchge­ führt. Eine geringe Menge eines Anästhetikums, zum Beispiel Lidocain kann, falls notwen­ dig, verwendet werden.

Auf die Injektion folgend wurde der Penis immobilisiert, wie bereits vorher beschrie­ ben.

Ein Patient mit einer penilen Krümmung von 65° als Folge von Peyronie-Erkrankung, gemessen in einer kontrollierten Vakuumkammer zur standardisierten fotografischen Doku­ mentation erektiler Deformation, wurde vorgeführt. Der Patient wurde innerhalb eines Zeit­ raums von einer Woche dreimal mit 10.000 ABC-Einheiten in 0,25 cc Puffer für jede Injekti­ on injiziert. Die Injektionen fanden am Dienstag, Donnerstag und Freitag statt. Bereits nach der zweiten Injektion wurde beobachtet, daß die Plaque beträchtlich weicher und dehnbarer war. Nach jeder Injektion trug der Patient für zwölf Stunden eine athletische Stütze, um den Penis zu immobilisieren und jegliche Extravasation der Kollagenase zu vermeiden. Der Arzt konnte die Plaque physikalisch mit einem Handgriff ruptieren.

Der Patient ist mit den Behandlungsergebnissen sehr zufrieden. Der Patient wurde drei Monate nach der Injektion Vakuumkammernstudien unterzogen und die Fotografien zeigen einen 60%igen Rückgang der penilen Krümmung.

22 Patienten wurden diesem Regimen unterzogen und alle bis auf einen wurden zu­ friedengestellt.

Claims (14)

1. Verwendung von Kollagenase zur Behandlung eines Individuums, das an der Peyro­ nie-Krankheit leidet, mit der Maßgabe, daß Kollagenase in eine fibröse Peyronie- Plaque in den Penis dieses Individuums, das an der Krankheit leidet, eingespritzt wird, in einer Menge und Konzentration der Kollagenase, die ein Weichmachen und/oder eine Ruptur der Plaque bewirkt, und wobei der Penis unmittelbar nach In­ jektion immobilisiert wird und für mehrere Stunden unbeweglich gehalten wird, wo­ bei die penile Flexur, die durch die Plaque verursacht wird, verbessert wird.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei eine Gesamtmenge von wenigstens etwa 20.000 ABC-Einheiten von Kollagenase in einer pharmazeutisch verträglichen Trä­ gersubstanz in einer Konzentration von etwa 20.000 bis etwa 40.000 ABC-Einheiten pro ml injiziert wird.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die maximale kumulative Gesamtdosis etwa 60.000 ABC-Einheiten nicht überschreitet.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Zeitraum der Immobili­ sierung etwa vier bis etwa zwölf Stunden beträgt.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Applikation nach etwa drei Monaten wiederholt wird.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei sich die Kollagenase in einer wäßrigen Trägersubstanz befindet.

7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel in einer Serie von wenigstens zwei Injektionen von wenigstens je etwa 10.000 ABC-Einheiten von Kollagenase an wenigstens einem einzelnen Tag verabreicht wird, um eine Gesamtmenge von we­ nigstens etwa 20.000 ABC-Einheiten bereitzustellen.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei jede Injektion etwa 10.000 bis etwa 20.000 ABC-Einheiten umfaßt.

9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, wobei die Kollagenase in einer pharmazeu­ tisch verträglichen Trägersubstanz in einer Konzentration von etwa 20.000 bis etwa 50.000 ABC-Einheiten pro ml bereitgestellt wird.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei die maximale kumulative Dosis etwa 60.000 ABC-Einheiten nicht überschreitet.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei eine Serie von wenigstens drei Injektionen innerhalb eines Zeitraums von nicht mehr als zehn Tagen verab­ reicht wird.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, wobei eine Serie von nahezu wö­ chentlichen Injektionen von je etwa 10.000 bis etwa 20.000 ABC-Einheiten bis zu einer maximalen kumulativen Gesamtdosis, die etwa 60.000 ABC-Einheiten nicht überschreitet, durchgeführt wird.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 12, wobei eine weitere Serie von In­ jektionen nach drei Monaten durchgeführt wird.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 13, wobei sich die Kollagenase in ei­ ner wäßrigen Trägersubstanz befindet.