DE69734661T2 - Foerderung der wundheilung durch chemisch modifizierte tetracycline - Google Patents
Foerderung der wundheilung durch chemisch modifizierte tetracycline Download PDFInfo
- Publication number
- DE69734661T2 DE69734661T2 DE69734661T DE69734661T DE69734661T2 DE 69734661 T2 DE69734661 T2 DE 69734661T2 DE 69734661 T DE69734661 T DE 69734661T DE 69734661 T DE69734661 T DE 69734661T DE 69734661 T2 DE69734661 T2 DE 69734661T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- tetracycline compound
- tissue
- use according
- activity
- cmt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 title claims abstract description 104
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 title claims abstract description 104
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 title claims abstract description 84
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 title claims abstract description 84
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 title abstract description 37
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims abstract description 72
- -1 tetracycline compound Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 58
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 58
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 57
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000003366 colagenolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000000477 gelanolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 35
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- HISOCSRUFLPKDE-KLXQUTNESA-N cmt-2 Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C#N)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O HISOCSRUFLPKDE-KLXQUTNESA-N 0.000 claims 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 35
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 abstract description 33
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 abstract description 33
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 15
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 abstract description 13
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 abstract description 13
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract 1
- 230000001937 non-anti-biotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 71
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 45
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 44
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 39
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 20
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 18
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 12
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 8
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 7
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 7
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 6
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 6
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 6
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 6
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- GUEHESDOJBMSSE-UHFFFAOYSA-M (2-aminophenyl)mercury(1+);acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1N GUEHESDOJBMSSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XCCHQGIGHCRZOS-KBKZQPOHSA-N (4as,5as,6s,12ar)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@@](C)(O)[C@@H](C[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C3)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O XCCHQGIGHCRZOS-KBKZQPOHSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 4
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MWUTTXATIMURBN-VSAOOKSHSA-N (4aS,5aS,6S,12aR)-3,6,10,11-tetrahydroxy-6-methyl-1,12-dioxo-4a,5,5a,12a-tetrahydro-4H-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C[C@]1(O)[C@H]2C[C@H]3CC(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3C(=O)C2=C(O)c2c(O)cccc12 MWUTTXATIMURBN-VSAOOKSHSA-N 0.000 description 2
- NBRQRXRBIHVLGI-OWXODZSWSA-N (4as,5ar,12ar)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C(C2=O)[C@@H]1C[C@@H]1[C@@]2(O)C(O)=C(C(=O)N)C(=O)C1 NBRQRXRBIHVLGI-OWXODZSWSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 2
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- BVFDLIAWTKFZQD-JXVDNWKRSA-N cmt-8 Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C[C@@H]1C2O BVFDLIAWTKFZQD-JXVDNWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021519 Impaired healing Diseases 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000031074 Reinjury Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- KIPLYOUQVMMOHB-MXWBXKMOSA-L [Ca++].CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O Chemical compound [Ca++].CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O KIPLYOUQVMMOHB-MXWBXKMOSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000791 anti-collagenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111136 antiinflammatory and antirheumatic drug fenamates Drugs 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008952 bacterial invasion Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011138 biotechnological process Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036569 collagen breakdown Effects 0.000 description 1
- 230000007691 collagen metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001608 connective tissue cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007412 host metabolism Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229940063650 terramycin Drugs 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000013334 tissue model Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/44—Medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
- A61L2300/406—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
- Hintergrund der Erfindung
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von Tetracyclinen für die Herstellung eines Arzneimittels zur Förderung der Wundheilung. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von chemisch modifizierten Tetracyclinen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Förderung der Wundheilung von akuten oder nicht-chronischen Wunden bei Subjekten, deren Wundheilung beeinträchtigt ist.
- Die medizinische Bedeutung der Wundheilung kann nicht überbewertet werden. Sie ermöglicht es uns, traumatische Verletzungen, chirurgische Eingriffe und Wunden aufgrund von mikrobiellen oder anderen physikalischen oder chemischen Mitteln zu überwinden. Die Fähigkeit zur Wundheilung ist für den Menschen von zentraler Bedeutung. Herkömmlicherweise ist man der Auffassung, dass ein Haupthindernis bei der Wundheilung in Infektionen durch Bakterien und andere Mikroorganismen besteht. Diesbezüglich wurden chemische und physikalische Barrieren gegen Infektionen entwickelt und eingesetzt. Chemische Barrieren umfassen allgemeine antiseptische Mittel und Verfahren, wobei Lister und andere Personen Pionierarbeit geleistet haben. Bei der chemischen Hemmung von Mikroorganismen hat mit der Entwicklung von Antibiotika ein neues Zeitalter begonnen. Diese können topisch eingesetzt werden, eignen sich aber auch zur Verabreichung an Menschen und Tiere auf verschiedenen systemischen Wegen. Physikalische Barrieren greifen im Gegensatz dazu die mikrobiellen Elemente nicht an, sondern behindern deren physikalischen Zutritt zu Wunden, wobei sie die Wunden gegen Infektionen schützen, aber auch einen Schutz gegen erneute Verletzungen bieten. Es fand auch eine kombinierte Anwendung von chemischen und physikalischen Barrieren statt, z. B. durch Einverleibung eines Antibiotikums in einen Wundverband.
- Eine besonders erfolgreiche Klasse von Antibiotika sind die Tetracycline. Diese Verbindungen, wie Tetracyclin, Sporocyclin und dergl., stellen Antibiotika mit einem breiten Wirkungsspektrum dar, die sich zur Verwendung gegen eine Vielzahl von Bakterien eignen. Die Ausgangsverbindung Tetracyclin weist die folgende allgemeine Strukturformel auf
- Nachstehend wird das Nummerierungssystem für den Kern mit mehreren Ringen angegeben:
- Tetracyclin sowie das 5-OH-Derivat (Terramycin) und das 7-Cl-Derivat (Aureomycin) kommen in der Natur vor und stellen bekannte Antibiotika dar. Natürliche Tetracycline können ohne Verlust ihrer antibiotischen Eigenschaften modifiziert werden, obgleich hierfür bestimmte Elemente der Struktur erhalten bleiben müssen. Die Modifikationen, die an der grundlegenden Tetracyclinstruktur vorgenommen werden können oder nicht, werden in einem Übersichtsartikel von Mitscher (1978) beschrieben. Gemäß Mitscher können Modifikationen an den Positionen 5–9 des Tetracyclin-Ringsystems vorgenommen werden, ohne dass ein vollständiger Verlust der antibiotischen Eigenschaften eintritt. Jedoch führen Veränderungen an der Grundstruktur des Ringsystems oder ein Ersatz von Substituenten in den Positionen 1–4 oder 10–12 im allgemeinen zu synthetischen Tetracyclinen mit einer erheblich geringeren oder im wesentlichen gar keinen antibakteriellen Aktivität. Beispielsweise wird 4-Dedimethylaminotetracyclin im allgemeinen als nicht-antibakterielles Tetracyclin angesehen.
- Die Verwendung von Tetracyclin-Antibiotika ist zwar im allgemeinen bei der Behandlung von Infektionen wirksam, kann aber zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Beispielsweise kann die Langzeitverabreichung von antibiotischen Tetracyclinen gesunde Flora verringern oder beseitigen, z. B. die Darmflora, und kann zur Bildung von antibiotisch resistenten Organismen oder zum übermäßigen Wachstum von Hefen und Pilzen führen.
- Antibakterielle Tetracycline können enteral oder parenteral verabreicht werden, sie können aber auch topisch als Inhibitoren von bakteriellem Wachstum verwendet werden. Derartige Verbindungen und andere Antibiotika werden in Verbindung mit physikalischen Barrieren, wie Bandagen, verwendet.
- Die US-Patentschrift 5 229 380 betrifft ein Verfahren, mit dem Zwölffingerdarm- und Magengeschwüre und chronische Gastritis zum Stillstand gebracht und behandelt werden können, wobei eine wirksame Menge an [4S-(4α,4aα,5aα,12aα)]-4,7-Bis-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,2a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacencarboxamid-monohydrochlorid verabreicht wird.
- Berg et al. beschreiben im US-Patent 4 841 962 die Verwendung von Antibiotika und anderen Typen von chemischen Mitteln in Wundverbänden. Beispielsweise schlagen Berg et al. vor, Tetracyclin einer Kollagenmatrix, die an einem Verband haftet, einzuverleiben, um es an einer Wundstelle freizusetzen. Die Literaturstelle Berg et al. enthält jedoch keine Beschreibung oder einen Hinweis über die Verwendung von Tetracyclin für andere als antibiotische Zwecke. Ferner findet sich darin keine Offenbarung über eine Verhinderung des Kollagenabbaus bei der Heilung von Wunden.
- Weitere Beispiele für antibakterielle Mittel, die Wundverbänden einverleibt werden, sind beispielsweise aus dem US-Patent 5 081 106 (Bentley et al.) bekannt, worin Kollagen-Gelatine-Verbände mit einem Gehalt an Iod beschrieben sind, sowie aus US-Patent 5 227 168 (Chvapil et al.), worin ein Kollagen-Verband mit einem Gehalt an stabilisierten Chlorverbindungen beschrieben ist.
- Das US-Patent 4 950 483 (Ksander et al.) erläutert die Verwendung einer implantierbaren Wundheilungsmatrix, die aus Kollagenfibrillen gebildet ist, die ein Antibiotikum oder ein anderes biologisch aktives Mittel, wie FGF oder TGF-β, enthalten können. Ksander et al. geben an, dass sich die Matrix selbst zur Förderung der Gewebereparatur eignet. Verwiesen wird auch auf die US-Patente 5 024 841 und 5 110 604 (Chu et al.). Weitere US-Patente beschreiben weitere Verfahren und Produkte zum Implantieren von Kollagen in Wunden, um die Heilung zu erleichtern, z. B. US-Patent 4 837 024 (Michaeli).
- Obgleich die Verhinderung von bakteriellen Infektionen bei Wunden wichtig ist, ist die Reparatur des verletzten Gewebes von wesentlicher Bedeutung, da selbst die reinste Wunde eine Wunde bleibt, wenn keine Rekonstruktion unter Bildung von intaktem neuem Gewebe erfolgt. Die an der Reparatur von Hautwunden beteiligten Verfahren sind bekanntermaßen komplex (vergl. Clark, 1993). Es sind mehrere getrennte, jedoch überlappende Vorgänge beteiligt, einschließlich Entzündung, Bildung von neuem Gewebe und Remodellierung der darunter liegenden extrazellulären Bindegewebematrix (ECM). Der Vorgang der Bildung von neuem Gewebe umfasst Vorgänge der Reepithelisierung, um rasch die schützende Barriere der Haut gegen eine bakterielle Invasion wieder herzustellen, sowie die Bildung von Granulationsgewebe, ein facettenreicher Vorgang, der tiefer im Gewebe abläuft und längere Zeit benötigt, bis er eingeleitet und beendet wird.
- Kollagen stellt die Hauptkomponente von Bindegewebematrices dar, nicht nur in der Haut, sondern auch in anderen Geweben, wie Knochen, Synovialhaut, Auge, Sehnen, Knorpel und Zahnfleisch. Die Abscheidung und Anreicherung von Kollagen während der akuten Wundheilung beginnt mit dem Einsetzen der Bildung von Granulationsgewebe und setzt sich über die gesamte ausgedehnte Phase der Matrixremodellierung fort. Jedoch ist die Entfernung von Kollagen zum frühen Zeitpunkt beim Wundreparaturvorgang für das Debridement der Wunde und für die Vorbereitung einer einwandfreien Rekonstruktion der Epidermis wesentlich. Der Abbau von Kollagen wird durch Säugetier-Kollagenase, eine gut charakterisierte Matrix-Metalloproteinase vermittelt, die bald nach Auftreten einer Wunde erzeugt wird (Inoue et al., 1995). Somit gilt die kollagenolytische Aktivität als ein normales Merkmal der akuten Wundreparatur. Tatsächlich hat es auf den ersten Blick den Anschein, dass ungewöhnlich hohe Grade des Kollagen-Abbaus beim Debridement und bei der Remodellierung von Geweben, die sich von einer dermalen Beeinträchtigung erholen, günstig sind. Man weiß jedoch, dass die Erzeugung von Kollagenase auch im Übermaß erfolgen kann.
- Kürzlich wurde eine neue Klasse von Verbindungen definiert, die strukturell mit antibiotischen Tetracyclinen verwandt sind, bei denen jedoch durch chemische Modifikation die antibiotische Aktivität im wesentlichen oder vollständig beseitigt worden ist. Es wurde festgestellt, dass diese als chemisch modifizierte Tetracycline (CMTs) bekannten Verbindungen eine Anzahl von interessanten Eigenschaften besitzen, z. B. bewirken sie in vivo eine Hemmung von übermäßiger kollagenolytischer Aktivität (vergl. beispielsweise Golub et al., 1991; Ryan et al., 1996).
- Ein Vorschlag zur Verwendung von CMTs bei der Unterstützung der Heilung von chronischen Wunden wurde im US-Patent 4 704 383 (McNamara et al.) gemacht. In dieser Druckschrift wird angegeben, dass Tetracycline bei der Behandlung von ulzerativen Läsionen, wie Decubitus-Geschwüren, diabetischen Geschwüren und Epidermolysis bullosa, topisch auf die Haut aufgetragen werden können. Eine derartige Anwendung ist mit der Wirkung von Tetracyclinen als Inhibitoren von übermäßiger Kollagenase-Aktivität bei Zuständen, bei denen eine derartige übermäßige Aktivität festgestellt wird, verwandt. Die in der Druckschrift von McNamara et al. erwähnten chronischen Geschwüre sind typisch für Geschwüre, die sich aufgrund einer übermäßigen kollagenolytischen Aktivität ergeben oder dieser zuzuschreiben sind. Derartige Geschwüre heilen nicht spontan, wobei eine normale Heilungsgeschwindigkeit nicht im entferntesten erreicht wird und häufig überhaupt keine Heilung erfolgt. Mit Sicherheit ermöglicht eine Langzeitanwendung von Antibiotika bei diesen Bedingungen eine Heilung an sich, was unterstreicht, dass eine mikrobielle Hemmung zwar einen wichtigen Gesichtspunkt darstellt, dass aber Antibiotika die zugrundeliegenden Mechanismen (des Wirtsstoffwechsels), durch die das ulzerierte Gewebe repariert wird, nicht fördern. Obgleich CMTs offensichtlich bei der Behandlung von Wunden, die sich aufgrund einer übermäßigen kollagenolytischen Aktivität ergeben, wertvoll sind, ist aus dem Patent von McNamara et al. nicht ersichtlich, ob die Verwendung von CMTs überhaupt bei akuten Wunden, die durch andere Ursachen herbeigeführt werden, geeignet ist. Auch finden sich in dieser Druckschrift keine Hinweise darauf, dass eine Hemmung der kollagenolytischen Aktivität von Nutzen bei anderen Typen von Wunden sein könnte.
- Das US-Patent 5 196 196 (Scott et al.) beschreibt die Verwendung von Protease-Inhibitoren, die von Bindegewebszellen sezerniert werden, in Wundverbänden als Mittel zur Regulation der Aktivität von Enzymen (Serinproteasen), die bei der Remodellierung oder Zerstörung von Geweben beteiligt sind. Derartige Inhibitoren benötigen aber rekombinante Techniken zu ihrer Identifizierung und komplizierte biotechnologische Vorgänge zu ihrer Erzeugung, weswegen ihre Herstellung mit erheblichen Kosten verbunden ist.
- Im Hinblick auf die vorstehenden Überlegungen ist klar ersichtlich, dass die gemäß dem Stand der Technik eingesetzten Verfahren zur Förderung der Heilung von akuten traumatischen Wunden auf eine Anzahl von Wegen begrenzt sind. Beispielsweise gibt es gemäß dem Stand der Technik keine wirksamen Maßnahmen zur Förderung physiologischer Vorgänge, die bei der Heilung von akuten traumatischen Wunden, wie Risswunden, Abschürfungen und Schnitten, beteiligt sind. Demzufolge besteht eine Aufgabe der Erfindung darin, die vorstehenden Einschränkungen in der medizinischen Praxis zu überwinden, indem ein Weg zur Förderung der Heilung von akuten oder nicht-chronischen Wunden bereitgestellt wird.
- Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
- Es wurde nunmehr festgestellt, dass diese und weitere Ziele erfindungsgemäß erreicht werden können. Erfindungsgemäß wird die Verwendung (Benutzung) einer Tetracyclinverbindung zur Herstellung eines Medikaments zum Fördern der Wundheilung der Haut und anderen epithelisierten oder mukosalen Geweben bereitgestellt. Demzufolge wird erfindungsgemäß die Verwendung einer Tetracyclinverbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Förderung der Wundheilung bei einem Säuger mit einer akuten traumatischen Wunde in einem epithelisierten Gewebe bereitgestellt, wobei die Tetracyclinverbindung in einer Menge benutzt wird, die im wesentlichen keine antibakterielle Aktivität aufweist, jedoch die Wundheilung beim Subjekt wirkungsvoll verbessert.
- Bei der erfindungsgemäßen Verwendung ist es bevorzugt, dass die Tetracyclinverbindung im wesentlichen nicht systemisch absorbiert wird. Zu bevorzugten Tetracyclinverbindungen gehören beispielsweise CMT-2 (Tetracylinonitril) und CMT-6 (4-Hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin). Eine bevorzugte Verwendung beinhaltet die Verabreichung der Tetracyclinverbindung auf topischem Wege auf epithelisiertes oder mukosales Gewebe. Außerdem wird die Tetracyclinverbindung zur Herstellung des Medikaments zusammen mit einer entzündungshemmenden Menge eines nicht-steroidalen, entzündungshemmenden Arzneistoffes verwendet.
- In einem bevorzugten Fall weist der Säuger ein beeinträchtigtes Wundheilungsvermögen im epithelisierten Gewebe auf und das Medikament verbessert das Wundheilungsvermögen beim Säuger, und zwar bis zu Niveaus, die in der Population als normal angesehen werden, oder auch darüber hinaus. In diesem Fall ist die beeinträchtigte Wundheilung typischerweise durch eine erhöhte proteolytische Aktivität in der Haut oder einem anderen epithelisierten Gewebe des Subjekts charakterisiert. Die erhöhte proteolytische Aktivität kann die Folge einer erhöhten kollagenolytischen Aktivität und/oder einer erhöhten gelatinolytischen Aktivität sein.
- Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird erfindungsgemäß die Verwendung einer Tetracyclinverbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Vermehrung des Kollagens im epithelisierten Gewebe mit einer akuten Wunde bereitgestellt, wobei die Tetracyclinverbindung in einer Menge in das epithelisierte Gewebe eingebracht wird, die im wesentlichen keine antibakterielle Aktivität aufweist, die jedoch ausreichend ist, um den Kollagengehalt im epithelisierten Gewebe zu erhöhen.
- Bei dieser Ausführungsform beinhaltet die erfindungsgemäße Verwendung einer Tetracyclinverbindung das Einbringen einer Tetracyclinverbindung in die Haut oder ein anderes epithelisiertes Gewebe in einer Menge, die im wesentlichen keine antibakterielle Aktivität aufweist, die jedoch ausreichend ist, den Kollagengehalt des epithelisierten Gewebes zu erhöhen, um das Kollagen oder Bindegewebe, das aufgrund der Verletzung verloren gegangen ist, zu ersetzen. Das Medikament kann zur Erhöhung des Kollagenspiegels in der Haut oder anderen epithelisierten Geweben eines Subjekts mit abnormal niedrigem Kollagenspiegel in seinem Gewebe verwendet werden.
- Erfindungsgemäß wird ferner ein Wundverband zur Heilung einer akuten traumatischen Wunde der Haut oder eines anderen epithelisierten Gewebes bereitgestellt. Der Wundverband umfasst folgendes: eine Trägergrundlage und eine Tetracyclinverbindung in einer Menge, die im wesentlichen keine antibakterielle Aktivität aufweist, die jedoch ausreicht, die Heilung des epithelisierten Gewebes zu fördern. Der Wundverband kann ferner einen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoff in einer Menge, die ausreicht, die Entzündung im epithelisierten Gewebe zu hemmen, enthalten.
- Diese und weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der ausführlichen Beschreibung und den Beispielen, die nachstehend vorgelegt werden. Die ausführliche Beschreibung und die Beispiele fördern das Verständnis der Erfindung, sind jedoch nicht als Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung zu verstehen.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
- Die Akte dieses Patents enthält mindestens eine Farbzeichnung. Kopien dieses Patents mit einer oder mehreren Farbzeichnungen werden vom Patentamt auf Anforderung und nach Entrichtung der erforderlichen Gebühr bereitgestellt.
- Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung wurden im Hinblick auf die Erläuterung und die Beschreibung der Erfindung ausgewählt, sollen aber in keiner Weise den Schutzumfang der Erfindung beschränken. Die bevorzugten Ausführungsformen bestimmter Aspekte der Erfindung werden in der beigefügten Zeichnung dargestellt.
-
1 ist ein Computer-Abtastdiagramm eines PAGE-Gels zur Darstellung des Einflusses einer Tetracyclin (CMT-6)-Behandlung auf die Kollagenase-Aktivität bei der Wundheilung, bestimmt unter Verwendung von [3H-Methyl]-Kollagen als Substrat. -
2 ist ein Fluorogramm eines PAGE-Gels zur Darstellung des Einflusses einer Tetracyclin (CMT-2)-Behandlung auf die Kollagenase-Aktivität bei der Wundheilung, bestimmt unter Verwendung von [3H-Methyl]-Kollagen als Substrat. - Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
- Die vorliegende Erfindung ist auf die Förderung der Heilung von akuten traumatischen Wunden in epithelisierten Geweben abgestellt. Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Tetracyclinverbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Wiederherstellung oder Verbesserung der Heilung von akuten traumatischen Wunden der Haut und anderer epithelisierter Gewebe. Bei den verwendeten Tetracyclinverbindungen handelt es sich vorzugsweise um chemisch modifizierte Tetracycline, die im allgemeines ein geringes oder gar kein antimikrobielles Vermögen aufweisen. Jedoch können erfindungsgemäß auch subantibakterielle Dosen von typischerweise antibakteriellen Tetracyclinen verwendet werden.
- Das erfindungsgemäß unter Verwendung einer Tetracyclinverbindung hergestellte Medikament eignet sich zur Verwendung für die Förderung der Heilung von akuten traumatischen Wunden bei Säugern. Akute traumatische Wunden treten typischerweise plötzlich auf, z. B. in Form von Läsionen bei einer traumatischen Schädigung. Die Klasse von Wunden, die einer Behandlung durch das erfindungsgemäß unter Verwendung einer Tetracyclinverbindung hergestellten Medikaments zugänglich ist, umfasst akute traumatische Wunden, die einer Primärheilung unterliegen, und akute traumatische Wunden, die einer Sekundärheilung unterliegen. Somit eignet sich das unter erfindungsgemäßer Verwendung einer Tetracyclinverbindung hergestellte Medikament zur Besserung der Heilung von Wunden, die einer Primärheilung unterliegen, die durch Wundheilung ohne Granulationsbildung charakterisiert sind. Typisch für derartige Wunden sind chirurgische Schnitte. Das Medikament eignet sich auch zur Unterstützung der Heilung von Wunden, die einer Sekundärheilung unterliegen, d. h. Wunden, bei denen die Heilung durch Granulationsbildung charakterisiert ist. Wunden mit Sekundärheilung sind beispielsweise Risse, Stiche, Abschürfungen und dergl. Die akuten traumatischen Wunden, die erfindungsgemäß behandelbar sind, können auch als "nicht-chronische" Wunden bezeichnet werden.
- Wunden, die im allgemeinen als "chronisch" oder von langer Dauer und/oder spontanen oder nicht-traumatischen Ursprungs sind, fallen nicht unter den Umfang der Erfindung. Beispielsweise ist das erfindungsgemäß unter Verwendung einer Tetracyclinverbindung hergestellte Medikament nicht für ulzerative Läsionen oder Erosionen, wie Decubitus-Geschwüre (Durchliegen), diabetische Geschwüre, Epidermolysis bullosa und sterile korneale Geschwüre oder dergl., bestimmt.
- Das erfindungsgemäß unter Verwendung einer Tetracyclinverbindung hergestellte Medikament fördert die Heilung von geschnittener, gerissener, perforierter oder abgeschürfter Haut (Cutis) bei dem der Behandlung unterliegenden Subjekt. Epidermale, dermale und darunter liegende subkutane Gewebe können bei derartigen akuten kutanen oder mukosalen Wunden beteiligt sein und die Heilung lässt sich bei beliebigen oder sämtlichen dieser Gewebetypen erfindungsgemäß verbessern. Ferner kann das Medikament zur Besserung der Heilung anderer epithelisierter Gewebe verwendet werden, z. B. von beliebigen Geweben, bei denen eine Epithelschicht verletzt ist, entweder mit oder ohne Verletzung der darunter liegenden Stütz- oder Bindegewebe. Der Ausdruck "epithelisiertes Gewebe" wird allgemein auf Haut oder beliebige andere Gewebe angewandt, die ein Epithel (dieser Ausdruck wird in der herkömmlichen Bedeutung verwendet) aufweisen oder damit verbunden sind. Weitere Gewebe innerhalb der Bedeutung des Ausdrucks "epithelisierte Gewebe" (und somit für die erfindungsgemäße Behandlung geeignet) umfassen (ohne Beschränkung hierauf) mukosale Gewebe in der Mundhöhle und anderen Körperhöhlen. Funktionell eignet sich das Medikament zur Behandlung beliebiger, akut traumatisierter Körpergewebe, bei denen die Hemmung der kollagenolytischen Aktivität bei der Besserung der Heilung des Gewebes von Vorteil ist.
- Die erfindungsgemäß behandelbaren Zustände treten bei Säugetiersubjekten auf. Säuger umfassen beispielsweise Menschen, sowie Haustiere, wie Hunde und Katzen, Labortiere, wie Ratten und Mäuse, und landwirtschaftlich genutzte Tiere, wie Pferde und Rinder.
- Zu den Vorteilen des erfindungsgemäß unter Verwendung einer Tetracyclinverbindung hergestellten Medikaments gehört die Verwendungsmöglichkeit zur Verbesserung der Integrität der heilenden Haut durch Verringerung der Granulationsmenge während des Heilungsvorgangs. Eine Granulation ist durch die Bildung von kleinen, abgerundeten Gewebemassen in den Wunden charakterisiert, die weitgehend aus Kapillaren und Fibroblasten bestehen, wobei häufig gleichzeitig entzündliche Zellen vorhanden sind. Somit lässt sich überschüssiges Narbengewebe vermindern, wobei sich gleichzeitig eine verringerte Entstellung oder Verzerrung der Haut, die mit der Narbenbindung verbunden ist, ergibt.
- Die erfindungsgemäße Verwendung einer Tetracyclinverbindung zur Herstellung eines Medikaments beinhaltet die Verwendung der Tetracyclinverbindung in einer Menge, die im wesentlichen keine antibakterielle Aktivität aufweist, jedoch die Heilung einer akuten traumatischen Wunde in einem epithelisierten Gewebe verbessert. Vorzugsweise ist die Tetracyclinverbindung chemisch so modifiziert, dass ihre antimikrobiellen Eigenschaften verringert oder beseitigt sind. Verfahren zur Verringerung der antimikrobiellen Eigenschaften von Tetracyclinen werden von Mitscher (1978) beschrieben. Wie Mitscher betont, führt eine Modifikation von Tetracyclin in den Positionen 1, 2, 3, 4, 10 oder 12a zu einem Verlust von antibiotischer Aktivität. Die Verwendung von derartigen, chemisch modifizierten Tetracyclinen wird erfindungsgemäß bevorzugt, da sie in höheren Konzentrationen als antimikrobielle Tetracycline verwendet werden können, während bestimmte Nachteile, wie ein unterschiedsloses Abtöten von wertvollen Mikroorganismen und das Auftreten von resistenten Mikroorganismen, Nachteile, die häufig mit der Verwendung von antimikrobiellen oder antibakteriellen Mengen derartiger Verbindungen verbunden sind, vermieden werden.
- Bei den bevorzugten, chemisch modifizierten Tetracyclinen handelt es sich um solche Produkte, denen die Dimethylaminogruppe in der Position 4 der Ringstruktur fehlt. Zu derartigen chemisch modifizierten Tetracyclinen gehören beispielsweise 4-Dedimethylaminotetracyclin (CMT-1), 4-Dedimethylamino-5-oxytetracyclin, 4-Dedimethylamino-7-chlortetracyclin (CMT-4), 4-Hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-6), 5a,6-Anhydro-4-hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 6-Demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-3), 4-Dedimethylamino-12a-desoxytetracyclin (CMT-7) und 6-α-Desoxy-5-hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-8). Ferner eignen sich Tetracycline, die in der 2-Kohlenstoffposition modifiziert sind, zur Herstellung eines Nitrils, wie Tetracyclinonitril, als antibakterielle, Antimetalloproteinase-Mittel.
- Zu weiteren Beispielen für Tetracycline, die im Hinblick auf eine verringerte antimikrobielle Aktivität modifiziert sind, gehören 6-α-Benzylthiomethylentetracyclin, das mono-N-alkylierte Amid von Tetracyclin, 6-Fluor-6-demethyltetracyclin oder 11α-Chlortetracyclin.
- Ein besonders bevorzugtes CMT ist 4-Hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin (hier als CMT-6 bezeichnet), von dem festgestellt wurde, dass es in signifikanter Weise den Kollagengehalt in heilenden Wunden verbessert. Ein weiteres, hochgradig bevorzugtes CMT ist Tetracyclinonitril (CMT-2), das offensichtlich noch wirksamer bei der Wundheilung ist. Tatsächlich werden CMT-2 und CMT-6 bei der Einnahme nicht in erheblichem Maße im Blutkreislauf resorbiert und unterliegen im allgemeinen einer begrenzten biologischen Verteilung. CMT-2, CMT-6 und weitere CMTs, die eine derartige, im wesentlichen lokale Verteilung aufweisen, werden wegen ihrer lokalisierten Wirksamkeit bei der Hemmung der kollagenolytischen Aktivität an einer Verletzungsstelle, ohne dass sie eine breitere systemische Hemmung der proteolytischen Aktivität bewirken, bevorzugt. Beispielsweise wäre eine topische Anwendung dieser nicht-resorbierbaren CMTs bei oralen Läsionen erstrebenswert, da die CMTs auch nach dem Schlucken nicht in einem signifikanten Umfang resorbiert würden.
- Erfindungsgemäß können auch Tetracyclinverbindungen verwendet werden, die eine antibakterielle Aktivität besitzen. Jedoch werden derartige Verbindungen in Mengen verwendet, die im wesentlichen keine antibakterielle Wirkung besitzen, die aber eine Besserung der Heilung von akuten traumatischen Wunden im epithelisierten Gewebe bewirken. Zu bevorzugten Verbindungen dieses Typs gehören Tetracyclin, Doxycyclin, Demeclocyclin und Minocyclin.
- Die erfindungsgemäß zur Herstellung eines Medikaments verwendeten Tetracyclinverbindungen weisen offensichtlich ihre günstige Wirkung in dosisabhängiger Art und Weise auf. Es wurde nämlich beobachtet, dass innerhalb breiter Grenzen eine Verabreichung größerer Mengen einer Tetracyclinverbindung die Wundheilung in höherem Maße bessert, als dies bei Verabreichung einer geringeren Menge der Fall ist. Außerdem wurde eine Wirksamkeit in Dosierungen, die unter der Konzentration liegt, bei der eine toxische Wirkung festgestellt wird, beobachtet.
- Bei der erfindungsgemäß verwendeten Menge der Tetracyclinverbindung handelt es sich um eine Menge, die antikollagenolytisch wirksam ist, ohne antimikrobiell wirksam zu sein. Eine Menge einer Tetracyclinverbindung ist dann antikollagenolytisch wirksam, wenn sie in signifikanter Weise die kollagenolytische Aktivität verringert. Eine Tetracyclinverbindung ist nicht antimikrobiell wirksam, wenn sie in signifikanter Weise das Wachstum von Mikroorganismen verhindert.
- Die maximale Dosierung für ein Subjekt ist die höchste Dosierung, die keine unerwünschten oder unverträglichen Nebenwirkungen hervorruft. Beispielsweise kann die Tetracyclinverbindung in einer Menge von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 30 mg/kg/Tag und vorzugsweise von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 18 mg/kg/Tag verabreicht werden. Für die erfindungsgemäßen Zwecke umfassen Nebenwirkungen eine klinisch signifikante, antimikrobielle oder antibakterielle Aktivität sowie toxische Wirkungen. Beispielsweise würde eine Dosis von mehr als etwa 50 mg/kg/Tag wahrscheinlich Nebenwirkungen bei den meisten Säugern, einschließlich Menschen, hervorrufen. Auf jeden Fall stützt sich der Arzt auf das einschlägige Fachwissen. Die Erfindung umfasst ohne Einschränkungen Dosierungen, die zur Erzielung der beschriebenen Erscheinungen wirksam sind.
- Eine topische Anwendung von Tetracyclinverbindungen in Mengen bis zu etwa 25% (Gew./Gew.) in einem Träger eignet sich daher je nach der Indikation. Insbesondere wird angenommen, dass eine Anwendung von Tetracyclinverbindungen in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 10% in wirksamer Weise die erfindungsgemäße Heilung fördert. Es wird angenommen, dass diese Mengen keine signifikante Toxizität bei dem behandelten Subjekt herbeiführen.
- Erfindungsgemäß kommt eine kombinierte oder koordinierte topische und systemische Verabreichung der Tetracyclinverbindungen in Betracht. Beispielsweise kann eine nicht-resorbierbare Tetracyclinverbindung, wie CMT-2 oder CMT-6, topisch verabreicht werden, während eine Tetracyclinverbindung, die zu einer erheblichen Resorption und wirksamen systemischen Verteilung im Subjekt befähigt ist, wie CMT-1, CMT-3, CMT-7 oder CMT-8, systemisch verabreicht wird.
- Die Tetracyclinverbindung kann auch zusammen mit einem Mittel verabreicht werden, das zur Hemmung einer Entzündung im Gewebe, bei dem eine akute traumatische Wunde vorliegt, befähigt ist. Zu bevorzugten entzündungshemmenden Mitteln, die zur gemeinsamen Verabreichung geeignet sind, gehören nicht-steroidale, entzündungshemmende Arzneistoffe (NSAIDs). Das NSAID kann aus den verschiedenen Klassen derartiger Verbindungen ausgewählt werden. Zu derartigen Klassen gehören beispielsweise Salicylate, wie Acetylsalicylsäure und Diflunisal; Essigsäuren, wie Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Diclofenac und Etodolac; Propionsäuren, wie Flurbiprofen, Naproxen und Ketoprofen; und Fenamate, wie Meclofenamat; und Oxicame, wie Piroxicam. Im allgemeinen handelt es sich bei der Menge des NSAID um eine Menge, die zur Hemmung der Entzündung im betroffenen Gewebe ausreichend ist. Die entzündungshemmende Menge hängt von dem verwendeten NSAID und von anderen ersichtlichen Faktoren ab und lässt sich vom erfahrenen Arzt leicht bestimmen.
- Die bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung im Medikament, das erfindungsgemäß unter Verwendung einer Tetracyclinverbindung hergestellt worden ist, umfasst eine Kombination der Tetracyclinverbindung in einem geeigneten pharmazeutischen Träger (Vehikel) oder Exzipiens, wie es dem Fachmann geläufig ist. Die hochgradig bevorzugte Abgabeart umfasst eine topische Anwendung. Demgemäß eignet sich der Träger vorzugsweise für die topische Verwendung. Zu Zusammensetzungen, die für eine derartige topische Anwendung als geeignet angesehen werden, gehören Gele, Salben, Lotionen und dergl. Die antimikrobielle Menge der Tetracyclinverbindung kann zusammen mit einer Trägergrundlage oder Matrix oder dergl. einverleibt werden, um einen hochgepackten chirurgischen oder Brandverband oder -bandage, die direkt auf eine Wunde aufgebracht werden können, bereitzustellen. Derartige Verbände können mit oder ohne Anwendung von erleichternden, pharmazeutisch verträglichen Substanzen, wie antibiotischen Cremes, verwendet werden. Man kann sich einer Verabreichung mit zeitlicher Verzögerung oder gesteuerter Abgabe bedienen, indem man beispielsweise die Tetracyclinverbindung zusammen mit einem biologisch verträglichen Polymeren unter gleichzeitiger Ausformung zu einem faserartigen Material aufbringt. Tatsächlich eignen sich resorbierbare Kollagen-Matrices für eine zeitlich verzögerte Abgabe von Medikamenten (vergl. z. B. die US-Patente 4 440 680 (Cioca); 4 407 787 (Stemberger); und 4 294 241 (Miyata). Diese können zur erfindungsgemäßen Abgabe von Tetracyclinverbindungen verwendet werden. Gegebenenfalls kann eine antibiotische Nichttetracyclin-Verbindung der nicht-mikrobiellen Menge der Tetracyclinverbindung und dem Träger zugesetzt werden, um ein mikrobielles Wachstum an der Wundstelle zu hemmen. Alternativ können die Mittel zur Abgabe der Tetracyclinverbindung zusammen mit dem pharmazeutischen Träger in Form einer Kapsel, einer verpressten Tablette, Pille, Lösung oder Suspension, die sich für die orale Verabreichung an das Subjekt eignen, vorliegen. Zu Zusammensetzungen, die in Betracht kommen, gehören solche, die zusammen mit Trägern, die sich zur Verabreichung auf oralem Wege, topischem Wege, durch Injektion oder durch andere Maßnahmen eignen, zubereitet werden.
- Die erfindungsgemäße Verwendung einer Tetracyclinverbindung zur Herstellung eines Medikaments erhöht die Geschwindigkeit der Kollagenanreicherung in heilendem, epithelisiertem Gewebe. Demgemäß wird erfindungsgemäß die Geschwindigkeit der Heilung von akuten traumatischen Wunden durch Hemmung von Säugetier-Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) insbesondere von Kollagenase und Gelatinase, erhöht, wodurch die Geschwindigkeit des Kollagen-Abbaus im heilenden Gewebe vermindert wird. (Es ist möglich, dass die beobachtete Geschwindigkeit der Zunahme des Kollagengehalts teilweise eine erhöhte Kollagen-Synthese und/oder -Sekretion widerspiegelt.) Offensichtlich hemmen Tetracyclinverbindungen Neutrophilen-Kollagenase sowie Fibroblasten-Kollagenase. Beispielsweise haben Chang et al. (1996) gezeigt, dass Diabetes in Zusammenhang steht mit erhöhten Mengen an Kollagenase vom Leukozytentyp und Gelatinase in der Haut, die vermutlich durch (Cytokin-stimulierte) Fibroblasten gebildet werden. Demgemäß wird angenommen, dass das erfindungsgemäß unter Verwendung einer Tetracyclinverbindung hergestellte Medikament in wirksamer Weise die Heilung von akuten traumatischen Wunden verstärkt, indem es Fibroblasten-Kollagenase, die normalerweise bei der Geweberemodellierung aktiv ist, oder Neutrophilen-Leukozyten-Kollagenase, ein Enzym, das typischerweise in den frühen Stadien der Wundheilung aktiv ist, wodurch geschädigtes Gewebe zum Zeitpunkt des Auftretens der Entzündung zerstört wird, hemmt. Das Medikament eignet sich insbesondere zur Hemmung der Kollagenase vom Neutrophilen-Typ.
- Da ferner die Neutrophilen-Kollagenase und die Fibroblasten-Kollagenase an der Verletzungsstelle zu verschiedenen Zeitpunkten erzeugt werden, fällt es unter den Umfang der Erfindung, für ein zeitgestütztes Vorgehen zu sorgen, das eine Folge von zwei oder mehr spezifisch wirkenden Tetracyclinverbindungen umfasst, z. B. die frühere Hemmung der Neutrophilen-Kollagenase beim Heilungsvorgang und die spätere Hemmung von Fibroblasten-Kollagenase. Alternativ könnte eine Störung eines einzelnen Typs von kollagenolytischer Aktivität bei bestimmten Individuen die Anwendung einer Vorgehensweise, die auf die Hemmung dieser einzelnen Aktivitätsquelle abgestellt ist, indizieren.
- Die erfindungsgemäße Verwendung einer Tetracyclinverbindung zur Herstellung eines Medikaments eignet sich insbesondere für Subjekte, bei denen der Heilungsprozess beeinträchtigt ist. Beispielsweise kann in Fällen, bei denen die Kollagenasespiegel in Reaktion auf eine akute traumatische Schädigung steigen, die aber nicht wieder fallen, wie es normalerweise der Fall wäre, die Schädigung chronisch werden, so dass die Heilung übermäßig lange dauert. Das erfindungsgemäß unter Verwendung einer Tetracyclinverbindung hergestellte Medikament kann zur Überwindung der fehlenden Fähigkeit der Haut, den Grad der kollagenolytischen Aktivität zu verringern, verwendet werden, was eine Erhöhung der Kollagenabscheidung und eine gleichzeitige normalisierte Heilung ermöglicht und die Induktion einer chronischen Läsion verhindert.
- Somit ist die Verwendung von chemisch modifizierten Tetracyclinen zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Medikaments bei Personen mit akuter oder nicht-chronischer Beeinträchtigung der Wundheilung und insbesondere bei Personen, die an Diabetes leiden, wertvoll. Es ist bekannt, dass eine beeinträchtigte Wundheilung eine der zahlreichen Komplikationen von schlecht kontrolliertem Diabetes mellitus ist. Es wurden mehrere durch Diabetes induzierte Abnormalitäten im Kollagen-Stoffwechsel identifiziert, einschließlich pathologisch überschüssige Kollagenase und Gelatinase im Zahnfleisch und der Haut der Streptozotocin-diabetischen Ratte (Ramamurthy et al., 1983; Chang et al., 1996). Wir haben nunmehr gezeigt, dass derartige Abnormalitäten in wirksamer Weise gehemmt werden können, wobei sich bei Personen, die an derartigen Zuständen leiden, die Heilung von akuten Wunden wiedererlangen lässt.
- Die folgenden Beispiele dienen dazu, ein tieferes Verständnis der Erfindung zu erreichen. Die speziellen Materialien und. Bedingungen, die angewandt werden, dienen lediglich zur weiteren Erläuterung der Erfindung und stellen keine Einschränkung des vernünftigen Schutzumfangs der Erfindung dar.
- Beispiel 1
- Ausgewachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten (Körpergewicht etwa 350 g) wurden auf folgende experimentelle Gruppen aufgeteilt:
Gruppe I (n = 4 Ratten): nicht-diabetische Kontrolltiere, die mit Vehikel allein behandelt wurden (NDC-Gruppe);
Gruppe II (n = 3 Ratten): unkontrollierte diabetische Tiere, die mit Vehikel allein behandelt wurden (D-Gruppe); und
Gruppe III (n = 3 Ratten): diabetische Tiere, die topisch mit CMT-6 (1% Suspension in einem Petrolatum-Träger auf Mineralölbasis) behandelt wurden. - Zu Beginn des Experiments (T = 0) erhält die entsprechende Anzahl an Ratten eine Verabreichung von Streptozotocin (STZ) (70 mg/kg) durch intravenöse Injektion in die Schwanzvene, um Diabetes und Hyperglykämie gemäß dem Verfahren von Yu et al. (1993) herbeizuführen. 21 Tage nach der STZ-Injektion wurden sämtliche Ratten betäubt, und 6 kreisförmige Wunden wurden in der gesamten Dicke mit einer Biopsie-Stanze mit 6 mm Durchmesser in der dorsalen Haut der einzelnen Ratten erzeugt (man ließ die Wunden durch sekundäre Wundheilung heilen). Nach der Erzeugung der Wunden wurde mit dem Auftragung des Petrolatum-Trägers entweder allein oder mit einem Gehalt an CMT-6 begonnen, wobei die Auftragung 1-mal täglich 7 Tage lang erfolgte.
- Nach der 7-tägigen Periode wurden die Wunden chirurgisch präpariert und geprüft, und zwar sowohl histologisch als auch biochemisch. Für die erstgenannte Analyse wurden Hautbiopsien in 10% neutral gepuffertem Formalin aufbewahrt, sodann geschnitten und mit Mason-Trichrome gefärbt, das Kollagenfasern (der Hauptstrukturbestandteil des dermalen Bindegewebes) blau färbt. Für die letztgenannte Untersuchung wurden Hautbiopsien bei 37°C getrocknet, gewogen und anschließend in 6 M HCl (106°C, 24 Stunden, in einem geschlossenen Teströhrchen) hydrolysiert, um das Kollagenprotein zu Aminosäuren aufzubrechen. Anschließend wurde Hydroxyprolin kolorimetrisch analysiert, d. h. ein Aminosäure-"Marker" von Kollagen, und zwar gemäß dem Verfahren von Stegmann (1958).
- In sämtlichen drei Gruppen von Ratten war das Epithel 7 Tage nach Erzeugung der Wunde über der heilenden Dermis offensichtlich vollständig wiederhergestellt. Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die Trichrome-Färbung wird qualitativ angegeben. Der Gehalt an Hydroxyprolin in den Hautproben wird als μg/mg trockenes Gewebe (± Standardfehler des Mittelwerts) angegeben.
- Proben der heilenden Haut, die zur Darstellung des Kollagengehalts gemäß den vorstehenden Angaben gefärbt worden waren, wurden einer mikroskopischen Analyse unterzogen (durch Photomikrographie bestätigt). Eine Mikrophotographie der heilenden Haut einer normalen Ratte (Gruppe I) zeigte eine dichte Kollagenfärbung. Im Gegensatz dazu zeigte eine Mikrophotographie der heilenden Haut einer unbehandelten diabetischen Ratte (Gruppe II) nur eine sehr leichte Kollagenfärbung, was die Beeinträchtigung der Heilung bei diesen Tieren erläutert. Schließlich zeigte eine Mikrophotographie der heilenden Haut einer diabetischen Ratte, die gemäß den vorstehenden Angaben mit 1% CMT-6 behandelt worden war, (Gruppe III) einen Kollagengehalt in der Haut, der gegenüber den unbehandelten diabetischen Ratten erheblich erhöht war. Diese Daten sind qualitativ in Tabelle 1 zusammengestellt.
- Wie in Tabelle 1 dargelegt, wurde durch Herbeiführung eines diabetischen Zustands bei den Ratten der Kollagengehalt der heilenden Wunde im Vergleich zu normalen Kontrolltieren verringert. Dieser Schluss beruhte auf einer 31%igen Verringerung des Hydroxyprolingehalts und auf einer Verminderung der Trichrome-Blaufärbung der Kollagenfasern, verglichen mit der NDC-Gruppe. Dagegen zeigten die Ratten der Gruppe III (diabetische Ratten plus CMT-6) einen Kollagengehalt der heilenden Haut, der gegenüber den unbehandelten diabetischen Tieren um 25% erhöht war, und zwar auf der Basis der Hydroxyprolin-Messungen. Dieses Ergebnis stimmt mit der erhöhten Trichrome-Färbung von Kollagen auf der Grundlage der histologischen Beobachtung überein.
- Beispiel 2
- Es wurde ein ähnliches Experiment wie in Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass zwei Konzentrationen an CMT-6 in dem Petrolatum-Träger auf Mineralöl suspendiert wurden, d. h. es wurden Suspensionen mit 1% und 3% CMT-6 getestet. In diesem Fall wurden 21 ausgewachsene männliche Ratten auf 4 experimentelle Gruppen verteilt:
Gruppe I (n = 4 Ratten): nicht-diabetische Kontrolltiere (NDC), die täglich durch topische Anwendung des Trägers allein behandelt wurden;
Gruppe II (n = 5 Ratten): unkontrollierte diabetische Tiere (D), die auf die vorstehende Weise mit dem Träger allein behandelt wurden;
Gruppe III (n = 6 Ratten): unkontrollierte diabetische Ratten, die täglich mit 1% CMT-6 in Petrolatum behandelt wurden; und
Gruppe IV (n = 6 Ratten): unkontrollierte diabetische Ratten, die täglich mit 3% CMT-6 in Petrolatum behandelt wurden. - Wie in Beispiel 1 wurden nach Ablauf von 7 Tagen die Ratten betäubt. Hautbiopsien wurden ausgeschnitten, hydrolysiert und kolorimetrisch auf den Gehalt an Hydroxyprolin analysiert. Die Analysenergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt, wobei der Gehalt an Hydroxyprolin als μg Hydroxyprolin/mg trockenes Gewebe (± Standardfehler des Mittelwerts) angegeben wird.
- Bei diesem Experiment wird durch Induktion von Diabetes der Kollagengehalt der heilenden Haut bei den Tieren der Gruppe II um 24% unter die Kontrolle (Gruppe I) verringert (Tabelle 2). Jedoch wurde durch Behandlung der diabetischen Ratten mittels topischer Verabreichung von 1% CMT-6 (Gruppe III) und 3% CMT-6 (Gruppe IV) der Wund-Kollagengehalt um 42% bzw. 74% im Vergleich zu den unbehandelten diabetischen Tieren (Gruppe II) erhöht. Dies zeigt klar eine dosisabhängige Wirkung auf die Wundheilung.
- Beispiel 3
- In diesem Experiment wurden ausgewachsene männliche Ratten auf vier verschiedene experimentelle Gruppen verteilt, wobei n = 4–6 Ratten pro Gruppe:
Gruppe I: Diabetische Ratten mit Träger allein;
Gruppe II: Diabetische Ratten mit 1% CMT-6;
Gruppe III: Diabetische Ratten mit 3% CMT-6; und
Gruppe IV: Diabetische Ratten mit 1% CMT-2. - Man bediente sich des vorstehend beschriebenen Wundtests. Am Tag 7 nach der Wundenbildung und nach täglicher topischer Anwendung entweder von Träger allein oder CMT-6 oder CMT-2 wurden die Wunden chirurgisch ausgeschnitten. Die Kollagenase-Aktivität wurde gemäß dem Verfahren von Golub et al. (1985) gemessen.
- Nachstehend wird die Messung der Kollagenase-Aktivität kurz beschrieben: die einzelnen Hautbiopsien wurden gewogen und extrahiert. Die Extrakte wurden partiell durch Fällung mit Ammoniumsulfat gereinigt. Aliquotanteile der Hautextrakte wurden sodann mit [3H-Methyl]-Kollagen bei 22°C inkubiert. Die Reaktionsprodukte wurden durch SDS-PAGE/Fluorographie getrennt. Die Fluorogramme wurden mit einem Laser-Densitometer zur Bestimmung der Kollagenase-Aktivität gescannt. (Dieser Test wurde in Abwesenheit von Aminophenylquecksilberacetat (APMA) durchgeführt, um aktive, nicht-latente Kollagenase gemäß den Angaben von Golub et al. (1994) zu bestimmen.)
-
1 zeigt das elektrophoretische Muster von [3H-Methyl]-Kollagen nach Inkubation mit Hautextrakten diabetischer Ratten der Gruppen I–III. Bahnen 2–4: t = 0; Bahnen 5–7: Placebo (Träger allein); Bahnen 8–10: 1% CMT-6; und Bahnen 11–13: 3% CMT-6. Die Bahn 1 ist eine Kontrollprobe von Kollagen ohne Hautextrakt, wobei das Muster von nicht-abgebautem Kollagen, einschließlich der α-, β- und γ-Kollagenkomponenten, ersichtlich ist. Bemerkenswert ist die hohe Kollagenase-Aktivität in der diabetischen Rattenhaut bei t = 0 (αA-Fragmente) (Bahnen 2–4), die bei der mit Placebo behandelten (Behandlung mit Vehikel) Haut der diabetischen Tiere noch höher ist (Bahnen 5–7). Die Behandlung mit CMT-6 verringerte die übermäßige Kollagenase-Aktivität, wie sich durch (i) einen verminderten Verlust der α-, β- und γ-Kollagenkomponenten und (ii) eine verminderte Bildung von durch αA-Kollagenase vermittelten Abbauprodukten zeigt. Eine dosisabhängige Wirkung von CMT-6 ist ersichtlich (Bahnen 8–13). -
2 zeigt das elektrophoretische Muster von [3H-Methyl]-Kollagen nach Inkubation mit Hautextrakten von mit Placebo (Träger) behandelten diabetischen Ratten (Bahnen 1–2) und von mit 1% CMT-2 behandelten diabetischen Ratten (Bahnen 3–5). Wie in der vorstehenden1 ist ein hohes Maß der Kollagenase-Aktivität bei der mit Placebo behandelten Haut ersichtlich, während ferner eine besonders erhebliche Hemmung der Kollagenase-Aktivität durch CMT-2 ersichtlich ist. - Der Abbau des radioaktiv markierten [3H-Methyl]-Kollagens durch die Hautextrakte ergab hochmolekulare Fragmente (α1 A und α2 A) von Kollagen, die in charakteristischer Weise durch Säugetier-Kollagenase erzeugt werden. Die Ergebnisse dieser Analyse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
- Ein densitometrisches Scannen der Fluorogramme (
1 und2 , Tabelle 3) zeigte, dass 47% des [3H]-Kollagensubstrats durch die Hautproben der mit Vehikel behandelten diabetischen Ratten abgebaut wurde. Die Behandlung der diabetischen Ratten mit 1% oder 3% CMT-6 oder mit 1% CMT-2 verminderte in erheblichem Maße diese hohe Kollagenase-Aktivität. Speziell verringerte 1% CMT-6 die kollagenolytische Aktivität bei den diabetischen Ratten um 83%; 3% CMT-6 verringerte die Aktivität um 87% und 1% CMT-2 verringerte die Aktivität um 100%. (In einem getrennten Experiment (Daten nicht aufgeführt) zeigte die Haut von nicht-diabetischen Kontrollratten am 7. Tag einen etwa 19%igen Abbau von Kollagen, verglichen mit dem 47%igen Abbau, der sich bei diesem Experiment in der diabetischen Gruppe ergab. Die topische Anwendung von 3% CMT-6 verringerte nicht in signifikanter Weise (p > 0,05) die kollagenolytische Aktivität in der NDC-Rattenhaut.) - Beispiel 4
- Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Experimenten wurde eine Studie über die Wirkung von CMT-6 auf die Kollagenase- und Gelatinase-Aktivität bei normalen und SZT-diabetischen Ratten durchgeführt. 24 Ratten wurden in sechs experimentelle Gruppen eingeteilt:
- I: Normale Ratten (n = 4 Ratten) wurden nur mit Petrolatum-Träger behandelt;
- II: Normale Ratten (n = 3 Ratten) wurden mit 3% CMT-6 behandelt;
- III: Diabetische Ratten (n = 6 Ratten) blieben unbehandelt, Testzeitpunkt = 0;
- IV: Diabetische Ratten (n = 4 Ratten) wurden nur mit Träger allein behandelt, Testzeitpunkt = 7 Tage;
- V: Diabetische Ratten (n = 4 Ratten) wurden mit 1% CMT-6 behandelt; und
- VI: Diabetische Ratten (n = 3 Ratten) wurden mit 3% CMT-6 behandelt.
- Die Ratten wurden gemäß dem vorstehend angegebenen Verfahren behandelt, ausgenommen die Ratten der Gruppe III, die an dem Tag, an dem die Wunden erzeugt wurden, getestet wurden. Gewebebiopsien wurden halbiert, wobei die eine Hälfte zur Extraktion von Kollagenase und Gelatinase und die andere Hälfte zum Testen des Gehalts an Kollagen verwendet wurde. Der Kollagengehalt und die Kollagenase-Aktivität wurden gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren getestet. Die Gelatinase-Aktivität wurde unter Verwendung von denaturiertem Kollagen (Gelatine) als Substrat getestet. Radioaktiv markiertes [3H-Methyl]-Gelatinesubstrat wurde 4 Stunden mit dem extrahierten Enzym bei 37°C inkubiert. Die unverdaute Gelatine wurde durch Zugabe von nicht-markierter Gelatine und 45% TCA gefällt. Nach Zentrifugation wurden die Überstände mit einem Gehalt an den Gelatine-Abbauprodukten in einem Flüssigszintillations-Spektrometer ausgezählt.
- Die beiden MMPs (Kollagenase und Gelatinase) wurden sowohl bei fehlender Aktivierung mit APMA als auch unter Inkubation der Enzymextrakte mit APMA getestet. Die Ergebnisse ohne Aktivierung sind in der nachstehenden Tabelle 4 aufgeführt. Die Kollagenase-Aktivität wird als Geschwindigkeit des Kollagen-Abbaus angegeben, d. h. ng Kollagen abgebaut/Stunde/mg Protein (± Standardfehler des Mittelwerts). Die Gelatinase-Aktivität wird als Geschwindigkeit des Gelatine-Abbaus angegeben, d. h. μg Gelatine abgebaut/Stunde/mg Protein (± Standardfehler des Mittelwerts).
- Wie aus Tabelle 4 ersichtlich ist, waren sowohl die Kollagenase als auch die Gelatinase-Konzentrationen bei den mit Vehikel behandelten diabetischen Wundgeweben erhöht. Es waren im wesentlichen sämtliche (90–95%) der MMPs in den Extrakten aktiv und es lag nur sehr wenig APMA-aktivierbares oder latentes MMP vor. Durch Scannen des Fluorogramms ergab sich, dass 48% des Kollagens durch die diabetischen Rattengewebe abgebaut wurden. Zum Zeitpunkt 0 enthielten die Hautgewebe der diabetischen Ratten ebenfalls aktive Kollagenase und aktive Gelatinase. Bei den mit 1% oder 3% CMT-6 behandelten Wunden waren die Konzentrationen an Kollagenase und Gelatinase in dosisabhängiger Weise verringert. Normale Rattenhaut zeigte zum Zeitpunkt 0 keine Kollagenase-Aktivität. Jedoch induzierte eine Verwundung der nicht-diabetischen Rattenhaut eine erhöhte Kollagenase-Aktivität (17% Kollagen abgebaut), wobei eine Behandlung der Wunden mit 3% CMT-6 in signifikanter Weise die aktive Gelatinase (p < 0,05) verminderte, wobei die Kollagenase in einem Ausmaß, das nicht signifikant war, vermindert wurde.
- Vorstehend wurden die derzeit bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass andere und weitere Ausführungsformen realisiert werden können, ohne vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen. Sämtliche derartigen weiteren Modifikationen und Abänderungen fallen unter den Schutzumfang der hier vorgelegten Ansprüche.
- Bibliographie
-
- Chang, K-M, ME Ryan, LM Golub, NS Ramamurthy, and TF McNamara, "Local and systemic factors in periodontal disease increase matrix-degrading enzyme activities in rat gingiva: Effect of minocycline activity," Res. Commun. Mol. Pathol. and Pharmacol. 91 (3): 303–318 (1996).
- Clark, RAF, "Biology of dermal wound repair", Dermatol. Clinics 11 (4): 647–666 (1993).
- Golub et al., J. Periodontal Res. 20: 12 (1985).
- Golub, LM, NS Ramamurthy, TF McNamara, RA Greenwald, and BR Rifkin, "Tetracyclines inhibit connective tissue breakdown: New therapeutic implications for an old family of drugs", Crit. Rev. in Oral Biol. and Med. 2 (2): 297–322 (1991).
- Golub et al., J.A.D.A. 125: 163 (1994).
- Inoue, M, G Kratz, A Haegerstrand, and M Stähle-Bäckdahl, "Collagenase expression is rapidly induced in wound-edge keratinocytes after acute injury in human skin, persists during healing, and stops at re-epithelialization", J. Invest. Dermatol. 144 (4): 479–483 (1995).
- Mitscher, LA, The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Ch. 6, Marcel Dekker, New York (1978).
- Ramamurthy, NS, LM Golub, and M Leung, "The effect of diabetes on lysyl oxidase activity and extractability of newly synthesized collagen in rat gingiva and skin," Gerodontology 2: 15–19 (1983).
- Ryan, ME, NS Ramamurthy, and LM Golub, "Matrix metalloproteases and their inhibition in periodontal treatment," Curr. Opin. Periodontol. 3: 85–96 (1996).
- Stegmann, H, "A microcolorimetric assay for hydroxyproline", Hoppe-Seylers Z Physiol. Chem. 311: 41–45 (1958).
Claims (17)
- Benutzung einer Tetracyclinverbindung zur Herstellung eines Medikamentes zum Fördern der Wundheilung bei einem Säugetier mit einer akuten traumatischen Wunde in einem epithelialisierten Gewebe, wobei die Tetracyclinverbindung in einer Menge benutzt wird, die im wesentlichen keine antibakterielle Aktivität aufweist, jedoch die Wundheilung beim Patienten wirkungsvoll verbessert.
- Benutzung nach Anspruch 1, wobei der Patient eine beeinträchtigte Wundheilungsfähigkeit aufweist.
- Benutzung nach Anspruch 1, wobei die Tetracyclinverbindung im wesentlichen nicht systemisch absorbiert wird.
- Benutzung nach Anspruch 1, wobei das Medikament, das die Tetracyclinverbindung enthält, dem epithelialisierten Gewebe topisch verabreicht wird.
- Benutzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Tetracyclinverbindung CMT-2 oder CMT-6 ist.
- Benutzung nach Anspruch 2, wobei die beeinträchtigte Wundheilung durch erhöhte proteolytische Aktivität in dem epithelialisierten Gewebe des Säugetieres gekennzeichnet ist.
- Benutzung nach Anspruch 6, wobei die erhöhte proteolytische Aktivität erhöhte kollagenolytische Aktivität oder erhöhte gelatinolytische Aktivität oder beide umfaßt.
- Benutzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das epithelialisierte Gewebe Haut ist.
- Benutzung nach Anspruch 1, a) umfassend die Benutzung einer ersten Tetracyclinverbindung zur Herstellung eines ersten Medikamentes zur topischen Verabreichung, wobei die erste Tetracyclinverbindung im wesentlichen unfähig zur systemischen Verteilung in dem Säugetier ist, und b) die Benutzung einer zweiten Tetracyclinverbindung zur Herstellung eines zweiten Medikamentes zur systemischen Verabreichung, wobei die zweite Tetracyclinverbindung zu einer wesentlichen systemischen Verteilung in dem Säugetier fähig ist.
- Benutzung nach Anspruch 1, wobei die Tetracyclinverbindung bei der Herstellung des Medikamentes zusammen mit einer entzündungshemmenden Menge eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels benutzt wird.
- Benutzung nach Anspruch 1 einer Tetracyclinverbindung zur Herstellung eines Medikamentes, wobei das Medikament zum Vermehren von Kollagen in epithelialisiertem Gewebe mit einer akuten Wunde ist, wobei die Tetracyclinverbindung in einer Menge in das epithelialisierte Gewebe eingebracht wird, die im wesentlichen keine antibakterielle Aktivität aufweist, die jedoch ausreichend ist, um den Kollagengehalt in dem epithelialisierten Gewebe zu erhöhen.
- Benutzung nach Anspruch 11, wobei die Tetracyclinverbindung im wesentlichen nicht systemisch absorbiert wird.
- Benutzung nach Anspruch 11, wobei die Tetracyclinverbindung CMT-2 oder CMT-6 ist.
- Benutzung nach Anspruch 11, wobei das epithelialisierte Gewebe epithelialisiertes Gewebe eines Patienten ist, der ungewöhnlich niedrige Gehalte an Kollagen aufweist.
- Benutzung nach Anspruch 11, wobei der erhöhte Kollagengehalt mit einer Abnahme der kollagenolytischen Aktivität in dem epithelialisierten Gewebe verbunden ist.
- Benutzung nach Anspruch 11, wobei das epithelialisierte Gewebe Haut ist.
- Benutzung nach Anspruch 11, wobei die Tetracyclinverbindung, die zur Herstellung des Medikamentes benutzt wird, zusammen mit einer entzündungshemmenden Menge eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels in das epithelialisierte Gewebe eingebracht wird.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US691135 | 1991-04-25 | ||
US08/691,135 US5827840A (en) | 1996-08-01 | 1996-08-01 | Promotion of wound healing by chemically-modified tetracyclines |
PCT/US1997/013534 WO1998005340A1 (en) | 1996-08-01 | 1997-08-01 | Promotion of wound healing by chemically-modified tetracyclines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69734661D1 DE69734661D1 (de) | 2005-12-22 |
DE69734661T2 true DE69734661T2 (de) | 2006-08-10 |
Family
ID=24775298
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69734661T Expired - Lifetime DE69734661T2 (de) | 1996-08-01 | 1997-08-01 | Foerderung der wundheilung durch chemisch modifizierte tetracycline |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5827840A (de) |
EP (1) | EP0923378B1 (de) |
JP (1) | JP2000516214A (de) |
KR (1) | KR100494206B1 (de) |
AT (1) | ATE309804T1 (de) |
AU (1) | AU3823497A (de) |
CA (1) | CA2261805C (de) |
DE (1) | DE69734661T2 (de) |
DK (1) | DK0923378T3 (de) |
ES (1) | ES2255107T3 (de) |
WO (1) | WO1998005340A1 (de) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6015804A (en) * | 1998-09-11 | 2000-01-18 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of using tetracycline compounds to enhance interleukin-10 production |
EP1180017B8 (de) | 1999-05-27 | 2010-05-19 | Euro-Celtique S.A. | Formulierungen mit povidon-iod zur behandlung von wunden |
US7300667B1 (en) | 1999-05-27 | 2007-11-27 | Euro-Celtique, S.A. | Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the lower respiratory tract |
AU779450B2 (en) * | 1999-09-14 | 2005-01-27 | Orapharma, Inc. | Formulations for treating or preventing mucositis |
US6946118B1 (en) * | 1999-09-14 | 2005-09-20 | Orapharma, Inc. | Formulations for treating or preventing mucositis |
EP1829546A1 (de) * | 1999-09-14 | 2007-09-05 | Mucosal Therapeutics LLC | Formulierungen zur Behandlung oder Vorbeugung von Mucositis |
KR20030024683A (ko) * | 2000-06-02 | 2003-03-26 | 유 리우 | 항진균제로서 비-항균성 테트라사이클린 |
US7211267B2 (en) * | 2001-04-05 | 2007-05-01 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating acne |
CA2447008A1 (en) * | 2001-04-05 | 2002-10-24 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled delivery of tetracycline compounds and tetracycline derivatives |
EP1712236A3 (de) * | 2001-04-05 | 2008-05-28 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyklin-derivate zur Behandlung von Akne |
US20060194773A1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyline compounds having target therapeutic activities |
EP1408987B1 (de) | 2001-07-13 | 2013-04-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyclin-verbindungen mit therapeutischen zielaktivitäten |
AU2002367925A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-11-11 | Quick Med Technologies, Inc. | Composition and method for minimizing or avoiding adverse effects of vesicants |
WO2003053447A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Hanauske-Abel Hartmut M | Treatment for averting or delaying premature delivery |
AU2003235759A1 (en) | 2002-01-08 | 2003-07-24 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylamino tetracycline compounds |
JP2005526754A (ja) | 2002-03-08 | 2005-09-08 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アミノメチル置換されたテトラサイクリン化合物 |
CN1653037A (zh) | 2002-03-21 | 2005-08-10 | 帕拉特克药品公司 | 取代的四环素化合物 |
EP2368557A1 (de) * | 2002-04-16 | 2011-09-28 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Verfahren zur gleichzeitigen Behandlung von Augenrosacea und Akne Rosacea |
US8192749B2 (en) | 2003-04-16 | 2012-06-05 | Galderma Laboratories Inc. | Methods of simultaneously treating ocular rosacea and acne rosacea |
CA2500134A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-13 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of simultaneously treating mucositis and fungal infection |
WO2004006938A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-01-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method for reducing c-rective protein levels with non-antibacterial tetracycline formulations |
CA2492273C (en) | 2002-07-12 | 2013-02-05 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds |
US20080139512A1 (en) * | 2002-09-25 | 2008-06-12 | Quick-Med Technologies, Inc. | Method for minimizing or avoiding adverse effects of vesicants |
ES2391385T3 (es) | 2003-04-07 | 2012-11-23 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones de doxiciclinas en dosis única diaria |
AU2004259661B2 (en) | 2003-07-09 | 2011-11-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
US20050143352A1 (en) | 2003-07-09 | 2005-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
EP1684768A4 (de) * | 2003-11-06 | 2007-06-06 | Univ New York State Res Found | Verfahren zur behandlung von ekzem |
WO2005070878A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds |
JP2008518025A (ja) | 2004-10-25 | 2008-05-29 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 4−アミノテトラサイクリンおよびその使用の方法 |
US8466132B2 (en) | 2004-10-25 | 2013-06-18 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
US20060252731A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Pfeiffer David F | Methods of treating recurrent aphthous stomatitis |
AU2006272698B2 (en) * | 2005-07-21 | 2012-11-01 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
CA3051994A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Paul Abato | Substituted tetracycline compounds |
PL2120963T3 (pl) * | 2006-12-21 | 2019-05-31 | Paratek Pharm Innc | Podstawione związki tetracyklinowe do leczenia zaburzeń zapalnych skóry |
CA2688662A1 (en) | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds |
CN101784517A (zh) * | 2007-07-06 | 2010-07-21 | 帕拉特克药品公司 | 合成取代的四环素化合物的方法 |
TW202021946A (zh) | 2008-05-19 | 2020-06-16 | 美商派洛泰克藥物股份有限公司 | 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體 |
DK2323972T3 (da) | 2008-08-08 | 2013-10-07 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | C7-fluor-substituerede tetracylinforbindelser |
CN102459153A (zh) | 2009-05-08 | 2012-05-16 | 四相制药公司 | 四环素类化合物 |
CN102596898B (zh) | 2009-08-28 | 2016-01-27 | 四相制药公司 | 四环素类化合物 |
NZ603323A (en) | 2010-03-31 | 2014-12-24 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Polycyclic tetracycline compounds |
NZ740051A (en) | 2012-08-31 | 2019-09-27 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Tetracycline compounds |
CN104307031B (zh) * | 2014-11-10 | 2015-12-30 | 刘维峰 | 一种皮肤外用修复材料的制备方法及用途 |
CN117903083A (zh) | 2016-10-19 | 2024-04-19 | 四相制药公司 | 艾若威四环素的结晶形式 |
US20210395198A1 (en) | 2018-11-09 | 2021-12-23 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of a compound and uses thereof |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1767900U (de) * | 1958-03-27 | 1958-06-04 | Herbert Dipl Ing Fritzsche | Hand- oder taschenleuchte mit blinker. |
US3823212A (en) * | 1968-11-27 | 1974-07-09 | Freudenberg C Fa | Process for the production of collagen fiber fabrics in the form of felt-like membranes or sponge-like layers |
US4016877A (en) * | 1976-02-23 | 1977-04-12 | Avicon, Inc. | Fibrous collagen derived web having hemostatic and wound sealing properties |
US4294241A (en) * | 1977-06-09 | 1981-10-13 | Teruo Miyata | Collagen skin dressing |
US4130555A (en) * | 1977-09-06 | 1978-12-19 | Nippi Incorporated | Peptide mixtures derived from collagenous material or gelatin |
US4412947A (en) * | 1979-09-12 | 1983-11-01 | Seton Company | Collagen sponge |
US4440680A (en) * | 1980-09-24 | 1984-04-03 | Seton Company | Macromolecular biologically active collagen articles |
DE3037513C2 (de) * | 1980-10-03 | 1983-05-05 | Steffan, Wolfgang, 8425 Neustadt | Kollagene Wundauflage |
US4578067A (en) * | 1982-04-12 | 1986-03-25 | Alcon (Puerto Rico) Inc. | Hemostatic-adhesive, collagen dressing for severed biological surfaces |
US4925833A (en) * | 1983-12-29 | 1990-05-15 | The Research Foundation Of State University Of New York | Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of osteoporosis |
US4666897A (en) * | 1983-12-29 | 1987-05-19 | Research Foundation Of State University | Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines |
US4935412A (en) * | 1983-12-29 | 1990-06-19 | The Research Foundation Of State University Of New York | Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same |
US4704383A (en) * | 1983-12-29 | 1987-11-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same |
US4837024A (en) * | 1984-02-24 | 1989-06-06 | The Regents Of The University Of California | Compositions, articles and mehtod for improving wound healing |
US4837285A (en) * | 1984-03-27 | 1989-06-06 | Medimatrix | Collagen matrix beads for soft tissue repair |
IT1181737B (it) * | 1985-11-26 | 1987-09-30 | Pierfrancesco Morganti | Supproto di collagene biologicamente attivo per uso cosmetico e farmaceutico e metodo per prepararlo |
US5196196A (en) * | 1986-06-03 | 1993-03-23 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Use of protease nexin-I in wound dressings |
US4813942A (en) * | 1987-03-17 | 1989-03-21 | Bioderm, Inc. | Three step wound treatment method and dressing therefor |
US4969912A (en) * | 1988-02-18 | 1990-11-13 | Kelman Charles D | Human collagen processing and autoimplant use |
US4950483A (en) * | 1988-06-30 | 1990-08-21 | Collagen Corporation | Collagen wound healing matrices and process for their production |
US5110604A (en) * | 1988-06-30 | 1992-05-05 | Collagen Corporation | Processes for producing collagen matrixes and methods of using same |
US5024841A (en) * | 1988-06-30 | 1991-06-18 | Collagen Corporation | Collagen wound healing matrices and process for their production |
GB8827305D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
US5227168A (en) * | 1989-11-21 | 1993-07-13 | Bruce Barber | Method of treating a wound |
US5308839A (en) * | 1989-12-04 | 1994-05-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Composition comprising non-steroidal anti-inflammatory agent tenidap and effectively non-antibacterial tetracycline |
JP3016587B2 (ja) * | 1989-12-04 | 2000-03-06 | ザ・リサーチ・ファンデーション・オブ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク | 非ステロイド抗炎症剤及びテトラサイクリンの配合 |
GB9000846D0 (en) * | 1990-01-15 | 1990-03-14 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
US5008283A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
GB9008065D0 (en) * | 1990-04-10 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
US5081106A (en) * | 1990-07-16 | 1992-01-14 | The Oregon Health Sciences University | Wound dressing protocol utilizing collagen gelatin formed with iodine |
US5156601A (en) * | 1991-03-20 | 1992-10-20 | Hydromer, Inc. | Tacky, hydrophilic gel dressings and products therefrom |
US5229380A (en) * | 1991-06-28 | 1993-07-20 | Harris Richard Y | Method for treating helicobacter pylori gastritis |
US5258371A (en) * | 1992-05-29 | 1993-11-02 | Kuraray Co., Ltd. | Method to reduce connective tissue destruction |
JPH06256280A (ja) * | 1992-11-17 | 1994-09-13 | Univ New York State | 糖尿病における過度のコラーゲン架橋結合を阻害する非抗菌性化学修飾テトラサイクリンを含むテトラサイクリン |
-
1996
- 1996-08-01 US US08/691,135 patent/US5827840A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-01 DK DK97935248T patent/DK0923378T3/da active
- 1997-08-01 KR KR10-1999-7000866A patent/KR100494206B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-01 JP JP10508075A patent/JP2000516214A/ja active Pending
- 1997-08-01 DE DE69734661T patent/DE69734661T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-01 WO PCT/US1997/013534 patent/WO1998005340A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-01 CA CA002261805A patent/CA2261805C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-01 ES ES97935248T patent/ES2255107T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-01 EP EP97935248A patent/EP0923378B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-01 AT AT97935248T patent/ATE309804T1/de active
- 1997-08-01 AU AU38234/97A patent/AU3823497A/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0923378A1 (de) | 1999-06-23 |
DK0923378T3 (da) | 2006-04-03 |
ES2255107T3 (es) | 2006-06-16 |
KR20000029753A (ko) | 2000-05-25 |
EP0923378B1 (de) | 2005-11-16 |
CA2261805C (en) | 2008-11-04 |
US5827840A (en) | 1998-10-27 |
ATE309804T1 (de) | 2005-12-15 |
DE69734661D1 (de) | 2005-12-22 |
KR100494206B1 (ko) | 2005-06-13 |
CA2261805A1 (en) | 1998-02-12 |
WO1998005340A1 (en) | 1998-02-12 |
AU3823497A (en) | 1998-02-25 |
JP2000516214A (ja) | 2000-12-05 |
EP0923378A4 (de) | 2000-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69734661T2 (de) | Foerderung der wundheilung durch chemisch modifizierte tetracycline | |
DE69929810T2 (de) | Verwendung von tetracyclinderivaten zur steigerung der interleukin-10 produktion | |
DE69534309T2 (de) | Medizinische verwendung von matrixmetallproteine-inhibitoren zur hemmung von gewebekontraktion | |
DE69829748T2 (de) | Hemmung der serine proteinase mittels hydrophoben tetracyclins | |
DE69109376T2 (de) | Hemmung von Muskelschwund und Proteinabbau von Muskeln bei Säugetieren durch Tetrazyklines. | |
DE69327544T2 (de) | Mischungen zum schutz und regenierung von geweben | |
DE69229729T3 (de) | Wundheilung | |
DE69001429T2 (de) | Zusammensetzung mit gehalt an einem nichtsteroiden entzuendungshemmenden mittel und einem nichtbakterizidwirksamen tetracyclin. | |
DE69304292T2 (de) | Tetracycline inclusive nicht antimicrobiel wirksame, chemisch modifizierte Tetracycline hemmende exzessive Kollagenquervernetzung bei Diabetes | |
EP0619737B1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur wund-, narben- und keloidbehandlung | |
DE60030124T2 (de) | Hyaluronsäure-ester zur behandlung von normotrophischen hautnarben | |
DE69430903T2 (de) | Behandlung von periodontitis mit misoprostol | |
DE60028978T2 (de) | Ophthalmische zusammensetzung enthaltend antibiotika und nsaids | |
DE10027521A1 (de) | Verbesserung der Peyronie-Krankheit (Penisfibromatose) | |
DE1492131A1 (de) | Pharmazeutisches Praeparat in Kapsel- oder Tablettenform | |
EP2051719B1 (de) | Zubereitung mit marinem kollagen zur proteinasehemmung | |
DE69212610T2 (de) | Zusammensetzung zur Behandlung Steroid-induzierter Hautatrophie enthaltend ein Salz einer C3-7 Alpha-Hydroxy-Carbonsäure | |
EP1443944A1 (de) | Pharmazeutische anwendungen von hyaluronsäure-präparaten | |
DE69101755T2 (de) | Verwendung von Phosphomycin pharmazeutisch akzeptierbare Salze als topisches Wundheilungsmittel. | |
DE69801820T2 (de) | Verwendung von Dichlorobenzyl Alkohol zur Herstellung einer Zusammenstellung zur topischen Behandlung von Entzündungen | |
Ramamurthy et al. | Topically applied CMT-2 enhances wound healing in streptozotocin diabetic rat skin | |
DE69104608T2 (de) | Pharmazeutische Zubereitungen, Clavulansäure enthaltend, für die Behandlung der Periodontitis. | |
DE602004011786T2 (de) | Taurin bromamin für die inhibierung von pathogenen bakterien und pilzwachstum sowie in einer mikrobiziden zusammensetzung | |
WO2000033829A1 (de) | Verwendung von poly (hexamethylen) biguanid zur herstellung eines mittels zur förderung der heilung von infektionsfreien wunden | |
DE69132145T2 (de) | Peritoneal wirksame medikamente |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition |