JPH06256280A - 糖尿病における過度のコラーゲン架橋結合を阻害する非抗菌性化学修飾テトラサイクリンを含むテトラサイクリン - Google Patents

糖尿病における過度のコラーゲン架橋結合を阻害する非抗菌性化学修飾テトラサイクリンを含むテトラサイクリン

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JPH06256280A
JPH06256280A JP5286864A JP28686493A JPH06256280A JP H06256280 A JPH06256280 A JP H06256280A JP 5286864 A JP5286864 A JP 5286864A JP 28686493 A JP28686493 A JP 28686493A JP H06256280 A JPH06256280 A JP H06256280A
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エス ラママーシー ナンガヴァラム
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 過剰量のコラーゲンの架橋結合に関連のある
障害を有する哺乳動物の治療方法であって、該過剰量の
コラーゲンの架橋結合を阻害するのに十分な有効量のテ
トラサイクリンを哺乳動物に投与することを含む上記方
法。 【効果】 本発明の方法により、皮膚の硬さの増加、肺
の弾性の減少、動脈血管の硬さの増加、関節移動の限
定、創傷癒合の減少、蛋白症を含む腎障害のような糖尿
病に関連のある多くの合併症を改善される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、国立歯学研究機関によ
って授与されたＲ３７ ＤＥ−０３９８７の下に政府の
支持とともになされた。本発明は、抗菌的には有効では
ないが過度のコラーゲン架橋結合を阻害するには有効で
ある量および／又は型のテトラサイクリンを哺乳動物に
投与することによる、過剰量のコラーゲン架橋結合に関
連のある障害を病む哺乳動物の治療方法に関する。過剰
量のコラーゲン架橋結合に関連がある障害には糖尿病、
強皮症 (scleroderma)および早老症(progeria)が含まれ
る。
【０００２】
【従来技術】真性糖尿病（糖尿病）は数億の人間がかか
っている複雑な病気である。糖尿病は血中におけるグル
コース濃度の上昇に特徴がある。グルコースは利用され
るべく体の細胞の中に入ることはできず、それゆえ血中
に高濃度で存在する。血中グルコース濃度が尿道管の再
吸収能を超過すると、グルコースは尿中に排出される。
糖尿病は衰弱させ生命に危険を及ぼす多数の合併症をも
たらす。歯肉および皮膚における病理的に過度のコラゲ
ナーゼ活性というようなコラーゲン代謝における糖尿病
誘発性の異常は文献に多数報告されている。Ramamurthy
et al., J.Peridontal Res. 17: 455-462 (1983); Rama
murthy et al., Gerondontol. 2(1): 15-19 (1983)。過
度のコラゲナーゼ活性の合併症は通常は激しい歯周破壊
であり、糖尿病に関連がある場合が多い。Finestone et
al., Diabetes 16: 336-340 (1967) 。この合併症は病
気が十分に制御できない場合に特に問題となる。Ainamo
et al., J,Clin. Peridontol. 17: 22-28 (1990) 。
【０００３】糖尿病の結合組織におけるコラーゲン代謝
の特徴的な異常は、冷（０〜４℃）中性塩溶液または希
酸溶液のいずれかにおけるコラーゲンの抽出性または溶
解性の減少である。このコラーゲンの溶解性の減少は、
コラーゲン分子と間在および内在分子の共有結合による
過度の架橋結合を反映している。コラーゲンの過度の架
橋結合による糖尿病誘発性のコラーゲンの溶解性の減少
は、皮膚、骨、腱、歯肉および大動脈を含む（これらに
限定されはしないが）種々の組織において見られる。Ra
mamurthy et al., Gerondontology 2: 15 (1983); Brow
nlee et al., Science 232: 1629 (1986); Buckingham
et al., J.Clin. Invest. 86: 1046 (1990); Dominicza
k et al., Diabetes Care 13: 468 (1990); Golub et a
l., Biochim. Biophys. Acta 534: 73 (1978) 。コラー
ゲンの異常な低溶解性は細胞外マトリックスにおけるコ
ラーゲンの過度の架橋結合を反映しており、これにより
コラーゲンは過度に重合化して分解および物質交代に対
してより抵抗性を有するようになるのである（論評とし
てGolub et al., Biochim. Biophys. Acta 534: 73(197
8) を参照）。
【０００４】Hamlin et al.,(Diabetes 24: 902 (197
5)) らは、コラーゲン代謝における「老齢化類似(aging
-like)」異常として糖尿病患者の結合組織を特徴付ける
このコラーゲンの溶解性の減少とコラーゲンの架橋結合
の増加を記載している。この異常は、皮膚の硬さの増
加、関節移動の限定、動脈血管の硬さの増加、創傷癒合
の減少、肺の弾性の減少および蛋白症を含有する腎障害
を含む（これらに限定されはしないが）糖尿病の莫大な
合併症の主要な原因であるとますます考えられている。
最近の研究（Walton et al., Biochim. Biophys. Acta,
1138: 172-183 (1992))により、腎糸球体の基底膜（IV
型コラーゲン）の架橋結合が基底膜の蛋白質に対する浸
透性を増加させ、次に糖尿病患者における腎障害の古典
的なパラメーターである蛋白尿が促進されることが証明
された。より以前に議論されたように、真性糖尿病はコ
ラーゲンを含むタンパク質の架橋結合の増加をもたら
す。Cohenet al.,(Biochem. Biophys. Res. Commun., 9
5: 765-769(1980))はラットにおける誘発性糖尿病によ
って糸球体基底膜の非酵素的グリコシル化が増加するこ
とを見つけた。非酵素的グリコシル化は過度のコラーゲ
ン架橋結合のための一つの機構を提供する。Reiser, Pr
oc. Soc. Experiment. Biol. and Med., 196:17-29 (19
91) 。
【０００５】コラーゲン生合成は伸長的な翻訳後の修飾
に特徴がある複雑な過程である。Jackson, The Substra
te Collagen, Chapter 1, in: "Collagenase In Normal
AndPathological Connective Tissues,"(eds: D.E. Wo
olley and J.M. Evanson),pp 1-10, John Wiley & Sons
Ltd., N.Y., 1980 。コラーゲンの架橋結合は二つの異
なる生化学的経路、すなわち酵素的リジルオキシダーゼ
依存性架橋結合と非酵素的グルコース由来コラーゲン架
橋結合から生じる。Buckingham et al., J.Clin. Inves
t. 86: 1046 (1990) 。プロコラーゲン（コラーゲン前
駆体）分子が細胞から分泌される前の細胞内の事象に
は、一定のリジンおよびプロリン残基の水酸化とヒドロ
キシリジンの酵素仲介グリコシル化が含まれる。Ｃ末端
およびＮ末端伸長ペプチドは順番に切り取られる。コラ
ーゲン分子は酵素リジルオキシダーゼによって最初に仲
介される共有架橋結合によって、繊維整列または網状組
織中で安定になる。一定のリジンおよびヒドロキシリジ
ン残基の非酵素的グリコシル化もまた細胞外マトリック
ス中で生じる。この修飾は、グリコシル化された残基の
次の反応の結果生じる間接的な影響とともにコラーゲン
の構造と機能に直接的な影響を及ぼすように見える。
【０００６】糖尿病におけるコラーゲン架橋結合の増加
は両方の機構によって仲介される。すなわち架橋結合は
リジルオキシダーゼの過度の活性によって酵素的に、血
中および組織の液体グルコース濃度の上昇に直面するこ
とによるグルコース由来の機構によって非酵素的に仲介
される。Makita et al., New Engl.J.Med. 325: 836(19
91); Cerami et al., Diabetes Care 11 (Suppl. 1: 7
3)(1988)。酵素的リジルオキシダーゼ依存性コラーゲン
架橋結合は一定のリジンおよびヒドロキシリジン残基の
リジルオキシダーゼ依存性酸化的脱アミノ化とともに開
始する。生ずるアルデヒド体はリジン、ヒドロキシリジ
ンおよびヒスチジン残基とさらなる反応を経て、二重、
三重および四重機能の架橋結合を形成する。Robbins,Me
thods Biochem. Analysis 28: 330-379 (1982)。特に、
リジルオキシダーゼはコラーゲン分子の非らせん領域に
おける一定のリジルおよびヒドロキシリジル残基のε−
アミノ基をアルデヒド体に転換し、それからこのアルデ
ヒド体が燐位の分子とシッフ塩基架橋結合を形成するの
である。Vader, et al., Biochem. J.180: 639-645 (19
79) 。
【０００７】前記したように、非酵素的グルコース由来
架橋結合は細胞外マトリックス中のコラーゲン分子上の
リジンおよびヒドロキシリジン残基の非酵素的グリコシ
ル化とともに開始する。これらの初期のグリコシル化産
物は一連の反応を経て、進行メイラード（Maillard）産
物または進行グリコシル化最終産物（ＡＧＥＳ）と総称
される複雑なフルオロフォアおよびクロモフォアを形成
すると考えられている。Brownlee et al., N. Engl. J.
Med. 318: 1315-1322 (1988) 。Brownlee et al.,(Sci
ence 232: 1629-1632 (1986)) はアミノグアニジンがラ
ットの糖尿病に関連がある非酵素的グルコース由来コラ
ーゲン架橋結合の有効な阻害剤であることを報告してい
る。しかしながら、アミノグアニジンはヒトへの使用は
是認されていない。一方、テトラサイクリンはヒトへの
使用が是認されている。
【０００８】化合物テトラサイクリンは次の一般構造式
を有する。
【化１】
【０００９】環を構成する原子の番号は次の通りであ
る。
【化２】
【００１０】テトラサイクリンは５−ＯＨ誘導体（テラ
マイシン）および７−Ｃｌ誘導体（オーレオマイシン）
と同様に天然に存在し、抗生物質としてよく知られてい
る。天然テトラサイクリンは構造中の一定の原子は保持
していなければならないが、抗生物質特性を失わずに修
飾をうけることができる。基礎となるテトラサイクリン
の構造に対して可能な修飾そして不可能な修飾に関して
は、The Chemistry of Tetracyclines , Chapter 6, Marcel Dekker, Publisher
s, N.Y. (1978) において、Mitscherによって論じられ
ている。Mitscherによると、テトラサイクリン環構造の
５〜９位の置換基は修飾されても抗生物質特性を完全に
消失するわけではない。しかしながら、基礎となる環構
造に対する変化または１〜４位および１０〜１２位の置
換基の置換があると、実質的により少ない抗菌活性でま
た有効な抗菌活性を有しない合成テトラサイクリンが一
般的に得られる。例えば、４−デジメチルアミノテトラ
サイクリンは普通非抗菌性テトラサイクリンであるとみ
なされている。
【００１１】テトラサイクリン系抗生物質の使用は、有
効である一方、好ましくない副作用をもたらすことがあ
る。例えば、抗生物質テトラサイクリンを長期間投与す
ると、腸寄生菌のような健康的寄生菌を減少または衰退
させることがあり、抗生物質耐性菌の産生や日和見性の
酵母や菌類の過剰生育を誘発することがある。これらの
抗生物質特性に加えて、テトラサイクリンは多数の使用
法について記載されている。例えば、テトラサイクリン
は哺乳類のコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、マクロファー
ジエラスターゼおよび細菌のコラゲナーゼのようなコラ
ーゲン分解性酵素の活性を阻害することも知られてい
る。Golub et al., J. Periodont. Res. 20: 12-23 (19
85); Golub et al. Crit. Revs. Oral Biol. Med. 2: 2
97-322 (1991) 。
【００１２】テトラサイクリンは、抗菌的レベルおよび
非抗菌的レベルのどちらで投与されても、コラーゲンの
分解と同様にコラゲナーゼおよび他のコラーゲン分解性
酵素の活性を減少させる役割を果たすことが知られてい
る：米国特許第４，６６６，８９７号、４，７０４，３
８３号、４，９３５，４１１号、４，９３５，４１２
号。さらに、テトラサイクリンは哺乳類の骨格筋の衰弱
とタンパク質の分解を阻害することが知られている：米
国特許第５，０４５，５３８号。さらに、テトラサイク
リンは骨粗鬆症において骨の形成を促進することが証明
された：米国特許第４，９２５，８３３号。McNamara e
t al. への米国特許第４，７０４，３８３号には、有効
な抗菌活性を実質的に有しないテトラサイクリンがラッ
トにおけるコラーゲン分解性酵素の活性を阻害すること
が記載されている。McNamara et al. は非抗菌性テトラ
サイクリンが器官培養において骨吸収を減少させること
も報告している。以前には、Golub et al.への米国特許
第４，６６６，８９７号に、商業的に入手可能な抗菌的
形態の薬剤を含む一般のテトラサイクリンが哺乳動物の
コラーゲン分解性酵素の過度の活性を阻害し、その結
果、骨吸収中に生じるものを含む結合組織の分解を減少
させるということが開示されている。
【００１３】非抗菌性テトラサイクリンを含むテトラサ
イクリンが、ラットの関節炎の治療に有効であるという
提案が多数ある。例えば、以下を参照：Golub et al.,
"Tetracyclines(TCs) Inhibit Matrix Metalloproteina
ses(MMPs):In Vivo Effects in Arthritic and Diabeti
c Rats And New In Vitro Studies," Matrix, Suppl. N
o. 1: 315-316 (1922); Greenwald et al. "CMT, A Mat
rixMetalloproteinase Inhibitor, Prevents Bone Reso
rption In Adjuvant Arthritis." Arthritis Rheum.: 3
4(#9 suppl): S66 (abstract #A6), abstract presente
d at 55th Annual Meeting, Amer. College of Rheumat
ology, Boston MA,１９９１年１１月１８日; Breedvel
d, "Suppression of Collagen And AdjuvantArthritis
By A Tetracycline," Northeastern Regional Meeting
of The Amer.Rheum. Assoc., Atlantic City, New Jers
ey, １９８７年１０月２３日。骨の損失に及ぼす非抗菌
性テトラサイクリンの影響に関する関連文献としてはSi
pos etal., "The Effect of Collagenase Inhibitors O
n Alveolar BoneLoss Due ToPeriodontal Disease In D
esalivated Rats," abstract presentedat Matrix Meta
lloproteinase Conference, Destin, Florida,１９８９
年９月１１〜１５日を参照されたし。
【００１４】White, Lancet, April 29, p.966 (1989)
によると、テトラサイクリンミノサイクリンは、過度の
コラゲナーゼに関連があると考えられる生命に危険のあ
る皮膚障害であるジストロフィー性表皮水疱症の治療に
有効である。皮膚障害におけるテトラサイクリンの有効
性はElewski et al., Journal of the American Academy of Dermatology 8: 807-812 (19
83) によっても研究されている。Elewski et al.はテト
ラサイクリン抗生物質が皮膚において抗炎症活性を有す
るということを開示し、座瘡のような細菌に関連のある
皮膚疾患における治療効果の一部分は直接の抗菌的効果
よりはむしろ細菌誘発性炎症の阻害によるものであろう
と推測している。同様に、Plewig et al., Journal of
Investigative Dermatology 65: 352-532 (1975)は、抗
菌物質が炎症性皮膚疾患の治療に有効であるという仮説
を確かめるために設計した実験を開示している。Plewig
et al. の実験により、テトラサイクリンがヨウ化カリ
ウムを張り当てることによって誘発された膿疱の治療に
おいて抗炎症的特性を有することが確かめられる。
【００１５】尋常性座瘡が原因で引き起こる炎症性皮膚
疾患の治療において、非ステロイド性抗炎症剤との組合
せでテトラサイクリンを使用することが研究されてい
る。Wonget al., Journal of American Academy of Der
matology 11: 1076-1081 (1984) はテトラサイクリンと
イブプロフェンの組合せを研究し、テトラサイクリンが
尋常性座瘡に対して有効である一方、イブプロフェンが
シクロオキシゲナーゼの阻害によって生じる炎症を軽減
するのに有用であることを見つけた。Funt, Journal of
the American Academy of Dermatology 13: 524-525
(1985) には、抗菌投薬量のミノサイクリンとイブプロ
フェンを組合せることによる同様の結果が開示されてい
る。以上に基づきテトラサイクリンは異なる治療におい
て有効であることがわかった。しかしながら、テトラサ
イクリンが過度のコラーゲン架橋結合の徴候や症状を改
善することができるという提案は全く存在しない。さら
に、テトラサイクリンは糖尿病に関連のある高血糖の発
病度の軽減に対して有意な影響を与えないことが分かっ
ている。Golub et al., J. Periodontal Res., 18:516-
526 (1983);Golub et al., Res.Commun. Chem. Path. P
harmacol., 68: 27-40(1990); Yu etal., J.Periodonta
l Res., 発行用提出（1992）。
【００１６】一方、インスリンはテトラサイクリンとは
異なり、高血糖の発病度の軽減を含めて、糖尿病の症状
の治療に有用である。しかしながらインスリンの治療を
うけた糖尿病患者の大部分は、依然として過度のコラー
ゲン架橋結合を最終的には導くようなある程度の高血糖
を有している。高血糖から生ずる過度のコラーゲン架橋
結合の主要な原因が、酵素的リジルオキシダーゼ依存性
コラーゲン架橋結合であるのか非酵素的グルコース由来
コラーゲン架橋結合であるのかどちらの機構であるのか
は明確ではない。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は過度のコラー
ゲン架橋結合を治療するための手段を提供することを意
図する。本発明により、抗菌効力を失った化学修飾され
たアナログを含むテトラサイクリンが新規で新しい用途
を有することが証明され、糖尿病の結合組織において過
度のコラーゲン架橋結合を阻害する能力を有することが
証明される。テトラサイクリンのこの抗菌特性は糖尿病
誘発性腎障害（生命に危険のある疾患合併症）の徴候で
ある蛋白尿の改善を含む糖尿病の重い合併症を軽減す
る。本発明は糖尿病、強皮症および早老症に関連のある
過剰なコラーゲン架橋結合を病んでいる哺乳動物の治療
方法を提供する。本発明の方法は、抗菌的には有効では
ないが過剰なコラーゲン架橋結合を有効に阻害する量お
よび／又は型のテトラサイクリンを哺乳動物に投与する
ことを含む。例えばデジメチルアミノテトラサイクリン
のような化学修飾したテトラサイクリンは本発明におい
て有用である。デジメチルアミノテトラサイクリンには
４−デジメチルアミノテトラサイクリン、４−デジメチ
ルアミノ−５−オキシテトラサイクリン、４−デジメチ
ルアミノ−７−クロロテトラサイクリン、４−ヒドロキ
シ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、５ａ，６
−アンヒドロ−４−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノ
テトラサイクリン、６α−デオキシ−５−ヒドロキシ−
４−デジメチルアミノテトラサイクリン、６−デメチル
−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリ
ン、４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシテトラサ
イクリンおよび４−デジメチルアミノ−１１−ヒドロキ
シ−１２ａ−デオキシテトラサイクリンが含まれる。
【００１８】さらに本発明において有用である化学修飾
したテトラサイクリンの例としては６ａ−ベンジルチオ
メチレンテトラサイクリン、テトラサイクリンの２−ニ
トリロアナログ、テトラサイクリンのモノ−Ｎ−アルキ
ル化アミド、６−フルオロ−６−デメチルテトラサイク
リン、１１ａ−クロロテトラサイクリンおよび１２ａ−
デオキシテトラサイクリンおよびその誘導体がある。非
抗菌性テトラサイクリンは１日当たり約０．５ｍｇ／ｋ
ｇから１日当たり約５０．０ｍｇ／ｋｇの量、好ましく
は１日当たり約１．０ｍｇ／ｋｇから１日当たり約１
５．０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。本発明の方法は例
えば皮膚の硬さの増加、肺の弾性の減少、動脈血管の硬
さの増加、関節移動の限定、創傷癒合の減少、蛋白尿を
もたらす腎障害というような糖尿病に関連のある多くの
合併症を改善する。本発明のよりよい理解のために、以
下の記述に対して図面とともに言及がなされ、本発明の
範囲は添付した特許請求の範囲の中で示される。
【００１９】
【課題を解決するための手段】テトラサイクリンが糖尿
病、強皮症および早老症に関連のある過度のコラーゲン
架橋結合を阻害することが見つかった。特に、発明者ら
は一定のテトラサイクリンの使用が過度のコラーゲンの
架橋結合を阻害することを見つけた。種々のテトラサイ
クリンが血中グルコース濃度に影響を及ぼすことが示さ
れた。本発明のテトラサイクリンは抗コラーゲン架橋結
合効果を明確に証明した。本発明のテトラサイクリン
は、糖尿病の治療において血中グルコース濃度を変える
ことが知られているインスリン治療と組み合わせること
ができる。テトラサイクリンが過度のコラーゲン架橋結
合を阻害するのに対し、インスリンは高血糖の調節を計
るものである。先に述べたように、過度のコラーゲン架
橋結合に関連のある糖尿病の合併症には、皮膚の硬さの
増加、肺の弾性の減少、動脈血管の硬さの増加、関節移
動の限定、創傷癒合の減少および蛋白尿をもたらす腎障
害が含まれる。
【００２０】過度のコラーゲン架橋結合の阻害の効果は
タンパク質のグリコシル化を減少するというテトラサイ
クリンの予期せぬ効果と関連がある。どれか一つの理論
に束縛されることは望まないけれども、病理的に過度の
コラーゲン架橋結合に対するこの阻害効果は、非酵素的
グルコース由来コラーゲン架橋結合を減少させそして酵
素的リジルオキシダーゼ依存性コラーゲン架橋結合をも
減少させるというテトラサイクリンの予期せぬ能力に関
連があると考えられる。本発明によって治療される障害
は哺乳動物において生じるものである。哺乳動物には、
例えばヒトおよびマウスおよびラットのような実験動物
が含まれる。本発明において有用であるテトラサイクリ
ンは、哺乳動物において事実上非抗菌的である投薬量で
哺乳動物に投与される任意のテトラサイクリンである。
好ましくは、テトラサイクリンは抗菌特性を減少するよ
うに修飾をうける。テトラサイクリンの抗菌特性を減少
させる方法は、“The Chemistry of the Tetracycline
s", Chapter 6, Mitscher, Marcel Dekker, Publisher
s, N.Y. (1978)の２１１頁に記載されている。Mitscher
によって指摘されているように、１、２、３、４、１０
および１２ａ位における修飾は生物活性の損失をもたら
す。非抗菌性テトラサイクリンが好ましいのは、同じ投
薬量において抗菌性テトラサイクリンよりもより少ない
副作用をもたらすような治療用の水準で使用することが
できるからである。
【００２１】好ましいテトラサイクリンは４位のジメチ
ルアミノ基を欠くものである。そのような化学修飾され
たテトラサイクリンには例えば、４−デジメチルアミノ
テトラサイクリン、４−デジメチルアミノ−５−オキシ
テトラサイクリン、４−デジメチルアミノ−７−クロロ
テトラサイクリン、４−ヒドロキシ−４−デジメチルア
ミノテトラサイクリン、５ａ、６−アンヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、６
−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテト
ラサイクリン、６α−デオキシ−５−ヒドロキシ−４−
デジメチルアミノテトラサイクリン、４−デジメチルア
ミノ−１１−ヒドロキシ−１２ａ−デオキシテトラサイ
クリンおよび４−デジメチルアミノ−１２ａ−デオキシ
テトラサイクリンおよびその誘導体が含まれる。例えば
テトラサイクリノニトリルのようなニトリルを作るため
に２位の炭素で変更を受けたテトラサイクリンは非経口
経路で投与される場合、抗コラーゲン架橋結合特性を示
す非抗菌剤として有用である。
【００２２】抗菌活性の減少のために修飾したテトラサ
イクリンのさらなる例には、６ａ−ベンジルチオメチレ
ンテトラサイクリン、テトラサイクリンのモノ−Ｎ−ア
ルキル化アミド、６−フルオロ−６−デメチルテトラサ
イクリン、１１ａ−クロロテトラサイクリンおよび１２
ａ−デオキシテトラサイクリンおよびその誘導体が含ま
れる。テトラサイクリンの有効量とは過度のコラーゲン
架橋結合を有効に阻害する量である一方、抗菌的には有
効ではない量である。テトラサイクリンが過度のコラー
ゲン架橋結合を有意に減少させる量で存在するならば、
本発明の目的の通り過度のコラーゲン架橋結合を有効に
阻害する。過度のコラーゲン架橋結合は同年齢の非糖尿
病対称の結合組織において見られるものより大きいコラ
ーゲンの架橋結合と定義される（Hamlin et al., Diabe
tes 24: 902 (1975)参照 )。
【００２３】テトラサイクリンはもし微生物の成長を有
意に阻害しなければ、事実上非抗菌的であるとみなされ
る。もちろんこれはテトラサイクリンの型、病気の状態
および微生物の型というような多数の因子に依存して変
化する。ヒト用の最大有効投薬量とは有害な副作用を引
き起こさない投薬量の中での最大量をいう。例えば本発
明の目的の場合、臨床的に有意な抗菌活性は毒性効果と
同様に副作用に含まれる。約５０ｍｇ／ｋｇ／日以上の
投薬量はヒトを含む大部分の哺乳動物において副作用を
もたらす。本発明の非抗菌性テトラサイクリンは約０．
５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ま
しくは約１．０ｍｇ／ｋｇ／日から約１５．０ｍｇ／ｋ
ｇ／日の量で投与される。薬学的に許容できる担体とテ
トラサイクリンの配合の手段は、カプセル、圧縮錠剤、
丸薬、溶液または懸濁液を含む多様な形態がある。注入
および他の選択手段による経口または局所投与に好適な
担体が含まれると考えられる。
【００２４】
【実施例】以下の実施例は発明のさらなる理解を与える
のに役立つが、いかなる点においても発明の有効範囲を
制限することは意味されない。 実施例 １ ２４頭の成熟雄Sprague-Dawleyラットを計量し（３５０
〜３７５ｇの体重）、０．９％食塩水（非糖尿病対称、
ＮＤＣ）または糖尿病を誘発するためのストレプトゾト
シン（体重１ｋｇ当たり７５ｇのストレプトゾトシン）
を含む同じ溶液を末端静脈を通して注入した。糖尿病ラ
ットを５個の実験群に分配し（群あたりｎ＝４）、２％
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中に懸濁した
０、１、２、５又は１０ｍｇのＣＭＴ−１（４−デジメ
チルアミノテトラサイクリン、化学修飾した非抗菌性テ
トラサイクリン）をそれぞれ経口栄養によって２１日間
毎日投与した。非糖尿病対称ラットは担体（２％ＣＭ
Ｃ）だけを食餌した。尿中グルコース濃度はTes-Tape
(Eli Lily, Inc., Indianapolis, IN) で毎週測定し
た。
【００２５】２１日目に、ラットを計量しハロセイン
（Halocarbon Laboratories)で麻酔をかけ、血液試料を
血清グルコース（シグマグルコースオキシダーゼキッ
ト、St.Louis, MO)およびＣＭＴ−１の測定のために採
取した。それからラットを放血によって殺し、胴全体か
らの皮膚を切り裂き、計量し、Schneir etal., Diabete
s31:426 (1982) に記載の通りに細分した。前述した技
術（Golub et al., J. Periodont. Res. 12: 402(197
7), Golub etal., Biochim. Biophys. Acta 534: 73 (1
978)) に多少の修正を加えて使用することによってコラ
ーゲン溶解性について皮膚試料を調べた。指示がある箇
所を除き、すべての処理は４℃で行った。簡単に言う
と、中性塩−可溶性コラーゲンの調製のために、細分し
たラットの皮膚をトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で２
日間抽出し、１１，０００×ｇで２０分間遠心した。沈
澱をさらに１８時間抽出し、上記と同様に遠心した。次
に両方の上清を混合し、３％酢酸に対して２日間完全に
透析した。
【００２６】酸−可溶性コラーゲンの調製のために、沈
澱をさらに中性塩抽出用の記載と同様に３％酢酸で抽出
した。中性塩および希酸抽出物を回転式蒸発乾燥機で減
圧下６０℃で乾燥した。不溶性コラーゲンの調製のため
に、蒸留水を残存するペレットに加え、圧力下１２１℃
で１５分間加熱し、それから前述したように真空乾燥す
る。酸加水分解の後に、２つの抽出物からの乾燥試料を
中性塩−および酸−可溶性のコラーゲンの測定のために
使用する一方、沈澱を使用して不溶性コラーゲンの量を
決定した。抽出およびラット血清中のＣＭＴ−１濃度の
ＨＰＬＣによる測定はYu et al.,Biochem. Med. & Meta
bolic Biol. 47:10-20 (1992) に記載されている通りに
行った。データについては統計分析を行った。平均値の
標準偏差（Ｓ．Ｅ．Ｍ）を標準偏差から計算した。群の
間の統計的有意さを分散の分析によって決定した一方、
群の間の相違の有意さはTukey の試験によって決定し
た。
【００２７】結果 図１はストレプトゾトシン−糖尿病ラットの血中グルコ
ース濃度（ｍｇ／ｄｌ）に対するＣＭＴ−１の経口投薬
量を変えた場合の影響をグラフで表したものである。各
値は実験群当たり４頭のラットについての平均値±Ｓ．
Ｅ．Ｍ．を表す。図１に示したように、ストレプトゾト
シンによる糖尿病の誘発後３週間にラットは著しく高血
糖になった。非糖尿病対称（ＮＤＣ群）および未処理糖
尿病（ＵＤ群）はそれぞれ９５ｍｇ／ｄｌ±３（Ｓ．
Ｅ．Ｍ）および７８７ｍｇ／ｄｌ±１０という血中グル
コース濃度を示した（ｐ＜０．０１）。１〜１０ｍｇ／
日の範囲の異なる経口投薬量のＣＭＴ−１で糖尿病ラッ
トを治療しても高血糖の発病度を有意に変えることはな
かった（ｐ＞０．０５）。血清ＣＭＴ−１濃度はYu et
al., Biochem. Med. & Metabolic Biol. 47: 10-20 (19
92) に記載されているＨＰＬＣ技術を使用して分析し
た。糖尿病ラットに経口投与する薬剤の投薬量を増加さ
せると個々のラットの血清濃度は０．６μｇ／ｍｌ（１
ｍｇ経口投薬量の場合）から６．５μｇ／ｍｌ（１０ｍ
ｇ経口投薬量の場合）まで増加することを結果は証明し
ている（データは示されていない。）。表１は異なる実
験群の血清ＣＭＴ−１濃度が平均値０．７５μｇ／ｍｌ
（１ｍｇ経口投薬量の場合）から５．８μｇ／ｍｌ（１
０ｍｇの経口投薬量の場合）まで増加すること示す。
【００２８】 表 １ ストレプトゾトシン−糖尿病ラットに対するＣＭＴ−１の投薬量を増加させて 経口投与した場合の血清ＣＭＴ−１濃度の結果 ─────────────────────────────────── 実験群 血清ＣＭＴ−濃度（μｇ／ｍｌ） ─────────────────────────────────── ＮＤＣ ０±０ ＵＤ ０±０ Ｄ＋１ｍｇ ＣＭＴ／日 ０．７５±０．０４ Ｄ＋２ｍｇ ＣＭＴ／日 １．７５±０．０５ Ｄ＋５ｍｇ ＣＭＴ／日 ３．９０±０．１６ Ｄ＋10ｍｇ ＣＭＴ／日 ５．８０±０．２５ ─────────────────────────────────── 各値は群当たり４頭のラットの平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を
表す。
【００２９】図２は糖尿病ラットの皮膚におけるコラー
ゲンの酸可溶画分に対するＣＭＴ−１治療の影響をグラ
フで表したものである。希酸（４℃）におけるコラーゲ
ンの溶解性は非糖尿病コントロール（ＮＤＣ）ラットが
１００％になるように標準化され、未処理糖尿病（Ｕ
Ｄ）およびＣＭＴ−１処理糖尿病（Ｄ＋ｍｇｓ ＣＭＴ
−１）の結果はＮＤＣ値に対する相対で表現されてい
る。★は値がＮＤＣとは有意に異なることを示す。（ｐ
＜０．０１） 図３は糖尿病ラットの皮膚におけるコラーゲンの塩可溶
画分に対するＣＭＴ−１治療の影響をグラフで表したも
のである。中性塩（４℃）におけるコラーゲンの溶解性
は非糖尿病コントロール（ＮＤＣ）ラットが１００％に
なるように標準化され、未処理糖尿病（ＵＤ）およびＣ
ＭＴ−１処理糖尿病（Ｄ＋ｍｇｓ ＣＭＴ−１）の結果
はＮＤＣ値に対する相対で表現されている。★は値がＮ
ＤＣとは有意に異なることを示す。（ｐ＜０．０１） 図２および図３に示されたデータはそれぞれ、冷却した
（４℃）希酸および中性塩溶液における皮膚コラーゲン
の溶解性に対する糖尿病とＣＭＴ−１の経口投薬量の増
加の影響を示す。予期した通り、組織中のコラーゲンの
大半（９２〜９６％）はＮＤＣおよび糖尿病ラットの両
方の場合ともこれらの溶液に不溶であった（データは示
されていない）。糖尿病を誘発すると、中性塩溶液およ
び希酸溶液中の皮膚コラーゲンの溶解性はそれぞれ５２
％および５６％減少した（ｐ＜０．０１）。コラーゲン
の溶解性のデータは非糖尿病対称ラットの皮膚の塩−可
溶性および酸−可溶性画分の場合が１００％に標準化さ
れていることに注意すべきである。糖尿病ラットに投与
するＣＭＴ−１の経口投与量を連続的に増加させると、
中性塩溶液における異常に低いコラーゲンの溶解性は１
０％（１ｍｇＣＭＴ／日の投薬量の場合）から９１％
（１０ｍｇＣＭＴ／日の投薬量の場合）に増加し、希酸
溶液におけるコラーゲンの低溶解性は１８％（１ｍｇ／
日の投薬量）から１１５％（１０ｍｇ／日の投薬量）ま
で増加した。しかしながら、５および１０ｍｇ／日とい
う最大経口投薬量のＣＭＴ−１が糖尿病ラットに投与さ
れる場合にのみ、非糖尿病対称ラットにおいて見られる
正常値に近いコラーゲン溶解性の値が得られた（図２お
よび図３）。
【００３０】ＣＭＴ−１治療法は糖尿病結合組織におけ
るコラーゲンを特徴付ける過度の架橋結合を阻害するこ
とによって糖尿病の動物の皮膚におけるコラーゲンの性
質を正常にした。表２に示したように、糖尿病ラットに
ミノサイクリン（ＣＭＴ−１、４−デジメチルアミノテ
トラサイクリンは抗菌有効性を失ったテトラサイクリン
のアナログである）と称される商業的に入手可能な抗菌
性テトラサイクリンを経口投与した場合にも同様の影響
が見られた。上述したように、正常ラットの皮膚におけ
るコラーゲンの大半は中性塩溶液および希酸溶液（４
℃）において不溶であった。つまり皮膚のコラーゲンの
うち５．８％および１０．７％だけがそれぞれ１ＭのＮ
ａＣｌおよび３％酢酸に溶解できた。ラットを糖尿病に
した場合、コラーゲンの溶解性は特に希酸溶液中で減少
し（ｐ＜０．０５）、皮膚の不溶性コラーゲンの相対量
は８３．５％という正常の水準から糖尿病においては８
８．８％という異常に高い水準まで上昇した（ｐ＜０．
０５）。しかしながら、糖尿病をミノサイクリンで治療
した場合、コラーゲンの溶解性は正常な水準に戻った。
【００３１】 表２ 糖尿病ラットでの中性塩溶液および希酸溶液（４℃）中の皮膚コラーゲンの溶 解性：ミノサイクリン（Ｍｉｎｏ）の経口投与の影響 ─────────────────────────────────── 実験群 コラーゲン画分（％） 塩−可溶 酸−可溶 不溶 ─────────────────────────────────── ＮＤＣ 5.８±0.３ １0.７±1.９ ８3.５±1.６ ＵＤ 4.５±0.６ 6.７±0.２# ８8.８±0.５# Ｄ＋２０ｍｇ 5.８±1.３ １2.２±1.９ ８2.０±3.２ Ｍｉｎｏ／日 ─────────────────────────────────── 各値は群当たり３頭のラットの平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を
表す。 ＃ 他の２群とは有意に異なる（ｐ＜０．０５）。
【００３２】実施例２ 非糖尿病対称群、未処理ストレプトゾトシン糖尿病群、
および１４週間にわたって２ｍｇ／ラット／日のデオキ
シサイクリンで経口的に処理したストレプトゾトシン糖
尿病群というラットの３群を確立した。１４週の終わり
に、血液試料を各ラットから採集し、ケトアミン架橋結
合によってタンパク質に非酵素的に結合しフルクトサミ
ンを形成するというグルコースの性質に基づく分析方法
を使用して血清のグリコシル化タンパク質を測定した。
分析中、ケトアミン結合によりアルカリ性条件下でテト
ラゾリウムが減少することによって色の変化が生じ、こ
れを分光測光的に測定する。Armbruster, Clin. Chem.,
33: 2153-2163 (1987)。フルクトサミン分析キットはIs
olab Inc., Akron, Ohio 44321から入手可能である。血
清試料は特に遠心して脂質を除去した。透明な血清試料
を試薬で処理してアスコルビン酸および他の妨げとなる
基質を除去した。それから処理した血清試料をフルクト
サミン−ビカルボネート試薬（テトラゾリウム塩）とと
もにインキュベートした。反応をＨＣｌの添加によって
停止し、分光光度計で５００ｎｍの波長での吸収を測定
した。データを統計的に分析した。
【００３３】結果 表３に示したように、慢性糖尿病（継続期間１４週間）
および慢性高血糖によって血清タンパク質中のフルクト
サミン濃度は有意に（ｐ＜０．０１）増加した。これら
の結果は、病理的に過度のコラーゲン架橋結合を含む長
期糖尿病の多くの医学的合併症の主要な原因であると広
く考えられている反応である非酵素的グリコシル化の証
拠を提供する。表３はさらに、糖尿病をドキシサイクリ
ンで毎日治療した場合、糖尿病の血清タンパク質中のフ
ルクトサミン濃度は有意に（ｐ＜０．０５）減少したこ
とを示す。これらの結果からテトラサイクリン（例えば
ドキシサイクリン）の投与が慢性糖尿病におけるタンパ
ク質の非酵素的グリコシル化を阻害することが示唆され
る。しかしながら、これらの治療によっても糖尿病ラッ
トの高血糖の発症度は緩和されない。Golub et al., Re
s. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 68:27-40 (199
0)。
【００３４】 表 ３ ラットの実験群 血清フルクトサミン濃度 （平均値±標準偏差） ─────────────────────────────────── 非糖尿病対称 １．３３±０．０５ 未処理糖尿病 ３．８２±０．１７ ドキシサイクリン処理糖尿病 ３．２３±０．２０ ───────────────────────────────────
【００３５】実施例３ 糖尿病ラットにおいて腎障害のパラメーターである蛋白
尿に対するテトラサイクリン治療の影響を決定するため
に実施例３を行った。ストレプトゾトシン−糖尿病ラッ
トを４週間にわたって２０ｍｇ／ラット／日のミノサイ
クリンを毎日経口投与して処理した。処理が終了した
ら、２４時間分の尿を回収し、蛋白質の排泄量を測定し
た。
【００３６】結果 図４に示したように、尿中への蛋白質の排泄量は正常
（非糖尿病）ラットにおける４８ｍｇ／２４時間から未
処理糖尿病ラットにおける２８０ｍｇ／２４時間へと４
８３％増加した。驚くべきことに、ミノサイクリンを毎
日経口投与すると糖尿病ラットにおける蛋白尿の発生は
完全に妨げられた。Walton et al., Biochim. Biophys.
Acta, 1138:172-183 (1992)によると、この蛋白尿の妨
害は過度のコラーゲン架橋結合を阻害するという本発明
のテトラサイクリンの性質をさらに証明することにな
る。化学修飾した非抗菌性テトラサイクリン（ＣＭＴ−
１；４−デジメチルアミノテトラサイクリン）を使用す
る最近の実験により、糖尿病ラットにおける蛋白尿が減
少することもわかった（データは示されていない）。Go
lub et al., Matrix, suppl 31: 315-316 (1992)。図４
はミノサイクリンの処理によって尿蛋白質の排泄量が５
２ｍｇ／２４時間になったことを示す。ミノサイクリン
およびＣＭＴ−１のどちらの処理によっても、高血糖、
糖尿および多尿を含む糖尿病の他の兆候は減少しなかっ
た。
【００３７】抗菌型および非抗菌型の両方のテトラサイ
クリンを使用するこれらの実験結果から、明らかに加速
した老化、および糖尿病の重い合併症の多くに関連があ
ると広く考えられている異常である過度のコラーゲン架
橋結合を妨げるための強力で新しい医学的手掛かりが示
される。このようにここでは発明の好ましい具体的態様
であると現在考えられるものを記載したが、本発明の精
神から離れることなしに他のおよびさらなる修正を行う
ことが可能であることは当業者に理解されるであろう。
本発明は請求の範囲に述べられている発明の真の範囲内
に入るようなすべての修正を含むものと意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１はストレプトゾトシン糖尿病ラットの血中
グルコース濃度（ｍｇ／ｄｌ）に対するＣＭＴ−１の経
口投薬量を変えた場合の影響をグラフで表したものであ
る。
【図２】図２は糖尿病ラットの皮膚におけるコラーゲン
の酸可溶画分に対するＣＭＴ−１治療の影響をグラフで
表したものである。
【図３】図３は糖尿病ラットの皮膚におけるコラーゲン
の塩可溶画分に対するＣＭＴ−１治療の影響をグラフで
表したものである。
【図４】図４は糖尿病ラットの尿排泄量と蛋白尿に対す
るミノサイクリン治療の影響をグラフで表したものであ
る。
フロントページの続き (72)発明者 トーマス エフ マックナマラ アメリカ合衆国 ニューヨーク州 11777 ポート ジェファーソン ピーオーボッ クス 44 (72)発明者 ナンガヴァラム エス ラママーシー アメリカ合衆国 ニューヨーク州 11787 スミスタウン ライマン コート 10

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 過剰量のコラーゲンの架橋結合に関連の
    ある障害を有する哺乳動物の治療方法であって、該過剰
    量のコラーゲンの架橋結合を阻害するのに十分な有効量
    のテトラサイクリンを哺乳動物に投与することを含む上
    記方法。
  2. 【請求項２】 請求項１の方法であって、病理的に過剰
    量のコラーゲンの架橋結合が糖尿病、強皮症および早老
    症を含む障害に関連がある場合の方法。
  3. 【請求項３】 請求項１による方法であって、テトラサ
    イクリンがデジメチルアミノテトラサイクリンである方
    法。
  4. 【請求項４】 請求項３による方法であって、デジメチ
    ルアミノテトラサイクリンが４−デジメチルアミノテト
    ラサイクリン、４−デジメチルアミノ−５−オキシテト
    ラサイクリン、４−デジメチルアミノ−７−クロロテト
    ラサイクリン、４−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノ
    テトラサイクリン、５ａ、６−アンヒドロ−４−ヒドロ
    キシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、６α−
    デオキシ−５−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテト
    ラサイクリン、６−デメチル−６−デオキシ−４−デジ
    メチルアミノテトラサイクリン、４−デジメチルアミノ
    −１２ａ−デオキシテトラサイクリンおよび４−デジメ
    チルアミノ−１１−ヒドロキシ−１２ａ−デオキシテト
    ラサイクリンからなる群から選ばれる方法。
  5. 【請求項５】 請求項１による方法であって、テトラサ
    イクリンが６ａ−ベンジルチオメチレンテトラサイクリ
    ン、テトラサイクリンの２−ニトリロアナログ、テトラ
    サイクリンのモノ−Ｎ−アルキル化アミド、６−フルオ
    ロ−６−デメチルテトラサイクリン、１１ａ−クロロテ
    トラサイクリンおよび１２ａ−デオキシテトラサイクリ
    ンおよびその誘導体からなる群から選ばれる方法。
  6. 【請求項６】 請求項１による方法であって、非抗菌性
    テトラサイクリンが１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇから
    １日当たり約５０．０ｍｇ／ｋｇという量で投与される
    方法。
  7. 【請求項７】 請求項６による方法であって、非抗菌性
    テトラサイクリンが１日当たり約１．０ｍｇ／ｋｇから
    １日当たり約１５．０ｍｇ／ｋｇという量で投与される
    方法。
JP5286864A 1992-11-17 1993-11-16 糖尿病における過度のコラーゲン架橋結合を阻害する非抗菌性化学修飾テトラサイクリンを含むテトラサイクリン Pending JPH06256280A (ja)

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