KR100494206B1 - 테트라사이클린 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상처 치유용 드레싱 - Google Patents

테트라사이클린 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상처 치유용 드레싱 Download PDF

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Abstract

급성 외상에 대한 상피화 조직(예: 피부, 점막)의 치유 반응을 촉진시키는 방법이 기술되어 있다. 본 방법에는 실질적으로 항균 활성이 없는 테트라사이클린 화합물을 사용하여, 급성 상처를 치유하는 상피화 조직의 능력을 개선하는 단계가 포함된다. 특히, 본 방법은 피검체의 상처 치유와 관련된, 상기 상피화 조직의 치유중에 콜라겐 축적 속도를 증가시키는 단계를 포함한다. 본 방법은 테트라사이클린 화합물에 의해 상피화 조직의 단백질 분해 활성을 감소시키고, 가장 통상적으로는 콜라겐 분해 활성 및/또는 젤라틴 분해 활성을 감소시킨다. 콜라게나제 및 젤라티나제 활성은 본 발명의 방법에 의해 감소되는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 본 방법은 상처 치유 능력이 손상된 사람 또는 동물 피검체의 상처 치유능을 개선하는데 사용된다. 또한, 비항생제 테트라사이클린이 바람직하게는 상처 부위에 국소 투여된다.

Description

테트라사이클린 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상처 치유용 드레싱{A pharmaceutical composition and a wound healing dressing comprising a tetracycline compound}
본 발명은 상처 치유를 촉진시키기 위하여 테트라사이클린을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이러한 치유가 약화된 피검체의 급성 상처 또는 만성이 아닌 상처의 치유를 촉진시키기 위하여 화학적으로 변형된 테트라사이클린을 사용하는 방법에 관한 것이다.
상처 치유의 의학적 중요성은 과장될 수 없다. 우리가 외상, 수술, 및 미생물 또는 다른 물리적이거나 화학적인 제제로 인한 상처를 극복함에 있어서, 치유능력은 사람에게도 중요하다. 통상적으로, 상처 치유에 대한 주요 장애는 세균 또는 다른 미생물에 의하여 감염되는 것임을 알 수 있다. 이를 해결하기 위하여, 감염에 대한 화학적 차단 및 물리적 차단이 고려되고 실행된다. 화학적 차단에는, 리스터(Lister) 등에 의해 제안된 일반적인 방부제 및 방부법이 포함된다. 미생물의 화학적 억제는 국소적으로 사용될 뿐만 아니라, 다양한 전신 경로에 의해 사람 및 동물에 투여될 수 있는 항생제의 출현과 함께 새로운 시대를 열었다. 이에 반해, 물리적 차단은 미생물 성분은 공격하지 않지만, 상처에 대한 이들의 물리적 접근을 방해하여, 감염으로부터 상처를 보호할 뿐만 아니라, 재손상으로부터 보호한다. 항생제를 상처 드레싱에 혼입시키는 것과 같은 화학적 차단과 물리적 차단의 병행적 적용이 또한 사용되고 있다.
특히 성공적인 항생제의 한 그룹은 테트라사이클린이다. 테트라사이클린, 스포로사이클린 등과 같은 이러한 화합물은 광범위한 세균에 대해 유용성을 갖는 광범위한 항생제이다. 모 화합물인 테트라사이클린의 화학식은 다음과 같다:
다중 환 핵의 넘버링 시스템은 다음과 같다:
테트라사이클린 뿐만 아니라, 5-OH(테라마이신) 및 7-Cl(아우레오마이신) 유도체는 천연으로 존재하며, 모두 익히 공지된 항생제이다. 천연의 테트라사이클린은 항생제 특성의 손실 없이 변형될 수 있으며, 당해 구조의 특정 원소는 이를 위하여 유지되어야 한다. 염기성 테트라사이클린 구조로 제조될 수 있는 변형 및 제조될 수 없는 변형이 미처(Mitscher)(1978)에 의해 검토되었다. 미처에 따르면, 테트라사이클린 환 시스템의 5 내지 9번 위치에서의 변형은 항생제 특성의 완전한 손실을 유발하지 않으면서 수행될 수 있다. 그러나, 환 시스템의 염기성 구조로의 변화 또는 1 내지 4번 또는 10 내지 12번 위치에서의 치환체의 치환으로써, 일반적으로 항생제 활성이 실질적으로 덜하거나 기본적으로 전혀 없는 합성 테트라사이클린이 유도된다. 예를 들면, 4-데디메틸아미노테트라사이클린은 통상적으로 항균성이 없는 테트라사이클린으로 여겨진다.
일반적으로 감염의 치료에 효과적인 테트라사이클린 항생제의 사용으로 바람직하지 못한 부작용이 유도될 수 있다. 예를 들면, 항생제 테트라사이클린의 장기간 투여는 건강한 세균상(flora)(예: 장내 세균상)을 감소시키거나 제거할 수 있으며, 항생제 저항성 유기체를 생성하거나, 효모 및 진균의 만연을 유도할 수 있다.
항균성 테트라사이클린은 세균 성장의 억제제로서 장내 또는 비경구로 투여될 수 있을 뿐만 아니라, 국소 투여될 수도 있다. 이러한 화합물 및 다른 항생제는 물리적 차단재(예: 붕대)와 함께 사용되어 왔다.
미합중국 특허 제4,841,962호[베르그(Berg) 등]에는, 상처 드레싱에 있어서 항생제 및 다른 유형의 화학 제제의 사용이 기재되어 있다. 예를 들면, 베르그 등은 테트라사이클린을 상처 부위에서 방출되도록 드레싱에 부착된 콜라겐 매트릭스로 혼입시킴을 제안하고 있다. 그러나, 베르그 등의 문헌은 항생제 용도가 아닌 다른 용도를 위한 테트라사이클린의 사용을 기재하거나 제안하고 있지 않다. 또한, 상처 치유시 콜라겐 분해의 방지에 대해서도 기재하고 있지 않다.
상처 드레싱으로 혼입되는 항균제의 다른 예는, 예를 들면, 요오드를 포함한 콜라겐 젤라틴 드레싱이 기재되어 있는 미합중국 특허 제5,081,106호[벤틀리(Bentley) 등] 및 안정화된 염소 화합물을 포함한 콜라겐 드레싱이 기재되어 있는 미합중국 특허 제5,227,168호[샤바필(Chvapil) 등]에 공지되어 있다.
미합중국 특허 제4,950,483호[크산더(Ksander) 등]에는 항생제 또는 다른 생체활성제(예: FGF 또는 TGF-β)를 포함할 수 있는, 콜라겐 원섬유로부터 형성된 이식성 상처 치유 기질의 사용이 기재되어 있다. 크산더 등은 기질 자체가 조직 회복을 고무시키는데 유용하다고 제시하고 있다[참조: 미합중국 특허 제5,024,841호 및 제5,110,604호(슈(Chu) 등)]. 다른 미합중국 특허에는 치유를 용이하게 하기 위하여 콜라겐을 상처로 이식하는 다른 방법 및 제품이 기재되어 있다[예: 미합중국 특허 제4,837,024호(미카엘리(Michaeli))].
상처에서 세균 감염의 방지가 중요하지만, 손상된 조직의 회복이 필수적인데, 이는 심지어 가장 깨끗한 상처도 완전한 새로운 조직을 형성하기 위하여 다시 구성되지 않는 경우에 상처로 남아있기 때문이다. 피하 상처의 회복과 관련된 방법은 상당히 복잡하다(참조: Clark 1993). 염증, 새로운 조직 형성 및 기본적인 결합 조직의 세포외 기질(ECM)의 리모델링을 포함한, 몇몇 구별되지만 중복되는 방법이 포함된다. 새로운 조직 형성의 방법에는 재상피화, 세균 침입에 대하여 신속히 피부 보호 장벽을 다시 구성하는 과정 및 육아 조직 형성이 포함되며, 다단계 공정은 조직에서 보다 깊숙히 유발되며, 개시 및 완결하는 데 보다 오래 걸린다.
콜라겐은 피부에서 뿐만 아니라, 다른 조직(예: 뼈, 활막, 눈, 건, 연골 및 잇몸)에서 결합 조직 기질의 주요 성분이다. 급성 상처 치유 도중에 콜라겐 침착 및 축적은 육아 조직 형성의 개시와 함께 시작되며, 기질 리모델링의 광범위한 단계를 통하여 계속된다. 그러나, 상처 회복 과정에서 초기 콜라겐의 제거는 상처의 좌멸괴사조직제거술 및 표피의 적절한 재구성을 위한 단계 설정에 필수적이다. 콜라겐 분해는 상처 발생 직후에 생성되는, 익히 특성화된 기질 메탈로프로테이나제인 포유동물의 콜라게나제에 의해 매개된다(참조: Inoue 등 1995). 따라서, 콜라겐 분해 활성은 급성 상처 치유의 통상적인 특징으로 여겨진다. 실제로, 일견하여, 유별나게 높은 수준의 콜라겐 분해가 피부 상해로부터 조직 회복의 좌멸괴사조직제거술 및 리모델링에 있어서 유용한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 콜라게나제의 생성이 과도해질 수 있다고 인식되고 있다.
최근에, 항생제 테트라사이클린과 구조적으로 관련이 있지만, 화학적 변형에 의해 거의 또는 완전히 구별되는 항생 활성을 갖는 새로운 그룹의 화합물이 정의되었다. 화학적으로 변형된 테트라사이클린(chemically-modified tetracycline; CMT)으로 공지된 이들 화합물은 생체내에서 지나친 콜라겐 분해 활성의 억제와 같은, 수많은 흥미있는 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다(참조예: Golub 등, 1991; Ryan 등, 1996).
미합중국 특허 제4,704,383호[맥나마라(McNamara) 등]에는, 만성 상처의 치유를 돕는데 CMT를 사용하도록 거론되어 있다. 여기에는, 테트라사이클린이 궤양성 병변(예: 욕창성 궤양, 당뇨병성 궤양 및 표피 수포증)의 치료시 피부에 국소 투여될 수 있다고 제시되어 있다. 이러한 적용은 지나친 활성이 발견되는 상태에서 지나친 콜라게나제 활성의 억제제로서의 테트라사이클린의 작용에 관한 것이다. 맥나마라 등의 문헌에서 언급된 만성 궤양은 지나친 콜라겐 분해 활성으로부터 유발되거나 이에 기인하는 것을 대표한다. 이러한 궤양은 통상의 치유 속도에 근접하는 것에서 자발적으로 치유되지 못하고, 종종 전혀 치유되지 못한다. 확실히, 이러한 상태로 장기간 항생제를 사용하는 것은, 미생물 억제가 중요한 고려 사항이지만 항생제가 궤양화된 조직을 회복시키는 기본(숙주 대사) 메카니즘을 촉진하지 못한다는 점에서, 치유 자체를 불가능하게 할 수 있다. 더욱이, 지나친 콜라겐 분해 활성으로부터 유발되는 상처의 치료시 확실히 유용하지만, CMT가 다른 원인에 의해 유발되는 급성 상처에서 유용성을 갖는지는 맥나마라 등의 특허로부터 알 수 없다. 콜라겐 분해 활성의 억제가 다른 형태의 상처에 유용하리라는 제안은 이 문헌에 제시되어 있지 않다.
미합중국 특허 제5,196,196호[스코트(Scott) 등]에는, 조직의 리모델링 또는 파괴에 관여하는 효소(세린 프로테아제)의 활성을 조절하는 수단으로서 상처 드레싱에 결합조직 세포로부터 분비되는 프로테아제 억제제를 사용하는 것을 기술하고 있다. 그러나, 이러한 억제제는 이들의 확인을 위한 재조합 기술 및 이들의 제조에 상당한 비용이 소요되는, 이들의 제조를 위한 생체기술학적 방법이 필요하다.
이러한 점에 비추어, 급성 외상의 치유를 촉진시키기 위하여 당해 분야에서 사용되는 방법은 여러 가지 방법으로 제한됨을 알 수 있다. 예를 들면, 종래 기술은 급성 외상(예: 열상, 찰과상 및 절개)의 치유에 관여하는 생리학적 과정을 촉진시키기 위한 효율적인 수단을 제공하지 못한다.
따라서, 본 발명의 한 목적은 급성 상처 또는 만성이 아닌 상처의 치유를 촉진시키는 방법을 제공함으로써, 의약의 사용시 상기 한계를 극복하는 것이다.
발명의 요약
본 발명에 이르러, 상기 및 다른 목적이 피부 및 다른 상피화 또는 점막 조직에서 상처 치유를 촉진시키는 방법을 제공하는 본 발명에 의해 성취될 수 있음이 밝혀졌다. 본 방법은 피부 또는 다른 상피화 조직에 급성 외상을 입은 포유동물 피검체에, 실질적으로 항균 활성을 나타내지는 않지만 피검체의 상처 치유를 촉진시키는데는 효과적인 양의 테트라사이클린 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법에 있어서, 테트라사이클린 화합물은 실질적으로 전신 흡수되지 않는 것이 바람직하다. 바람직한 테트라사이클린 화합물에는, 예를 들면, CMT-2(테트라사일리노니트릴) 및 CMT-6(4-하이드록시-4-데디메틸아미노테트라사이클린)이 포함된다. 바람직한 방법은 상피화 또는 점막 조직에 테트라사이클린 화합물을 국소 투여하는 단계를 포함한다. 더욱이, 본 방법은 테트라사이클린 화합물을 투여하고, 또한 소염량의 비스테로이드계 소염제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
바람직한 경우에 있어서, 포유동물은 상피화 조직에 손상된 상처 치유 능력을 가지며, 본 방법은 일반적으로 심지어 통상적인 것으로 여겨지는 수준 또는 그 이상까지 포유동물의 상처 치유 능력을 개선시킨다. 이러한 경우, 손상된 상처 치유는 통상 피검체의 피부 또는 다른 상피화 조직에서 단백질 분해 활성의 증가를 특징으로 한다. 증가된 단백질 분해 활성은 증가된 콜라겐 분해 활성 또는 증가된 젤라틴 분해 활성이나, 이들 모두로부터 유발될 수 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 급성 외상을 입은 피부 또는 다른 상피화 조직의 결합조직 중의 콜라겐을 증가시키는 방법을 포함한다. 당해 양태에서, 본 방법은 실질적으로 항균 활성을 나타내지는 않지만, 외상으로 인하여 손실된 콜라겐 또는 결합조직을 대체하기 위하여 상피화 조직의 콜라겐 함량을 증가시키기에 충분한 양의 테트라사이클린 화합물을 피부 또는 다른 상피화 조직에 도입시키는 단계를 포함한다. 본 방법은 조직의 콜라겐 수준이 비정상적으로 낮은 피검체의 피부 또는 다른 상피화 조직에서 콜라겐 수준을 증가시키는 데 사용될 수 있다.
본 방법은 피부 또는 다른 상피화 조직에 대한 급성 외상의 치유를 촉진시키기 위한 상처 드레싱을 또한 제공한다. 상처 드레싱에는 지지체 기재, 및 실질적으로 항균 활성을 나타내지는 않지만 상피화 조직의 치유를 촉진시키기에 충분한 양의 테트라사이클린 화합물이 포함된다. 상처 드레싱은 또한 상피화 조직의 염증을 억제하기에 충분한 양의 비스테로이드계 소염제를 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 및 다른 이점은 하기에 제시되는 상세한 설명 및 실시예로부터 알 수 있을 것이다. 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 이해를 돕지만, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 특허 출원은 색상이 있는 하나 이상의 도면을 포함한다. 색상 도면(들)과 함께 본 특허의 복사본은 필요한 비용의 요청 및 지불에 따라 특허 상표청에 의해 제공될 것이다.
본 발명의 바람직한 양태는 기술 및 설명을 목적으로 선택되었지만, 본 발명의 범위를 어떠한 방법으로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 특정 측면의 바람직한 양태가 첨부된 도면과 함께 제시되어 있다.
도 1은 기질로서 [3H-메틸] 콜라겐을 사용하여 평가한 상처 치유에서의 콜라게나제 활성에 대한 테트라사이클린(CMT-6) 처리 효과를 도시한 PAGE 겔의 컴퓨터 스캔을 나타낸 것이고,
도 2는 기질로서 [3H-메틸] 콜라겐을 사용하여 평가한 상처 치유에서의 콜라게나제 활성에 대한 테트라사이클린(CMT-2) 처리 효과를 도시한 PAGE 겔의 플루오로그램을 나타낸 것이다.
본 발명은 상피화 조직중의 급성 외상의 치유 촉진법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 피부 및 다른 상피화 조직에 대한 급성 외상의 치유를 회복시키거나 개선시키기 위하여 테트라사이클린 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 테트라사이클린 화합물은 바람직하게는 화학적으로 변형된 테트라사이클린이며, 이는 일반적으로 항균 능력이 거의 없거나 전혀 없다. 그러나, 통상 항균성 테트라사이클린의 서브 항균 용량은 본 발명에 따라 제공될 수도 있다.
본 발명의 방법은 포유동물에서 급성 외상의 치유를 촉진시키기 위하여 사용되도록 채택된다. 급성 외상은 통상적으로 외상에서 생성된 병변과 같은 갑작스런 발현이다. 본 발명에 따라 치료할 수 있는 상처의 부류에는 1차 유합되는 급성 외상 및 2차 유합되는 급성 외상이 포함된다. 따라서, 본 방법은 육아 개입없이 상처를 치유함을 특징으로 하는, 1차 유합에 의하여 치유되는 상처의 치유를 개선하는데 유용하다. 이러한 상처는 외과적 절개에 의해 대표된다. 본 방법은 또한 2차 유합에 의하여 치유되는 상처, 즉 육아 형성을 특징으로 하는 상처의 치유를 돕는데 유용하다. 2차 유합의 상처는 열창, 천자창 및 찰과상 등으로 예시된다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 급성 외상은 또한 "만성이 아닌" 상처로 지칭될 수도 있다.
일반적으로 "만성" 또는 지속기간이 길고/길거나 자발성 또는 비외상성 근원으로서 분류되는 상처는 본 발명의 범위를 벗어난다. 예를 들면, 본 발명은 궤양성 병변 또는 미란[예: 욕창성 궤양(와창), 당뇨성 궤양, 표피 수포증 및 멸균 각막 궤양 등]의 치료를 포함하지 않는다.
본 방법은 치료되는 피검체의 절개되거나, 열창이거나, 천공되거나 찰과상인 피부(진피)의 치유를 촉진시킨다. 표피, 피부 및 기본적인 피하 조직이 이러한 급성 피부 또는 점막의 상처에 포함될 수 있고, 치유는 본 발명에 의해 이들 조직 형태의 일부 또는 모두에서 개선될 수 있다. 또한, 본 방법은 기본적인 지지 또는 결합 조직에 대한 손상하에 또는 손상 없이, 상피 층이 손상된 조직과 같은, 다른 상피화 조직에서 치유를 개선하기 위하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 용어 "상피화 조직(epithelialized tissue)"은 일반적으로 상피를 갖거나 이와 관련된 피부 및 다른 조직을 의미하는데 적용된다(후자의 용어가 통상 사용됨). 따라서, 본 발명에 따르는 치료에 적절한, 용어 "상피화 조직"의 범위 내의 다른 조직에는 구강 및 다른 신체 공동의 점막 조직이 제한 없이 포함된다. 기능상, 본 방법은 콜라겐 분해 활성의 억제가 조직의 치유를 개선시키는데 유용한 급성 외상의 신체 조직을 치료하는 데 유용하다.
본 발명에 의해 치료될 수 있는 상태는 포유동물에 존재한다. 포유동물에는, 예를 들면, 애완용 동물(예: 개 및 고양이), 실험실용 동물(예: 래트 및 마우스) 및 가축(예: 말 및 소) 뿐만 아니라, 사람이 포함된다.
본 발명의 방법의 이점은 치유 과정 도중에 육아 형성의 양을 감소시킴으로써 치유된 피부의 통합성을 개선하는데 사용될 수 있다는 것이다. 육아 형성은 종종 염증성 세포가 존재하는, 크게 모세혈관 및 섬유아세포로 구성된 조직의 작고 둥근 응괴가 상처에서 형성됨을 특징으로 한다. 따라서, 흉터와 관련된 피부의 감소된 상처 또는 변형에 의해 수반되는, 지나친 반흔성 조직이 감소될 수 있다.
본 방법은 실질적으로 항균 활성을 나타내지는 않지만, 상피화 조직에서 급성 외상의 치유를 개선하는데 효과적인 양의 테트라사이클린 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 테트라사이클린 화합물은 이의 항균 특성을 감소시키거나 제거하기 위하여 화학적으로 변형된다. 테트라사이클린의 항균 특성을 감소시키는 방법이 미처(Mitscher)의 문헌(1978)에 기재되어 있다. 미처가 지적한 바와 같이, 1, 2, 3, 4, 10 또는 12a번 위치에서의 테트라사이클린의 변형으로 항균 활성이 손실되게 된다. 이러한 화학적으로 변형된 테트라사이클린은 유용한 미생물의 무차별한 치사, 및 항미생물 또는 항균성 양의 당해 화합물의 사용시 종종 수반되는 내성 미생물의 출현과 같은 특정의 단점을 피하면서 항균성 테트라사이클린 보다 높은 수준으로 사용될 수 있기 때문에 본 발명에서 사용하기에 바람직하다.
바람직한 화학적으로 변형된 테트라사이클린은 환 구조의 4번 위치에 디메틸아미노 그룹이 결여된 것이다. 이러한 화학적으로 변형된 테트라사이클린에는, 예를 들면, 4-데디메틸아미노테트라사이클린(CMT-1), 4-데디메틸아미노-5-옥시테트라사이클린, 4-데디메틸아미노-7-클로로테트라사이클린(CMT-4), 4-하이드록시-4-데디메틸아미노테트라사이클린(CMT-6), 5a,6-안하이드로-4-하이드록시-4-데디메틸아미노테트라사이클린, 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라사이클린(CMT-3), 4-데디메틸아미노-12a-데옥시테트라사이클린(CMT-7) 및 6-α-데옥시-5-하이드록시-4-데디메틸아미노테트라사이클린(CMT-8)이 포함된다. 또한, 니트릴을 생성하기 위하여 2번 탄소 위치에서 변형된 테트라사이클린(예: 테트라사이클리노니트릴)이 비항균성, 항메탈로프로테이나제로서 유용하다.
감소된 항미생물 활성을 위하여 변형된 테트라사이클린의 다른 예로는 6-α-벤질티오메틸렌테트라사이클린, 테트라사이클린의 모노-N-알킬화 아미드, 6-플루오로-6-데메틸테트라사이클린 또는 11α-클로로테트라사이클린이 포함된다.
특히 바람직한 CMT는 4-하이드록시-4-데디메틸아미노테트라사이클린(본 명세서에서 CMT-6으로 표시됨)으로, 이는 상처 치유시 콜라겐 함량을 상당히 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 다른 상당히 바람직한 CMT는 테트라사이클리노니트릴(CMT-2)이며, 이는 치유를 촉진시키는 데 훨씬 더 효과적인 것으로 나타났다. 실제로, CMT-2 및 CMT-6은 섭취되는 경우에, 혈류로 실질적으로 흡수되지 않으며, 일반적으로 이들의 생체 분포로 제한된다. 실질적으로 국부 분포됨을 나타내는 CMT-2, CMT-6 및 다른 CMT는 단백질 분해 활성의 보다 광범위한 전신 억제를 나타냄이 없이, 손상 부위에서 콜라겐 분해 활성을 억제하는 이들의 국부 효능에 대하여 바람직하다. 예를 들면, 흡수될 수 없는 이들 CMT의 국소 투여는, CMT가 심지어 삼켜질지라도 상당한 정도로 흡수되지 않기 때문에 구강 병변에서 바람직하다.
본 발명은 또한 항균 활성을 갖는 테트라사이클린 화합물을 사용할 수 있다. 그러나, 이러한 화합물은 실질적으로 항균 효과를 나타내지는 않지만, 상피화 조직에서 급성 외상의 치유를 촉진하는데 효과적인 양으로 사용된다. 이러한 형태의 바람직한 화합물에는 테트라사이클린, 독시사이클린, 데멕클로사이클린 및 미노사이클린이 포함된다.
본 발명의 방법에 따른 유용한 테트라사이클린 화합물은 용량 의존성 방식으로 이들의 유용한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 광범위한 범위내에서, 테트라사이클린 화합물을 보다 다량으로 투여하면 보다 소량인 용량의 투여보다 더 큰 정도로 상처 치유를 개선시키는 것으로 관찰되었다. 더욱이, 효능은 독성이 나타나는 농도 미만의 용량에서 관찰되었다.
본 발명에 따라 사용되는 테트라사이클린 화합물의 양은 효과적으로 항미생물성은 아니지만, 효과적으로 항콜라겐 분해성인 양이다. 테트라사이클린 화합물의 양은 콜라겐 분해 활성을 상당히 감소시키는 경우, 효과적으로 항콜라겐 분해성이다. 테트라사이클린 화합물은 미생물의 성장을 상당히 방지하지 못하는 경우, 효과적으로 항미생물성이 아니다.
피검체에 대한 최대 용량은 바람직하지 못하거나 견딜 수 없는 부작용을 유발하지 않는 최고 용량이다. 예를 들면, 테트라사이클린 화합물은 약 0.1 내지 약 30㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 18㎎/㎏/일의 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적에 있어, 부작용에는 독성 효과 뿐만 아니라, 임상적으로 중요한 항미생물 또는 항균 활성이 포함된다. 예를 들면, 약 50㎎/㎏/일을 초과하는 용량은 사람을 포함한 대부분의 포유동물에서 부작용을 유발하리라 여겨진다. 어떠한 경우, 수행자는 당해 분야의 기술 및 지식에 의해 인도되며, 본 발명은 상기 현상을 성취하는 데 효과적인 용량을 제한 없이 포함한다.
따라서, 테트라사이클린 화합물을 비히클 중의 약 25%(w/w) 이하의 양으로 국소 투여하는 것이 지시에 따라 적절하다. 보다 바람직하게는, 테트라사이클린 화합물을 약 0.1 내지 약 10%의 양으로 국소 투여하면 본 발명에 따른 치유를 효과적으로 촉진시키는 것으로 여겨진다. 이들 양은 치료되는 피검체에서 심각한 독성을 유도하지 않는 것으로 여겨진다.
테트라사이클린 화합물의 병행되거나 연합된 국소 투여 및 전신 투여가 본 발명하에 고려된다. 예를 들면, 흡수될 수 없는 테트라사이클린 화합물(예: CMT-2 또는 CMT-6)은 국소 투여될 수 있지만, 피검체에서 실질적으로 흡수되어 효과적으로 전신 분포될 수 있는 테트라사이클린 화합물(예: CMT-1, CMT-3, CMT-7 또는 CMT-8)은 전신 투여된다.
또한, 테트라사이클린 화합물은 급성 외상을 입은 조직에서 염증을 억제할 수 있는 제제와 함께 투여될 수 있다. 함께 투여될 수 있는 바람직한 소염제에는 비스테로이드계 소염제(NSAID)가 포함된다. NSAID는 다양한 그룹의 당해 화합물로부터 선택될 수 있다. 이러한 그룹에는, 예를 들면, 살리실레이트(예: 아세틸살리실산 및 디플루니살); 아세트산(예: 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 디클로페낙 및 에토돌락); 프로피온산(예: 플루르비프로펜, 나프록센 및 케토프로펜); 페나메이트(예: 메클로페나메이트) 및 옥시캄(예: 피록시캄)이 포함된다. 일반적으로, NSAID의 양은 손상된 조직에서 염증을 억제하기에 충분한 양이다. 소염량은 사용되는 MSAID 및 다른 요인에 따라 좌우될 수 있으며, 당해 분야의 전문가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 약제학적 조성물은 당해 분야의 전문가가 알고 있는 적절한 약제학적 담체(비히클) 또는 부형제 중에 테트라사이클린 화합물의 혼합물을 포함한다. 매우 바람직한 전달 수단은 국소 투여를 포함한다. 따라서, 바람직하게는 담체가 국소용으로 적합하다. 국소용으로 적합한 것으로 여겨지는 조성물에는 겔, 연고, 로션 및 고약 등이 포함된다. 비항미생물 양의 테트라사이클린 화합물은 지지체 기재 또는 매트릭스 등과 함께 혼입되어, 상처에 직접 적용될 수 있는 예비 포장된 외과용 또는 화상용 드레싱이나 붕대를 제공할 수 있다. 이러한 드레싱은 약제학적으로 허용되는 물질(예: 항생제 크림)을 용이하게 하는 적용하에 또는 적용 없이 사용될 수 있다. 예를 들면, 테트라사이클린 화합물을 함께 형성된 생체 적합성 중합체와 함께 섬유상 물질로 적용함으로써 시간에 따른 방출(time-release) 또는 서방출 투여를 사용할 수 있다. 실제로, 재흡수될 수 있는 콜라겐 기질이 약제의 서방출에 적합하고[참조예: 미합중국 특허 제4,440,680호(Cioca); 제4,407,787호(Stemberger) 및 제4,294,241호(Miyata)], 본 발명에 따르는 테트라사이클린 화합물을 전달하기 위하여 사용될 수 있다. 임의로, 테트라사이클린이 아닌 항생제 화합물이 상처 부위에서 미생물 성장을 억제하기 위하여 비미생물 양의 테트라사이클린 화합물 및 담체와 함께 포함될 수 있다. 또는, 약제학적 담체와 함께 테트라사이클린 화합물의 전달 수단은 피검체에 경구 투여하기에 적합한 캅셀제, 압축 정제, 환제, 액제 또는 현탁제의 형태일 수 있다. 고려된 조성물에는, 경구, 국소, 주사에 의해 또는 다른 수단으로 투여하기에 적합한 담체와 함께 제형화된 것이 포함된다.
본 발명의 방법은 상피화 조직을 치유함에 있어서 콜라겐 축적 속도를 증가시킨다. 따라서, 본 발명은 포유동물 기질 메탈로프로테이나제(MMP), 특히 콜라게나제 및 젤라티나제를 억제함으로써 치유 조직에서 콜라겐 분해 속도를 감소시켜 급성 외상의 치유 속도를 증가시킨다(관찰된 콜라겐 함량의 증가 속도는 증가된 콜라겐 합성 및/또는 분비를 부분적으로 반영할 수 있다). 테트라사이클린 화합물은 섬유아세포 콜라게나제 뿐만 아니라 호중구 콜라게나제를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 창(Chang) 등(1996)은 당뇨병이 아마도 (사이토킨-촉진된) 섬유아세포에 의해 생성되는, 피부의 백혈구형 콜라게나제 및 젤라티나제의 양의 증가와 관련이 있다고 밝히고 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 통상적으로 조직의 리모델링에서 활성인 섬유아세포 콜라게나제, 또는 통상적으로 상처 치유의 초기 단계에서 활성인 효소, 즉 호중구 백혈구 콜라게나제를 억제하여 염증 발생시의 손상된 조직을 제거함으로써, 급성 외상의 치유를 효과적으로 증가시키리라 여겨진다. 본 방법은 특히, 호중구 유형 콜라게나제의 억제에 적용될 수 있다.
또한, 호중구 콜라게나제 및 섬유아세포 콜라게나제는 상이한 시간에 손상 부위에서 생성되기 때문에, 본 발명의 범위 내에서, 치유 과정의 초기에 호중구 콜라게나제를 억제하고, 이후에 섬유아세포 콜라게나제를 억제하는 것과 같이, 두 개 이상의 특이적으로 작용하는 테트라사이클린 화합물을 순차적으로 적용하는 것과 같은 시간 기준 방법이 제공된다. 또는, 특정 개체에서 단일 형태의 콜라겐 분해 활성의 발현시의 장해는 단일 공급원의 활성을 억제하는 것에 대한 방법의 적용을 나타낼 수 있다.
본 방법은 특히, 치유 과정이 손상된 피검체에 적용될 수 있다. 예를 들면, 콜라게나제의 농도가 급성 외상에 따라 상승하지만 이들이 통상적인 경우와 같이 다시 낮아지지 않는 경우, 손상은 만성이 되어 치유하는 데 지나치게 오랜 시간이 소요될 수 있다. 본 발명의 방법은 콜라겐 분해 활성의 수준을 감소시켜 콜라겐 침착 및 수반되는 통상의 치유가 증가될 수 있고, 만성 병변의 유도를 방지할 수 있도록 피부의 손상을 극복하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 화학적으로 변형된 테트라사이클린을 사용하는 방법은 급성 또는 만성의 상처 치유 손상을 갖는 사람, 가장 특히는 당뇨병으로 고생하는 사람에게 유용하다. 손상된 상처 치유는 불량하게 조절되는 당뇨병의 많은 합병증 중의 하나인 것으로 알려져 있다. 스트렙토조토신-당뇨성 래트의 잇몸 및 피부에서의 병리학적으로 과잉의 콜라게나제 및 젤라티나제를 포함한, 콜라겐 대사에서의 몇몇 당뇨병 유도된 이상이 확인되었다(참조: Ramamurthy 등, 1983; Chang 등, 1996). 본 발명에 이르러, 이러한 이상을 효과적으로 억제하여, 상기의 상태로 고생하는 사람의 급성 외상의 치유능을 회복할 수 있음이 밝혀졌다.
다음의 실시예는 본 발명의 추가 이해를 돕기 위하여 제공되는 것이다. 사용되는 특별한 재료 및 조건은 본 발명을 추가로 설명하기 위함이지, 이의 합리적인 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
성숙한 수컷 스프라그-돌리 래트(Sprague-Dawley rat)(체중 약 350g)를 다음의 실험용 그룹으로 나눈다.
그룹 I(4마리의 래트): 비히클로만 처리한 비당뇨병 대조군(NDC 그룹);
그룹 II(3마리의 래트): 비히클로만 처리한 조절되지 않는 당뇨병 그룹(D 그룹) 및
그룹 III(3마리의 래트): CMT-6(광유 기재의 바셀린 비히클 중의 1% 현탁액)으로 국소 처리한 당뇨병 그룹.
실험 개시시(T=o), 적정수의 래트에게 꼬리 정맥으로 정맥내 주사하여 스트렙토조토신(STZ)(70㎎/㎏)을 투여하여, 유(Yu) 등(1993)이 정립한 방법에 따라 당뇨병 및 과혈당증을 유도한다. 이어서, STZ를 주사한 지 21일 후에, 모든 래트를 마취시키고, 각각의 래트의 복부 피부에 직경 6㎜의 생검 펀치를 사용하여 6개의 원형 실두께 상처를 만든다(상처는 2차 유합으로 치유될 수 있다). 상처가 생성된 날로부터 시작하여, CMT-6만으로 또는 이를 함유하는 바셀린 비히클을 7일 동안 하루에 한번 적용한다.
7일째에, 상처를 외과적으로 절개하고, 조직학적으로 및 생화학적으로 검사한다. 전자의 분석에서, 피부 생검물을 10% 중성 완충된 포르말린 속에 저장한 다음, 절개하고, 콜라겐 섬유(표피 결합조직의 주요 구성 성분)를 염색하는 메이슨 트리크롬(Mason trichrome)을 사용하여 청색으로 염색한다. 후자의 실험에서는, 피부 생검물을 37℃에서 건조시키고, 중량을 잰 다음, 6M HCl에서 가수분해(106℃, 24시간, 밀봉된 시험관내)시켜, 콜라겐 단백질을 이의 구성 아미노산으로 분해한 다음, 스테그만(Stegmann)(1958)의 방법에 따라 콜라겐의 아미노산 "마커(marker)"인 하이드록시프롤린에 대해 비색적으로 분석한다.
세 그룹의 래트 모두에서, 상피는 상처가 생성된 지 7일 이내에, 치유된 표피 위에 완전히 다시 생성되는 것으로 나타났다. 이들 검정 결과가 표 1에 요약되어 있다. 트리크롬 염색법은 정성적으로 표현되며, 피부 샘플의 하이드록시프롤린 함량은 건식 조직 1㎎당 ㎍으로 표시된다(±평균 표준 오차).
콜라겐 함량을 나타내기 위하여 기재된 바와 같이 염색된, 치유된 피부 샘플을 현미경으로 분석한다(광현미경 사진으로 확인함). 정상 래트(그룹 I)의 치유된 피부의 현미경 사진은 콜라겐에 대한 진한 염색을 나타낸다. 이와는 대조적으로, 처리되지 않은 당뇨병 래트(그룹 II)로부터 수득한 치유된 피부의 현미경 사진은 이들 동물에서 치유 손상의 예인, 콜라겐에 대해 단지 매우 약한 얼룩을 나타낸다. 마지막으로, 기재된 바와 같이 1% CMT-6으로 처리한 당뇨병 래트(그룹 III)로부터 수득한 치유된 피부의 현미경 사진은 처리되지 않은 당뇨병 래트에서 발견되는 것보다 상당히 증가된 피부내 콜라겐 함량을 나타낸다. 이들 데이터는 표 1에 정성적으로 요약되어 있다.
실험 그룹 7일째 콜라겐 함량
조직학 하이드록시프롤린(㎍/㎎)
I: 정상 ++++ 29±6
II: 처리되지 않은 당뇨병 + 20±3
III: 1CMT-6으로 처리한 당뇨병 +++ 25±7
표 1에 제시된 바와 같이, 당뇨병 래트는 정상적인 대조군에 비해 치유된 상처의 콜라겐 함량이 감소되었다. 이러한 결론은 NDC 그룹에 비해 하이드록시프롤린 함량이 31% 감소되고 콜라겐 섬유의 트리크롬 블루 염색이 감소되었음을 근거로 한다. 그럼에도 불구하고, 그룹 III 래트(당뇨병 + CMT-6)는 하이드록시프롤린 측정치를 기준으로 하여, 처리되지 않은 당뇨병에 비해 25% 증가된 치유된 피부의 콜라겐 함량을 나타내며, 이는 또한 조직학적 관찰을 근거로 하는 콜라겐의 트리크롬 염색의 증가와 일치한다.
실시예 2
실시예 1에 기재된 것과 유사한 실험을 수행하되, 단 두 가지 농도의 CMT-6을 광유 기재의 바셀린 비히클 속에 현탁시킨다, 즉 1% 및 3% CMT-6의 현탁액을 시험한다. 이 경우에, 21마리의 성숙한 수컷 래트를 4개의 실험용 그룹으로 나눈다.
그룹 I(4마리의 래트): 비히클을 단독으로 국소 투여하여 1일 처리된 비당뇨병 대조군(NDC);
그룹 II(5마리의 래트): 상기와 같이 비히클로만 처리한 조절되지 않는 당뇨병 그룹(D 그룹);
그룹 III(6마리의 래트): 바셀린 중의 1% CMT-6으로 1일 처리한 조절되지 않는 당뇨병 그룹 및
그룹 IV(6마리의 래트): 바셀린 중의 3% CMT-6으로 1일 처리한 조절되지 않는 당뇨병 그룹.
실시예 1에서와 같이, 7일째 프로토콜 투여 후에 래트를 마취시키고 피부 생검물을 절개하여 가수분해한 다음, 하이드록시프롤린 함량에 대하여 비색적으로 분석한다. 당해 분석의 결과가 표 2에 제시되어 있으며, 여기서 하이드록시프롤린 함량은 건식 조직 1㎎당 하이드록시프롤린 ㎍(±S.E.S)으로 표시된다.
실험용 그룹 피부의 하이드록시프롤린 함량
I: 비-당뇨병 대조군 25 ±2
II: 처리되지 않은 당뇨병 19 ±2
III: 1CMT-6으로 처리된 당뇨병 27 ±6
IV: 3CMT-6으로 처리된 당뇨병 33 ±11
이 실험에서, 당뇨병이 유도되면 대조군(그룹 I) 수준보다 그룹 II 동물의 치유된 피부의 콜라겐 함량이 24까지 감소된다(표 2). 그러나, 1CMT-6(그룹 III) 및 3CMT-6(그룹 IV)의 국소 투여에 의해 처리된 당뇨병 래트는 처리되지 않은 당뇨병 래트(그룹 II)에 비하여, 상처의 콜라겐 함량이 각각 42및 74까지 증가된다. 이는 확실히 상처 치유에 대한 용량-반응 효과를 나타내는 것이다.
실시예 3
이 실험에서, 성숙한 수컷 래트를 각 그룹당 4 내지 6마리의 래트가 되도록, 4개의 상이한 실험용 그룹으로 나눈다:
그룹 I: 비히클로만 처리된 당뇨병 그룹;
그룹 II: 1% CMT-6으로 처리된 당뇨병 그룹;
그룹 III: 3% CMT-6으로 처리된 당뇨병 그룹 및
그룹 IV: 1% CMT-2로 처리된 당뇨병 그룹.
위에서 기재된 바와 같이 수행되는 상처용 프로토콜을 사용한다. 상처가 생긴 지 7일째 및 비히클 단독으로 또는 CMT-6 또는 CMT-2의 1일 국소 투여 후에, 상처를 외과적으로 절개하고, 콜라게나제 활성을 골럽(Golub) 등의 방법(1985)에 따라 측정한다.
요약하면, 콜라게나제 활성을 다음과 같이 측정한다: 각각의 피부 생검물의 중량을 재고 절개한 다음, 적출물을 부분적으로 황산암모늄 침전법으로 정제한다. 그 다음에, 피부 적출물의 모액을 22℃에서 [3H-메틸]콜라겐과 함께 배양하고, 반응 생성물을 SDS-PAGE/플루오로그래피로 분리한다. 이어서, 플루오로그램을 레이저 농도계로 스캐닝하여 콜라게나제 활성을 평가한다[이 검정은, 골럽 등(1994)이 기재한 바와 같이, 효능이 없는 활성 콜라게나제를 평가하기 위하여 아미노페닐머규릭 아세테이트(APMA)의 부재하에 수행된다].
도 1은 그룹 I 내지 그룹 III의 당뇨병 래트로부터 수득한 피부 적출물을 사용하여 배양한 후의 [3H-메틸]콜라겐의 전기영동 패턴을 도시한 것이다. 레인 2 내지 4: t = 0; 레인 5 내지 7: 위약(비히클 단독); 레인 8 내지 10: 1% CMT-6 및 레인 11 내지 13: 3% CMT-6. 레인 1은 α, β 및 γ콜라겐 성분을 포함하는 분해되지 않은 콜라겐의 패턴을 도시한, 피부 적출물이 없는 콜라겐의 대조군 샘플이다. t = 0(αA 단편)인 당뇨병 래트 피부에서의 높은 콜라게나제 활성(레인 2 내지 4)을 주시하며, 이는 심지어 당뇨병 래트의 위약 처리된(비히클 처리된) 피부에서 훨씬 더 높다(레인 5 내지 7). CMT-6으로 처리하면 (i) α, β 및 γ콜라겐 성분의 감소된 손실 및 (ii) αA 콜라게나제 매개된 분해 생성물의 감소된 형성에 의해 제시되는 바와 같이, 과량의 콜라게나제 활성이 감소된다. CMT-6의 용량-의존성 효과는 명백하다(레인 8 내지 13).
도 2는 위약(비히클 처리된) 당뇨병 래트(레인 1 내지 2) 및 1CMT-2 처리된 당뇨병 래트(레인 3 내지 5)로부터 수득한 피부 적출물을 사용하여 배양한 후의 [3 H-메틸]콜라겐의 전기영동 패턴을 도시한 것이다. 상기 도 1에서와 같이, 높은 수준의 콜라게나제 활성은 위약 처리된 피부에서 나타나지만, CMT-2에 의한 콜라게나제 활성의 가장 극적인 억제가 또한 명백하다.
피부 적출물에 의한 방사능 표지된 [3H-메틸]콜라겐의 분해로 포유동물의 콜라게나제에 의해 독특하게 생성되는 콜라겐의 고분자량 단편(α1 A 및 α2 A)이 나타난다. 분석 결과가 표 3에 제시되어 있다.
실험용 그룹 콜라게나제 활성(분해된3H-콜라겐)(%)
I: 처리되지 않은 당뇨병 47.4 ± 0.6
II: 1% CMT-6으로 처리된 당뇨병 8.3 ±0.5
III: 3% CMT-6으로 처리된 당뇨병 6.4 ±4.3
IV: 1% CMT-2로 처리된 당뇨병 0 ±0
플로오로그램의 농도계 스캐닝(도 1과 도 2, 표 3)으로부터 [3H] 콜라겐 기질의 47%는 비히클 처리된 당뇨병 래트로부터 수득한 피부 샘플에 의해 분해된다. 당뇨병 래트를 1% 또는 3% CMT-6이나, 1% CMT-2로 처리하면, 높은 콜라게나제 활성이 거의 감소된다. 특히, 1% CMT-6은 당뇨병 래트의 콜라겐 분해 활성을 83%까지 감소시키고, 3% CMT-6은 활성을 87%까지 감소시키며, 1% CMT-2는 활성을 100%까지 감소시킨다. [별도의 실험으로(데이터는 도시되지 않음), 비당뇨병 대조군 래트 피부는 본 실험에서 당뇨병 그룹에 의해 나타나는 47% 분해 수준에 비하여, 7일째 콜라겐의 약 19% 분해를 나타내며, 3% CMT-6의 국소 투여는 NDC 래트 피부의 콜라겐 분해 활성을 거의(p>0.05) 감소시키지 못한다].
실시예 4
위에서 기재된 실험에 더하여, 정상 및 SZT-당뇨병 래트에서의 콜라게나제 및 젤라티나제 활성에 대한 CMT-6의 효과를 연구하였다. 24마리의 래트는 6개의 실험용 그룹으로 나뉜다:
그룹 I: 바셀린 비히클로만 처리된 정상 그룹(4마리의 래트);
그룹 II: 3% CMT-6으로 처리된 정상 그룹(3마리의 래트);
그룹 III: 0일째에 시험된, 처리되지 않은 당뇨병 그룹(6마리의 래트);
그룹 IV: 7일째에 시험된, 비히클로만 처리된 당뇨병 그룹(4마리의 래트);
그룹 V: 1% CMT-6으로 처리된 당뇨병 그룹(4마리의 래트) 및
그룹 VI: 3% CMT-6으로 처리된 당뇨병 그룹(3마리의 래트).
래트를 위에서 기재된 프로토콜에 따라 처리하되, 단 그룹 III의 래트는 상처가 생긴 날에 시험한다. 조직 생검물을 반으로 나누는데, 반은 콜라게나제 및 젤라티나제를 적출하는 데 사용하며, 나머지 반은 콜라겐 함량을 검정하는 데 사용한다. 콜라겐 함량 및 콜라게나제 활성을 위에서 기재된 방법으로 검정한다. 젤라티나제 검정은 기질로서 변성된 콜라겐(젤라틴)을 사용하여 평가한다. 방사능 표지된 [3H-메틸]젤라틴 기질을 37℃에서 4시간 동안 적출된 효소와 함께 배양한다. 비표지된 젤라틴과 45% TCA를 첨가하여, 분해되지 않은 젤라틴을 침전시킨다. 원심분리시킨 후, 젤라틴 분해 생성물을 함유한 상등액을 액체 섬광 분광 광도계로 카운팅한다.
두 개의 MMP(콜라게나제 및 젤라티나제)는 모두 APMA에 의한 활성화의 부재하에 APMA와 함께 효소 적출물을 배양함으로써 평가된다. 활성화되지 않은 경우의 결과가 다음 표 4에 기재되어 있다. 콜라게나제 활성은 콜라겐 분해 속도, 즉 분해된 콜라겐(ng)/hr/단백질(㎎)(±S.E.S)로서 표현된다. 젤라티나제 활성은 젤라틴 분해 속도, 즉 분해된 젤라틴(㎍)/hr/단백질(㎎)(±S.E.S)로서 표현된다.
실험용 그룹 콜라게나제 젤라티나제
정상 138 ±18 0.6 ±0.2
정상 + 3CMT-6 84 ±50 0.3 ±0.1
당뇨병(0일째) 333 ±48 1.7 ±0.1
당뇨병(7일째) 330 ±41 1.1 ±0.1
당뇨병 + 1CMT-6 48 ±29 0.8 ±0.1
당뇨병 + 3CMT-6 38 ±20 0.4 ±0.1
표 4에 제시된 바와 같이, 콜라게나제와 젤라티나제의 수준은 모두 비히클 처리된 당뇨병성 상처 조직에서 증가된다. 필수적으로, 적출물의 MMP는 모두(90 내지 95%) 활성이며, 거의 APMA-활성화 가능하거나 효능이 없다. 플루오로그램 스캐닝에 의하면, 콜라겐의 48%가 당뇨병 래트 조직에 의해 분해된 것으로 나타난다. 0일째에, 당뇨병 래트 피부 조직은 또한 활성 콜라게나제 및 활성 젤라티나제를 함유한다. 1% 또는 3% CMT-6으로 처리된 상처에서, 콜라게나제 및 젤라티나제 수준은 용량 의존성 방식으로 감소된다. 정상의 래트 피부는 0일째에 콜라게나제 활성이 없음을 나타낸다. 그러나, 비당뇨병 래트 피부의 상처는 증가된 콜라게나제 활성(분해된 17% 콜라겐)을 유도하고, 3% CMT-6으로 상처를 처리하면 활성 젤라티나제가 상당히 감소(P<0.05)하지만, 콜라게나제는 거의 감소되지 않는다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태로 현재 여겨지는 것을 기재하였지만, 당해 분야의 전문가는 다른 양태 및 추가의 양태가 본 발명의 취지를 벗어남이 없이 만들어 질 수 있고, 명세서에 제시된 청구의 범위의 진정한 범위 내에서 수행되는 추가의 모든 변형 및 변화를 포함시키고자 한다.
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  31. a) 전신 분포될 수 없는 제1 테트라사이클린 화합물이 국소 투여되고 b) 전신 분포될 수 있는 제2 테트라사이클린 화합물이 전신 투여되는 것을 특징으로 하는 항균 활성을 나타내지 않는 테트라사이클린 화합물을 포함하는, 급성 외상을 입은 상피화 조직의 상처 치유를 촉진시키기 위한 약제학적 조성물.
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  38. 제31항에 있어서, 소염량의 비스테로이드계 소염제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
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  41. 제31항에 있어서, 제1 테트라사이클린 화합물이 테트라사이클리노니트릴(CMT-2) 또는 4-하이드록시-4-데디메틸아미노테트라사이클린(CMT-6)인 약제학적 조성물.
  42. 제31항에 있어서, 제2 테트라사이클린 화합물이 4-데디메틸아미노테트라사이클린(CMT-1), 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라사이클린(CMT-3), 4-데디메틸아미노-12a-데옥시테트라사이클린(CMT-7) 또는 6a-데옥시-5-하이드록시-4-데디메틸아미노테트라사이클린(CMT-8)인 약제학적 조성물.
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