KR20050084979A - 펩타이드 구리 착화물 및 메탈로프로테이나제 억제제를포함하는 조성물 및 이와 관련된 방법 - Google Patents

펩타이드 구리 착화물 및 메탈로프로테이나제 억제제를포함하는 조성물 및 이와 관련된 방법 Download PDF

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Abstract

매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제일 수 있는 하나 이상의 메탈로프로테이나제 억제제 및 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물을 포함한 본 발명의 신규한 조성물은, 사람을 포함한 항온동물의 세포외 매트릭스 분해를 억제하고 이의 단백질 생성을 촉진할 수 있다. 또한 본 발명은, 관절염 및 기타 염증 상태를 치료하고 상처 및 뼈 치유를 향상시키고 피부 질환을 치료하고 피부의 미용상 결점을 치료하거나 모발 성장을 자극하기 위해 조성물의 치료 유효량을 항온동물에게 경구, 비경구 또는 국소 투여함으로써 본 발명의 조성물을 이용하는 방법을 기술하고 있다.

Description

펩타이드 구리 착화물 및 메탈로프로테이나제 억제제를 포함하는 조성물 및 이와 관련된 방법{Compositions containing peptide copper complexes and metalloproteinase inhibitors, and methods related thereto}
본 발명은 일반적으로 메탈로프로테이나제 및 매트릭스 메탈로프로테이나제의 비정상적 활성과 관련된 병적 상태를 치료하고 이와 관련된 조직 손상을 역전시키는데 사용되는 조성물에 관한 것이다.
세포외 매트릭스("이후부터 ECM"이라 한다)의 분해와 관련되어 있는 다수의 미용상 결점, 질환 및 기타 병적 상태가 존재한다. 결합조직이라고도 하는 ECM은 항온 동물의 조직 세포를 둘러싸고 지지하는 복합적인 구조이다. 보다 상세하게 ECM은 상호작용하여 고불용성 물질을 형성하는 결합조직 단백질의 응집체이다. 이처럼 ECM은 조직에서 세포를 함께 결합시키는 접착제로써 작용한다. ECM은 배아 발생, 조직 재생, 노화, 염증, 종양 침범 및 전이와 같은 정상 및 병적 재형성 과정 동안에 세포내 기능을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 전형적으로 ECM은 1) 콜라겐 및 엘라스틴을 포함한 구조 단백질; 2) 피브릴린, 피브로넥틴 및 라미닌과 같은 특수화된 단백질 및 3) 프로테오글리칸과 같은 3부류의 중요 생체분자로 구성되어 있다.
피부 건조 중량의 70% 이상을 차지하는 콜라겐은 ECM의 주요 단백질 성분이고 피부의 주요 구조 단백질이다. 콜라겐에는 12가지 이상의 유형이 있다. 유형 I, II 및 III이 가장 많으며 유사한 구조의 원섬유를 형성한다. 유형 IV 콜라겐은 대부분의 기저막(또한 "기저층"이라고도 한다)의 주요 콜라겐 구성성분이다. 기저막은 아래에 있는 조직과 상피세포를 분리하는 층이다.
엘라스틴은 진피와 같은 조직에 신장성 및 탄력성을 부여하는 탄력 섬유의 중요 단백질 성분이다. 엘라스틴은 가용성 트로포엘라스틴 단량체의 형태로 세포로부터 분비되며 다른 미세원섬유 성분과 조합하여 탄성 섬유를 형성한다.
피브릴린은 실제 피브릴린-1 및 피브릴린-2의 2가지 형태로 나타난다. 이들은 신장된 실 같은 형태의 세포외 산성 단백질이고, ECM의 비콜라겐성 신장된 원섬유(또한 "미세원섬유"라고도 한다)의 구성 성분으로써 결합조직 전체에 걸쳐 발견된다. 피브릴린-2는 단독으로 나타나거나 엘라스틴과 결합하여 나타나며 피부, 혈관 및 힘줄에 풍부하다.
피브로넥틴은 응집체 또는 원섬유로써 대부분의 ECM에서 발견되는 당단백질이다. 이의 기능에는 세포 부착, 이동 및 침범이 포함된다. 모든 기저막에서 발견되는 라미닌은 기저막에 세포 구조를 고정시키는 구조적 부착 당단백질이다.
프로테오글리칸은 비콜라겐이고 하나 이상의 글리코사미노글리칸(이후부터 "GAG"라 한다) 측쇄가 공유 결합된 단백질 코어로 구성되어 있다. 이의 예에는 콘드로이친 설페이트 및 헤파란 설페이트가 포함된다.
ECM 분해에서 중요 인자는 메탈로프로테이나제(이후부터 "MP"라 한다), 특히 매트릭스 메탈로프로테이나제(이후부터 "MMP"라 한다)로 언급되는 MP이다. MMP에는 막 유형의 MMP(이후부터 "MT-MMP"라 한다)가 포함된다. MP는 메트진신(metzincin)으로 공지된 아연-의존적인 프로테아제(단백분해 효소)의 슈퍼패밀리에 속한다. MMP는 정상 생리적 상태 및 병적 상태 둘다의 일부로써 결합조직 매트릭스 재형성 및 ECM의 분해와 연루된 아연 결합 엔도펩티다제인 프로테아제 그룹이다. MMP는 콜라겐, 프로테오글리칸, 피브로넥틴 및 라미닌을 포함한 각종 ECM 단백질 성분을 분해할 수 있다.
다음과 같이 5가지의 주요 MMP 그룹이 있다: 1) 콜라게나제(MMP-1, MMP-8 및 MMP-13); 2) 젤라티나제(MMP-2 및 MMP-9); 3) 스트로멜리신(MMP-3, MMP-10 및 MMP-11); 매트릴리신(MMP-7) 및 에나멜리신(MMP-20)을 포함한 이종 아그룹; 4) 대식세포 메탈로엘라스타제(MMP- 12) 및 MMP-19; 및 5) MT-MMP. MT-MMP는, 바꾸어 말하면 ECM을 분해하는 매트릭스 프로테아제의 캐스케이드 및 프로젤라티나제 A를 활성화한다. 이의 호칭 및 상응하는 이름뿐만 아니라 이들이 작용하는 기질을 포함하여, 공지된 MMP의 포괄적인 사항은 하기 표에 제시하였다.
효소 기타 명칭 바람직한 기질
MMP-1 콜라게나제-1, 사이질 콜라게나제 콜라겐 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅶ,Ⅹ, 젤라틴
MMP-2 젤라티나제 A, 72 kDa 젤라티나제 젤라틴, 콜라겐 Ⅳ,Ⅴ,Ⅶ,Ⅹ, 엘라스틴, 피브로넥틴; 프로-MMP-13을 활성화
MMP-3 스트로멜리신-1 프로테오글리칸, 라미닌, 피브로넥틴, 젤라틴
MMP-7 매트릴리신 프로테오글리칸, 라미닌, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐 Ⅳ, 엘라스틴, 프로-MMP-1 및 -2를 활성화
MMP-8 콜라게나제-2, 뉴트로필 콜라게나제 콜라겐 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ
MMP-9 젤라티나제 B, 92 kDA 젤라티나제 젤라틴, 콜라겐 Ⅳ,Ⅴ, 엘라스틴
MMP-12 대식세포 메탈로엘라스타제 엘라스틴, 콜라겐 Ⅳ, 피브로넥틴, 프로-MMP-2&3을 활성화
MMP-13 콜라게나제-3 콜라겐 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ, 젤라틴
MMP-14 MT-MMP-1 프로-MMP- 2&13을 활성화, 젤라틴
MMP-15 MT-MMP-2 비공지됨
MMP-16 MT-MMP-3 프로-MMP-2를 활성화
MMP-17 MT-MMP-4 비공지됨
이상적으로는, 조직의 합성과 분해 사이에 적절한 균형을 유지하게 위해 엄밀한 수준에서 MMP의 합성, 활성화 및 억제가 엄격하게 조절된다. 그러나, 이러한 이상으로부터 벗어나게 되면 노화 및 미용상의 결점, 질환 상태 및 기타 병적 상태의 다양한 징후가 나타난다.
예를 들어 정상 노화, 스트레스 및 환경 노출은 노화 과정에서 중요한 역할을 하는 ECM의 분해가 가속화되도록 MMP의 활성을 증가시킬 수 있다. 노화는, 젊게 보이는 피부에 있어서 필수적인 진피 두께, 콜라겐의 양 및 단백질 조직화 정도의 점차적인 감소를 수반한다. 진피(피부내층)가 노화와 더불어 보다 깊은 변화를 나타내는 반면 표피(피부외층)는 미세하게 변화한다. 콜라겐은 섬유 파괴와 더불어 조직이 파괴되고 ECM은 광범위하게 파괴된다. 또한 콜라겐은 노화와 더불어 가교결합하여 피부의 탄력 및 젊음을 감소시킨다. 섬유모세포 집단은 80세까지 약 50%가 감소된다.
섬유모세포는 진피의 재생 진행에 있어 선도적인 역할을 한다. 이의 적절한 기능은, 세포외 단백질의 파괴와 새로운 단백질의 합성 사이에서 충돌하는 적절한 균형에 좌우된다. 바꾸어 말하면, 이러한 균형은 MMP와 이의 억제제 사이의 적당한 균형에 좌우된다. 결과적으로, 예를 들어 노화, 상처, 염증 및 환경 노출의 결과로써 과량의 MMP가 분비되고 콜라겐 및 다른 ECM 성분의 분해에 의해 ECM이 파괴될 수 있다.
예를 들어, 심지어 소량의 UV선에 노출되더라도 콜라겐 섬유를 손상시키고 비정상적인 엘라스틴을 축적시켜, MMP를 견제하는 각각의 억제제에 비해 비정상적으로 다량인 MMP를 생성할 수 있다. 예를 들어, 가볍게 내지 보통으로 착색된 피부를 태양광에 5 내지 15분 동안 노출시키는 경우, MMP의 수준은 약 1주일 동안 상승된채 유지된다. MMP는 콜라겐을 분해하고 콜라겐 섬유가 파괴된 불균일한 ECM을 생성한다. 이 과정이 반복되면 주름이 형성된다. 흡연에 의해 생성되는 주름도 ECM을 분해하는 MMP 및 이의 각각의 억제 인자의 불균형에 기여한다. 다시 말하면, 이러한 불균형은 ECM, 특히 콜라겐을 분해하여 피부 색조를 손상시키고 결과적으로 주름을 생성한다.
주로 MP 및 MMP의 비정상적으로 상승된 활성에 의한 ECM의 분해는 특정한 관절염 상태에도 연루되어 있다. 예를 들어 골관절염(이후부터 "OA"라 한다) 및 류마티스성 관절염(이후부터 "RA"라 한다)은 원섬유 형성 콜라겐(대부분 유형 II), 어그리칸 및 다수의 다른 중요한 분자로 구성된 ECM인 관절 연골 ECM(이후부터 "AC-ECM"이라 한다)이 파괴되는 것이 특징이다.
OA 및 RA가 있는 환자에서 MMP(특히 MMP-1, MMP-3 및 MMP-13)의 상승된 수준은 윤활막(관절 내층) 및 연골에서 발견되는데, 이는 OA 및 RA 질환에서 이들의 역할을 암시하고 있다. 또한 MMP의 조절은 이러한 상태와 관련하여 이상이 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 증거를 바탕으로 하여, MP 및 MMP는 연골 관절 조직 분해에서 중요한 역할을 하는 것으로 간주된다. 보다 상세하게는 OA 및 RA의 특징인 진행성 연골 및 골 파괴는 과량의 MP 및 MMP 효소에 의해 일어나는 것으로 간주된다. 사실, MMP는 연골 매트릭스를 구성하는 모든 화합물을 파괴할 수 있다. 따라서, 과도한 활성은 연골 손상을 일으킬 정도로 콜라겐을 분해한다.
ECM 분해는 또한 정상 및 비정상 상처 치유 둘다에 수반된다. 상처 치유는 다음의 3가지 상태를 갖는다: 1) 염증, 2) 조직 형성 및 3) 조직 재형성. 상처 치유에 필수적인 단계는 ECM의 분해이다. 치유를 위해 상처난 ECM으로 세포가 이동하는데는 경로를 깨끗이하는 활성 단백분해 시스템이 필요할 수 있다. 이러한 시스템은 MMP-1(콜라게나제) 및 혈청 유래의 플라스민과 같은 다양한 섬유모세포 유래의 효소를 이용한다. 예를 들어, 콜라게나제의 활성화는 콜라겐 및 다른 ECM 단백질의 분해를 유도한다. 상처에서 콜라겐의 분해는, 대식세포, 표피세포, 내피세포 및 섬유모세포에 의해 분비되는 몇몇 MMP에 의해 조절된다.
상처 회복의 다양한 상태는 MMP 및 이의 각각의 억제제의 독특한 균형에 좌우된다. 이러한 균형이 MMP에 호의적으로 기울어지는 경우, 비정상적 상처 치유가 일어날 수 있다. 예를 들어, MMP-8의 과발현 및 관련 활성화는 비치유된 만성 다리 궤양의 발병기전과 관련될 수 있다. 또한 비정상적 상치 치유의 예인 당뇨성 궤양은 염증의 지속, 콜라겐 합성의 감소 및 프로테이나제의 증가를 특징으로 한다.
MP 및 MMP의 과발현 및 관련 활성은 염증 상태, 및 건선, 습진 및 장미여드름을 포함한 다양한 피부 질환에도 수반된다. 염증 질환은 염증전 사이토카인 및 유사 단백질의 비정상적 방출과 관련이 있는데, 후자는 MMP에 의해 유발된다. 또한 MP 및 MMP에 의한 특정 사이토카인, 특정 성장인자 및 매트릭스 단백질의 방출을 수반하는 불균형은 기타중에서 상기 피부 질환을 일으킬 수 있다.
선행 기술에는 이에 대한 것이 결여되어 있기 때문에, 1) 병적 ECM 분해의 정지 및 이러한 분해와 더불어 MP 및 MMP의 과도한 활성을 나타내는 특정 질환 과정의 제어 및 2) 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글리칸과 같은 ECM 단백질의 생성을 자극함으로써 MP 및 MMP의 과도한 활성 효과를 역전시키는데 있어 효과적인 조성물 및 관련 방법에 대한 기술이 필요하다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키며 추가로 관련된 이점을 제공한다.
발명의 간단한 요약
요약하면, 본 발명은 ECM 단백질의 분해를 억제하고 생성을 촉진하는데 유용한 조성물뿐만 아니라, 노화의 신호 및 환경 노출을 감소시키도록 항온 동물의 피부를 미용적으로 치료하고 비정상적 상처, 골 치유, 염증, 관절염 및 특정 피부 질환과 같은 다양한 질환 및 병적 상태에 의해 유발되는 손상을 치료하고 회복하기 위해 상기한 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "항온동물"은 사람을 포함하며 이후부터는 환자라고 지칭한다.
한가지 대표적인 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물 및 하나 이상의 MP 억제제를 혼합한 조성물에 관한 것이다. 다른 대표적인 양태에서, MP 억제제는 MMP 억제제이다. MP 및 MMP 억제제는 천연 공급원으로부터 유도하거나 합성할 수 있다. 조성물을 경구, 비경구 또는 국소 투여할 수 있기 때문에, 추가의 대표적인 양태에서 본 발명의 조성물은 또한 불활성 및 생리학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 일광차단제, 피부 보호제, 피부 조절제, 연화제, 보습제, 부형제, 증점제(피부결 조절제), 유화제, 보존제 또는 이의 혼합물을 포함한다. 또한 조성물은 액체, 크림, 현탁액, 겔, 에멀젼, 로션 또는 오일의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물의 다른 대표적인 양태에서, 조성물에 포함된 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물 및/또는 MP 억제제는, 펩타이드 구리 착화물 및/또는 MP 억제제의 전달을 돕거나 조성물의 안정성을 향상시키도록 조정된 마이크로스폰지 또는 리포좀내에 캡슐화시킨다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 이온토포레시스(iontophoresis)를 통해 화합물을 전달하도록 조정된 장치내에 제형화시킨 하나 이상의 MP 억제제 및 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물을 포함한다. 이와 관련된 특정 양태에서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물 및 하나 이상의 MP 억제제는 초음파를 통해 전달되도록 제형화시킨다.
또 다른 양태에서 조성물은, 피부로의 활성 화합물의 운반 및 전달을 개선하기 위해 각질층을 제거하거나 부분적으로 제거하는 치료(예: 레이저 치료)를 실시한 후에 국소 적용하기 위해 제형화시킨 하나 이상의 MP 억제제 및 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물을 포함한다.
추가의 대표적인 양태에서 또한 본 발명은, 본 발명의 조성물의 유효량을 경구, 비경구 또는 국소 투여함으로써 관절염 및 기타 염증 상태를 치료하거나 상처 및 골 치유를 향상시키거나 피부 질환을 치료하거나 피부의 미용상 결점을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기한 양태 및 다른 양태는 하기하는 본 발명의 상세한 설명과 관련하여 명확해질 것이다.
상기한 바와 같이 한가지 대표적인 양태에서는 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물 및 하나 이상의 MP 억제제를 혼합한 조성물을 기술하고 있다. 다른 대표적인 양태에서는 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물 및 하나 이상의 MMP 억제제를 혼합한 조성물을 기술하고 있다. 조성물은 환자에게 경구, 비경구 또는 국소 투여하기에 적합한 형태이고, 각각 MP 및 MMP의 과도한 단백분해 활성을 정상화시키고 이에 의해 유발되는 손상을 회복함으로써 미용상의 결점뿐만 아니라 질환 또는 기타 병적 상태를 치료하는 데 효과적이다. 병에 걸린 환자에게 조성물을 투여함으로써 상기한 질환, 상태 및 결점을 치료하는 방법도 기술하고 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "MP의 비정상적 활성"은 일반적으로 MP에 의한 ECM 단백질의 단백분해에 의해 정상 생리 과정의 단계로써 필수적인 정도를 능가하는 정도로 ECM이 분해됨을 의미한다. 후자의 예로는 상처 치유와 관련된 정상 과정이 있다. 일반적으로 이러한 비정상 활성은 ECM 분해 연루된 MP 또는 MMP 및 이의 관련 억제제의 불균형으로부터 초래된다. "MMP의 비정상적 활성"(상기한 바와 같이, MMP는 MP의 예이다)이란 표현은 유사한 의미를 갖는다.
또한 본원에서 사용되는 바와 같이 "MP 억제제" 및 "MMP 억제제"란 표현은, ECM을 분해하거나 단백분해를 통해 단백질을 파괴하는 이들의 능력을 억제하도록 MP 및 MMP의 활성 및/또는 생성을 각각 억제하는 제제를 의미한다. 이러한 억제제에는 MP 및 MMP를 억제할 목적으로 신체에서 천연 생성되거나 일반적으로 천연 생성되거나 합성인 제제가 포함된다.
본 발명의 조성물의 특정 양태에서, 조성물에 포함되는 MMP 억제제는 MP의 조직 억제제(이후부터는 "TIMP"라 한다), 재조합 TIMP 또는 이의 유도체를 포함한다. 보다 구체적인 관련 양태에서, TIMP는 각각 TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 및 TIMP-4이다. TIMP는 MMP의 천연의 특이적인 생리학적 억제제인 단백질 일족으로 MMP를 생성하는 동일 세포에 의해 합성된다. TIMP-1 내지 TIMP-4는 현재까지 확인된 4개의 TIMP 분자이다. 모든 활성 MMP는 1:1의 화학양론적 비로 TIMP에 의해 억제된다. TIMP가 MMP의 활성 부위 및 젤라티나제의 프로폼(proform)에 비공유 결합하여 MMP가 억제된다(MMP-2 및 MMP-9).
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 α2-마크로글로불린인 MMP 억제제를 포함한다. α2-마크로글로불린은 정상 및 OA 환자의 윤활액 및 혈청에서 발견되고 간에서 생성되는 거대한 천연 단백질(750kDa)이다. 이는 프로테아제를 가두고, 단백분해를 통해 분해할 수 있는 기질에 대한 이의 접근을 차단함으로써 작용하는 MMP의 비특이적 억제제이다.
여전히 또 다른 양태에서, MMP 억제제는 거대고리 락톤, 비스포스포네이트, 또는 하이드록사민산으로부터 유도된 특정 억제제이다. 거대사이클릭 락톤은 천연적으로 생성되며 브리오스타틴(Bryostatin)이 포함된다. 브리오스타틴은 MMP에 대한 시험관내 및 생체내 활성 모두를 갖는 것으로 나타났다. 이는 MMP의 활성에 직접적으로 영향을 끼치지 않고 오히려 이의 생성을 억제한다. 비스포스포네이트는 골 재흡수 질환에 현재 유용하게 사용되는 약물의 한 부류이다. 이들 화합물은 아마도 양이온-킬레이트화 능력에 기인하여 시험관내 MMP 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다. 이는 또한 MMP-2의 분비를 억제하는 것으로 나타났다.
하이드록사민산으로부터 유도된 억제제는, 일반적으로 MMP의 활성 부위에서 발견되는 촉매적 아연 원자에 결합하도록 비공유 킬레이트화에 의해 작용하는 광범위한 소분자 합성 MMP 억제제의 한 부류이다. 다른 관련 양태는 비펩타이드 하이드록사메이트 억제제에 관한 것이고, 보다 구체적인 양태는 MMP 억제제 약물인 마리마스타트(marimastat; British Biotech PLC, Oxford, England)이다. 다른 관련 양태는 피프콜린 하이드록사민 유도체에 관한 것이고, 보다 구체적인 양태는 피프콜린 설파미드이다. 피프콜린 하이드록사민 유도체인 MMP 억제제는 아고론 파마슈티칼스 인크.(Agouron Pharmaceuticals, Inc., La Jolla, California)에서 제조한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에서 기술한 MMP 억제제는 말로닐-α-머캅토알코올, 석시닐-α-머캅토알코올, 말로닐-α-머캅토케톤 또는 석시닐-α-머캅토케톤이다. 여전히 또 다른 양태에서 MMP 억제제는 항생제이고, 보다 구체적인 양태에서는 안트라사이클린, 테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린 또는 이의 유도체이다. 안트라사이클린은 MMP를 억제하는 능력이 알려져 있다. 테트라사이클린 및 이의 반합성 형태인 독시사이클린 및 미노사이클린은 시험관내 및 생체내에서 모두 MMP를 억제하고 콜라게나제 및 젤라티나제에 대해 활성인 것으로 나타났다.
또 다른 구체적인 양태에서, 본 발명의 조성물은 레티노이드, 갑상선 호르몬, 글루코코르티코이드, 프로게스테론 또는 안드로겐인 MMP 억제제를 포함한다. 이러한 화합물은 많은 세포 유형에서 MMP의 합성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 레티노이드인 N-4-OH 피닐레틴아마이드는 윤활막 섬유모세포에서 MMP-1의 합성을 억제한다. 관련 양태에서, MMP는 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체 감마(PPARγ)이다. 연구들은 염증전 사이토카인의 생성을 억제함으로써 PPARγ 리간드가 염증 조절에 관계된다고 주장하고 있으며, 또한 PPARγ이 대식세포에서 MMP-9 생성을 억제하고 MMP-1 및 MMP-13의 억제에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여주고 있다[참조문헌: Fahmi, H. et al., "Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activators inhibit interleukin-l-beta-induced nitric oxide and matrix metalloproteinase 13 production in human chondrocytes, "Arthritis & Rheumatism, 44: 595-607, 2001].
다른 양태에서 본 발명의 조성물에 포함되는 MMP 억제제는 안티센스 RNA 또는 리보자임이다. 이러한 화합물은 단일 MMP의 mRNA에 특이적으로 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 스트로멜리신 특이적 리보자임을 토끼 무릎 관절로 전달하면 윤활막에서 MMP-3 발현이 감소되는 것으로 나타났다. 다른 예를 들면, 사구체 혈관사이세포로 항-MMP-2 리보자임을 도입하면 염증 표현형이 소실된다. 최종적으로 MMP-9 안티센스-리보자임 발현 작제물은 MMP-9의 발현을 억제하는 것으로 나타났다.
조성물에 대한 또 다른 양태에서, 조성물에 포함된 펩타이드 구리 착화물과 혼합된 MMP 억제제는 연골로부터 유도한 것이다. 보다 구체적인 양태에서 연골은 어류 연골이고, 보다 더욱 구체적인 양태에서 어류 연골은 상어 연골이며 어류 연골로부터 유도된 MMP 억제제는 MDI 복합체이다. 상기한 바와 같이, 혈관형성 촉진 인자 및 혈관형성 억제 인자의 균형은 비정상적 상처 치유, 및 혈관형성이 중요한 역할을 하는 피부 질환(예: 습진, 장미여드름 및 건선)을 포함한 다양한 병적 상태에서 소실된다. 연골로부터 분리한 한가지 MMP 억제제는 콜라게나제 억제제이기도한 혈관형성 억제제이다.
의심할 여지없이, 소 연골 제제는 상처 치유 과정에 유리한 것으로 나타났으며 상어 연골을 상처에 국소 적용하면 이의 치유가 가속되었다. 건선, 접촉성 피부염, 습진, 소양증, 혈관섬유종, 혈관종 및 카포시 육종과 같은 다양한 피부 질환 및 화상을 치료하기 위해 다수의 임상의에 의해 연골, 특히 상어 연골을 국소 또는 전신 투여하는 것 또한 제안되었다. 또한, 상어 연골 및 기타 어류 연골은 항노화 피부 제형의 중요한 화장품 성분이다. 예를 들어 에스티 로더사(Estee Lauder Inc.)가 이러한 제형을 제공한다. 보다 구체적인 예로서, 다양한 항노화 및 미용 회복 피부 제제에 활성 화장품 성분으로써 MDI 복합체(Atruim Biotechnologies, Inc., Quebec, Canada)가 사용된다.
본 발명의 양태에서 기술하는 MMP 억제제의 또 다른예는 하기 화학식의 화합물이다.
상기한 화합물의 예는 미국 특허 제6,350,907호, 국제 특허원 제W096/33165호 및 제W096/33161호(British Biotech Pharmaceutical Ltd.), 제W096/16027호(Syntex Inc. and Agouron Pharmaceuticals Inc.), 제W0095/12603호(Syntex Inc.), 및 다음 문헌[참조문헌: Beckett, Exp. Opin Ther. Patents, 6: 1305-1315, 1996 and Beckett et al., Drug Discovery Today, 1 (1) : 19-26, 1996]에 기술되어 있다. 특히 X, A, P1, P2 및 P3은 본원에서 전문이 참조문헌으로 인용되는 상기한 문헌에 제시한 바와 같은 화학 그룹을 나타낸다. 상기한 화합물의 다양한 예는, 1) 사람 섬유모세포 콜라게나제(MMP-1) 및 젤라티나제(MMP-2)에 대한 MMP-3 및 MMP-7의 선택적인 억제제; 2) 매트릴리신(MMP-7) 억제에 유용한 억제제; 및 3) MMP-2/MMP-3 선택성을 갖는 억제제로써 상기한 문헌에 기술되어 있따.
본 발명의 양태에서 기술하는 MMP 억제제의 또 다른예는 하기 화학식의 화합물이다.
상기한 화합물의 다수의 예, 이의 제조방법, 및 MMP 억제제로써 이의 유효성 및 선택성을 측정하는 것은 미국 특허 제6,350,907호에 기술되어 있다. 특히 X, Y, Z, Ar, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에서 전문이 참조문헌으로 인용되는 상기한 문헌에 제시한 바와 같은 화학 그룹을 나타낸다. 또한 상기한 참조문헌은 이들 화합물이 MMP-3, MMP-12 및 MMP-13의 억제에 대해 우수한 활성을 나타내며 MMP-1, MMP-2, MMP-9 및 MMP-14와 같은 다른 MMP에 비해 MMP-3 억제에 있어 우수한 선택성이 있음을 언급하고 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "펩타이드 구리 착화물"은 펩타이드 분자 및 이에 비공유적으로 착화된 구리 이온을 포함하는 배위 화합물을 의미한다. 펩타이드 분자는 아마이드 결합(예:-CONH-)을 통해 둘 이상의 아미노산 단위가 공유결합된 쇄이고, 이러한 결합 형성은 물의 제거를 수반한다. 아미노산 단위는 천연의 아미노산 또는 다른 아미노산으로부터 유래된 것이다. 또한 하나 이상의 아마이드 결합 질소원자에는 수소원자 또는 다른 잔기가 공유결합될 수 있다.
일반적으로 아미노산은, 알파-아미노산의 경우에 알파 탄소라고 하는 단일 탄소원자에 모두 결합되어 있는 아미노 그룹, 카복실 그룹, 수소원자 및 아미노산 측쇄 잔기로 이루어져 있다. 본 발명의 조성물에 포함된 펩타이드 구리 착화물의 아미노산 단위는 다른 알파-아미노산의 아미노산에 의해 제공될 수 있다. 예를 들어, 아미노산은 하기하는 바와 같이 베타-아미노산 또는 감마-아미노산일 수 있다.
알파-아미노산 베타-아미노산 감마-아미노산
상기식에서,
X는 아미노산 측쇄 잔기이다.
천연 아미노산, 즉 천연 단백질의 아미노산 단위로부터 유도된 아미노산 및 이의 각각의 천연 아미노산 측쇄 잔기는 하기 표 1에 나타내었다. 이러한 천연 아미노산은 모두 L 배열인데, 이는 아미노산 측쇄를 갖는 알파 탄소원자 또는 다른 탄소원자의 광학 배향을 의미한다. 펩타이드 분자는 또한 D 광학 배열에 있는 아미노산을 포함하거나, 몇몇은 D 광학 배열이고 다른 것은 L 광학 배열인 아미노산의 혼합물을 포함할 수 있다.
구리 펩타이드 착화물의 한가지 예는 알라닐-히스티딜-라이신:구리(II)이다. 당분야의 숙련가에게 익히 이해되는 바와 같이 구리(II)는 원자가가 2인 구리 이온(즉, Cu+2)을 의미한다. 본 발명의 양태에 포함되는 펩타이드 구리 착화물의 또 다른예에는 본원에서 전문이 참조문헌으로 인용되는 미국 특허 제4,665,054호, 제4,760,051호, 제4,767,753호, 제4,877,770호, 제5,023,237호, 제5,059,588호, 제5,120,831호, 제5,135,913호, 제5,145,838호, 제5,177,061호, 제5,214,032호, 제5,348,943호, 제5,538,945호 및 제5,550,183호에 기술된 것이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다.
또한 본원에서 사용되는 바와 같이 "펩타이드 구리 착화물"이란 표현은 펩타이드 구리 착화물 유도체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "펩타이드 구리 착화물 유도체"란 표현은, 이의 펩타이드 분자가 1) 천연 아미노산 측쇄 잔기의 변형 및/또는 변화가 있는 하나 이상의 아미노산 측쇄 잔기 및/또는 2) 아마이드 결합 질소원자에 결합되어 있고 상이한 잔기로 치환된 하나 이상의 수소 및/또는 3) 에스테르화되거나 변형된 카복시 말단 잔기의 카복실 그룹 및/또는 4) 아미노 말단 잔기의 질소원자에 결합되어 있으며 상이한 잔기로 치환된 하나 이상의 수소를 갖는 펩타이드 구리 착화물을 의미한다.
펩타이드 구리 착화물 유도체의 아미노산 측쇄 잔기에는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시 또는 아릴옥시 잔기가 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 측쇄, 사이클릭 또는 비사이클릭, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬에는 메틸, 에틸, n-프로필 등이 포함되며 포화 측쇄 알킬에는 이소프로필, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소펜틸 등이 포함된다. 대표적인 포화 사이클릭 알킬에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH2사이클로헥실 등이 포함되며 불포화 사이클릭 알킬에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 등이 포함된다. 불포화 알킬은 인접한 탄소원자간에 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 포함한다(이는 각각 "알케닐" 또는 "알키닐"이라 한다). 대표적인 알케닐에는 에틸레닐, 1-부테닐, 이소부틸레닐, 2-메틸-2-부테닐 등이 포함되며 대표적인 알키닐에는 아세틸레닐, 2-부티닐, 3-메틸-1-부티닐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 카보사이클릭 잔기를 의미하며 치환되거나 비치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "아릴알킬"은 벤질(즉 -CH2페닐,- (CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, -CH(페닐)2 등)과 같이 하나 이상의 알킬 수소원자가 치환 또는 비치환된 아릴 잔기로 대체된 알킬을 의미한다. 예를 들어 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 페닐알라닌의 아미노산 측쇄 잔기를 일반적으로 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 잔기로 분류할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "알콕시" 및 "아릴옥시"는, 아미노산에 잔기를 연결시키는데 사용되는 산소원자를 추가로 포함하는, 상기한 바와 같은 알킬 및 아릴 잔기를 각각 의미한다.
예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신 및 페닐알라닌의 아미노산 측쇄 잔기는 일반적으로 저급 쇄 알킬(탄소수 1 내지 12), 저급 쇄 아릴(탄소수 6 내지 12) 또는 저급 쇄 아르알킬(탄소수 7 내지 12) 잔기로써 분류할 수 있다. 펩타이드 구리 착화물 유도체의 아미노산 측쇄 잔기는 다른 직쇄 또는 측쇄, 사이클릭 또는 비사이클릭, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 저급 쇄 알킬, 아릴 또는 아르알킬 잔기를 포함할 수 있다. 또한, 펩타이드 구리 착화물 유도체는, 예를 들어 하나 이상의 펩타이드 결합이 N-알킬화되고/되거나 이의 카복시 말단이, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 벤질 그룹과 함께 에스테르화되거나 하이드록시 또는 알데히드로 환원될 수 있다. 또한 펩타이드 구리 착화물 유도체는, 예를 들어 메틸, 벤질, 아세틸, 벤조일, 메탄설포닐 또는 플루오레닐옥시카보닐 잔기를 이용하여 아미노 말단에서 예를 들어 N-알킬화, N-아실화 또는 N-설포닐화될 수 있다.
본 발명의 양태에 포함되는 펩타이드 구리 착화물 유도체의 예에는, 펩타이드 구리 착화물에 관련된 상기한 미국 특허뿐만 아니라 본원에서 전문이 참조문헌으로 인용된 국제 공개 번호 제WO 94/03482호의 공개된 PCT 특허원에 기술되어 있는 것이 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다.
구리는, 예를 들어 콜라겐, 엘라스틴 및 글리코사미노글리칸 생성과 같이 피부와 관련된 각종 과정을 자극함으로써 상처 치유, 염증 상태 치료 및 미용 개선 효과를 포함한 다수의 생물학적 적용 이점을 갖는 것으로 공지되어 있다[참조문헌: Maquart, F. X., Pickart, L., Laurent, M., Gillery, P., Monboisse, J. C., Borel, J. P., "Stimulation of Collagen Synthesis in Fibroblast Cultures by the Tripeptide-Copper Complex Glycyl-L-Histidyl-L-Lysine-Copper(2+)," FEBS Lett. 238 (2): 343-346, 1988; Wegrowski, Y., Maquart, F. X. and Borel, J. P.,"Stimulation of Sulfated Glycosaminoglycan Synthesis by the Tripeptide-Copper Complex Glycyl-L-Histidyl- L-Lysine-Copper(2+)," Life Sciences 51: 1049-1056, 1992 ; Maguart, F. X., Bellon, G., Chaqour, B., Wegrowski, J., Patt L. M., Trachy, R. E., Monboisse, J. C., Chastang, F., Birembaut, P., Gillery, P. and Borel, J. P., "In Vivo Stimulation of Connective Tissue Accumulation by the Tripeptide-Copper Complex Glycyl-L-Histidyl-L-Lysine-Copper(2+) in Rat Experimental Wounds, "J. Clin. Invest. 92: 2368-2376, 1993]. 상기한 문헌들은 본원에서 전문이 참조문헌으로 인용된다.
상기한 적용의 경우, 구리염 단독은 효과가 없거나 오히려 억제 효과를 갖는다. 구리는 생물학적으로 허용되는 형태로 전달되어야만 한다. 예를 들어, 구리가 펩타이드와 같은 생물학적으로 허용되는 담체와 착화되는 경우, 이는 효과적으로 세포에 전달될 수 있다.
예를 들어 콜라겐, 엘라스틴 및 글리코사미노글리칸의 생성 및 축적을 자극함으로써 피부중 콜라겐의 양을 증가시키고 ECM을 복구하는 펩타이드 구리 착화물의 능력은, 비정상적으로 파괴적인 MP 및 MMP 활성을 교정하고 이로 인한 손상을 회복할 수 있는 본 발명의 조성물을 제공하기 위해 MP 및 MMP와 함께 펩타이드 구리 착화물을 이용하는데 있다.
본 발명의 조성물의 특정한 구체적인 양태에서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물은 각각 알라닐-히스티딜-라이신:구리(II)("AHK-Cu"), 발릴-히스티딜-라이신:구리(II)("VHK-Cu") 또는 글리실-히스티딜-라이신:구리(II)(GHK-Cu")이다. 당분야에 익히 공지된 바와 같이, 구리(II)는 원자가가 2인 구리 이온(즉, Cu+2)을 의미한다. 또한 상기한 펩타이드는 L형 또는 D형이다. 보다 구체적인 관련 양태에서 이들은 모두 L형이다.
다른 구체적인 양태에서, 본 발명의 조성물은 하기 화학식을 갖는 GHK-Cu 유도체인 펩타이드 구리 착화물 유도체를 포함한다.
[글리실-히스티딜-라이신-R]:구리(II)
상기식에서,
R은 탄소수 1 내지 18의 알킬 잔기, 탄소수 6 내지 12의 아릴 잔기, 탄소수 1 내지 12의 알콕시 잔기 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시 잔기이다.
GHK-Cu의 이러한 유도체는 펩타이드 구리 착화물에 관한 상기한 미국 특허에 추가로 기술되어 있다.
본 발명의 조성물의 특정 양태에서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물의 농도는 조성물의 중량을 기준으로 하여, 각각 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.025% 내지 약 1% 및 약 0.05% 내지 약 0.5%이다. 다른 특정 양태에서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물중 펩타이드 대 구리의 몰비는 각각 약 1:1 내지 약 3:1 및 약 1:1 내지 약 2:1이다.
본 발명에서 기술하는 조성물은, 당분야의 숙련가에게 익히 공지된 방법을 사용하여 하나 이상의 MP 억제제 및 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물을 혼합함으로써 제공할 수 있다. 예를 들어 목적하는 농도에 적합한 건조된 펩타이드 구리 착화물의 양은, 혼합하고 온화하게 가열하면서 물에 용이하게 용해시킨다. 또 다른방법은, 목적하는 몰비의 구리염을 부가하여 목적하는 펩타이드 구리 착화물 용액을 생성함으로써 목적하는 펩타이드 용액을 제조하는 것이다. 사용할 수 있는 구리염의 예에는 염화구리 및 아세트산구리가 있다. 펩타이드 구리 착화물의 수용액을 제조하는 경우, 용액은 전형적으로는 NaOH로 중화시킨다.
또 다른 대표적인 양태에서 또한 본 발명은, 펩타이드 구리 착화물 및/또는 하나 이상의 MP 억제제의 전달을 돕거나 조성물의 안정성을 증가시키도록 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물 및/또는 하나 이상의 MP 억제제가 마이크로스폰지 또는 리포좀내에 캡슐화된, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물과 하나 이상의 MP 억제제("활성 화합물")를 혼합하여 형성시킨 조성물에 관한 것이다.
또 다른 대표적인 양태에서, 활성 화합물은 이온토포레시스를 통해 피부에 전달되도록 조정된 장치내에 제형화시킨다. 당분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 이러한 제형은 크림 또는 겔 보다는 액체형(즉, 용액)이 전형적이다. 이러한 전달을 위해 조정한 장치의 예에는 챔버를 포함하고 전류를 전달하는 커다란 붕대가 있다. 챔버는 피부와 접촉하도록 위치시키고 제형을 포함한다. 이와 관련된 특정 양태에서, 활성 화합물을 초음파를 통해 전달되도록 제형화시킨다. 당분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 초음파 및 이온토포레시스는, 각질층을 교란시켜 활성 하합물 운반을 개선시킴으로써 피부에 대한 활성 화합물을의 전달을 향상시킨다.
또 다른 관련 양태에서, 본 발명의 화합물은 치료(예: 레이저 치료)를 실시한 후에 피부에 적용하기 위해 제형화시킨 하나 이상의 MP 억제제 및 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물("활성 화합물")을 포함한다. 이러한 치료는 각질층을 제거하거나 부분적으로 제거하여 활성 화합물의 운반을 개선시킴으로써 피부에 대한 활성 화합물의 성분 전달을 향상시킨다.
특정 양태에서 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 또는 비경구 투여하기 위해 조정한다. 따라서, 이와 관련된 특정 양태에서, 조성물은 추가로 부형제, 불활성 및 생리학적으로 허용되는 담체, 보존제 또는 이의 혼합물을 포함한다. 적합한 부형제의 예에는 인산염 완충 염수, 정균 염수, 프로필렌 글리콜, 전분, 수크로스 및 소르비톨이 포함된다. 적합한 불활성 및 생리학적으로 허용되는 담체에는 멸균수, 생리학적 염수, 정균 염수 및 인산염 완충 염수가 포함된다. 또한 적합한 보존제에는, 예를 들어 벤질 알코올, 임의의 파라벤, 디아졸리디닐 우레아, DMDM 히단토인, 페녹시에탄올 및 요오도프로피닐 부틸카바메이트가 포함된다. 적합한 부형제는 잘 허용되어야 하며 안정하고, 사용하기 좋고 용이하도록 지속성이 있어야 한다. 또한 적합한 보존제는 본 발명의 조성물에 미생물 공격에 대한 저항성 및 미생물에 대한 독성을 부여해야 한다.
다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 피부에 국소 투여하도록 조정하는데, 이에 따라 불활성 및 생리학적으로 허용되는 희석제를 추가로 포함한다. 이러한 조성물은 또한 일광차단제, 피부 조절제, 피부 보호제, 연화제, 보습제, 지방 알코올, 지방산, 유기 염기, 무기 염기, 보존제, 왁스 에스테르, 스테로이드 알코올, 트리글리세라이드 에스테르, 인지질, 다가 알코올 에스테르, 지방 알코올 에테르, 친수성 라놀린 유도체, 친수성 밀납 유도체, 코코아 버터 왁스, 실리콘 오일, pH 균형제, 셀룰로스 유도체, 탄화수소 오일, 유화제, 계면활성제, 증점제(피부결 조절제), 부형제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기한 부가제의 적합한 예에는 전형적으로 약제 및 피부 관리 제제에 통상 사용되는 시약이 포함된다. 예를 들어 적합한 희석제에는 염수, 멸균수, 석유계 크림, 약제학적으로 허용되는 겔, 단쇄 알코올 또는 단쇄 글리콜이 포함된다. 적합한 부형제 및 보존제에는 상기 열거한 것이 포함된다. 사용할 수 있는 증점제에는 아크릴아마이드 공중합체, 카보머, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 및 폴리비닐 알코올이 포함된다. 적합한 유화제에는 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 세테아레트-7, 세틸 알코올, 세틸 포스페이트, 이소스테아레트-11 및 나트륨 이소스테아레이트가 포함된다. 당분야의 숙련가라면 상기 열거한 것 이외의 예시적인 부가제를 본 발명의 양태에 사용할 수도 있음을 익히 이해할 것이다.
다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 액체, 크림, 현탁액, 겔, 에멀젼, 로션 또는 오일의 형태이다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자에서 염증 상태, 골관절염 또는 류마티스성 관절염, 피부 질환 또는 피부 노화를 각각 치료하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로 본 방법은, 상기한 바와 같고 당분야의 숙련가에게도 익히 공지되어 있는 바와 같이 사용되는 투여 방식에 적합하게 조정한 본 발명의 조성물의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 경구, 비경구 또는 국소 투여함을 포함한다.
방법에 관한 다른 양태에서 본 발명의 방법은, 상기한 바와 같고 당분야의 숙련가에게도 익히 공지되어 있는 바와 같이 사용되는 투여 방식에 적합하게 조정한 본 발명의 조성물의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 경구, 비경구 또는 국소 투여함을 포함하며, 환자에서 상처 치유 과정을 향상시키는 방법을 제공한다. 조성물을 비경구 투여하는 경우, 상처 또는 상처를 둘러싼 영역에 1회 이상 정맥 주사 또는 1회 이상 주사하여 투여한다.
또한 본 발명은 각각 1) 환자에서 모발 성장을 촉진하고 2) 피부를 조절하고 매끄럽게하고 이의 과색소침착을 감소시키고 주름 및 미세한 선을 감소시키며 또한 환경 노출 및 이에 따른 노화를 감소시키기 위해 환자의 피부를 미용적으로 치료하기 위한 방법을 기술하고 있다. 본 방법은, 상기한 바와 같고 당분야의 숙련가에게도 익히 공지되어 있는 바와 같이 사용되는 투여 방식에 적합하게 조정한 본 발명의 조성물의 치료 유효량을 치료가 필요한 환자에게 경구, 비경구 또는 국소 투여함을 포함한다.
상기한 방법을 위해 기술한 조성물의 한가지 국소 투여 방식은, 상기한 바와 같이 국소 적용을 위해 조정한 조성물을 피부의 침범된 영역과 접촉시키는 국소법이다. 예를 들어 소량의 조성물(약 1㎖ 내지 약 5㎖)을 적합한 용기 또는 적용기로부터 피부의 침범된 영역에 적용하고, 경우에 따라 손 또는 손가락, 또는 적합한 장치를 사용하여 조성물을 피부 영역에 도포하고/하거나 문지른다. 다른 국소 투여 방식은 주사용으로 적합한 비히클을 포함하는 조성물을 피부내로 주사하는 것이다. 적합한 비히클의 한가지 예로는 멸균수가 있다.
최종적으로 또한 본 발명은, 본 발명의 조성물의 치료 유효량을 손상된(affected) 뼈 또는 손상된 뼈를 둘러싼 영역에 투여함을 포함하여, 환자에서 뼈의 치유를 촉진하는 방법을 기술하고 있다.
특정 양태에서 상기한 방법에 사용되는 기술된 조성물은, 조성물의 중량을 기준으로 하여 본 발명의 조성물의 특정 양태에 대해 상기한 농도 범위내에서 선택된 농도를 갖는 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물을 포함할 수 있다. 또한 다른 특정 양태에서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물중 펩타이드 대 구리의 몰비는 본 발명의 조성물의 특정 양태에 대해 상기한 몰비 범위내에서 선택될 수 있다. MP 억제제의 농도는 사용되는 개별적인 MP 억제제 유형에 따라 다양하다. 전형적으로는 존재하는 조직 MP를 완전하게 또는 부분적으로 억제하는데 필요한 양이 사용된다.
또한 기술된 조성물은 소비자에 의해 의도되거나 현실적인 이의 용도 및 이의 점도에 적합한 용기내에 포장한다. 예를 들어, 로션 또는 유동성 크림은 병, 롤-볼 적용기, 캡슐, 추진 에어로졸 장치, 또는 수동 조작 펌프가 장착된 용기내에 포장할 수 있다. 크림은 튜브 또는 뚜껑이 있는 병과 같은 비변형 병 또는 압착 용기에 간단히 보관할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명할 목적으로 기술되며 이를 제한하지는 않는다.
실시예 1
대표적인 보습 로션
성분 바람직한 중량% 범위
물 73.82% 50% 내지 80%
글리세린 1.00% 0.01% 내지 25%
크산탄검 0.50% 0.01% 내지 25%
디이소프로필 아디페이트 4.00% 0.01% 내지 25%
이소세틸 스테아레이트 6.00% 0.01% 내지 25%
옥틸 팔미테이트 10.00% 0.01% 내지 25%
글리세릴 스테아레이트 1.00% 0.01% 내지 10%
세틸 알코올 1.00% 0.01% 내지 10%
스테아릴 알코올 0.80% 0.01% 내지 10%
베헤닐 알코올 0.50% 0.01% 내지 10%
팔미틴산 0.30% 0.01% 내지 10%
스테아린산 0.25% 0.01% 내지 10%
글리실-L-히스티딜-L-라이신 구리 착화물 0.20% 0.01% 내지 10%
TIMP-1 0.03% 0.001% 내지 10%
프로필렌 글리콜 0.55% 0.001% 내지 10%
디아졸리디닐 우레아 0.03% 0.001% 내지 10%
아이오도프로피닐 부틸카보네이트 0.02% 0.001% 내지 10%
전체 100.00%
상기한 제형은 펩타이드 구리 화합물에 의해 제공되는 항염 및 조직 재구성 활성 외에, MP 억제제가 피부에 프로테아제 억제 작용을 제공하는데 있어 유리하다. 이러한 제형은, 증가된 MP 활성 및 감소된 ECM 합성 활성에 기인하여 상실된피부의 젊은 외형을 복구하고 매끄럽게 하고 보호한다.
실시예 2
대표적인 보습 크림
성분 바람직한 중량% 범위
정제수 76.35% 50% 내지 80%
에틸헥실 팔미테이트 8.00% 0.01% 내지 25%
옥틸도데카놀 2.50% 0.01% 내지 25%
부틸옥틸 칼리실레이트 2.00% 0.01% 내지 25%
스쿠알렌 1.50% 0.01% 내지 25%
호호바오일 0.50% 0.01% 내지 10%
토코페릴 아세테이트 0.20% 0.01% 내지 10%
비사볼롤 0.20% 0.01% 내지 10%
폴리아크릴아미드 1.50% 0.01% 내지 10%
라우레트-7 0.50% 0.01% 내지 10%
글리세린 3.00% 0.01% 내지 25%
판테놀 0.60% 0.01% 내지 10%
알란토인 0.10% 0.01% 내지 10%
사이클로메티콘 0.50% 0.01% 내지 10%
카보머 0.10% 0.01% 내지 10%
폴리소르베이트 20 0.20% 0.01% 내지 10%
글리실-L-히스티딜-L-라이신 구리 착화물 0.25% 0.01% 내지 5%
2-마크로글로블린 1.00% 0.001% 내지 10%
프로필렌 글리콜 0.56% 0.001% 내지 10%
디아졸리디닐 우레아 0.30% 0.001% 내지 10%
메틸파라벤 0.11% 0.001% 내지 10%
프로필파라벤 0.03% 0.001% 내지 10%
전체 100.00%
상기한 제형은 펩타이드 구리 화합물에 의해 제공되는 항염 및 조직 재구성 활성 외에, MP 억제제가 피부에 프로테아제 억제 작용을 제공하는데 있어 유리하다. 이러한 제형은, 증가된 MP 활성 및 감소된 ECM 합성 활성에 기인하여 상실된피부의 젊은 외형을 복구하고 매끄럽게 하고 보호한다.
실시예 3
대표적인 바디 로션
성분 바람직한 중량% 범위
물 74.35% 50% 내지 80%
수소화된 식물유 6.00% 0.01% 내지 25%
카놀라 오일 4.00% 0.01% 내지 25%
폴리옥시에틸렌 스테아릴 스테아레이트 4.00% 0.01% 내지 25%
스테아레트-21 2.00% 0.01% 내지 25%
옥틸도데카놀 6.00% 0.01% 내지 25%
소르베트-30 2.50% 0.01% 내지 25%
글리실-L-히스티딜-L-라이신 구리 착화물 0.10% 0.01% 내지 10%
상어 연골 추출물 0.20% 0.001% 내지 10%
페녹시에탄올 0.56% 0.001% 내지 10%
클로르페네신 0.16% 0.001% 내지 10%
메틸파라벤 0.07% 0.001% 내지 10%
벤조산 0.06% 0.001% 내지 10%
전체 100.00%
상기한 제형은 펩타이드 구리 화합물에 의해 제공되는 항염 및 조직 재구성 활성 외에, MP 억제제가 피부에 프로테아제 억제 작용을 제공하는데 있어 유리하다. 이러한 제형은, 증가된 MP 활성 및 감소된 ECM 합성 활성에 기인하여 상실된피부의 젊은 외형을 복구하고 매끄럽게 하고 보호한다.
실시예 4
대표적인 모발 처리 조성물
성분 바람직한 중량% 범위
물 96.99% 50% 내지 80%
염화나트륨 0.9% 0.01% 내지 25%
L-알라닐-L-히스티딜-L-라이신 구리 착화물 0.20% 0.01% 내지 10%
MDI 복합체 1.00%
프로필렌 글리콜 0.56% 0.001% 내지 10%
페녹시에탄올 0.30% 0.001% 내지 10%
이소프로필파라벤 0.02% 0.001% 내지 10%
이소부틸파라벤 0.03% 0.001% 내지 10%
전체 100.00%
상기한 제형은 펩타이드 구리 화합물에 의해 제공되는 모발 성장 활성 외에, MP 억제제가 모낭에 프로테아제 억제 작용을 제공하는데 있어 유리하다. 이러한 제형은, 두피의 건강을 향상시키고 모발 성장을 촉진시킨다.
실시예 5
본 발명의 기술된 조성물의 효능은 이러한 조성물의 수행능을 평가하는데 사용되는 표준 분석을 통해 입증할 수 있다. 예를 들어, 검버섯, 과색소침착, 미세한 선 및 주름과 같이 광 손상 피부 징후를 갖는 지원자에게 본 발명의 조성물을 제공할 수 있다. 이러한 임상적 노화 징후는, 예를 들어 4주 및 8주에 기준선에서 0 내지 8등급으로 평가할 수 있다. 광손상 및 노화 징후를 나타내는 영역에 1일 2회 조성물을 국소 적용하라는 지시사항과 함께, 피검체에게는 본 발명에 따라 제형화된, 국소 적용에 적합한 조성물을 투여할 수 있다. 비교를 위해 또한 임상 사진을 찍을 수 있다.
4주 및 8주 말기에 노화의 임상 징후를 다시 평가하고, 4주 및 8주의 사진과 상응하는 사진을 비교한다. 4주 및 8주에 수집한 데이타와 원래의 데이타를 비교하면, 피부 관리 조성물 및 본 발명의 제제가 있는 조성물로 처리한 결과로 노화 및 광손상 피부의 임상 징후가 감소되는 것으로 나타났다.
모든 미국 특허, 미국 공개 특허원, 미국 특허원, 외국 특허, 외국 특허원, 및 특허원 데이타지에 열거된 비특허 출판물은 모두 본원에서 전문이 참조문헌으로 인용된다.
상기한 바로부터, 설명을 목적으로 본 발명의 구체적인 양태가 기술되었더라도 본 발명의 범위 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 가능함을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 청구항으로 한정되지 않는다.
관련 특허원에 대한 상호참조
본 특허원은 본원에서 전문이 참조문헌으로 인용되는, 2002년 11월 7일자로 출원된 미국 가특허원 제60/425,203호의 이익을 청구하고 있다.

Claims (52)

  1. 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물 및 하나 이상의 메탈로프로테이나제 억제제를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 메탈로프로테이나제 억제제가 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 메탈로프로테이나제의 천연 조직 억제제, 메탈로프로테이나제의 재조합 조직 억제제 또는 이의 돌연변이체인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제가 TIMP-1인 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제가 TIMP-2인 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제가 TIMP-3인 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제가 TIMP-4인 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 천연 α2-마크로글로불린인 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 비펩타이드 하이드록사메이트 억제제 또는 피프콜린 하이드록사민산 유도체인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 비펩타이드 하이드록사메이트 억제제가 마리마스타트인 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 피프콜린 하이드록사민산 유도체가 피프콜린 설파미드인 조성물.
  12. 제2항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 말로닐-α-머캅토알코올, 석시닐-α-머캅토알코올, 말로닐-α-머캅토케톤 또는 석시닐-α-머캅토케톤인 조성물.
  13. 제2항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 천연 거대사이클릭 락톤인 조성물.
  14. 제2항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 비스포스포네이트인 조성물.
  15. 제2항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 항생제인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 항생제가 안트라사이클린, 테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린 또는 이의 유도체인 조성물.
  17. 제2항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 레티노이드, 갑상선 호르몬, 글루코코르티코이드, 프로게스테론 또는 안드로겐인 조성물.
  18. 제2항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체 감마인 조성물.
  19. 제2항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 안티센스 RNA 또는 리보자임인 조성물.
  20. 제2항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 연골로부터 수득되는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 연골이 어류 연골인 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제가 MDI 복합체인 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 어류 연골이 상어 연골인 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물이 L-알라닐-L-히스티딜-L-라이신:구리(II), L-발릴-L-히스티딜-L-라이신:구리(II) 또는 글리실-L-히스티딜-L-라이신:구리(II)인 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물이 알라닐-히스티딜-라이신:구리(II)인 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물이 발릴-히스티딜-라이신:구리(II)인 조성물.
  27. 제1항에 있어서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물이 글리실-히스티딜-라이신:구리(II)인 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물이 [글리실-히스티딜-라이신-R]:구리(II)이고, 여기서 R은 탄소수 1 내지 18의 알킬 잔기, 탄소수 6 내지 12의 아릴 잔기, 탄소수 1 내지 12의 알콕시 잔기 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시 잔기인 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물의 농도가 조성물의 총 중량의 %로서 약 0.01% 내지 약 5%인 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물의 농도가 조성물의 총 중량의 %로서 약 0.025% 내지 약 1.0%인 조성물.
  31. 제1항에 있어서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물의 농도가 조성물의 총 중량의 %로서 약 0.05% 내지 약 0.5%인 조성물.
  32. 제1항에 있어서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물중 펩타이드 대 구리의 몰비가 약 1:1 내지 약 3:1인 조성물.
  33. 제1항에 있어서, 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물중 펩타이드 대 구리의 몰비가 약 1:1 내지 약 2:1인 조성물.
  34. 제1항에 있어서, 환자의 피부로 하나 이상의 메탈로프로테이나제 억제제 및/또는 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물의 전달을 돕거나 조성물의 안정성을 증가시키도록 조정된 마이크로스폰지 또는 리포좀내에 하나 이상의 메탈로프로테이나제 억제제 및/또는 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물이 캡슐화된 조성물.
  35. 제1항에 있어서, 이온토포레시스를 통해 하나 이상의 메탈로프로테이나제 억제제 및 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물을 환자의 피부에 전달하도록 조정된 장치내에 제형화시킨 조성물.
  36. 제1항에 있어서, 초음파에 의해 전달이 향상되는, 하나 이상의 메탈로프로테이나제 억제제 및 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물을 환자의 피부에 전달하도록 제형화시킨 조성물.
  37. 제1항에 있어서, 피부 각질층을 제거하거나 부분적으로 제거하기 위해 처리한 후 피부에 적용하기 위해 하나 이상의 메탈로프로테이나제 억제제 및 하나 이상의 펩타이드 구리 착화물을 제형화시킨 조성물.
  38. 제1항에 있어서, 부형제, 불활성 및 생리학적으로 허용되는 담체, 보존제 또는 이의 혼합물을 추가로 포함하는 조성물.
  39. 제1항에 있어서, 불활성 및 생리학적으로 허용되는 희석제를 추가로 포함하는 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 일광차단제, 피부 조절제, 피부 보호제, 연화제, 보습제, 유화제, 증점제 또는 이의 혼합물을 추가로 포함하는 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 지방 알코올, 지방산, 유기 염기, 무기 염기, 왁스 에스테르, 스테로이드 알코올, 트리글리세라이드 에스테르, 인지질, 다가 알코올 에스테르, 지방 알코올 에테르, 친수성 라놀린 유도체, 친수성 밀납 유도체, 코코아 버터 왁스, 실리콘 오일, pH 균형제, 셀룰로스 유도체, 탄화수소 오일, 계면활성제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 조성물.
  42. 제1항에 있어서, 조성물이 액체, 크림, 현탁액, 겔, 에멀젼, 로션 또는 오일의 형태인 조성물.
  43. 염증 상태 치료가 필요한 환자에게 제1항의 조성물의 치료 유효량을 경구, 비경구 또는 국소 투여함을 포함하여, 환자의 염증 상태를 치료하는 방법.
  44. 골관절염 또는 류마티스성 관절염 치료가 필요한 환자에게 제1항의 조성물의 치료 유효량을 경구, 비경구 또는 국소 투여함을 포함하여, 환자의 골관절염 또는 류마티스 관절염을 치료하는 방법.
  45. 상처 치유 과정의 향상이 필요한 환자에게 제1항의 조성물의 치료 유효량을 경구, 비경구 또는 국소 투여함을 포함하여, 환자의 상처 치유 과정을 향상시키는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 제1항의 조성물의 비경구 투여가 상처 또는 상처를 둘러싼 영역에 1회 이상 정맥 주사 또는 1회 이상 주사하는 방법.
  47. 피부 질환 치료가 필요한 환자에게 제1항의 조성물의 치료 유효량을 경구, 비경구 또는 국소 투여함을 포함하여, 피부 질환을 치료하는 방법.
  48. 미용적인 피부 치료가 필요한 환자에게 제1항의 조성물의 치료 유효량을 경구 또는 비경구 투여함을 포함하여, 미용적으로 피부를 치료하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 피부의 미용적 치료가 피부를 매끄럽게하고, 피부의 과색소침착, 피부의 주름 및 미세한 선, 피부의 광손상 증거 또는 피부의 노화 징후를 감소시키는 방법.
  50. 모발 성장 자극이 필요한 환자에게 제1항의 조성물의 치료 유효량을 경구, 비경구 또는 국소 투여함을 포함하여, 환자의 모발 성장을 자극하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 국소 투여가 국소 적용 또는 피부내 주사인 방법.
  52. 제1항의 조성물의 치료 유효량을 손상된 뼈 또는 손상된 뼈를 둘러싼 영역에 투여함을 포함하여, 환자의 손상된 뼈의 치유를 촉진하는 방법.
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