JPH06192103A - 非ステロイド系抗−炎症剤および事実上非抗生物性のテトラサイクリンを含む組成物 - Google Patents
非ステロイド系抗−炎症剤および事実上非抗生物性のテトラサイクリンを含む組成物Info
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- JPH06192103A JPH06192103A JP5220799A JP22079993A JPH06192103A JP H06192103 A JPH06192103 A JP H06192103A JP 5220799 A JP5220799 A JP 5220799A JP 22079993 A JP22079993 A JP 22079993A JP H06192103 A JPH06192103 A JP H06192103A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 過度のメタロプロテイナーゼ活性に関連する
組織−破壊的状態に起因する、哺乳動物の骨欠損を低減
させる方法および抗生物質テトラサイクリン療法の副作
用を回避し得る該治療法を提供することにある。 【構成】 過度のメタロプロテイナーゼ活性に関連する
組織−破壊的状態に起因する、哺乳動物の骨欠損を低減
させる方法であって、効果的な抗−メタロプロテイナー
ゼ性を示すが、事実上抗生物性を示さない量のテトラサ
イクリンと、効果的に抗−メタロプロテイナーゼ性を示
す量のテトラサイクリンと組み合わせて使用した場合
に、組織破壊および／または骨欠損を有意に低減する量
の非ステロイド系抗−炎症剤との組み合わせを該哺乳動
物に投与することを特徴とする。
組織−破壊的状態に起因する、哺乳動物の骨欠損を低減
させる方法および抗生物質テトラサイクリン療法の副作
用を回避し得る該治療法を提供することにある。 【構成】 過度のメタロプロテイナーゼ活性に関連する
組織−破壊的状態に起因する、哺乳動物の骨欠損を低減
させる方法であって、効果的な抗−メタロプロテイナー
ゼ性を示すが、事実上抗生物性を示さない量のテトラサ
イクリンと、効果的に抗−メタロプロテイナーゼ性を示
す量のテトラサイクリンと組み合わせて使用した場合
に、組織破壊および／または骨欠損を有意に低減する量
の非ステロイド系抗−炎症剤との組み合わせを該哺乳動
物に投与することを特徴とする。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、リウマトイド関節炎お
よび過度のコラーゲン分解活性に関連する他の組織破壊
状態の治療において有用な抗−コラーゲン分解性組成物
並びにかかる処方物の使用法に関するものである。
よび過度のコラーゲン分解活性に関連する他の組織破壊
状態の治療において有用な抗−コラーゲン分解性組成物
並びにかかる処方物の使用法に関するものである。
【０００２】
【技術的背景】テトラサイクリンは一群の天然並びに合
成の幅広いスペクトルをもつ抗生物質を構成する。その
親化合物であるテトラサイクリンは以下のような一般的
な構造を示す。
成の幅広いスペクトルをもつ抗生物質を構成する。その
親化合物であるテトラサイクリンは以下のような一般的
な構造を示す。
【０００３】
【化１】
【０００４】環状核の位置番号は以下の式に示す通りで
ある。
ある。
【０００５】
【化２】
【０００６】テトラサイクリン並びにその5-OH誘導体
（テラマイシン(Terramycin)）および7-Cl誘導体（オー
レオマイシン(Aureomycin)）は天然に存在し、かつ周知
の抗生物質である。天然テトラサイクリンはその抗生物
質特性を損なうことなく修飾できるが、その際にその構
造の幾つかの要素は維持されなければならない。該テト
ラサイクリンの基本構造に対して実施可能なおよび実施
不可能な修飾は、ミッシャー(Mitscher)により「ザケミ
ストリーオブテトラサイクリンズ(The Chemistryof Tet
racyclines)」、第６章、マルセルデッカー出版社、N.
Y. (1978) に概説されている。ミッシャーによれば、該
テトラサイクリンリング系の５〜９位における置換基は
抗生物特性の完全な喪失なしに修飾できるとされてい
る。しかしながら、該基本リング系に対する変更または
１〜４位および10〜12位における置換基の交換は、一般
的に実質上抗生物活性を失ったまたは事実上抗生物活性
をもたない合成テトラサイクリン類の形成へと導く。例
えば、4-デジメチルアミノテトラサイクリンは通常非−
抗生物性テトラサイクリンであると考えられている。テ
トラサイクリン抗生物質の使用は有効ではあるが、望ま
しからぬ副作用を生ずる恐れがある。例えば、抗生物質
テトラサイクリン類の長期に渡る投与は健康状態におけ
るフローラ、例えば腸内細菌叢等を減少もしくは排除す
る可能性があり、また抗生物質耐性微生物の発生または
通性の酵母並びに真菌の過度の成育に導く可能性があ
る。
（テラマイシン(Terramycin)）および7-Cl誘導体（オー
レオマイシン(Aureomycin)）は天然に存在し、かつ周知
の抗生物質である。天然テトラサイクリンはその抗生物
質特性を損なうことなく修飾できるが、その際にその構
造の幾つかの要素は維持されなければならない。該テト
ラサイクリンの基本構造に対して実施可能なおよび実施
不可能な修飾は、ミッシャー(Mitscher)により「ザケミ
ストリーオブテトラサイクリンズ(The Chemistryof Tet
racyclines)」、第６章、マルセルデッカー出版社、N.
Y. (1978) に概説されている。ミッシャーによれば、該
テトラサイクリンリング系の５〜９位における置換基は
抗生物特性の完全な喪失なしに修飾できるとされてい
る。しかしながら、該基本リング系に対する変更または
１〜４位および10〜12位における置換基の交換は、一般
的に実質上抗生物活性を失ったまたは事実上抗生物活性
をもたない合成テトラサイクリン類の形成へと導く。例
えば、4-デジメチルアミノテトラサイクリンは通常非−
抗生物性テトラサイクリンであると考えられている。テ
トラサイクリン抗生物質の使用は有効ではあるが、望ま
しからぬ副作用を生ずる恐れがある。例えば、抗生物質
テトラサイクリン類の長期に渡る投与は健康状態におけ
るフローラ、例えば腸内細菌叢等を減少もしくは排除す
る可能性があり、また抗生物質耐性微生物の発生または
通性の酵母並びに真菌の過度の成育に導く可能性があ
る。
【０００７】これらの抗生物特性に加えて、テトラサイ
クリンはまたコラーゲン分解酵素、例えば哺乳動物のコ
ラーゲナーゼ、マクロファージエラスターゼおよびバク
テリアコラーゲナーゼの活性を阻害することも知られて
いる（ゴルブ(Golub) 等, J.Periodont. Res., 1985, 2
0, pp. 12-23;ゴルブ等, Crit. Revs. Oral Biol. Me
d., 1991, 2, pp. 297-332)。コラーゲンは、例えば
骨、骨膜、目、皮膚、腱および歯肉等における結合組織
マトリックスの主成分である。コラーゲナーゼはほんの
僅かな型のバクテリアにより、および哺乳動物の幾つか
の組織並びに細胞内で天然に生産されているにすぎず、
これはコラーゲンを分解する。哺乳動物のコラーゲナー
ゼによるコラーゲンの分解は結合組織内で生ずる正常か
つ自然な成育−分解−再生過程の一部である。しかしな
がら、コラーゲナーゼの生成が過剰となる可能性があ
る。このような過度のコラーゲナーゼの生成は、しばし
ば結合組織の病理的かつ衰弱的分解をもたらす。マクナ
マラ(McNamara)等の米国特許第4,704,383 号は、実質的
に有効な抗生物活性をもたないテトラサイクリン類がラ
ットにおけるコラーゲン分解酵素活性を阻害することを
開示している。マクナマラ等は、また非−抗生物性のテ
トラサイクリン類が器官培養物中の骨吸収を減じること
を報告しているが、その臨床的研究に関しては何等報告
しなかった。
クリンはまたコラーゲン分解酵素、例えば哺乳動物のコ
ラーゲナーゼ、マクロファージエラスターゼおよびバク
テリアコラーゲナーゼの活性を阻害することも知られて
いる（ゴルブ(Golub) 等, J.Periodont. Res., 1985, 2
0, pp. 12-23;ゴルブ等, Crit. Revs. Oral Biol. Me
d., 1991, 2, pp. 297-332)。コラーゲンは、例えば
骨、骨膜、目、皮膚、腱および歯肉等における結合組織
マトリックスの主成分である。コラーゲナーゼはほんの
僅かな型のバクテリアにより、および哺乳動物の幾つか
の組織並びに細胞内で天然に生産されているにすぎず、
これはコラーゲンを分解する。哺乳動物のコラーゲナー
ゼによるコラーゲンの分解は結合組織内で生ずる正常か
つ自然な成育−分解−再生過程の一部である。しかしな
がら、コラーゲナーゼの生成が過剰となる可能性があ
る。このような過度のコラーゲナーゼの生成は、しばし
ば結合組織の病理的かつ衰弱的分解をもたらす。マクナ
マラ(McNamara)等の米国特許第4,704,383 号は、実質的
に有効な抗生物活性をもたないテトラサイクリン類がラ
ットにおけるコラーゲン分解酵素活性を阻害することを
開示している。マクナマラ等は、また非−抗生物性のテ
トラサイクリン類が器官培養物中の骨吸収を減じること
を報告しているが、その臨床的研究に関しては何等報告
しなかった。
【０００８】早くから、ゴルブ等の米国特許第4,666,89
7 号は、テトラサイクリン類（市販品として入手できる
この薬物の抗生物質剤形を含む）が、過度の哺乳動物の
コラーゲン分解酵素活性を阻害して、一般に骨吸収中に
起こる崩壊を含めて、結合組織崩壊の低下をもたらすこ
とを開示した。非−抗生物性テトラサイクリン類をも含
めて、テトラサイクリン類がラット中の関節炎の治療に
おいて有効であることを示唆する多数の報告がある。例
えば、ゴルブ(Golub) 等, 「テトラサイクリン類(TCs)
はメタロプロテイナーゼ(MPs)を阻害する：関節炎およ
び糖尿病に罹患したラットにおけるインビボ効果および
新規なインビトロでの研究(Tetracyclines (TCs) Inhib
it Metalloproteinases(MPs): In Vivo Effects In Art
hritic And Diabetic Rats, And New In VitroStudie
s)」（その要約はマトリックスメタロプロテイナーゼコ
ンフェレンス(Matrix Metalloproteinase Conference)
、デスティン、フロリダ、1989年、９月11-15 日にて
発表された）、ブリードベルド(Breedveld),「サプレッ
ションオブコラーゲンアンドアジュバントアルスリティ
スバイアテトラサイクリン(Suppression of Collagen A
nd Adjuvant Arthritis By A Tetracycline)」、米国リ
ュウマチ学会のノースイースタンリジョナルミーティン
グ(Northeastern Regional Meeting of The Amer. Rheu
m. Assoc.), アトランティックシティー、ニュージャー
ジー州、1987年、10月23-24 日を参照のこと。非−抗生
物性テトラサイクリン類の骨欠損に及ぼす作用に関する
関連する解説については、サイポス(Sipos) 等の「唾液
除去したラットの歯周病による歯槽骨欠損に及ぼすコラ
ーゲナーゼインヒビターの効果(The Effects of Collag
enase Inhibitors On Alveolar Bone LossDue To Perio
dontal Disease In Desalivated Rats)」を参照のこと
（その要約はマトリックスメタロプロテイナーゼコンフ
ェレンス(Matrix Metalloproteinase Conference) 、デ
スティン、フロリダ、1989年、９月11-15 日にて発表さ
れた）。
7 号は、テトラサイクリン類（市販品として入手できる
この薬物の抗生物質剤形を含む）が、過度の哺乳動物の
コラーゲン分解酵素活性を阻害して、一般に骨吸収中に
起こる崩壊を含めて、結合組織崩壊の低下をもたらすこ
とを開示した。非−抗生物性テトラサイクリン類をも含
めて、テトラサイクリン類がラット中の関節炎の治療に
おいて有効であることを示唆する多数の報告がある。例
えば、ゴルブ(Golub) 等, 「テトラサイクリン類(TCs)
はメタロプロテイナーゼ(MPs)を阻害する：関節炎およ
び糖尿病に罹患したラットにおけるインビボ効果および
新規なインビトロでの研究(Tetracyclines (TCs) Inhib
it Metalloproteinases(MPs): In Vivo Effects In Art
hritic And Diabetic Rats, And New In VitroStudie
s)」（その要約はマトリックスメタロプロテイナーゼコ
ンフェレンス(Matrix Metalloproteinase Conference)
、デスティン、フロリダ、1989年、９月11-15 日にて
発表された）、ブリードベルド(Breedveld),「サプレッ
ションオブコラーゲンアンドアジュバントアルスリティ
スバイアテトラサイクリン(Suppression of Collagen A
nd Adjuvant Arthritis By A Tetracycline)」、米国リ
ュウマチ学会のノースイースタンリジョナルミーティン
グ(Northeastern Regional Meeting of The Amer. Rheu
m. Assoc.), アトランティックシティー、ニュージャー
ジー州、1987年、10月23-24 日を参照のこと。非−抗生
物性テトラサイクリン類の骨欠損に及ぼす作用に関する
関連する解説については、サイポス(Sipos) 等の「唾液
除去したラットの歯周病による歯槽骨欠損に及ぼすコラ
ーゲナーゼインヒビターの効果(The Effects of Collag
enase Inhibitors On Alveolar Bone LossDue To Perio
dontal Disease In Desalivated Rats)」を参照のこと
（その要約はマトリックスメタロプロテイナーゼコンフ
ェレンス(Matrix Metalloproteinase Conference) 、デ
スティン、フロリダ、1989年、９月11-15 日にて発表さ
れた）。
【０００９】抗生物作用以外のテトラサイクリン類の効
果は、しかしながらリウマトイド関節炎に罹患したヒト
患者についてはいまだ確立されていない。即ち、スキナ
ー(Skinner) 等は関節炎およびリュウマチ(Arthritis a
nd Rheumatism), 1971, 14,pp. 727-732 において、リ
ウマトイド関節炎に罹患したヒトのテトラサイクリン療
法には何等有意な利点が見られなかったことを報告し
た。但し、グリーンワルド(Greenwald) 等は、J. Rheum
atol., 1987, 14, pp. 28-32において、重度のリウマト
イド関節炎に罹患したヒトへのテトラサイクリンの経口
投与が、関節組織におけるコラーゲナーゼ活性を減ずる
ことを報告した。テトラサイクリン類とは異なり、非−
ステロイド系の抗−炎症剤がリウマトイド関節炎並びに
他の炎症性諸疾患の対症療法において有用であることは
公知である。しかしながら、かかる薬剤は過剰量のコラ
ーゲナーゼの存在により生ずる、腱、軟骨および骨を含
む関節−結合組織の長期に及ぶ破壊を効果的に防止し得
ない。過度のコラーゲナーゼ活性は、また幾つかの皮膚
疾患にも関与している。ホワイト(White),ランセット
(Lancet), 1989,４月29日、p. 966によれば、テトラサ
イクリン、ミノサイクリンは栄養障害性表皮水疱症の治
療において有効であり、該疾患は真皮で生成される過剰
のコラーゲナーゼに関連するものと考えられている、生
命を脅かす皮膚状態である。
果は、しかしながらリウマトイド関節炎に罹患したヒト
患者についてはいまだ確立されていない。即ち、スキナ
ー(Skinner) 等は関節炎およびリュウマチ(Arthritis a
nd Rheumatism), 1971, 14,pp. 727-732 において、リ
ウマトイド関節炎に罹患したヒトのテトラサイクリン療
法には何等有意な利点が見られなかったことを報告し
た。但し、グリーンワルド(Greenwald) 等は、J. Rheum
atol., 1987, 14, pp. 28-32において、重度のリウマト
イド関節炎に罹患したヒトへのテトラサイクリンの経口
投与が、関節組織におけるコラーゲナーゼ活性を減ずる
ことを報告した。テトラサイクリン類とは異なり、非−
ステロイド系の抗−炎症剤がリウマトイド関節炎並びに
他の炎症性諸疾患の対症療法において有用であることは
公知である。しかしながら、かかる薬剤は過剰量のコラ
ーゲナーゼの存在により生ずる、腱、軟骨および骨を含
む関節−結合組織の長期に及ぶ破壊を効果的に防止し得
ない。過度のコラーゲナーゼ活性は、また幾つかの皮膚
疾患にも関与している。ホワイト(White),ランセット
(Lancet), 1989,４月29日、p. 966によれば、テトラサ
イクリン、ミノサイクリンは栄養障害性表皮水疱症の治
療において有効であり、該疾患は真皮で生成される過剰
のコラーゲナーゼに関連するものと考えられている、生
命を脅かす皮膚状態である。
【００１０】皮膚疾患におけるテトラサイクリンの有効
性はエリュースキー(Elewski) 等によっても研究された
（ジャーナルオブザアメリカンアカデミーオブデルマト
ロジー(Journal of the American Academy of Dermatol
ogy), 1983, 8, pp. 807-812) 。エリュースキー等は、
テトラサイクリン抗生物質が皮膚における抗−炎症活性
をもち得ることを開示し、かつバクテリアに関連する皮
膚疾患、例えばアクネにおける治療効果の一部は、直接
的な抗生物性効果によるのではなく、バクテリアにより
誘発された炎症の阻害に基く可能性があるものと推定し
た。同様に、プレウイッグ(Plewig)等は、ジャーナルオ
ブインベスティゲイティブデルマトロジー(Journal of
Investigative Dermatology), 1975, 65, pp. 532-532
において、抗微生物剤が炎症性皮膚疾患の治療において
有効であるという仮説をテストするための実験を開示し
ている。このプレウイッグ(Plewig)等の実験は、テトラ
サイクリン類がヨウ化カリウム斑(potassium iodide pa
tches)により誘起されるプステルの治療において抗−炎
症活性を有することを明らかにしている。また、コラー
ゲナーゼが骨吸収に関与するという仮説も見られる。例
えば、コーエン(Cowen) 等は、バイオケミストリーイン
ターナショナル(Biochemistry International), 1985,
11, pp. 273-280 において、コラーゲナーゼの骨芽細胞
産生が骨吸収の開始事象であり、破骨細胞により摂取さ
れる無機物を遊離するものと仮定している。更に、デレ
ッセ(Delaisse)等は、バイオケミカルアンドバイオフィ
ジカルリサーチコミュニケーションズ(Biochemical and
Biophysical Research Communications), 1985, 133,
pp. 483-490 において、コラーゲナーゼが骨吸収におい
て決定的な役割を演じていることを提案している。この
デレッセ等の研究は、哺乳動物のコラーゲナーゼおよび
関連する組織メタロプロテイナーゼの阻害が骨コラーゲ
ンの分解を防止し、かくして組織培養における移植マウ
ス骨の吸収を阻害することを示している。
性はエリュースキー(Elewski) 等によっても研究された
（ジャーナルオブザアメリカンアカデミーオブデルマト
ロジー(Journal of the American Academy of Dermatol
ogy), 1983, 8, pp. 807-812) 。エリュースキー等は、
テトラサイクリン抗生物質が皮膚における抗−炎症活性
をもち得ることを開示し、かつバクテリアに関連する皮
膚疾患、例えばアクネにおける治療効果の一部は、直接
的な抗生物性効果によるのではなく、バクテリアにより
誘発された炎症の阻害に基く可能性があるものと推定し
た。同様に、プレウイッグ(Plewig)等は、ジャーナルオ
ブインベスティゲイティブデルマトロジー(Journal of
Investigative Dermatology), 1975, 65, pp. 532-532
において、抗微生物剤が炎症性皮膚疾患の治療において
有効であるという仮説をテストするための実験を開示し
ている。このプレウイッグ(Plewig)等の実験は、テトラ
サイクリン類がヨウ化カリウム斑(potassium iodide pa
tches)により誘起されるプステルの治療において抗−炎
症活性を有することを明らかにしている。また、コラー
ゲナーゼが骨吸収に関与するという仮説も見られる。例
えば、コーエン(Cowen) 等は、バイオケミストリーイン
ターナショナル(Biochemistry International), 1985,
11, pp. 273-280 において、コラーゲナーゼの骨芽細胞
産生が骨吸収の開始事象であり、破骨細胞により摂取さ
れる無機物を遊離するものと仮定している。更に、デレ
ッセ(Delaisse)等は、バイオケミカルアンドバイオフィ
ジカルリサーチコミュニケーションズ(Biochemical and
Biophysical Research Communications), 1985, 133,
pp. 483-490 において、コラーゲナーゼが骨吸収におい
て決定的な役割を演じていることを提案している。この
デレッセ等の研究は、哺乳動物のコラーゲナーゼおよび
関連する組織メタロプロテイナーゼの阻害が骨コラーゲ
ンの分解を防止し、かくして組織培養における移植マウ
ス骨の吸収を阻害することを示している。
【００１１】通常のアクネにより生ずる炎症性皮膚疾患
の治療に関する、非−ステロイド系抗−炎症剤と組み合
わせたテトラサイクリンの使用が研究されている。ワン
(Wang)等（ジャーナルオブアメリカンアカデミーオブデ
ルマトロジー(Journal of American Academy of Dermat
ology), 1984, 11, pp. 1076-1081)はテトラサイクリン
とイブプロフェン(ibuprofen) との組み合わせを研究
し、テトラサイクリンが通常のアクネに対して有効な薬
剤であり、かつイブプロフェンがシクロオキシゲナーゼ
の阻害により生成する炎症の緩和に有用であることを見
出した。ファント(Funt)（ジャーナルオブザアメリカン
アカデミーオブデルマトロジー(Journal of the Americ
an Academy of Dermatology), 1985, 13, pp. 524-525)
はテトラサイクリンミノサイクリンとイブプロフェンと
を組み合わせることにより同様な結果を得たことを報告
した。上記研究の殆どにおいては、該テトラサイクリン
はその抗生物性効果のために有効であると考えられてい
た。従って、上記マクナマラ等の特許の開示以外は、抗
生物性テトラサイクリン類がその望ましからぬ副作用に
も拘らず使用されていた。上記研究にも拘らず、リウマ
トウド関節炎および過度のコラーゲン分解活性に関連す
る他の組織破壊的状態の長期に渡り有効な治療は依然と
して曖昧なままである。
の治療に関する、非−ステロイド系抗−炎症剤と組み合
わせたテトラサイクリンの使用が研究されている。ワン
(Wang)等（ジャーナルオブアメリカンアカデミーオブデ
ルマトロジー(Journal of American Academy of Dermat
ology), 1984, 11, pp. 1076-1081)はテトラサイクリン
とイブプロフェン(ibuprofen) との組み合わせを研究
し、テトラサイクリンが通常のアクネに対して有効な薬
剤であり、かつイブプロフェンがシクロオキシゲナーゼ
の阻害により生成する炎症の緩和に有用であることを見
出した。ファント(Funt)（ジャーナルオブザアメリカン
アカデミーオブデルマトロジー(Journal of the Americ
an Academy of Dermatology), 1985, 13, pp. 524-525)
はテトラサイクリンミノサイクリンとイブプロフェンと
を組み合わせることにより同様な結果を得たことを報告
した。上記研究の殆どにおいては、該テトラサイクリン
はその抗生物性効果のために有効であると考えられてい
た。従って、上記マクナマラ等の特許の開示以外は、抗
生物性テトラサイクリン類がその望ましからぬ副作用に
も拘らず使用されていた。上記研究にも拘らず、リウマ
トウド関節炎および過度のコラーゲン分解活性に関連す
る他の組織破壊的状態の長期に渡り有効な治療は依然と
して曖昧なままである。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明の目的
はかかる治療法を提供することにある。本発明のもうひ
とつの目的は抗生物質テトラサイクリン療法の副作用を
回避し得る該治療法を提供することにある。
はかかる治療法を提供することにある。本発明のもうひ
とつの目的は抗生物質テトラサイクリン療法の副作用を
回避し得る該治療法を提供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】上記のおよびその他の本
発明の目的が、リウマトイド関節炎および過度のメタロ
プロテイナーゼ活性に関連する組織−破壊状態を被った
哺乳動物の治療法を提供することにより達成することが
でき、この方法は効果的な抗−メタロプロテイナーゼ性
を示すが、事実上抗生物性を示さない量および／または
型のテトラサイクリンと、該効果的に抗−メタロプロテ
イナーゼ性を示す量および／または型のテトラサイクリ
ンと組み合わせて使用した場合に、骨欠損の有意な減少
をもたらす量の非ステロイド系抗−炎症剤との組み合わ
せを該哺乳動物に投与することを特徴とする。本発明
は、更にリウマトイド関節炎および過度のメタロプロテ
イナーゼ活性に関連する組織−破壊状態を被った哺乳動
物の治療用の薬理組成物をも提供し、該組成物は(a) 効
果的な抗−コラーゲナーゼ性を示すが、事実上抗生物性
を示さない一定量のテトラサイクリンと、(b) 効果的に
抗−コラーゲナーゼ性を示す量の該テトラサイクリンと
組み合わせて使用した場合に、骨欠損および他の結合組
織欠損を有意に低減する一定量の非ステロイド系抗−炎
症剤とを含むことを特徴とするものである。本発明で使
用するテトラサイクリンの量は、該患者において該テト
ラサイクリンが事実上非−抗生物性を示すような量であ
る。従って、本発明においては一般的に抗生物特性を目
的として使用されているテトラサイクリン類を事実上非
−抗生物性であるような少量で使用できる。
発明の目的が、リウマトイド関節炎および過度のメタロ
プロテイナーゼ活性に関連する組織−破壊状態を被った
哺乳動物の治療法を提供することにより達成することが
でき、この方法は効果的な抗−メタロプロテイナーゼ性
を示すが、事実上抗生物性を示さない量および／または
型のテトラサイクリンと、該効果的に抗−メタロプロテ
イナーゼ性を示す量および／または型のテトラサイクリ
ンと組み合わせて使用した場合に、骨欠損の有意な減少
をもたらす量の非ステロイド系抗−炎症剤との組み合わ
せを該哺乳動物に投与することを特徴とする。本発明
は、更にリウマトイド関節炎および過度のメタロプロテ
イナーゼ活性に関連する組織−破壊状態を被った哺乳動
物の治療用の薬理組成物をも提供し、該組成物は(a) 効
果的な抗−コラーゲナーゼ性を示すが、事実上抗生物性
を示さない一定量のテトラサイクリンと、(b) 効果的に
抗−コラーゲナーゼ性を示す量の該テトラサイクリンと
組み合わせて使用した場合に、骨欠損および他の結合組
織欠損を有意に低減する一定量の非ステロイド系抗−炎
症剤とを含むことを特徴とするものである。本発明で使
用するテトラサイクリンの量は、該患者において該テト
ラサイクリンが事実上非−抗生物性を示すような量であ
る。従って、本発明においては一般的に抗生物特性を目
的として使用されているテトラサイクリン類を事実上非
−抗生物性であるような少量で使用できる。
【００１４】本発明は、マトリックス−分解性プロテイ
ナーゼ、例えばメタロプロテイナーゼ類の過度の活性に
関連した組織−破壊的状態の治療を目的とする。典型的
なメタロプロテイナーゼ類は、例えばコラーゲナーゼお
よびゼラチナーゼを含む。本発明により治療される組織
−破壊的状態は、リウマトイド関節炎、角膜潰瘍、表皮
水疱症、オステオポローシスを包含する代謝性骨疾患、
糖尿病性腎疾患等の基底膜の損傷を含む諸疾患、転移性
癌等の基底膜を介する細胞透過を含む諸疾患および歯周
病等を包含するが、これらに限定されない。本発明によ
り治療される状態は哺乳動物において発生する。哺乳動
物は、例えばヒトおよびマウスおよびラット等の実験動
物を包含する。化学的に修飾した非−抗生物性テトラサ
イクリン同族体がラットにおいてインビボでメタロプロ
テイナーゼを阻害するという報告、化学的に修飾したテ
トラサイクリンが唾液腺を除去されたラットにおける歯
周病に関連する歯槽骨欠損を軽減したという報告、抗微
生物性および非−抗微生物性テトラサイクリン類が組織
培養物中での骨吸収を阻害したという報告、テトラサイ
クリン、ミノサイクリン、がラットにおける関節炎の発
生率を低下し、かつ重症の該関節炎を軽減したという報
告、および抗生物性テトラサイクリン類がインビボでの
骨吸収を低下させるという報告（ゴルブ(Golub) 等の米
国特許第4,666,897 号）は、非−抗生物性投与量でのテ
トラサイクリンの投与が関節炎に罹患した動物の骨欠損
を軽減することを示唆する。しかしながら、本発明者等
は予想外のことに、このことが正しくないことを見出し
た。関節炎に罹患したラットを非−抗生物性投与量の化
学的に修飾したテトラサイクリン、4-デジメチルアミノ
テトラサイクリンで治療した場合に、骨欠損の有意な減
少は観測されなかった。
ナーゼ、例えばメタロプロテイナーゼ類の過度の活性に
関連した組織−破壊的状態の治療を目的とする。典型的
なメタロプロテイナーゼ類は、例えばコラーゲナーゼお
よびゼラチナーゼを含む。本発明により治療される組織
−破壊的状態は、リウマトイド関節炎、角膜潰瘍、表皮
水疱症、オステオポローシスを包含する代謝性骨疾患、
糖尿病性腎疾患等の基底膜の損傷を含む諸疾患、転移性
癌等の基底膜を介する細胞透過を含む諸疾患および歯周
病等を包含するが、これらに限定されない。本発明によ
り治療される状態は哺乳動物において発生する。哺乳動
物は、例えばヒトおよびマウスおよびラット等の実験動
物を包含する。化学的に修飾した非−抗生物性テトラサ
イクリン同族体がラットにおいてインビボでメタロプロ
テイナーゼを阻害するという報告、化学的に修飾したテ
トラサイクリンが唾液腺を除去されたラットにおける歯
周病に関連する歯槽骨欠損を軽減したという報告、抗微
生物性および非−抗微生物性テトラサイクリン類が組織
培養物中での骨吸収を阻害したという報告、テトラサイ
クリン、ミノサイクリン、がラットにおける関節炎の発
生率を低下し、かつ重症の該関節炎を軽減したという報
告、および抗生物性テトラサイクリン類がインビボでの
骨吸収を低下させるという報告（ゴルブ(Golub) 等の米
国特許第4,666,897 号）は、非−抗生物性投与量でのテ
トラサイクリンの投与が関節炎に罹患した動物の骨欠損
を軽減することを示唆する。しかしながら、本発明者等
は予想外のことに、このことが正しくないことを見出し
た。関節炎に罹患したラットを非−抗生物性投与量の化
学的に修飾したテトラサイクリン、4-デジメチルアミノ
テトラサイクリンで治療した場合に、骨欠損の有意な減
少は観測されなかった。
【００１５】同様に予想外のことに、本発明者等は、効
果的な抗−メタロプロテイナーゼ性をもつが、事実上抗
生物性を示さない量のテトラサイクリンと、非ステロイ
ド系抗−炎症剤との組み合わせを関節炎に罹患した哺乳
動物に投与した場合に、骨欠損が有意に低下することを
見出した。骨吸収の阻害または新たな骨の形成の刺激の
何れかにより、骨欠損を軽減することができる。該テト
ラサイクリンは哺乳動物において事実上非−抗生物性を
示す投与量で該哺乳動物に投与される任意のテトラサイ
クリンであり得る。好ましくは、該テトラサイクリンは
その抗生物性を減ずるように修飾される。テトラサイク
リンの抗生物性を減ずる方法は「テトラサイクリン類の
化学(The Chemistry of the Tetracyclines)」、第６
章、ミッシャー(Mitscher), 1978, p. 211に詳しく記載
されている。ミッシャーにより指摘されている如く、1
-、2-、3-、4-、10- および12a-位での修飾は生活性の
喪失に導く。かかる修飾されたテトラサイクリンの使用
が本発明においては好ましい。というのは、より少ない
副作用の下で、抗生物性テトラサイクリンよりも高濃度
で使用できるからである。好ましいテトラサイクリン類
は4-位のジメチルアミノ基をもたないテトラサイクリン
類である。このような化学的に修飾されたテトラサイク
リン類は、例えば4-デジメチルアミノテトラサイクリ
ン、4-デジメチルアミノ-5- オキシテトラサイクリン、
4-デジメチルアミノ-7- クロロテトラサイクリン、4-ヒ
ドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、5a,6-
アンハイドロ-4- ヒドロキシ-4- デジメチルアミノテ
トラサイクリン、6-デオキシ-6- デメチル-4- デジメチ
ルアミノテトラサイクリン、6a- デオキシ-5- ヒドロキ
シ-4- デジメチルアミノテトラサイクリン、4-デジメチ
ルアミノ-12a- デオキシテトラサイクリンおよび4-デジ
メチルアミノ-11-ヒドロキシ-12a- デオキシテトラサイ
クリン並びにこれらの誘導体を含み、特に好ましいもの
は4-デジメチルアミノ-11-ヒドロキシ-12a- デオキシテ
トラサイクリンである。
果的な抗−メタロプロテイナーゼ性をもつが、事実上抗
生物性を示さない量のテトラサイクリンと、非ステロイ
ド系抗−炎症剤との組み合わせを関節炎に罹患した哺乳
動物に投与した場合に、骨欠損が有意に低下することを
見出した。骨吸収の阻害または新たな骨の形成の刺激の
何れかにより、骨欠損を軽減することができる。該テト
ラサイクリンは哺乳動物において事実上非−抗生物性を
示す投与量で該哺乳動物に投与される任意のテトラサイ
クリンであり得る。好ましくは、該テトラサイクリンは
その抗生物性を減ずるように修飾される。テトラサイク
リンの抗生物性を減ずる方法は「テトラサイクリン類の
化学(The Chemistry of the Tetracyclines)」、第６
章、ミッシャー(Mitscher), 1978, p. 211に詳しく記載
されている。ミッシャーにより指摘されている如く、1
-、2-、3-、4-、10- および12a-位での修飾は生活性の
喪失に導く。かかる修飾されたテトラサイクリンの使用
が本発明においては好ましい。というのは、より少ない
副作用の下で、抗生物性テトラサイクリンよりも高濃度
で使用できるからである。好ましいテトラサイクリン類
は4-位のジメチルアミノ基をもたないテトラサイクリン
類である。このような化学的に修飾されたテトラサイク
リン類は、例えば4-デジメチルアミノテトラサイクリ
ン、4-デジメチルアミノ-5- オキシテトラサイクリン、
4-デジメチルアミノ-7- クロロテトラサイクリン、4-ヒ
ドロキシ-4-デジメチルアミノテトラサイクリン、5a,6-
アンハイドロ-4- ヒドロキシ-4- デジメチルアミノテ
トラサイクリン、6-デオキシ-6- デメチル-4- デジメチ
ルアミノテトラサイクリン、6a- デオキシ-5- ヒドロキ
シ-4- デジメチルアミノテトラサイクリン、4-デジメチ
ルアミノ-12a- デオキシテトラサイクリンおよび4-デジ
メチルアミノ-11-ヒドロキシ-12a- デオキシテトラサイ
クリン並びにこれらの誘導体を含み、特に好ましいもの
は4-デジメチルアミノ-11-ヒドロキシ-12a- デオキシテ
トラサイクリンである。
【００１６】ニトリルを生成すべく2-炭素位の変更され
たテトラサイクリン、例えばテトラサイクリンの2-ニト
リロ同族体は非−抗生物性抗−メタロプロテイナーゼと
して有用である。抗生物質活性を減ずるように修飾され
たテトラサイクリンの他の例は6a- ベンジルチオメチレ
ンテトラサイクリン、テトラサイクリンのモノ-N- アル
キル化アミド、6-フルオロ-6- デメチルテトラサイクリ
ン、11a-クロロテトラサイクリン、12a-デオキシテトラ
サイクリンおよびこれらの誘導体を包含する。非−抗生
物性であるテトラサイクリンのピラゾール誘導体はその
抗−コラーゲナーゼ活性を喪失している。テトラサイク
リンの使用量は、効果的な抗−コラーゲナーゼ性を示す
が、事実上抗生物性を示さないような量である。ある量
のテトラサイクリンは、これがコラーゲナーゼ活性を有
意に低減する場合には、効果的な抗−コラーゲナーゼ性
を示す。あるテトラサイクリンが微生物の成育を有意に
阻害しない場合、該テトラサイクリンは効果的な抗生物
質ではない。ヒトに対する最大服用量は副作用を生じな
い最大投与量である。例えば、該非−抗生物性テトラサ
イクリンは１日当たり約0.1 mg/kg 〜１日当たり約24 m
g/kg、好ましくは１日当たり約２mg/kg 〜１日当たり約
18 mg/kgの範囲内の量で投与することができる。本発明
の目的にとって、副作用とは臨床的に有意な抗生物活性
並びに毒性作用を包含する。例えば、約50mg/kg/日を越
える服用量は、ヒトを含む殆どの哺乳動物において副作
用が見られるであろう。非ステロイド系抗−炎症剤はこ
の種の化合物の種々の群から選択できる。かかる群の化
合物は、例えばアセチルサリチル酸およびジフルニサル
(diflunisal)等のサリチレート類、インドメタシン(ind
omethacin)、スリンダク(sulindac)、トルメチン(tolme
tin)、ジクロフェナク(diclofenac)およびエトドラク(e
todolac)等の酢酸類、フルルビプロフェン(flurbiprofe
n)、ナプロキセン(naproxen)およびケトプロフェン(ket
oprofen)等のプロピオン酸類、メクロフェナメート(mec
lofenamate) 等のフェナメート類(fenamates) 、ピロキ
シカム(piroxicam) 等のオキシカム類、およびテニダプ
(tenidap) 等のオキシインドール類を包含する。
たテトラサイクリン、例えばテトラサイクリンの2-ニト
リロ同族体は非−抗生物性抗−メタロプロテイナーゼと
して有用である。抗生物質活性を減ずるように修飾され
たテトラサイクリンの他の例は6a- ベンジルチオメチレ
ンテトラサイクリン、テトラサイクリンのモノ-N- アル
キル化アミド、6-フルオロ-6- デメチルテトラサイクリ
ン、11a-クロロテトラサイクリン、12a-デオキシテトラ
サイクリンおよびこれらの誘導体を包含する。非−抗生
物性であるテトラサイクリンのピラゾール誘導体はその
抗−コラーゲナーゼ活性を喪失している。テトラサイク
リンの使用量は、効果的な抗−コラーゲナーゼ性を示す
が、事実上抗生物性を示さないような量である。ある量
のテトラサイクリンは、これがコラーゲナーゼ活性を有
意に低減する場合には、効果的な抗−コラーゲナーゼ性
を示す。あるテトラサイクリンが微生物の成育を有意に
阻害しない場合、該テトラサイクリンは効果的な抗生物
質ではない。ヒトに対する最大服用量は副作用を生じな
い最大投与量である。例えば、該非−抗生物性テトラサ
イクリンは１日当たり約0.1 mg/kg 〜１日当たり約24 m
g/kg、好ましくは１日当たり約２mg/kg 〜１日当たり約
18 mg/kgの範囲内の量で投与することができる。本発明
の目的にとって、副作用とは臨床的に有意な抗生物活性
並びに毒性作用を包含する。例えば、約50mg/kg/日を越
える服用量は、ヒトを含む殆どの哺乳動物において副作
用が見られるであろう。非ステロイド系抗−炎症剤はこ
の種の化合物の種々の群から選択できる。かかる群の化
合物は、例えばアセチルサリチル酸およびジフルニサル
(diflunisal)等のサリチレート類、インドメタシン(ind
omethacin)、スリンダク(sulindac)、トルメチン(tolme
tin)、ジクロフェナク(diclofenac)およびエトドラク(e
todolac)等の酢酸類、フルルビプロフェン(flurbiprofe
n)、ナプロキセン(naproxen)およびケトプロフェン(ket
oprofen)等のプロピオン酸類、メクロフェナメート(mec
lofenamate) 等のフェナメート類(fenamates) 、ピロキ
シカム(piroxicam) 等のオキシカム類、およびテニダプ
(tenidap) 等のオキシインドール類を包含する。
【００１７】好ましい非ステロイド系抗−炎症剤はフル
ルビプロフェン、ピロキシカム、トルメチンナトリウ
ム、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンお
よびテニダプを含む。テニダプ(CP 66,2408)はファイザ
ーセントラルリサーチ(PfizerCentral Research; グロ
トン(Groton), CT）より入手できる。この非ステロイド
系抗−炎症剤の量は、効果的な抗−コラーゲナーゼ性を
示す量のテトラサイクリンと組み合わせて使用した場合
に、過度のメタロプロテイナーゼ活性に関連する組織破
壊的状態を被っている哺乳動物における骨または他の結
合組織欠損の有意な低減をもたらす量である。この量は
使用する特定の抗−炎症剤の種類、本発明の組成物を投
与すべき哺乳動物の種類、および該組成物中の該テトラ
サイクリンの量に依存する。日常的にヒトにおいて使用
するための典型的な幾つかの投与量は、例えばピロキシ
カムについては20 mg/日、インドメタシンについては15
0mg/日、トルメチンについては1600─1800 mg/日、ナプ
ロキセンについては1000 mg/日およびイブプロフェンに
ついては3200 mg/日である。例えば、4-デジメチルアミ
ノテトラサイクリンの適当な量は15 mg/kgである。30 m
g/kgの4-デジメチルアミノテトラサイクリンとの組み合
わせで使用するのに適した抗−炎症剤の量は、例えばフ
ルルビプロフェンについては1-8 mg/kg であり、ピロキ
シカムについては0.3 mg/kg であり、またイブプロフェ
ンについては40 mg/kgである。
ルビプロフェン、ピロキシカム、トルメチンナトリウ
ム、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンお
よびテニダプを含む。テニダプ(CP 66,2408)はファイザ
ーセントラルリサーチ(PfizerCentral Research; グロ
トン(Groton), CT）より入手できる。この非ステロイド
系抗−炎症剤の量は、効果的な抗−コラーゲナーゼ性を
示す量のテトラサイクリンと組み合わせて使用した場合
に、過度のメタロプロテイナーゼ活性に関連する組織破
壊的状態を被っている哺乳動物における骨または他の結
合組織欠損の有意な低減をもたらす量である。この量は
使用する特定の抗−炎症剤の種類、本発明の組成物を投
与すべき哺乳動物の種類、および該組成物中の該テトラ
サイクリンの量に依存する。日常的にヒトにおいて使用
するための典型的な幾つかの投与量は、例えばピロキシ
カムについては20 mg/日、インドメタシンについては15
0mg/日、トルメチンについては1600─1800 mg/日、ナプ
ロキセンについては1000 mg/日およびイブプロフェンに
ついては3200 mg/日である。例えば、4-デジメチルアミ
ノテトラサイクリンの適当な量は15 mg/kgである。30 m
g/kgの4-デジメチルアミノテトラサイクリンとの組み合
わせで使用するのに適した抗−炎症剤の量は、例えばフ
ルルビプロフェンについては1-8 mg/kg であり、ピロキ
シカムについては0.3 mg/kg であり、またイブプロフェ
ンについては40 mg/kgである。
【００１８】本発明を実施するための抗−炎症剤の適当
な量を与える指標として、経験的には関節炎を治療する
のに使用される公知の抗−炎症剤の服用量の約20% 〜約
80%の範囲の量で投与する。かくして、この服用量はピ
ロキシカムに対する10 mg/ヒト／日程度の少量から、イ
ブプロフェンに対する3200 mg/ヒト／日程度の高い量ま
でであり得る。何れにしろ、開業医は当分野における熟
練者と有識者とにより指導され、かつ本発明は制限なし
に、記載された現象を達成するのに有効な投与量を包含
する。例えば、該非ステロイド系抗−炎症剤は１日当た
り約0.3 mg/kg乃至１日当たり１人当たり約3500mgの範
囲内の量を投与できる。本発明で使用するのに好ましい
薬理組成物は、適当な製薬担体中に上記のテトラサイク
リンと該抗−炎症剤との組み合わせを含む。活性成分を
含む該製薬担体の頒布剤形としては、哺乳動物に経口投
与するのに適したカプセル、圧縮錠剤、ピル、溶液また
は懸濁液の形状であり得る。他の頒布剤形としては、角
膜潰瘍、歯周病等に対して局所投与するためのゲル剤ま
たは制御放出ポリマー剤形状を包含する。ここで、担体
とは経口並びに局所投与、関節内への注射による投与お
よび他の選択された手段による投与を包含するものと理
解すべきである。
な量を与える指標として、経験的には関節炎を治療する
のに使用される公知の抗−炎症剤の服用量の約20% 〜約
80%の範囲の量で投与する。かくして、この服用量はピ
ロキシカムに対する10 mg/ヒト／日程度の少量から、イ
ブプロフェンに対する3200 mg/ヒト／日程度の高い量ま
でであり得る。何れにしろ、開業医は当分野における熟
練者と有識者とにより指導され、かつ本発明は制限なし
に、記載された現象を達成するのに有効な投与量を包含
する。例えば、該非ステロイド系抗−炎症剤は１日当た
り約0.3 mg/kg乃至１日当たり１人当たり約3500mgの範
囲内の量を投与できる。本発明で使用するのに好ましい
薬理組成物は、適当な製薬担体中に上記のテトラサイク
リンと該抗−炎症剤との組み合わせを含む。活性成分を
含む該製薬担体の頒布剤形としては、哺乳動物に経口投
与するのに適したカプセル、圧縮錠剤、ピル、溶液また
は懸濁液の形状であり得る。他の頒布剤形としては、角
膜潰瘍、歯周病等に対して局所投与するためのゲル剤ま
たは制御放出ポリマー剤形状を包含する。ここで、担体
とは経口並びに局所投与、関節内への注射による投与お
よび他の選択された手段による投与を包含するものと理
解すべきである。
【００１９】
実施例１ 非−ステロイド系抗−炎症性薬物（フルルビプロフェ
ン）、化学的に修飾した非−抗生物性テトラサイクリン
（4-デジメチルアミノテトラサイクリン; CMT)、および
フルルビプロフェン/CMTの組み合わせの(i) コラーゲナ
ーゼおよびゼラチナーゼ活性、(ii)臨床的に評価された
炎症の重度、および(iii) 実験的に関節炎とされたラッ
トの組織および関節の放射線写真により評価された骨欠
損に及ぼす効果を決定するために、以下の様な実験を実
施した。36匹の成熟ルイス(Lewis) ラットを、フロイン
ドアジュバントの注射により関節炎とし、これら動物を
以下のような実験群に分けた。群Ｉ：未処理関節炎ラッ
ト群、群II：経口強制飼養により毎日フルルビプロフェ
ン（ラット当たり1.0mg)を投与した関節炎ラット、群II
I:経口強制飼養により毎日CMT(ラット当たり3mg)を投与
した関節炎ラット、群IV：これら両薬物を投与した関節
炎ラット。２〜３週間（酵素活性を評価したラット６匹
／群に対して２週間、酵素活性を評価したラット３匹／
群に対して３週間、骨欠損につきX-線により評価したラ
ット３匹／群に対して３週間）の実験期間後、該ラット
を殺し、後脚を得、皮膚を除去し、かつ該関節炎に罹っ
た関節上にある炎症を起こした皮下組織を切除した（全
ての切除および抽出処置は４°Ｃにて行った）。該組織
を細かく刻み、秤量し、抽出し、得られた抽出物を前に
記載された技術（ラママーシー＆ゴルブ(Ramamurthyand
Golub), J. Peridontal Res., 1983, 17, p. 455）を
利用して硫酸アンモニウム沈殿法により部分的に精製し
た。次に、罹患した組織の抽出物を５倍に濃縮し、その
アリコートを(a) [3H-メチル] ゼラチン（変性したタイ
プＩラットの皮膚コラーゲン）と共に37°Ｃにて４時間
インキュベートして、ゼラチナーゼ活性を測定し、未消
化ゼラチンをトリクロロ酢酸で沈殿させ、かつ遠心処理
後該上澄中の分解生成物のアリコートを液体シンチレー
ション分光器により測定し、(b)コラーゲナーゼアッセ
イのために、該抽出物を[3H-メチル] コラーゲンと共に
22°Ｃにて18時間インキュベートし、放射線標識された
コラーゲン成分（α鎖）および分解フラグメント
（αA ）をSDS-ポリアミドゲル電気泳動法およびフルオ
ログラフィーの組み合わせにより評価した（ゴルブ等,
J. Peridontal Res., 1985, 20, p. 12)。
ン）、化学的に修飾した非−抗生物性テトラサイクリン
（4-デジメチルアミノテトラサイクリン; CMT)、および
フルルビプロフェン/CMTの組み合わせの(i) コラーゲナ
ーゼおよびゼラチナーゼ活性、(ii)臨床的に評価された
炎症の重度、および(iii) 実験的に関節炎とされたラッ
トの組織および関節の放射線写真により評価された骨欠
損に及ぼす効果を決定するために、以下の様な実験を実
施した。36匹の成熟ルイス(Lewis) ラットを、フロイン
ドアジュバントの注射により関節炎とし、これら動物を
以下のような実験群に分けた。群Ｉ：未処理関節炎ラッ
ト群、群II：経口強制飼養により毎日フルルビプロフェ
ン（ラット当たり1.0mg)を投与した関節炎ラット、群II
I:経口強制飼養により毎日CMT(ラット当たり3mg)を投与
した関節炎ラット、群IV：これら両薬物を投与した関節
炎ラット。２〜３週間（酵素活性を評価したラット６匹
／群に対して２週間、酵素活性を評価したラット３匹／
群に対して３週間、骨欠損につきX-線により評価したラ
ット３匹／群に対して３週間）の実験期間後、該ラット
を殺し、後脚を得、皮膚を除去し、かつ該関節炎に罹っ
た関節上にある炎症を起こした皮下組織を切除した（全
ての切除および抽出処置は４°Ｃにて行った）。該組織
を細かく刻み、秤量し、抽出し、得られた抽出物を前に
記載された技術（ラママーシー＆ゴルブ(Ramamurthyand
Golub), J. Peridontal Res., 1983, 17, p. 455）を
利用して硫酸アンモニウム沈殿法により部分的に精製し
た。次に、罹患した組織の抽出物を５倍に濃縮し、その
アリコートを(a) [3H-メチル] ゼラチン（変性したタイ
プＩラットの皮膚コラーゲン）と共に37°Ｃにて４時間
インキュベートして、ゼラチナーゼ活性を測定し、未消
化ゼラチンをトリクロロ酢酸で沈殿させ、かつ遠心処理
後該上澄中の分解生成物のアリコートを液体シンチレー
ション分光器により測定し、(b)コラーゲナーゼアッセ
イのために、該抽出物を[3H-メチル] コラーゲンと共に
22°Ｃにて18時間インキュベートし、放射線標識された
コラーゲン成分（α鎖）および分解フラグメント
（αA ）をSDS-ポリアミドゲル電気泳動法およびフルオ
ログラフィーの組み合わせにより評価した（ゴルブ等,
J. Peridontal Res., 1985, 20, p. 12)。
【００２０】結果 1. 未処理の関節炎ラットは最も高いレベルの組織−破
壊的メタロプロテイナーゼ活性（ゼラチン分解およびコ
ラーゲン分解）を示し、これに関連して後脚の最も高い
炎症性膨潤が見られ、かつ関節における最大の骨欠損を
示した（後者はX-線により評価した）。 2. フルルビプロフェンのみで処置した関節炎ラット
は、該脚の低減された膨潤を示し、僅かに低いメタロプ
ロテイナーゼ活性（ゼラチン分解活性における減少は統
計的に有意ではなかったが、フルオログラフィーで評価
したコラーゲン分解活性は統計的に分析しなかったこと
に注意）、および僅かな関節における骨欠損の減少を示
した。 3. CMT のみで処置した関節炎ラットは、メタロプロテ
イナーゼ活性における有意の減少および僅かな関節にお
ける骨欠損の減少を示し、かつ検出可能な抗−炎症作用
（後脚膨潤における検出可能な減少）は見られなかっ
た。 4. CMT とフルルビプロフェンとで処置した関節炎ラッ
トは、コラーゲン分解活性の完全な阻害、ゼラチン分解
活性の最大の低下、関節における骨欠損の最大の減少、
およびフルルビプロフェンのみで処置した関節炎ラット
につき観測された値と同程度またはそれ以上の後脚膨潤
の減少を示した。
壊的メタロプロテイナーゼ活性（ゼラチン分解およびコ
ラーゲン分解）を示し、これに関連して後脚の最も高い
炎症性膨潤が見られ、かつ関節における最大の骨欠損を
示した（後者はX-線により評価した）。 2. フルルビプロフェンのみで処置した関節炎ラット
は、該脚の低減された膨潤を示し、僅かに低いメタロプ
ロテイナーゼ活性（ゼラチン分解活性における減少は統
計的に有意ではなかったが、フルオログラフィーで評価
したコラーゲン分解活性は統計的に分析しなかったこと
に注意）、および僅かな関節における骨欠損の減少を示
した。 3. CMT のみで処置した関節炎ラットは、メタロプロテ
イナーゼ活性における有意の減少および僅かな関節にお
ける骨欠損の減少を示し、かつ検出可能な抗−炎症作用
（後脚膨潤における検出可能な減少）は見られなかっ
た。 4. CMT とフルルビプロフェンとで処置した関節炎ラッ
トは、コラーゲン分解活性の完全な阻害、ゼラチン分解
活性の最大の低下、関節における骨欠損の最大の減少、
およびフルルビプロフェンのみで処置した関節炎ラット
につき観測された値と同程度またはそれ以上の後脚膨潤
の減少を示した。
【００２１】
【表１】表１ ：フルルビプロフェンまたはCMT 単独またはこれらの組み合わせの、炎症性 関節炎に罹ったラット後脚組織のゼラチン分解活性に及ぼす影響 実験群 [3H-メチル] ** 群Ｉに対する統 ゼラチン分解(%) 計的有意性* I. 関節炎、未処置 76.2±1.4 ----- II. 関節炎、フルルビプロフェン単独 68.3±3.2 有意性なし、p>0.05 III.関節炎、CMT 単独処置 52.2±4.9 有意、p<0.01 IV. 関節炎、フルルビプロフェン＋CMT 45.6±3.4 有意、p<0.01 *:各値はラット６匹／群に対する平均値±標準偏差(S.
E.M.)を表す。 **:％評価値は存在する分解酵素の度合いを表し、例え
ばより大きな数値は分解酵素のより大きな存在量を表
す。
E.M.)を表す。 **:％評価値は存在する分解酵素の度合いを表し、例え
ばより大きな数値は分解酵素のより大きな存在量を表
す。
【００２２】上記の結果から、CMT 単独またはフルルビ
プロフェン単独で処置した関節炎ラットでは、それぞれ
病理的関節変化の幾分かが改善されているものと結論付
けることができる。しかしながら、これら２種の薬物の
組み合わせにより関節炎を処置した場合には、該組織−
破壊的な炎症性関節変化が最大限低減されることが観測
された。
プロフェン単独で処置した関節炎ラットでは、それぞれ
病理的関節変化の幾分かが改善されているものと結論付
けることができる。しかしながら、これら２種の薬物の
組み合わせにより関節炎を処置した場合には、該組織−
破壊的な炎症性関節変化が最大限低減されることが観測
された。
【００２３】実施例２ 化学的に修飾した非−抗生物性テトラサイクリン（4-デ
ジメチルアミノテトラサイクリン）単独、該非−ステロ
イド系抗−炎症剤フルルビプロフェン単独、およびCMT
とフルルビプロフェンとの組み合わせの、関節炎により
誘発された骨および関節の破壊に及ぼす効果を調べた結
果と比較することにより、本発明の有効性を決定するた
めに、更に別の実験を実施した。この実験を実施するた
めに、本発明者等は各々実験開始時点における体重約12
0gをもつ成熟ルイスラットを使用した。これらラットを
５群に分けたが、その１群は６匹のラットからなるコン
トロール群であり、これには関節炎を誘発するための注
射を行わず、また48匹の成熟ルイスラットにはフロイン
ドアジュバントを注射することにより関節炎を誘発し
た。これらの関節炎ラットを以下の実験群に分けた。即
ち、群Ｉ：未処理の関節炎ラットには経口経路でビヒク
ルのみ、即ち2%カルボキシメチルセルロースを投与し、
群II: 関節炎ラットを毎日化学的に修飾したテトラサイ
クリン(CMT)(ラット当たり4mg/日の投与量で）を経口挿
管法で処置し、群III:関節炎ラットを毎日経口挿管法
で、非−ステロイド系抗−炎症性薬物フルルビプロフェ
ンで処置（ラット当たり0.5mg/日の割合で）し、群IV:
関節炎ラットを、各単一の活性成分での処置に関連して
上記した投与量でCMT とフルルビプロフェンとの組み合
わせを使用して処置した。
ジメチルアミノテトラサイクリン）単独、該非−ステロ
イド系抗−炎症剤フルルビプロフェン単独、およびCMT
とフルルビプロフェンとの組み合わせの、関節炎により
誘発された骨および関節の破壊に及ぼす効果を調べた結
果と比較することにより、本発明の有効性を決定するた
めに、更に別の実験を実施した。この実験を実施するた
めに、本発明者等は各々実験開始時点における体重約12
0gをもつ成熟ルイスラットを使用した。これらラットを
５群に分けたが、その１群は６匹のラットからなるコン
トロール群であり、これには関節炎を誘発するための注
射を行わず、また48匹の成熟ルイスラットにはフロイン
ドアジュバントを注射することにより関節炎を誘発し
た。これらの関節炎ラットを以下の実験群に分けた。即
ち、群Ｉ：未処理の関節炎ラットには経口経路でビヒク
ルのみ、即ち2%カルボキシメチルセルロースを投与し、
群II: 関節炎ラットを毎日化学的に修飾したテトラサイ
クリン(CMT)(ラット当たり4mg/日の投与量で）を経口挿
管法で処置し、群III:関節炎ラットを毎日経口挿管法
で、非−ステロイド系抗−炎症性薬物フルルビプロフェ
ンで処置（ラット当たり0.5mg/日の割合で）し、群IV:
関節炎ラットを、各単一の活性成分での処置に関連して
上記した投与量でCMT とフルルビプロフェンとの組み合
わせを使用して処置した。
【００２４】関節炎の誘発後23日目に、各群のラットの
半数を殺した。その後脚を切除し、その骨および関節の
放射線写真を高感度X-線フィルムを使用して撮影した。
該X-線を、予備知識を与えない様式で、２名の独立した
経験のある検査官により評価させ、ラットの異なる５群
における関節炎による骨破壊の重度を評価した。これら
の評価値を以下の評価基準に従って与えた：１＝正常、
２＝軽度、３＝中程度および４＝重度の骨破壊。この最
初の実験後に、更に別の経験のある検査官に該結果を評
価させた。この結果を以下の表２に示した。
半数を殺した。その後脚を切除し、その骨および関節の
放射線写真を高感度X-線フィルムを使用して撮影した。
該X-線を、予備知識を与えない様式で、２名の独立した
経験のある検査官により評価させ、ラットの異なる５群
における関節炎による骨破壊の重度を評価した。これら
の評価値を以下の評価基準に従って与えた：１＝正常、
２＝軽度、３＝中程度および４＝重度の骨破壊。この最
初の実験後に、更に別の経験のある検査官に該結果を評
価させた。この結果を以下の表２に示した。
【００２５】
【表２】 表２ 実験群 骨破壊 CMT の血清中濃 評価値* 度 (μg/ml) ** 非−関節炎コントロール 1.0 0±0 関節炎、ビヒクル投与 2.8 0±0 関節炎、CMT 投与 2.4 12.8±0.5(SEM) 関節炎、フルルビプロフェン 2.0 0±0 関節炎、フルルビプロフェン＋CMT 投与 1.1 12.4±1.3(SEM) ＊：このデータは１群当たり６個の骨につき３名の検査
官による評価値の平均値を表し、但しCMT とNSAID との
組み合わせで処置した群については５個の骨を使用し
た。 ＊＊：この血清のデータは14日目に殺したラット由来の
血清に関して得た。
官による評価値の平均値を表し、但しCMT とNSAID との
組み合わせで処置した群については５個の骨を使用し
た。 ＊＊：この血清のデータは14日目に殺したラット由来の
血清に関して得た。
【００２６】結果 1. 活性成分CMT およびフルルビプロフェンの各々は、
単独で使用された場合、23日間のプロトコール中に、関
節炎により誘発された骨および関節の破壊を僅かに阻害
する効果を示したに過ぎなかった。この結果は文献に記
載されたような初期の見解に照らして全く驚くべきもの
であり、これは研究者をして、これら成分の各々が別々
に有効であるとの予想に導く。 2. CMT とフルルビプロフェンとの組み合わせは、この
実験を通じて関節炎により誘発されたラットにおける骨
および関節の分解を防止する予想外に高い能力を示し
た。 3. この実験の結果から得られた更なる情報は、CMT と
組み合わせたフルルビプロフェンの経口投与がCMT の血
中濃度を減じないことを示している。 該実験プロトコール中およびその前の該後脚の径の物理
的測定により更なるデータを集めて、炎症の程度を決定
した。図１に示されたこの結果は、CMT とフルルビプロ
フェンとの組み合わせによる使用の結果として、該炎症
の劇的な減少を明確に示している。CMT 単独使用は、初
期の文献の記述とは逆に抗−炎症性ではないことに注意
すべきである。
単独で使用された場合、23日間のプロトコール中に、関
節炎により誘発された骨および関節の破壊を僅かに阻害
する効果を示したに過ぎなかった。この結果は文献に記
載されたような初期の見解に照らして全く驚くべきもの
であり、これは研究者をして、これら成分の各々が別々
に有効であるとの予想に導く。 2. CMT とフルルビプロフェンとの組み合わせは、この
実験を通じて関節炎により誘発されたラットにおける骨
および関節の分解を防止する予想外に高い能力を示し
た。 3. この実験の結果から得られた更なる情報は、CMT と
組み合わせたフルルビプロフェンの経口投与がCMT の血
中濃度を減じないことを示している。 該実験プロトコール中およびその前の該後脚の径の物理
的測定により更なるデータを集めて、炎症の程度を決定
した。図１に示されたこの結果は、CMT とフルルビプロ
フェンとの組み合わせによる使用の結果として、該炎症
の劇的な減少を明確に示している。CMT 単独使用は、初
期の文献の記述とは逆に抗−炎症性ではないことに注意
すべきである。
【００２７】事実、関節炎ラットに投与されたCMT とフ
ルルビプロフェンとの組み合わせは、正常な関節炎に罹
患していないラットにつき得た評価値と本質的に同等な
後脚径の評価値を与えた。CMT 単独で処置したラットか
ら採取した後脚は著しい炎症を示した。他方で、フルル
ビプロフェン単独で処置したラットから採取した後脚は
予想された如く明確な抗−炎症効果を生じた。関節炎ラ
ットからの未処置の脚は、予想通り正常な炎症脚径測定
値を示した。このことは組み合わせて使用した活性成分
の有効性を顕著に示している。基本的には、該第二の実
験の結果は該第一の実験の結果を立証しており、また組
織−破壊的状態の治療における本発明の高い有効性を更
に顕著なものとしている。 実施例３ 非−ステロイド系抗−炎症性薬物（テニダプ）、化学的
に修飾した非−抗生物性テトラサイクリン（4-デジメチ
ルアミノテトラサイクリン; CMT)およびテニダプ/CMTの
組み合わせの、(i) コラーゲナーゼおよびゼラチナーゼ
活性、(ii)臨床的に評価された炎症の重度、および(ii
i) 実験的に関節炎とされたラットの組織および関節の
放射線写真により評価された骨欠損に及ぼす効果を測定
するために、以下の様な実験を実施した。
ルルビプロフェンとの組み合わせは、正常な関節炎に罹
患していないラットにつき得た評価値と本質的に同等な
後脚径の評価値を与えた。CMT 単独で処置したラットか
ら採取した後脚は著しい炎症を示した。他方で、フルル
ビプロフェン単独で処置したラットから採取した後脚は
予想された如く明確な抗−炎症効果を生じた。関節炎ラ
ットからの未処置の脚は、予想通り正常な炎症脚径測定
値を示した。このことは組み合わせて使用した活性成分
の有効性を顕著に示している。基本的には、該第二の実
験の結果は該第一の実験の結果を立証しており、また組
織−破壊的状態の治療における本発明の高い有効性を更
に顕著なものとしている。 実施例３ 非−ステロイド系抗−炎症性薬物（テニダプ）、化学的
に修飾した非−抗生物性テトラサイクリン（4-デジメチ
ルアミノテトラサイクリン; CMT)およびテニダプ/CMTの
組み合わせの、(i) コラーゲナーゼおよびゼラチナーゼ
活性、(ii)臨床的に評価された炎症の重度、および(ii
i) 実験的に関節炎とされたラットの組織および関節の
放射線写真により評価された骨欠損に及ぼす効果を測定
するために、以下の様な実験を実施した。
【００２８】36匹の成熟ルイスラットを、フロインドア
ジュバントの注射により関節炎に罹患させ、これら動物
を以下のような実験群に分けた。群II：未処理関節炎ラ
ット群、群III:経口強制飼養により毎日テニダプ（ラッ
ト当たりかつ１日当たり2-6mg)を投与した関節炎ラッ
ト、群IV: 経口強制飼養により毎日CMT(ラット当たりか
つ１日当たり4mg)を投与した関節炎ラット、群Ｖ：これ
ら両薬物を投与した関節炎ラットおよび群Ｉ：関節炎に
罹患していない正常なラット。23日間の実験期間の経過
後、該ラットを殺し、その後脚を得、皮膚を除去し、か
つ該関節炎に罹った関節上にある炎症を起こした皮下組
織を切除した（全ての切除および抽出処置は４°Ｃにて
行った）。該組織を細かく刻み、秤量し、抽出し、得ら
れた抽出物を前に記載された技術（ラママーシー＆ゴル
ブ(Ramamurthy and Golub), J. Peridontal Res., 198
3, 17, p. 455）を利用して硫酸アンモニウム沈殿法に
より部分的に精製した。次に、罹患した組織の抽出物を
５倍に濃縮し、そのアリコートを(a) [3H-メチル] ゼラ
チン（変性したタイプＩラットの皮膚コラーゲン）と共
に37°Ｃにて４時間インキュベートして、ゼラチナーゼ
活性を測定し、未消化ゼラチンをトリクロロ酢酸で沈殿
させ、かつ遠心処理後該上澄中の分解生成物のアリコー
トを液体シンチレーション分光器により測定し、(b) コ
ラーゲナーゼアッセイのために、該抽出物を[3H-メチ
ル] コラーゲンと共に22°Ｃにて18時間インキュベート
し、放射線標識されたコラーゲン成分（α鎖）および分
解フラグメント（αA ）をSDS-ポリアミドゲル電気泳動
法およびフルオログラフィーの組み合わせにより評価し
た（ゴルブ等, J. Peridontal Res., 1985, 20, p. 1
2)。
ジュバントの注射により関節炎に罹患させ、これら動物
を以下のような実験群に分けた。群II：未処理関節炎ラ
ット群、群III:経口強制飼養により毎日テニダプ（ラッ
ト当たりかつ１日当たり2-6mg)を投与した関節炎ラッ
ト、群IV: 経口強制飼養により毎日CMT(ラット当たりか
つ１日当たり4mg)を投与した関節炎ラット、群Ｖ：これ
ら両薬物を投与した関節炎ラットおよび群Ｉ：関節炎に
罹患していない正常なラット。23日間の実験期間の経過
後、該ラットを殺し、その後脚を得、皮膚を除去し、か
つ該関節炎に罹った関節上にある炎症を起こした皮下組
織を切除した（全ての切除および抽出処置は４°Ｃにて
行った）。該組織を細かく刻み、秤量し、抽出し、得ら
れた抽出物を前に記載された技術（ラママーシー＆ゴル
ブ(Ramamurthy and Golub), J. Peridontal Res., 198
3, 17, p. 455）を利用して硫酸アンモニウム沈殿法に
より部分的に精製した。次に、罹患した組織の抽出物を
５倍に濃縮し、そのアリコートを(a) [3H-メチル] ゼラ
チン（変性したタイプＩラットの皮膚コラーゲン）と共
に37°Ｃにて４時間インキュベートして、ゼラチナーゼ
活性を測定し、未消化ゼラチンをトリクロロ酢酸で沈殿
させ、かつ遠心処理後該上澄中の分解生成物のアリコー
トを液体シンチレーション分光器により測定し、(b) コ
ラーゲナーゼアッセイのために、該抽出物を[3H-メチ
ル] コラーゲンと共に22°Ｃにて18時間インキュベート
し、放射線標識されたコラーゲン成分（α鎖）および分
解フラグメント（αA ）をSDS-ポリアミドゲル電気泳動
法およびフルオログラフィーの組み合わせにより評価し
た（ゴルブ等, J. Peridontal Res., 1985, 20, p. 1
2)。
【００２９】X-線により評価するための該ラットの後脚
を切除し、かつその骨および関節の放射線写真を高感度
X-線フィルムを使用して撮影した。該X-線を、予備知識
を与えない様式で、２名の独立した経験のある検査官に
より評価させ、ラットの異なる５群における関節炎によ
る骨破壊の重度を評価した。これらの評価値を以下の評
価基準０〜４に従って与えた：０＝正常および４＝重度
の骨破壊。この最初の実験後に、更に別の経験のある検
査官に該結果を評価させた。この結果を以下の表３に示
した。
を切除し、かつその骨および関節の放射線写真を高感度
X-線フィルムを使用して撮影した。該X-線を、予備知識
を与えない様式で、２名の独立した経験のある検査官に
より評価させ、ラットの異なる５群における関節炎によ
る骨破壊の重度を評価した。これらの評価値を以下の評
価基準０〜４に従って与えた：０＝正常および４＝重度
の骨破壊。この最初の実験後に、更に別の経験のある検
査官に該結果を評価させた。この結果を以下の表３に示
した。
【００３０】
【表３】表３ ：テニダプまたはCMT 単独もしくはこれら２種の組み合わせの、炎症をもつ 関節炎ラットの脚組織におけるコラーゲン分解およびゼラチン分解活性に及ぼす 効果 実 骨欠 規格化 [3H-メチル] [3H-メチル] 験 損評 骨欠損 コラーゲン ゼラチン分 群 価値 評価値 分解(%) * 解(%) * I. 正常（関節炎罹患なし） 0.25 0.00 3 12 II. 未処理、関節炎 2.92 2.67 23 68 III.関節炎、テニダプ処理 2.08 1.83 25 46 IV. 関節炎、CMT 処理 3.08 2.83 24 35 V. 関節炎、CMT+テニダプ処理 1.50 1.25 9 19 ＊：この％による評価は存在する分解酵素の程度を示
す。例えば、より高い値は分解酵素のより高濃度での存
在を示す。
す。例えば、より高い値は分解酵素のより高濃度での存
在を示す。
【００３１】結果 1. 未処置の関節炎ラットは最も高いレベルの組織−破
壊的メタロプロテイナーゼ活性（ゼラチン分解およびコ
ラーゲン分解）を示し、これに関連して後脚の最も高い
炎症性膨潤が見られ、かつ関節における最大の骨欠損を
示した（後者はX-線により評価した）。 2. テニダプ単独により処置した関節炎ラットは、脚の
膨潤における減少、メタロプロテイナーゼ活性の僅かな
減少および関節における骨欠損の僅かな減少を示した。 3. CMT 単独により処置した関節炎ラットは、メタロプ
ロテイナーゼ活性における幾分かの減少を示したが、検
出可能な抗−炎症効果は示さなかった（検出不能な脚膨
潤の減少）。 4. CMT とテニダプとの組み合わせにより処置した関節
炎ラットは、顕著なコラーゲン分解およびゼラチン分解
活性の阻害、関節における骨欠損の最大の減少を示し、
かつ各薬物単独で処置した際に観測されたものと比較し
て、実質的に大きな脚膨潤の減少を示した。 上記の結果から、CMT 単独またはテニダプ単独により関
節炎ラットを治療することにより、該病理的な関節の変
化が幾分改善されたことを理解できる。
壊的メタロプロテイナーゼ活性（ゼラチン分解およびコ
ラーゲン分解）を示し、これに関連して後脚の最も高い
炎症性膨潤が見られ、かつ関節における最大の骨欠損を
示した（後者はX-線により評価した）。 2. テニダプ単独により処置した関節炎ラットは、脚の
膨潤における減少、メタロプロテイナーゼ活性の僅かな
減少および関節における骨欠損の僅かな減少を示した。 3. CMT 単独により処置した関節炎ラットは、メタロプ
ロテイナーゼ活性における幾分かの減少を示したが、検
出可能な抗−炎症効果は示さなかった（検出不能な脚膨
潤の減少）。 4. CMT とテニダプとの組み合わせにより処置した関節
炎ラットは、顕著なコラーゲン分解およびゼラチン分解
活性の阻害、関節における骨欠損の最大の減少を示し、
かつ各薬物単独で処置した際に観測されたものと比較し
て、実質的に大きな脚膨潤の減少を示した。 上記の結果から、CMT 単独またはテニダプ単独により関
節炎ラットを治療することにより、該病理的な関節の変
化が幾分改善されたことを理解できる。
【００３２】しかしながら、本発明に従って組み合わせ
た２種の活性成分による該関節炎ラットの処置は、組織
−破壊の低減において予想外の優れた結果を与えた。正
常な関節炎に罹患していないラットの骨の破壊を零に設
定することにより規格化した骨破壊の測定後に、この驚
くべき結果を立証することができる。未処置の関節炎ラ
ットとテニダプのみで処置したラットとの間の変化は0.
84または31% の減少である。未処置の関節炎ラットとCM
T のみで処置したラットとの間の変化は0.16または6%の
増加である。テニダプとCMT との組み合わせによる付随
的効果は骨破壊における25%(31% - 6% = 25%) の減少で
あるはずである。この組み合わせによる処置は骨破壊に
おける減少1.42または骨欠損における53% の減少、即ち
予想された付随的効果よりも28% 大きな効果を与える。 実施例５ 非−ステロイド系抗−炎症薬物（フルルビプロフェ
ン）、化学的に修飾された非−抗生物性テトラサイクリ
ン、4-デジメチルアミノ-11-ヒドロキシ-12a- デオキシ
テトラサイクリン(CMT')、およびフルルビプロフェン／
CMT'の組み合わせの、(i) コラーゲナーゼおよびゼラチ
ナーゼ活性、(ii)臨床的に評価された炎症の重度、およ
び(iii) 実験的に関節炎とされたラットの組織および関
節の放射線写真により評価された骨欠損に及ぼす効果を
測定するために、以下の様な実験を実施した。
た２種の活性成分による該関節炎ラットの処置は、組織
−破壊の低減において予想外の優れた結果を与えた。正
常な関節炎に罹患していないラットの骨の破壊を零に設
定することにより規格化した骨破壊の測定後に、この驚
くべき結果を立証することができる。未処置の関節炎ラ
ットとテニダプのみで処置したラットとの間の変化は0.
84または31% の減少である。未処置の関節炎ラットとCM
T のみで処置したラットとの間の変化は0.16または6%の
増加である。テニダプとCMT との組み合わせによる付随
的効果は骨破壊における25%(31% - 6% = 25%) の減少で
あるはずである。この組み合わせによる処置は骨破壊に
おける減少1.42または骨欠損における53% の減少、即ち
予想された付随的効果よりも28% 大きな効果を与える。 実施例５ 非−ステロイド系抗−炎症薬物（フルルビプロフェ
ン）、化学的に修飾された非−抗生物性テトラサイクリ
ン、4-デジメチルアミノ-11-ヒドロキシ-12a- デオキシ
テトラサイクリン(CMT')、およびフルルビプロフェン／
CMT'の組み合わせの、(i) コラーゲナーゼおよびゼラチ
ナーゼ活性、(ii)臨床的に評価された炎症の重度、およ
び(iii) 実験的に関節炎とされたラットの組織および関
節の放射線写真により評価された骨欠損に及ぼす効果を
測定するために、以下の様な実験を実施した。
【００３３】36匹の成熟ルイスラットを、フロインドア
ジュバントの注射により関節炎に罹患させ、これら動物
を以下のような実験群に分けた。群II：ビヒクルのみ、
即ち2%のカルボキシメチルセルロースを投与した未処置
関節炎ラット群、群III:経口強制飼養により毎日フルル
ビプロフェン（ラット当たりかつ１日当たり0.3mg(FB
P)) を投与した関節炎ラット、群IV: 経口強制飼養によ
り毎日CMT'（ラット当たりかつ１日当たり5mg)を投与し
た関節炎ラット、群Ｖ：これら両薬物(FBPおよびCMT')
を投与した関節炎ラットおよび群Ｉ：関節炎に罹患して
いない正常なコントロールラット群。23日間の実験期間
の経過後、該ラットを殺し、その後脚を得、皮膚を除去
し、かつ該関節炎に罹った関節上にある炎症を起こした
皮下組織を切除した（全ての切除および抽出処置は４°
Ｃにて行った）。該組織を細かく刻み、秤量し、抽出
し、得られた抽出物を前に記載された技術（ラママーシ
ー＆ゴルブ(Ramamurthy and Golub), J. Peridontal Re
s., 1983, 17, p. 455）を利用して硫酸アンモニウム沈
殿法により部分的に精製した。次に、罹患した組織の抽
出物を５倍に濃縮し、そのアリコートを(a) [3H-メチ
ル] ゼラチン（変性したタイプＩラットの皮膚コラーゲ
ン）と共に37°Ｃにて４時間インキュベートして、ゼラ
チナーゼ活性を測定し、未消化ゼラチンをトリクロロ酢
酸で沈殿させ、かつ遠心処理後該上澄中の分解生成物の
アリコートを液体シンチレーション分光器により測定
し、(b) コラーゲナーゼアッセイのために、該抽出物を
[3H-メチル] コラーゲンと共に22°Ｃにて18時間インキ
ュベートし、放射線標識されたコラーゲン成分（α鎖）
および分解フラグメント（αA ）をSDS-ポリアミドゲル
電気泳動法およびフルオログラフィーの組み合わせによ
り評価した（ゴルブ等, J. Peridontal Res., 1985, 2
0, p. 12)。
ジュバントの注射により関節炎に罹患させ、これら動物
を以下のような実験群に分けた。群II：ビヒクルのみ、
即ち2%のカルボキシメチルセルロースを投与した未処置
関節炎ラット群、群III:経口強制飼養により毎日フルル
ビプロフェン（ラット当たりかつ１日当たり0.3mg(FB
P)) を投与した関節炎ラット、群IV: 経口強制飼養によ
り毎日CMT'（ラット当たりかつ１日当たり5mg)を投与し
た関節炎ラット、群Ｖ：これら両薬物(FBPおよびCMT')
を投与した関節炎ラットおよび群Ｉ：関節炎に罹患して
いない正常なコントロールラット群。23日間の実験期間
の経過後、該ラットを殺し、その後脚を得、皮膚を除去
し、かつ該関節炎に罹った関節上にある炎症を起こした
皮下組織を切除した（全ての切除および抽出処置は４°
Ｃにて行った）。該組織を細かく刻み、秤量し、抽出
し、得られた抽出物を前に記載された技術（ラママーシ
ー＆ゴルブ(Ramamurthy and Golub), J. Peridontal Re
s., 1983, 17, p. 455）を利用して硫酸アンモニウム沈
殿法により部分的に精製した。次に、罹患した組織の抽
出物を５倍に濃縮し、そのアリコートを(a) [3H-メチ
ル] ゼラチン（変性したタイプＩラットの皮膚コラーゲ
ン）と共に37°Ｃにて４時間インキュベートして、ゼラ
チナーゼ活性を測定し、未消化ゼラチンをトリクロロ酢
酸で沈殿させ、かつ遠心処理後該上澄中の分解生成物の
アリコートを液体シンチレーション分光器により測定
し、(b) コラーゲナーゼアッセイのために、該抽出物を
[3H-メチル] コラーゲンと共に22°Ｃにて18時間インキ
ュベートし、放射線標識されたコラーゲン成分（α鎖）
および分解フラグメント（αA ）をSDS-ポリアミドゲル
電気泳動法およびフルオログラフィーの組み合わせによ
り評価した（ゴルブ等, J. Peridontal Res., 1985, 2
0, p. 12)。
【００３４】X-線により評価するための該ラットの後脚
を切除し、かつその骨および関節の放射線写真を高感度
X-線フィルムを使用して撮影した。該X-線を、予備知識
を与えない様式で、２名の独立した経験のある検査官に
より評価させ、ラットの異なる５群における関節炎によ
る骨破壊の重度を評価した。これらの評価値を以下の評
価基準０〜４に従って与えた：０＝正常および４＝重度
の骨破壊。この最初の実験後に、更に別の経験のある検
査官に該結果を評価させた。この結果を以下の表４に示
した。
を切除し、かつその骨および関節の放射線写真を高感度
X-線フィルムを使用して撮影した。該X-線を、予備知識
を与えない様式で、２名の独立した経験のある検査官に
より評価させ、ラットの異なる５群における関節炎によ
る骨破壊の重度を評価した。これらの評価値を以下の評
価基準０〜４に従って与えた：０＝正常および４＝重度
の骨破壊。この最初の実験後に、更に別の経験のある検
査官に該結果を評価させた。この結果を以下の表４に示
した。
【００３５】
【表４】表４ ：フルルビプロフェンまたはCMT'単独もしくはこれら２種の組み合わせの、 炎症をもつ関節炎ラットの脚組織におけるコラーゲン分解およびゼラチン分解活 性に及ぼす効果 実 骨欠 規格化 [3H-メチ [3H-メチ CMT'の血 験 損の した骨 ル] コラ ル] ゼラ 清中の濃 群 評価 欠損の ーゲン分 チン分解 度,(μg/ 値 評価値 解(%) ** (%) ** ml) * I. 正常（関節炎罹患 0.5 0.00 0.55 ±1.1 630 ±650 0±0 なし） II. 未処理、関節炎 3.29 2.79 184±76 3643±480 0±0 III.関節炎、FBP 処理 1.55 1.05 121±34 2666±670 0±0 IV. 関節炎、CMT'処理 3.17 2.67 150±58 2265± 75 1.01±0.25(SEM) V. 関節炎、CMT'+FBP 1.17 0.67 55±36 1540±520 0.72±0.12(SEM) 処理 ＊：血清に関するデータは14日目に殺したラットから得
たものである。 ＊＊：この％による評価は存在する分解酵素の程度を示
す。例えば、より高い値は分解酵素のより高濃度での存
在を示す。
たものである。 ＊＊：この％による評価は存在する分解酵素の程度を示
す。例えば、より高い値は分解酵素のより高濃度での存
在を示す。
【００３６】結果 1. 未処置の関節炎ラットは最も高いレベルの組織−破
壊的メタロプロテイナーゼ活性（ゼラチン分解およびコ
ラーゲン分解）を示し、これに関連して後脚の最も顕著
な炎症性膨潤が見られ、かつ関節における最大の骨欠損
を示した（後者はX-線により評価した）。 2. フルルビプロフェン単独により処置した関節炎ラッ
トは、脚の膨潤における減少、メタロプロテイナーゼ活
性の僅かな減少および関節における骨欠損の僅かな減少
を示した。 3. CMT'単独により処置した関節炎ラットは、メタロプ
ロテイナーゼ活性における有意な減少、関節における骨
欠損の僅かな減少を示したが、検出可能な抗−炎症効果
は示さなかった（検出不能な脚膨潤の減少）。この結果
は、文献に示された初期の見解からすると、全く予想外
のことであり、このことは、研究者をしてCMT'が単独で
も有効であろうとの予想に導く。 4. CMT'とフルルビプロフェンとの組み合わせにより処
置した関節炎ラットは、最大のコラーゲン分解およびゼ
ラチン分解活性の低減、関節における骨欠損の最大の減
少を示し、かつ各薬物単独で処置した際に観測されたも
のと同程度またはそれ以上の大きな脚膨潤における減少
を示した。CMT'とフルルビプロフェンとの組み合わせ
は、実験中に関節炎により誘発されたラットにおける骨
および関節の破壊を阻害する高い能力を示した。 5. この実験の結果から収集された更なる情報はCMT'と
組み合わせて経口投与したフルルビプロフェンがCMT'の
血中濃度を低下しなかったことを示す。 上記の結果から、CMT'単独またはフルルビプロフェン単
独により関節炎ラットを治療することにより、該病理的
な関節の変化が幾分改善されたことを理解できる。
壊的メタロプロテイナーゼ活性（ゼラチン分解およびコ
ラーゲン分解）を示し、これに関連して後脚の最も顕著
な炎症性膨潤が見られ、かつ関節における最大の骨欠損
を示した（後者はX-線により評価した）。 2. フルルビプロフェン単独により処置した関節炎ラッ
トは、脚の膨潤における減少、メタロプロテイナーゼ活
性の僅かな減少および関節における骨欠損の僅かな減少
を示した。 3. CMT'単独により処置した関節炎ラットは、メタロプ
ロテイナーゼ活性における有意な減少、関節における骨
欠損の僅かな減少を示したが、検出可能な抗−炎症効果
は示さなかった（検出不能な脚膨潤の減少）。この結果
は、文献に示された初期の見解からすると、全く予想外
のことであり、このことは、研究者をしてCMT'が単独で
も有効であろうとの予想に導く。 4. CMT'とフルルビプロフェンとの組み合わせにより処
置した関節炎ラットは、最大のコラーゲン分解およびゼ
ラチン分解活性の低減、関節における骨欠損の最大の減
少を示し、かつ各薬物単独で処置した際に観測されたも
のと同程度またはそれ以上の大きな脚膨潤における減少
を示した。CMT'とフルルビプロフェンとの組み合わせ
は、実験中に関節炎により誘発されたラットにおける骨
および関節の破壊を阻害する高い能力を示した。 5. この実験の結果から収集された更なる情報はCMT'と
組み合わせて経口投与したフルルビプロフェンがCMT'の
血中濃度を低下しなかったことを示す。 上記の結果から、CMT'単独またはフルルビプロフェン単
独により関節炎ラットを治療することにより、該病理的
な関節の変化が幾分改善されたことを理解できる。
【００３７】しかしながら、本発明に従って組み合わせ
た２種の活性成分による該関節炎ラットの処置は、組織
−破壊の低減において予想外の優れた結果を与えた。正
常な関節炎に罹患していないラットの骨の破壊を零に設
定することにより規格化した骨破壊の測定後に、この驚
くべき結果を立証することができる。未処置の関節炎ラ
ットとフルルビプロフェンのみで処置したラットとの間
の変化は1.74または62.3% の骨破壊における減少であ
る。未処置の関節炎ラットとCMT'のみで処置したラット
との間の変化は0.12または4.3%の減少である。フルルビ
プロフェンとCMT'との組み合わせによる付随的効果は骨
破壊における66.6%(62.3% + 4.3% = 66.6%) の減少であ
るはずである。この組み合わせによる処置は骨破壊にお
ける減少2.12または骨欠損における76% の減少、即ち予
想された付随的効果よりも9.4%大きな効果を与える。関
節炎ラットに投与されたCMT'とフルルビプロフェンとの
組み合わせは、正常な関節炎に罹患していないラットに
つき得た評価値と本質的に同等な脚径の評価値を与え
た。CMT'単独で処置したラットから採取した脚は著しい
炎症を示した。他方で、フルルビプロフェン単独で処置
したラットから採取した脚は予想された如く明確な抗−
炎症効果を生じた。関節炎ラットからの未処置の脚は、
予想通り正常な炎症脚径測定値を示した。これらの結果
は組み合わせて使用した活性成分の有効性を示してい
る。かくして、現時点において本発明の好ましい態様と
考えられるものを記載してきたが、他の変更並びに更な
る改良が当業者には明らかであり、かつこれら全ての変
更並びに改良は本発明の精神の範囲内に入るものと理解
すべきである。
た２種の活性成分による該関節炎ラットの処置は、組織
−破壊の低減において予想外の優れた結果を与えた。正
常な関節炎に罹患していないラットの骨の破壊を零に設
定することにより規格化した骨破壊の測定後に、この驚
くべき結果を立証することができる。未処置の関節炎ラ
ットとフルルビプロフェンのみで処置したラットとの間
の変化は1.74または62.3% の骨破壊における減少であ
る。未処置の関節炎ラットとCMT'のみで処置したラット
との間の変化は0.12または4.3%の減少である。フルルビ
プロフェンとCMT'との組み合わせによる付随的効果は骨
破壊における66.6%(62.3% + 4.3% = 66.6%) の減少であ
るはずである。この組み合わせによる処置は骨破壊にお
ける減少2.12または骨欠損における76% の減少、即ち予
想された付随的効果よりも9.4%大きな効果を与える。関
節炎ラットに投与されたCMT'とフルルビプロフェンとの
組み合わせは、正常な関節炎に罹患していないラットに
つき得た評価値と本質的に同等な脚径の評価値を与え
た。CMT'単独で処置したラットから採取した脚は著しい
炎症を示した。他方で、フルルビプロフェン単独で処置
したラットから採取した脚は予想された如く明確な抗−
炎症効果を生じた。関節炎ラットからの未処置の脚は、
予想通り正常な炎症脚径測定値を示した。これらの結果
は組み合わせて使用した活性成分の有効性を示してい
る。かくして、現時点において本発明の好ましい態様と
考えられるものを記載してきたが、他の変更並びに更な
る改良が当業者には明らかであり、かつこれら全ての変
更並びに改良は本発明の精神の範囲内に入るものと理解
すべきである。
【００３８】
【図１】本発明の利用により達成された予想外に優れた
炎症治療特性を図示したものであり、CMT 自体は抗−炎
症活性をもたないことに注目すべきである。
炎症治療特性を図示したものであり、CMT 自体は抗−炎
症活性をもたないことに注目すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 7431−4Ｃ 31/405 7431−4Ｃ 31/54 7431−4Ｃ 31/60 7431−4Ｃ 45/00 ＡＢＥ 8415−4Ｃ //(Ａ６１Ｋ 31/65 45:00） 8415−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/65 31:19） 9283−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/65 31:40） 7431−4Ｃ (72)発明者 トーマス エフ マックナマラ アメリカ合衆国 ニューヨーク州 11777 ポート ジェファーソン ピーオーボッ クス 44 (72)発明者 ナンガヴァラム エス ラママーシィ アメリカ合衆国 ニューヨーク州 11787 スミスタウン ライナム コート 10 (72)発明者 ロバート エイ グリーンウォルド アメリカ合衆国 ニューヨーク州 11747 メルヴィル ヴォークス ホール コー ト ５
Claims (28)
- 【請求項１】 過度のメタロプロテイナーゼ活性に関連
する組織−破壊的状態に起因する、哺乳動物の骨欠損を
低減させる方法であって、効果的な抗−メタロプロテイ
ナーゼ性を示すが、事実上抗生物性を示さない量のテト
ラサイクリンと、効果的に抗−メタロプロテイナーゼ性
を示す量のテトラサイクリンと組み合わせて使用した場
合に組織破壊および／または骨欠損を有意に低減する量
の非ステロイド系抗−炎症剤との組み合わせを該哺乳動
物に投与することを特徴とする上記方法。 - 【請求項２】 該テトラサイクリンがデジメチルアミノ
テトラサイクリンである請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 該デジメチルアミノテトラサイクリン
が、4-デジメチルアミノテトラサイクリン、4-デジメチ
ルアミノ-5- オキシテトラサイクリン、4-デジメチルア
ミノ-7- クロロテトラサイクリン、4-ヒドロキシ-4- デ
ジメチルアミノテトラサイクリン、5a,6- アンハイドロ
-4- ヒドロキシ-4- デジメチルアミノテトラサイクリ
ン、6-デオキシ-6- デメチル-4- デジメチルアミノテト
ラサイクリン、6a- デオキシ-5- ヒドロキシ-4- デジメ
チルアミノテトラサイクリン、4-デジメチルアミノ-12a
- デオキシテトラサイクリンおよび4-デジメチルアミノ
-11-ヒドロキシ-12a- デオキシテトラサイクリンからな
る群から選ばれる請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 該デジメチルアミノテトラサイクリンが
4-デジメチルアミノ-11-ヒドロキシ-12a- デオキシテト
ラサイクリンである請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 該テトラサイクリンが6a- ベンジルチオ
メチレンテトラサイクリン、テトラサイクリンの2-ニト
リロ同族体類、テトラサイクリンのモノ-N- アルキル化
アミド、6-フルオロ-6- デメチルアミノテトラサイクリ
ン、11a-クロロテトラサイクリンおよび12a-デオキシテ
トラサイクリンおよびその誘導体からなる群から選ばれ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 該非ステロイド系抗−炎症剤が、サリチ
レート類、酢酸類、プロピオン酸類、フェナメート類、
オキシカム類およびオキシインドール類からなる群から
選ばれる請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 該サリチレートがアセチルサリチル酸お
よびジフルニサルからなる群から選ばれ、該酢酸がイン
ドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク
およびエトドラクからなる群から選ばれ、該プロピオン
酸がフルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェ
ンおよびイブプロフェンからなる群から選ばれ、該オキ
シカムがピロキシカムおよびイソキシカムからなる群か
ら選ばれ、該フェナメートがメクロフェナメートおよび
フルフェナム酸からなる群から選ばれ、かつ該オキシイ
ンドールがテニダプである請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 該非ステロイド系抗−炎症剤がプロピオ
ン酸である請求項６記載の方法。 - 【請求項９】 該プロピオン酸がフルルビプロフェン、
ナプロキセン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンか
らなる群から選ばれる請求項８記載の方法。 - 【請求項10】 該非ステロイド系抗−炎症剤がオキシイ
ンドールである請求項６記載の方法。 - 【請求項11】 該オキシインドールがテニダプである、
請求項10に記載の方法。 - 【請求項12】 該非抗生物質系のテトラサイクリンを、
１日当たり約0.1 mg/kg 〜１日当たり約24 mg/kgの範囲
内の量で投与され、かつ該非ステロイド系抗−炎症剤が
１日当たり約0.3 mg/kg 〜１日当たり約3500 mg/ヒトな
る範囲内の量で投与される請求項１記載の方法。 - 【請求項13】 該非ステロイド系抗−炎症剤が、関節炎
を治療するのに使用される公知の抗−炎症剤の服用量の
約20% 〜約80% の範囲の量で存在する請求項12記載の方
法。 - 【請求項14】 該非−抗生物性のテトラサイクリンを、
１日当たり約２mg/kg 〜１日当たり約18 mg/kgの範囲内
の量で投与する請求項13記載の方法。 - 【請求項15】 過度のメタロプロテイナーゼ活性に関連
する組織−破壊的状態に起因する骨欠損を低減させる組
成物であって、 (a) 効果的な抗−メタロプロテイナーゼ性を示すが、事
実上抗生物性を示さない量のテトラサイクリンと、 (b) 効果的に抗−コラーゲナーゼ性を示す量の該テトラ
サイクリンと組み合わせて使用した場合に、骨欠損を有
意に低減する量の非ステロイド系抗−炎症剤とを含むこ
とを特徴とする上記組成物。 - 【請求項16】 該テトラサイクリンがデジメチルアミノ
テトラサイクリンである請求項15に記載の組成物。 - 【請求項17】 該デジメチルアミノテトラサイクリン
が、4-デジメチルアミノテトラサイクリン、4-デジメチ
ルアミノ-5- オキシテトラサイクリン、4-デジメチルア
ミノ-7- クロロテトラサイクリン、4-ヒドロキシ-4- デ
ジメチルアミノテトラサイクリン、5a,6- アンハイドロ
-4- ヒドロキシ-4- デジメチルアミノテトラサイクリ
ン、6-デオキシ-6- デメチル-4- デジメチルアミノテト
ラサイクリン、6a- デオキシ-5- ヒドロキシ-4- デジメ
チルアミノテトラサイクリン、4-デジメチルアミノ-12a
- デオキシテトラサイクリンおよび4-デジメチルアミノ
-11-ヒドロキシ-12a- デオキシテトラサイクリンからな
る群から選ばれる請求項16記載の組成物。 - 【請求項18】 該デジメチルアミノテトラサイクリンが
4-デジメチルアミノ-11-ヒドロキシ-12a- デオキシテト
ラサイクリンである、請求項17に記載の組成物。 - 【請求項19】 該テトラサイクリンが6a- ベンジルチオ
メチレンテトラサイクリン、テトラサイクリンの2-ニト
リロ同族体類、テトラサイクリンのモノ-N-アルキル化
アミド、6-フルオロ-6- デメチルアミノテトラサイクリ
ン、11a-クロロテトラサイクリンおよび12a-デオキシテ
トラサイクリンおよびその誘導体からなる群から選ばれ
る請求項15記載の組成物。 - 【請求項20】 該非ステロイド系抗−炎症剤が、サリチ
レート類、酢酸類、プロピオン酸類、フェナメート類、
オキシカム類およびオキシインドール類からなる群から
選ばれる請求項15記載の組成物。 - 【請求項21】 該サリチレートがアセチルサリチル酸お
よびジフルニサルからなる群から選ばれ、該酢酸がイン
ドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク
およびエトドラクからなる群から選ばれ、該プロピオン
酸がフルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェ
ンおよびイブプロフェンからなる群から選ばれ、該オキ
シカムがピロキシカムおよびイソキシカムからなる群か
ら選ばれ、該フェナメートがメクロフェナメートおよび
フルフェナム酸からなる群から選ばれ、かつ該オキシイ
ンドールがテニダプである請求項20記載の組成物。 - 【請求項22】 該非ステロイド系抗−炎症剤がプロピオ
ン酸である請求項20記載の組成物。 - 【請求項23】 該プロピオン酸がフルルビプロフェン、
ナプロキセン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンか
らなる群から選ばれる、請求項22に記載の組成物。 - 【請求項24】 該非ステロイド系抗−炎症剤がオキシイ
ンドールである請求項20記載の組成物。 - 【請求項25】 該オキシインドールがテニダプである請
求項24に記載の組成物。 - 【請求項26】 該非−抗生物性のテトラサイクリンが、
１日当たり約0.1 mg/kg 〜１日当たり約24 mg/kgの範囲
内の量で存在し、かつ該非ステロイド系抗−炎症剤が１
日当たり約0.3mg/ヒト〜１日当たり約3500 mg/ヒトなる
範囲内の量で存在する請求項15記載の組成物。 - 【請求項27】 該非ステロイド系抗−炎症剤が、関節炎
を治療するのに使用される公知の抗−炎症剤の服用量の
約20% 〜約80% の範囲の量で存在する請求項26記載の組
成物。 - 【請求項28】 該非抗生物性のテトラサイクリンが、１
日当たり約２ mg/kg〜１日当たり約18 mg/kgの範囲内の
量で存在する請求項27記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/940540 | 1992-09-04 | ||
| US07/940,540 US5308839A (en) | 1989-12-04 | 1992-09-04 | Composition comprising non-steroidal anti-inflammatory agent tenidap and effectively non-antibacterial tetracycline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192103A true JPH06192103A (ja) | 1994-07-12 |
| JP3674873B2 JP3674873B2 (ja) | 2005-07-27 |
Family
ID=25475007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22079993A Expired - Fee Related JP3674873B2 (ja) | 1992-09-04 | 1993-09-06 | 非ステロイド系抗−炎症剤および事実上非抗生物性のテトラサイクリンを含む組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5308839A (ja) |
| EP (1) | EP0586020A1 (ja) |
| JP (1) | JP3674873B2 (ja) |
| CA (1) | CA2105529C (ja) |
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