PT1383508E - Doxiciclina destinada ao tratamento da acne - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO EPÍGRAFE: "DOXICICLINA DESTINADA AO TRATAMENTO DA ACNE"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A acne é uma doença comum caracterízada por vários tipos de lesões. As áreas afectadas são, tipicamente, áreas da pele onde as glândulas sebáceas são maiores, mais numerosas e mais activas. As lesões associadas com a acne estão normalmente postas em categorias quer como não inflamatórias quer como inflamatórias.

As lesões não inflamatórias incluem comedões. Os comedões apresentam-se em duas formas, abertas e fechadas. Pensa-se que os comedões aparecem a partir da diferenciação folicular anormal. Em vez de seguir o derramamento e descarga através do orifício folicular, as células descamadas anormais ( queratinócitos) tornam-se normalmente coesivas, formando um microcomedão ou um tampão hiperqueratótico microscópico no canal folicular. A acumulação progressiva destes microcomedões conduz a comedões visíveis.

Na sua forrra mais suave, a acne é um distúrbio mais ou menos superficial caracterizado por irritações ligeiras numa pele cheia de sinais. Nestes casos, uma higiene vulgar da pele é normalmente um tratamento satisfatório. Nos tipos de acne mais inflamados, no entanto, aparecem pústulas; quistos infectados; e nos casos extremos, canalização dos sacos infectados e inflamados. Sem um tratamento eficaz, estas lesões podem-se tornar extensivas e deixar cicatrizes desfigurantes permanentes. 1

Microrganismos, especialmente Provi or.íba cteri um acnes, estão fortemente implicados na patogénese da acne. Pensa-se que os microrganismos libertam mediadores microbianos da inflamação para dentro da derme ou desencadeiam a libertação de citoquinas a partir dos queratinócitos ductais.

Assim, pensa-se que a eficácia dos antibióticos no tratamento da acne se deve, numa parte significativa, ao efeito inibitório directo dos antibióticos no crescimento e metabolismos destes microrganismos. A administração sistemática de antibióticos de tetraciclina, especialmente hidrocloreto de minociclina, é particularmente eficaz no tratamento da acne.

As tetraciclinas são uma classe de compostos em que a tetraciclina é o composto principal. A tetraciclina tem a seguinte estrutura geral:

0 sistema de numeração dos núcleos de múltiplos anéis é como se segue:

Estrutura B os derivados 5-hidroxi Terramicina) e 7-cloro Aureomicina) , existem na A tetraciclina, bem como ( oxitetraciclina, por exemplo, ( clorotetraciclina, por exemplo, 2 natureza, e são todos antibióticos bem conhecidos. Os derivados semí-síntéticos tais como 7-dimetilaminotetraciclina (minociclina) e 6a-desoxi-5-hidroxitetraciclina (doxiciclina) também são antibióticos de tetraciclina bem conhecidos. As tetraciclinas naturais podem ser modificadas sem perda das suas propriedades antibióticas, embora, para tai, alguns elementos da estrutura tenham que ser mantidos.

Em adição à actividade de antibiótico directa das tetraciclinas, outras actividades de antibiótico das tetraciclinas têm sido investigadas quanto a possíveis efeitos terapêuticos na acne.

Por exemplo, um estudo de Elewski et al. , J. Amer. Acad. Dermatol. , 8:807-812 (1983) sugere que a terapia da acne, que consiste na tetraciclina administrada oralmente numa dose diária total de 1000 mg, pode ter efeitos terapêuticos anti-inflamatórios em adição aos efeitos de antibiótico. Em particular, foi descoberto que o efeito anti-inflamatório da tetraciclina foi, pelo menos em parte, devido à inibição da quimiotaxia neutrófila induzida por factores quimiotácticos bacterianos.

Um estudo mais recente, realizado por Eady et al., J. Invest. Dermatol., 101:86-91 (1993), avaliou os efeitos da terapia oral com minociclina ou tetraciclina no conteúdo das cítoquínas e microflora de comedões em pacientes com acne. A dose diária total de minociclina administrada foi 100 mg. A dose diária total de tetraciclina administrada foi 1000 mg.

Eady et al. descobriu que as terapias regularam activando a produção de material bioactivo similar a IL-Ια e imunoquímico IL-Ιβ. IL-1 é considerada como sendo uma citoquina pró-inflamatória.

De acordo com Eady et al., não se encontrou um decréscimo no gerai dos números de bactérias propiónicas/mg no material comedonal. É importante referir, no entanto, que não é GXP6C tável a diminuição dos números de bactérias „ „^ ónicas/mg no material comedonal em resposta terapia com antib iótico. uma vez que as bacté rias dentro d os comedões estão encapsuladas pelo J_ C3 _b 1_13- Cv f não são si isceptíveís ao atamento com antibiótico.

Outra actividade possível das tetraciclinas na terapia da acne foi investigada por Bodokh, I., et al. , Acta. Derm. Venerol., 77:255-259 (1997). 0 seu estudo foi concebido para avaliar a acção da minociciina na excreção sebácea nos pacientes com acne. Foi administrada uma dose diária de 100 mg de minociciina. Foi relatado um aumento subclíníco na seborréía. Os autores propuseram que a minociciina induz um aumento na seborréía através duma redução da obstrução ductal. O mecanismo proposto através do qual a obstrução ductal é reduzida é uma redução na irritação ductal. Os autores sugerem que a redução da irritação ductal é devida ao efeito directo da minociciina na P. acnes, ou efeito da minociciina na lipase produzida pela P. acnes.

Bodokh et al. também descobriram que durante o tratamento não existe correlação entre a intensidade da seborreia e a gravidade clínica da acne. Os autores sustentam que a falta de correlação mostra que a seborreia é patogénica porque é o "meio de cultura" da P. acnes. Assim, pode ser concluído que os autores consideram que a actividade antibiótica da minociciina é terapeuticamente significativa em relação à

Do mesmo modo, num estudo clínico recente foi referido que uma etracic lina em doses sub-antibió ticas não tir 1 hl 3 efeitos icos n a acne. (Cunlíffe et al., U . 2-11X1 . A C 0. d . Dermatol. , 91-9 (1987)). Em particular, foi descobei 'to que é s s a r i a uma dos e diária total de 100 mg de minocí clina e dose diária total de 1.0 g de tetraciclí na para o amento da acne com sucesso. 4 0 efeito antibiótico dos antibióticos é, geralmente, irectamente proporcional à dose de antibióticos administrada, ssim, nas formas moderadas a severas (i.e. inflamatórias) da ene, os antibióticos orais são normalmente administrados em oses elevadas. Por exemplo, na terapia convencional da acne, tetraciciina é administrada numa dose inicial de 500 a 2000 g/dia, seguida por uma dose de manutenção de 250-500 mg/dia.

Sem dúvidas, o estado da arte ensina que a eficácia linica das tetraciciinas administradas sistemicamente no ratamento da acne é devida, pelo menos numa parte iamficativa, aos efeitos antibióticos das tetraciciinas. ilmentí aos seus efeitos antibióticos, tem sioo -oposto u uc is tetraciciinas reduzem o número de lesões inflamatórias (pápulas, pústulas e nódulos) através duma variedade de mecanismos não antibióticos. Estes mecanismos incluem a interferêr icia com a quimiotaxia dos leucócitos polimor f onu cleares (PMN) na lesão inflamatória, inibição da colagen ase d Θ 33 ΐ V 3 d 3 de PMN, e por captura de espécies oxidati vas reactivas produzidas por células inflamatórias residen t e s. A Patente Americana 5.908.838 i "evela um método para reduzir a incidência ou a gravidade dos efeitos colaterais ulares que resultam do tratamento da acne pelo uso dos OtlCOS rj çr tetracicií na orais, que compreende a stração do antibiótico de tetracic lina oral numa forma SOiUCSO lenta. A Patente Americana 5.674.539 revela uma medicação tópica para o tratamento de patologia da pele que inclui a acne compreendendo tetraciciina, minociclina, clindamicina, eritromicina, ou doxiciclina e sulfito de selénio ou enxofre num transportador farmaceuticamente aceitável. É referido que, como o tratamento é local, são evitados os efeitos colaterais graves da administração sistémica. 5 0 pedido de Patente Europeia 0.410.099 revela uma formulação tópica em gel de antibióticos de tetraciclina para o tratamento tópico da acne em seres humanos. A WO 83/00628 revela um método para tratar a acne vulgar que compreende a administração de uma quantidade terapeutxcamente eficaz de apenas peróxido de carbamida ou em combinação com um ou mais de antibiótico tópico, ácido nrcotíníco ou nicotinamida e composições úteis no referido método. Não há nenhuma revelação na arte anterior da utilização quer duma dose sub-antibiótica de um composto de tetraciclina antibiótico, ou a utilização dum composto de tetraciclina não antibiótico para o tratamento da acne. O uso de antibióticos de tetraciclina, contudo, podem conduzir a efeitos colaterais indesejados. Por exemplo, a administração a longo termo de antibióticos de tetraciclinas pode reduzir ou eliminar a flora microbiana saudável, tal como a flora intestinal, e pode levar à produção de organismos resistentes a antibióticos ou o sobrecrescimento de leveduras e fungos. .Assim, existe a necessidade de um tratamento eficaz para a acne que cause menos efeitos colaterais indesejados produzidos pelos antibióticos administrados sistemicamente usados na terapia convencional para a acne.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO te a c re tr an A presente invenção fornece um uso de um composto de traciclina para o fabrico de um medicamento para tratar a ne num ser humano que dele necessite como definido na ivindicação 1. O medicamento é para ser administrado stemicamente ao ser humano numa quantidade que é eficaz para atar a acne mas que não tem, substancialmente, actividade tibiótica (i.e., substancialmente não tem actividade 6 antímícrobiana), sem a administração de um composto bisfosfonato.

Adicionalmente, o medicamento é útil para reduzir o número de comedões, inibindo a oxidação da nelanina, e/ou inibindo a aiferenciação folicular anormal associada a lípidos num ser humano que dele necessite. Estes métodos compreendem a administração sistemicamente ao ser humano de um composto de tetraciclma numa quantidade que é eficaz para este propósito, por exemplo, para reduzir o número de comedões, para inibir a oxidação da melanina, e/ou para inibir a diferenciação folicular anormal associada a lipidos, mas que não tem, substancialmente, actividade antibiótica.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra o factor de fotoirritação (PIF) para alguns compostos de tetraciclina. Para a estrutura K, os compostos indicados são os seguintes: COL R7 R8 R9 308 hidrogénio hidrogénio amíno R ! hidrogénio hidrogénio pabnítamaíde J U 6 hidrogénio hidrogénio dimetilamino

Para as estruturas L, Μ, N ou 0 os compostos indicados são os seguintes: COL R7 R8 R9 8 U i hidrogénio hidrogénio acetamido 802 hidrogénio hidrogénio Dimetilaminoacetamido R 0 4 hidrogénio hidrogénio nitro tí 0 5 hidrogénio hidrogénio amino

Para a estrutura P, R8 é hidrogénio e R9 é nitro. 7

DESCRIÇÃO DETALHADA

Como aqui usado: o termo "acne" é um distúrbio da pele caracterizado por pápulas, pústulas, quistos, nódulos, comedões, e outras deformidades ou lesões da pele. Estas deformidades e lesões são, geralmente, acompanhadas por inflamação das glândulas da pele e folículos pilossebáceos, bem como por infecção microbiana, especialmente bacteriana.

Para o objectivo desta especificação, a acne inclui todos os tipos conhecidos de acne. Alguns tipos de acne incluem, por exemplo, acne vulgar, acne quistica, acne atrófica, acne por brometo, acne por cloreto, acne conglobada, acne cosmética, acne por detergentes, acne epidémica, acne estival, acne fulminante, acne por halogéneo, acne indurada, acne por lodeto, acne quelóide, acne mecânica, acne papulosa, acne por pomadas, acne pré-menstrual, acne pustulosa, acne escorbútica, acne escrofulosa, acne urticada, acne varioliforme, acne artificial, acne por propiónico, acne com escoriação, acne qraiTi negativa, acne esteróide, acne nódulo-quí stíca e acne rosácea. .A acne rosácea é caracteri zada por lesões inflamatórias (eritema) e dilatação permanente dos vasos sanguíneos (telangíectasia). 0 medicamento presente é particularmente eficaz no tratamento de comedões, por exemplo, reduzindo o número de comedões. Tanto os comedões abertos como os fechados podem ser tratados usando o medicamento desta invenção. A presente invenção também pode ser usada para tratar outros determinados tipos de distúrbios dérmícos acneíformes, por exemplo, dermatite perioral, dermatite seborreica na presença de acne, folicular gram negativa, disfunção das glândulas sebáceas, hidradenite supurativa, barba pseudo-folículite, ou foliculite.

De acordo com a invenção, o composto de tetraciclina é doxiciclina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A 8 xicíclina é administrada, preferivelmente, como o seu sal clato ou como um hidrato, preferivelmente monohidrato. A quantidade mínima de doxiciclina administrada a um ser mano é a menor quantidade capaz de fornecer um tratamento icaz da acne. 0 tratamento eficaz é uma redução ou inibição s deformidades e lesões associadas com a acne. A quantidade composto de tetracíclina é aquela que não evita qnificatívamente o crescimento de microrganismos, por emplo, bactérias.

As duas maneiras para descrever a quantidade administrada doxiciclina são por dose diária e pelo nível no soro.

Por exemplo, a doxiciclina pode ser administrada numa dose . e. quantidade) que é 10-80% da dose de antibiótico. Mais eferí velmente, a doxiciclina é administrada numa dose que é ia dose de antibiótico.

Alguns exemplos de doses de antibiótico de doxiciclina cluem 50, 75, e 100 mg/dia.

Exemplos de doses máximas de não antibiótico na fase tacionária da farmacocinética são como se segue: 20 mg/duas zes por dia para doxiciclina.

Numa modalidade preferida, para reduzir o número de medôes, a doxiciclina é administrada numa quantidade diária sde cerca de 3-0 a cerca de 60 miligramas, mas mantém uma ncentração no plasma humano abaixo do limite para um efeito txbiótíco significativo.

Numa modalidade especíalmente preferida, o hiclato de xicíclina é administrado numa dose de 20 miligramas duas zes por dia. Esta formulação é vendida para o tratamento da ença periodontal por CollaGenex Pharmaceuticals, Inc. of wtown, Pennsylvanía com a marca comercial de Periostat @. O exemplo 1 abaixo resume um estudo clínico usando 20 mg hiclato de doxiciclina em pastilhas administradas duas zes por dia. Foi observada uma redução significativa no 9 número de comedões. Esta redução no número de comedões é inesperada. A redução é particularmente inesperada uma vez que, como pode ser visto a partir dos resultados de microbíelogia no Exemplo 1, o tratamento com doxiciclina resultou numa não redução da microflora da pele quando comparado com um placebo de controlo. .A quantidade administrada de doxiciclina descrita pelos níveis no soro é como se segue. A doxiciclina é administrada vantajosamente numa quantidade que resulta numa concentração de tetracíclina no soro que é 10-80% da concentração mínima de antibiótico no soro. A concentração mínima de antibiótico no soro é a menor concentração conhecida para exercer um efeito antibiótico significativo.

Numa modalidade, a doxiciclina pode ser administrada numa quantidade que resulta numa concentração no soro entre cerca de 0 . 1 0 10.0 pg/ml, ma is preferivelmente entre 0.3 e 5.0 }jg/nl. Por exemplo, a doxiciclina é administrada numa quantidade que resulta numa concentração no soro entre cerca de 0.1 e 0.8 mg/ml, ma is preferivelmente entre 0.4 e 0.7 mg/ml.

Um exemplo do limiar dos níveis de antibiótico no plasma com base na fase estacionária da f armacocinét í ca é 1.0 pg/ml de doxiciclina.

As quantidades reais preferidas de doxiciclina num caso específico irá variar de acordo com as composições formuladas particulares, o modo de aplicação, os locais particulares de aplicação, e o sujeito a ser tratado. A doxiciclina pode estar na forma de saís íarnaceuticamente aceitáveis dos compostos. O termo "sal f arniaceuticamente aceírável" refere-se a um sal preparado a partir de compostos de tetracíclina e ácidos ou bases não tóxicos farmaceutícamente aceitável. Os ácidos podem ser ácidos inorgânicos ou orgânicos de compostos de tetraciclina. Exemplos de ácidos inorgânicos incluem os ácidos hídroclórico, hidrobrómíco, hidroiódico, sulfúrico e fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos incluem o ácido carboxilico e sulfónico. 0 radical dos ácidos orgânicos pode ser alifático ou aromático. Alguns exemplos de ácidos orgânicos incluem o ácido fórmico, acético, fenilacético, propiónico, succinico, glicólico, benzóico, (pamóico), pantenóico, algínico, glucurónico, maleico, furóico, glutâmico, antranilíco, salicilico, mandélico, embónico metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, esteárico, sulfanílico, tartárico, cítrico, glucónico, gulónico, arilsulfónico e galacturónico. As bases orgânicas apropriadas podem ser seleccíonadas, por exemplo, a partir de N, N- díbenziletilenodíamina, clomprocaína, colina, díetanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamína) e procaína. A doxiciclina, é, inesperadamente, eficaz na redução do número de comedões quando administrada numa dose que, substancialmente, não tem efeito antibiótico. Preferivelmente, a redução é pelo menos cerca de 20% superior à de um placebo de controlo, mais preferivelmente pelo menos cerca de 30% superior à de um placebo de controlo, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 40% superior à de um placebo de controlo e optimamente pelo menos cerca de 50% superior à de um placebo de controlo.

Os inventores não têm a certeza de, e não desejam que seja limitado por qualquer mecanismo particular de acção. Mesmo assim, acredita-se que a capacidade das tetraciclinas, tais como doxiciclina, para inibir a oxidação da melanina e para inibir a diferenciação folicular anormal associada a lípidos previne os queratinócitos de se tornarem coesivos, inibindo assim a formação de comedões.

Preferivelmente, o composto de tetraciclína tem uma fototoxicidade baixa, ou é administrado numa quantidade que resulta num nível no soro ao qual a f ototoxicidade é aceitável. A fototoxicidade é uma fotossensibilidade induzida quimicamente. Esta fotossensibílídade tornam a pele sasceptível de danos, por exemplo, queimaduras solares, bolhas, envelhecimento acelerado, lesões eczematóides e eritemas, sobrexposiçâo a luzes, em particular a luz ultravioleta. A quantidade preferida de doxiciclina não produz mais fototoxicidade do que aquela que é produzida pela administração de uma dose diária total de 40 mq de doxiciclina. A fototoxicidade pode ser avaliada em termos dum factor de fotoírrítação (PIF), tal como está descrito nos exemplos. Um valor de PIF de cerca de 1.0 indica que um composto é considerado como não tendo fototoxicidade mensurável. A doxiciclina é para ser administrada sem a administração de um composto bisfosfonato. Os compostos bisfosfonatos estão relacionados com o ácido inorgânico pirofosfóníco. Os bisfosfonatos incluem alendronato (ácido (4-amino-l-hidroxíbutílideno) bisfosfónico), clodronato (ácido diclorometano difosfónico), etidronato (ácido (1-hidroxíetílideno) difosfónico) e pamidronato (ácido (3-amino-1-hidroxípropilideno) bisfosfónico); também risedronato (ácido [l-hidroxi-2-(3-piridinil)etilideno] bisfosfónico), fiiudronato, i.e., ácido tiludróníco (ácido [(4-clorofenil) tio) metileno] bisfosfónico) e zolendronato. A doxiciclina é para ser administrada sistemicamente. Para o obj ectívo desta especificação, a "administração sistémica" significa a administração a um ser humano através dum método que obriga os compostos a serem absorvidos na corrente sanguínea. 12

Por exemplo, a doxiciclina pode ser administrada oraimente por qualquer método conhecido na arte. Por exemplo, a administração oral pode ser por comprimidos, cápsulas, pílulas, trocistos, elixires, suspensões, xaropes, hóstias e pastilhas.

Adicionalmente, a doxiciclina pode ser administrada entericamente ou parenterícamente, por exemplo, intravenosamente; íntramuscularmente; subcutaneamente, como soluções injectáveis ou suspensões; intraperitonealmente; ou rectaimente. A administração também pode ser intranasal, na forma de, por exemplo, um spray intranasal.

Para o uso farmacêutico descrito acima, a doxiciclina pode ser formulada por si só em preparações farmacêuticas, opcionalmente com um transportador farmacêutico (veículo) ou excipíente, tal como entendido pelos praticantes da arte. Estas preparações podem ser feitas de acordo com métodos químicos convencionais.

No caso de comprimidos para uso oral são normalmente adicionados transportadores usados normalmente que incluem lactose e amido de milho e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio. Para administração oral na forma de cápsulas, transportadores úteis incluem lactose e amido de milho. Outros exemplos de transportadores e excipientes incluem leite, açúcar, determinados tipos de argila, gelatina, ácido esteárico ou os seus sais, estearato de cálcio, talco, gorduras ou óleos vegetais, gomas e glícóis.

Quando forem úteis as suspensões aquosas para a administração oral, normalmente são adicionados agentes de suspensão e/ou emulsíonantes. Adicionalmente, agentes adoçantes e/ou aromatizantes podem ser adicionados às composições orais.

Para o uso intramuscular, intraperitoneal, subcutâneo e intravenoso, podem ser empregues soluções estéreis dos j ostos de tetraciclina, e o p. i das soluções pode ser uadamente ajustado e tampon ado. Para o uso intr avenoso, a entração total dos solutos pode ser controlada de modo a se obterem preparações isotónicas.

Os medicamentos da presente invenção podem ainda compreende um ou mais ingredientes adicionais farmaceuticamente aceitáveis, tais como alum, estabilizadores, tamooes, agentes corantes, agentes aromatizante e similares. A doxiciclina pode ser administrada intermitentemente. Por exemplo, 1-6 vezes por dia, preferivelmente 1-4 vezes por dia.

Alternativamente, a doxiciclina pode ser administrada por libertação controlada. A administração de libertação controlada é um método de distribuição de fármaco para se obter um determinado nível do fármaco durante mais do que um determinado período de tempo particular. 0 nível é tipicamente medido pela concentração no soro. Outras descrições de métodos de distribuição dos compostos de tetraciclina através de libertação controlada podem ser encontradas no pedido de patente "Controlled Delivery of Tetracycline and Tetracycline Derivatives," preenchido em Abril 5, 2001 e atribuído a

CollaGenex Pharmaceuticals, Inc. of Newtown, Pennsylvania. Por exemplo, podem ser administrados 40 miligramas de doxiciclina por libertação controlada durante mais de um período de 24 h o r a s .

EXEMPLOS EXEMPLO 1

Efeito de comprimidos de 20 mg de Hiclato de Doxiciclina (Dermastat) administrados duas vezes por dia para o tratamento de Acne moderada

Concepção do estudo: • Centros múltiplos, duplamente cego aleatório, placebo de controlo; 14 e 30 com • 60 pacientes registados (30 com doxiciclína placebo); • Duração do estudo de 6 meses. • Os pacientes receberam a medicação duas vezes por dia, aproximadamente com 12 horas de diferença (o placebo e o fármaco são idênticos na sua aparência). • Homens e mulheres saudáveis pós-puberdade (idade = 18) com acne facial moderada:

Comedões de 6 a 200;

Lesões inflamatórias de 10 a 75 (pápulas e pústulas, inferior ou igual a 5 nódulos); • As mulheres foram testadas negativamente quanto a gravidez e não estavam no período de aleitamento; • As mulheres mantiveram um controlo de natalidade apropriado; • Os pacientes preencheram um Formulário de Consentimento Informado; • Não foi feito tratamento com Accutane durante os 6 meses antes da linha de base. • Uso de contracepção hormonal nos 6 meses antes da linha de base ou durante o estudo; • Uso de tratamentos tópicos para a acne dentro das 6 semanas da linha de base ou durante o estudo; • Uso de antibióticos sistémicos dentro das 6 semanas da linha de base ou durante o estudo; • Uso de fármacos de investigação dentro dos 90 dias da linha de base; • Uso de qualquer tratamento para a acne durante o estudo. 15 • Pacientes reportam ao clínico na linha de base e aos 2, e 6 meses; • Contabilização da acne tomada na linha de base e aos 2, e 6 meses; • Auto-avaliação pelos pacientes e avaliação pelo clínico (linha de base, 2, 4 e 6); • Fotografias faciais na linha de base e aos 2, 4 e 6 • Distribuição do fármaco na linha de base e aos 2 e 4 m θ s θ s } • Registo de ocorrências adversas na linha de base e aos ( 4 e 6 meses; • Amostras microbiológicas na linha de base e ao 6o mês; • Análises clínicas na linha de base e ao 6o mês; iva i xacoes : R13rao “ ν’ aridcao da s lesões na contagem de pápulas e pústulas V 3. Σ 1 3 Ç d O na contagem de comedões Variação Rd contagem de lesões total (comedões e lesões inflamatc Σ i as) crobxologra: „ e entre grupos resistentes entre grupos A u m θ Π t O D _ —j— —a -i— m ^—a. contagem Q0 sultados da Ef ícácía m tratamento de 6 meses com Dermastat resultou em: i) uma o de 53.6% nos comedões quando comparado com uma redução 6% de comedões no placebo (p<0.05); íi) uma redução de sões inflamatórias quando comparado com uma 16 redução de 30.2% nas lesões comparado com uma redução placebo (p<0.05) . inflamatórias no placebo (p<0.01); a contagem total de lesões quando 17.5% nas lesões inflamatórias no M - Um tratamento de 6 meses com De ão da mícroflora da pele (índ ) nem no aument o da contagem rado com o placebo stat resurtou ido Propioniba cterium quando .sbo; 17

Claims (6)

1- 0 uso de um composto de tetraciclina para o fabrico . medicamento para o tratamento da acne num ser humano que necessite, caracterizado por o composto de tetraciclina oxiciclina ou um seu sal farmaceuti camente aceitável e ser admim s t r a d o sistemicamente ao referido ser humano quantidade que é eficaz para tratar a acne mas que não ividade antibiótica, sem a administração de um composto sfosfonato.

2- 0 uso, de acordo com a reivindicação N° . 1, terizado por a referida acne ser acne vulgar, acne ica, acne atrófica, acne por brometo, acne por cloreto, conglobada, acne cosmética, acne por detergentes, acne mica, acne estival, acne fulminante, acne por halogéneo, indurada, acne por iodeto, acne quelóide, acne mecânica, papulosa, acne por pomadas, acne pré-menstrual, acne losa, acne rosácea, acne escorbútica, acne escrofulosa, urticada, acne varioliforme, acne artificial, acne por ónico, acne com escoriação, acne gram negativa, acne óide ou acne nódulo-quística.

3- 0 uso, de acordo com a reivindicação N°.l, teri zada por o referido composto de tetraciclina ser para rdminist: Γ a do numa quantidade que é 10-80% da quantidade lóticâ.

4- 0 uso, de acordo com d reivindicação N°.l, terizada por o referido composto de tetraciclina ser para dmimstr a do numa dose de 20 mg duas vezes por dia.

5- 0 uso, de acordo com a reivindicação N°.l, terizado por o referido composto de tetraciclina ser para dministr ado numa quantidade que resulta numa concentração ro que é 1.0 pg/ml.

6- 0 uso, de acordo com a reivindicação N°.l, .erizado por o referido composto de tetraciclina ser para sinistrado numa quantiaa no intervalo de cerca de de aue fornece uma concei :açao cerce de 0.8 μg/ml 7- 0 uso, de acordo com a rei vindícação N ° . 1, cterizado por o referido composto de tetracicl ina se inar a ser admi n i s trado por libertaç ão c :ontrolada duran te eriodo superior a 2 4 horas. 8- 0 uso, de acordo com a rc ] vindícação N° . '' f cterizado por o referioo composto CÍ0 tetracicl ina se iara a ser administrado numa quantidade de 40 miligramas. >- O uso, de acordo com a reivindicação N°. 1, .erizado por a referida administração sistémica se] amuscula: :mi( arai, ιηη ecçao intravenosa, inzecçao administração subcutânea, administração ou administração intranas; Lisboa, 9