ES2266499T3 - Doxiciclina para el tratamiento del acne. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de tetraciclina para la elaboración de un medicamento para tratar el acné en un ser humano que lo necesita, en que el compuesto de tetraciclina es doxiciclina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y va a ser administrado por vía sistémica a dicho ser humano en una cantidad que es eficaz para tratar el acné pero no tiene actividad antibiótica, sin administrar un compuesto de bisfosfonato.
Description
Doxiciclina para el tratamiento del acné.
El acné es una enfermedad común caracterizada
por diversos tipos de lesiones. Las zonas afectadas normalmente son
zonas de la piel en las que las glándulas sebáceas son más grandes,
más numerosas y más activas. Las lesiones asociadas con el acné se
dividen habitualmente en categorías de no inflamatorias o
inflamatorias.
Las lesiones no inflamatorias incluyen los
comedones. Los comedones aparecen en dos formas, abiertos y
cerrados. Se cree que los comedones surgen a partir de la
diferenciación folicular anormal. En lugar de experimentar la muda
y descarga a través del orificio folicular, las células descamadas
anormales (queratinocitos) se vuelven anormalmente cohesivas,
formando un microcomedón o un tapón hiperqueratótico en el canal
folicular. La acumulación progresiva de estos micromedones conduce
a comedones visibles.
En su forma más suave, el acné es un trastorno
más o menos superficial caracterizado por irritaciones ligeras y
puntuales de la piel. En estos casos la higiene ordinaria de la piel
es normalmente un tratamiento satisfactorio. En los tipos más
inflamatorios de acné, sin embargo, aparecen pústulas quistes
infectados y en casos extremos, canalizaciones y embolsamientos
inflamados e infectados. Sin un tratamiento eficaz, estas lesiones
pueden resultar extensivas y dejar cicatrices permanentes y
desfigurantes.
Los microorganismos, especialmente
Propionibacterium acnes, están fuertemente implicados en la
patogénesis del acné. Se cree que los microorganismos liberan
mediadores microbianos de inflamación en la dermis o provocan la
liberación de citoquinas a partir de queratinocitos ductales.
Consecuentemente, la eficacia de los
antibióticos en el tratamiento del acné se cree que es debida, en
una parte significativa, al efecto inhibidor directo de los
antibióticos sobre el crecimiento y metabolismo de estos
microorganismos. Los antibióticos de tetraciclina administrados por
vía sistémica, especialmente el hidrocloruro de minociclina, son
particularmente eficaces para tratar el acné.
Las tetraciclinas son una clase de compuestos de
los que la tetraciclina es el compuesto parental. La tetraciclina
tiene la siguiente estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
El sistema de numeración del núcleo de anillos
múltiples es como sigue:
La tetraciclina, así como sus derivados de
5-hidroxi (oxitetraciclina, por ejemplo,
Terramicina) y 7-cloro (clorotetraciclina, por
ejemplo, Aureomicina), existen en la naturaleza, y son antibióticos
bien conocidos. Los derivados semisintéticos como
7-dimetilaminotetraciclina (minociclina) y
6a-desoxi-5-hidroxitetraciclina
(doxiciclina) son también antibióticos de tetraciclina bien
conocidos. Las tetraciclinas naturales pueden ser modificadas sin
pérdida de sus propiedades antibióticas, aunque ciertos elementos de
la estructura deben ser retenidos para esto.
Además de la actividad antibiótica directa de
las tetraciclinas, han sido investigadas otras actividades de las
tetraciclinas antibióticas en cuanto a posibles efectos terapéuticos
sobre el acné.
Por ejemplo, un estudio de Elewski y cols.,
J. Amer. Acad. Dermatol., 8:807-812 (1983)
sugiere que la terapia del acné, que consiste en tetraciclina
administrada por vía oral a una dosis diaria total de 1000 mg,
puede tener efectos antiinflamatorios terapéuticos además de efectos
antibióticos. En particular, se encontró que el efecto
antiinflamatorio de la tetraciclina era debido, al menos en parte, a
la inhibición de la quimiotaxia de neutrófilos inducida por
factores quimiotácticos bacterianos.
Un estudio más reciente, realizado por Eady y
cols., J. Invest. Dermatol., 101:86-91
(1993), evaluó los efectos de la terapia oral de minociclina o
tetraciclina sobre el contenido de citoquinas y microflora de
comedones abiertos en pacientes con acné. La dosis diaria total de
minociclina administrada era de 100 mg. La dosis diaria total de
tetraciclina administrada fue de 1000 mg.
Eady y cols. encontraron que las terapias que
sobre-regulaban la producción de un material
bioactivo de tipo IL-1\alpha y
IL-1\beta inmunoquímico. El IL-1
se considera que es una citoquina
pro-inflamatoria.
Conforme a lo expuesto por Eady y cols., no se
encontró una disminución global de los números de
propionibacterias/mg de material comedonal. Sin embargo, es
importante apreciar que no se espera que los números de
propionibacterias/mg de material comedonal disminuyan en respuesta
a una terapia de antibióticos. Como las bacterias en los comedones
están encapsuladas por el folículo, no son susceptibles a un
tratamiento antibiótico.
Otra posible actividad de las tetraciclinas en
la terapia del acné fue investigada por Bodokh, I., y cols.,
Acta. Derm. Venerol., 77:255-259 (1997). Su
estudio estaba diseñado para evaluar la acción de la minociclina
sobre la excreción sebácea en pacientes con acné. Fue administrada
una dosis diaria de 100 mg de minociclina. Se informó de un aumento
subclínico de seborrea. Los autores proponen que la minociclina
induce un aumento de seborrea a través de una reducción de la
obstrucción ductal. El mecanismo mediante el cual es reducida la
obstrucción ductal se propone que es una reducción de la irritación
ductal. Los autores sugieren que la reducción de la irritación
ductal es debida al efecto directo de la minociclina sobre P.
acnes, o el efecto de la minociclina sobre la lipasa producida
por
P. acnes.
P. acnes.
Bodokh y cols. encontraron también que durante
el tratamiento no existe ninguna correlación entre la intensidad de
la seborrea y la gravedad del acné. Los autores afirman que la falta
de correlación muestra que la seborrea es patógena porque es el
"medio de cultivo" de P. acnes. Por tanto, se puede
concluir que los autores consideran que la actividad antibiótica de
la minociclina es terapéuticamente significativa con respecto al
acné.
Análogamente, en un reciente estudio clínico se
informó que la tetraciclina en dosis
sub-antibióticas no tenía ningún efecto clínico
sobre el acné. (Cunliffe y cols., J. Am. Acad.
Dermatol. 16:591-9 (1987)). En particular, se
encontró que eran necesarias una dosis diaria total de 100 mg de
minociclina y una dosis diaria total de 1,0 g de tetraciclina para
tratar satisfactoriamente el acné.
Los efectos antibióticos de los productos
antibióticos generalmente son directamente proporcionales a la dosis
administrada de los productos antibióticos. Consecuentemente, en
formas moderadas a graves (es decir, inflamatorias) del acné, los
antibióticos orales son administrados normalmente a dosis elevadas.
Por ejemplo, en una terapia convencional del acné, la tetraciclina
es administrada a una dosis inicial de 500 a 2.000 mg/día, seguida
de una dosis de mantenimiento de 250-500 mg/día.
Claramente, la enseñanza del estado de la
técnica es que la eficacia clínica de las tetraciclinas
administradas por vía sistémica en el tratamiento del acné es
debida, al menos en una parte significativa, a los efectos
antibióticos de las tetraciclinas. Además de sus efectos
antibióticos, se ha propuesto que las tetraciclinas reducen el
número de lesiones inflamatorias (pápulas, pústulas y nódulos)
mediante una diversidad de mecanismos no antibióticos. Estos
mecanismos incluyen la interferencia con la quimiotaxia de
leucocitos polimorfonucleares (PMN) en la lesión inflamatoria,
inhibición de colagenasa derivada de PMN y mediante especies
oxidativas reactivas depuradoras producidas por células
inflamatorias residentes.
La patente de EE.UU. 5.908.838 describe un
método para reducir la incidencia o gravedad de los efectos
secundarios vestibulares que resultan del tratamiento del acné
mediante el uso de antibióticos orales de tetraciclina, que
comprende administrar el antibiótico oral de tetraciclina en una
forma de disolución lenta.
La patente de EE.UU. 5.674.539 describe un
medicamento tópico para el tratamiento de una patología de la piel
que incluye el acné, que comprende tetraciclina, minociclina,
clindamicina, eritromicina o doxiciclina y sulfuro de selenio o
azufre en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se menciona que,
como el tratamiento es local, se evitan los efectos secundarios
graves de una administración sistémica.
La solicitud de patente europea 0.410.099
describe una formulación de gel tópica de antibióticos de
tetraciclina para el tratamiento tópico del acné en seres
humanos.
El documento 83/000628 describe un método para
tratar acné vulgaris que comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de peróxido de carbamida solo o en
combinación con uno o más de un antibiótico tópico, ácido
nicotínico o nicotinamida y composiciones útiles en dicho
método.
No hay ninguna descripción en la técnica
anterior del uso de una dosis de sub-antibiótico de
un compuesto antibiótico de tetraciclina, o de usar un compuesto de
tetraciclina no antibiótico para el tratamiento del acné.
Sin embargo, el uso de antibióticos de
tetraciclina puede conducir a efectos secundarios indeseables. Por
ejemplo, la administración a largo plazo de tetraciclinas
antibióticas puede reducir o eliminar la flora microbiana sana,
como la flora intestinal, y puede conducir a la producción de
organismos resistentes a los antibióticos o al
sobre-crecimiento de levaduras y hongos.
Consecuentemente, hay una necesidad de un
tratamiento eficaz del acné que provoque menos efectos secundarios
indeseables producidos por los antibióticos administrados por vía
sistémica usados en la terapia convencional del
acné.
acné.
La presente invención proporciona un uso de un
compuesto de tetraciclina para la elaboración de un medicamento
para tratar el acné en un ser humano que lo necesita, como se define
en la reivindicación 1. El medicamento es para ser administrado por
vía sistémica al ser humano en una cantidad que sea eficaz para
tratar el acné pero que no tengan sustancialmente ninguna actividad
antibiótica (es decir, sustancialmente sin actividad
antimicrobiana), sin administrar un compuesto de bisfosfonato.
Adicionalmente, el medicamento es útil para
reducir el número de comedones, inhibiendo la oxidación de lamina
y/o inhibiendo la diferenciación de folicular anormal asociada a
lípidos en un ser humano que lo necesita. Estos métodos comprenden
administrar por vía sistémica al ser humano un compuesto de
tetraciclina en una cantidad que sea eficaz para su finalidad, por
ejemplo, para reducir el número de comedones, para inhibir la
oxidación de melanina y/o para inhibir la diferenciación anormal
asociada a lípidos, pero que no tenga sustancialmente ninguna
actividad antibiótica.
La Figura 1 muestra el factor de fotoirritación
(PIF) de algunos compuestos de tetraciclina. Para la estructura K,
los compuestos indicados son como sigue:
| COL | R7 | R8 | R9 |
| 308 | hidrógeno | hidrógeno | amino |
| 311 | hidrógeno | hidrógeno | pabnitamaida |
| 306 | hidrógeno | hidrógeno | dimetilamino |
\vskip1.000000\baselineskip
Para las estructuras L, M, N u O los compuestos
indicados son como sigue:
| COL | R7 | R8 | R9 |
| 801 | hidrógeno | hidrógeno | acetamido |
| 802 | hidrógeno | hidrógeno | dimetilaminoacetamido |
| 804 | hidrógeno | hidrógeno | nitro |
| 805 | hidrógeno | hidrógeno | amino |
Para la estructura P, R8 es hidrógeno y R9 es
nitro.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
el término "acné" es un trastorno de la piel caracterizado por
pápulas, pústulas, quistes, nódulos, comedones y otras manchas o
lesiones de la piel. Estas manchas y lesiones se realizan a menudo
por una inflamación de las glándulas de la piel y folículos
pilosebáceos, así como infección microbiana, especialmente
bacteriana.
Para los fines de esta memoria descriptiva, el
acné incluye todos los tipos conocidos de acné. Algunos tipos de
acné incluyen, por ejemplo, acné vulgaris, acné cístico, acné
atrophica, acné de bromuro, acné de cloro, acné conglobata, acné
cosmética, acné detergicans, acné epidémico, acne estivalis, acné
fulminans, acné de halógenos, acné indurata, acné de yoduro, acné
queloide, acné mechanica, acné papulosa, acné de pomada, acné
premenstrual, acné pustulosa, acné rosacea, acné scorbutica, acné
scrofulosorum, acné urticata, acné varioliformis, acné venenata,
acné propiónico, acné excoriee, acné gram-negativo,
acné esteroide, acné nodulocístico y acné rosacea. El acné rosacea
se caracteriza por lesiones inflamatorias (eritema) y dilatación
permanente de los vasos sanguíneos (telangectasia).
El presente medicamento es particularmente
eficaz para tratar comedones, por ejemplo, para reducir el número
de comedones. Tanto los comedones abiertos como cerrados pueden ser
tratados usando el medicamento de esta invención.
La presente invención también puede ser usada
para tratar otros ciertos tipos de trastornos dérmicos acneiformes,
por ejemplo, dermatitis perioral, dermatitis seborreica en presencia
de acné, foliculitis gram-negativa, disfunción de
las glándulas sebáceas, hidradenitis supurante,
pseudo-foliculitis barbae o foliculitis.
De acuerdo con la invención, el compuesto de
tetraciclina es doxiciclina, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo. La doxiciclina es administrada preferentemente en forma
de su sal de hiclato o como un hidrato, preferentemente
monohidrato.
La cantidad mínima de doxiciclina administrada a
un ser humano es la cantidad más baja capaz de proporciona un
tratamiento eficaz del acné. El tratamiento eficaz es una reducción
o inhibición de las manchas y lesiones asociadas con el acné. La
cantidad del compuesto de tetraciclina es tal que no evite
significativamente el crecimiento de microbios, por ejemplo,
bacterias.
Dos formas mediante las que describir la
cantidad administrada de doxiciclina son mediante la dosis diaria y
mediante el nivel en suero.
Por ejemplo, la doxiciclina puede ser
administrada en una dosis (es decir, cantidad) que sea
10-80% de la dosis de antibiótico. Más
preferentemente, la doxiciclina es administrada en una dosis que es
un 40-70% de la dosis de antibiótico.
Algunos ejemplos de dosis de antibióticos de
doxiciclina incluyen 50, 75 y 700 mg/día.
Ejemplos de las dosis máximas no antibióticas de
características farmacocinéticas en estado estacionario son como
sigue: 20 g/dos veces al día para doxiciclina.
En una realización preferida, para reducir el
número de comedones, la doxiciclina es administrada en una cantidad
diaria de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 miligramos, pero
mantiene una concentración en plasma humano por debajo del umbral
para un efecto antibiótico significativo.
En una realización especialmente preferida, el
hiclato de doxiciclina es administrado a una dosis de 20 miligramos
dos veces al día. Esta formulación es comercializada para el
tratamiento de la enfermedad periodontal por la empresa CollaGenex
Pharmaceuticals, Inc. de Newton, Pennsylvania bajo la marca
registrada Periostat®.
El Ejemplo 1 siguiente resume un estudio clínico
usando comprimidos de 20 mg de hiclato de doxiciclina administrados
dos veces al día. Se observó una reducción significativa del número
de comedones. Esta reducción en el número de comedones es
inesperada. La reducción es particularmente inesperada ya que, como
se puede observar a partir de los resultados de microbiología en el
Ejemplo 1, el tratamiento con doxiciclina no dio lugar a ninguna
reducción de la microflora de la piel con respecto al testigo de
placebo.
A continuación se expone la cantidad de
doxiciclina administrada descrita mediante niveles en suero.
La doxiciclina es administrada ventajosamente en
una cantidad que dé lugar a una concentración de tetraciclina en
suero que sea 10-80% de la concentración mínima en
suero de antibiótico. La concentración mínima en suero de
antibiótico es la concentración más baja que se conoce que ejerce un
efecto antibiótico significativo.
En una realización, la doxiciclina puede ser
administrada en una cantidad de dé lugar a una concentración en
suero entre aproximadamente 0,1 y 10 \mug/ml, más preferentemente
entre 0,3 y 5,0 \mul. Por ejemplo, la doxiciclina es administrada
en una cantidad que dé lugar a una concentración en suero entre
aproximadamente 0,1 y 0,8 \mug/ml, más preferentemente entre 0,4
y 0,7 \mug/ml.
Un ejemplo de los niveles umbrales de
antibióticos en plasma basados en características farmacocinéticas
en estado estacionario es 1,0 \mug/ml para doxiciclina.
Las cantidades preferidas reales de doxiciclina
en un caso especificado variarán según las composiciones
particulares formuladas, el modo de aplicación, los sitios
particulares de aplicación y el sujeto que esté siendo tratado.
La doxiciclina puede estar en la forma de sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos. La expresión "sal
farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a
partir de compuestos de tetraciclina y ácidos o bases no tóxicos
farmacéuticamente aceptables. Los ácidos pueden ser ácidos
inorgánicos u orgánicos de compuestos de tetraciclina. Ejemplos de
ácidos inorgánicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, sulfúrico y fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos
incluyen ácidos carboxílicos y sulfónicos. El radical de los ácidos
orgánicos puede ser alifático o aromático. Algunos ejemplos de
ácidos orgánicos incluyen ácidos fórmico, acético, fenilacético,
propiónico, succínico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico,
glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético,
mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico,
pantenoico, bencenosulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico,
tartárico, cítrico, glucónico, gulónico, arilsulfónico y
galacturónico. Las bases orgánicas apropiadas pueden ser
seleccionadas, por ejemplo, entre
N,N-dibenciletilendiamina, clomprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metilglucamina) y procaína.
La doxiciclina es inesperadamente eficaz para
reducir el número de comedones cuando es administrada a una dosis
que no tenga sustancialmente ningún efecto antibiótico.
Preferentemente, la reducción es al menos aproximadamente 20% mayor
que para un testigo de placebo, más preferentemente al menos
aproximadamente 30% mayor que para un testigo de placebo, lo más
preferentemente al menos aproximadamente 40% mayor que para un
testigo de placebo y óptimamente al menos aproximadamente 50% mayor
que para un testigo de placebo.
Los inventores no están seguros de cualquier
mecanismo particular de acción y no desean estar limitados por el
mismo. No obstante, se cree que la capacidad de las tetraciclinas,
como la doxiciclina, para inhibir la oxidación de melanina y para
inhibir la diferenciación folicular anormal asociada con lípidos
evita que los queratinocitos se vuelvan cohesivos, inhibiendo así
la formación de comedones.
Preferentemente, el compuesto de tetraciclina
tiene una baja fototoxicidad, o es administrado en una cantidad que
dé lugar al mismo nivel en suero al que la fototoxicidad es
aceptable. La fototoxicidad es una fotosensibilidad químicamente
inducida. Esta fotosensibilidad hace que la piel sea susceptible al
deterioro, por ejemplo, quemaduras solares, ampollas,
envejecimiento acelerado, eritemas y lesiones eccematoides, tras la
exposición a luces, en particular luz ultravioleta. La cantidad
preferida de doxiciclina no produce más fototoxicidad que la
producida mediante la administración de una dosis diaria total de
40 mg de doxiciclina.
La fototoxicidad puede ser evaluada en términos
de un factor de fotoirritación (PIF), como se describe en los
ejemplos. Un valor del PIF de aproximadamente 1,0 indica que un
compuesto se considera que no tiene fototoxicidad medible.
La doxiciclina ha de ser administrada sin
administrar un compuesto de bisfosfonato. Los compuestos de
bisfosfonatos están relacionados con un ácido pirofosfónico
inorgánico. Los bisfosfonatos incluyen alendronato (ácido
(4-amino-1-hidroxi-butilideno)bisfosfónico),
clodronato (ácido diclorometano-difosfónico),
etidronato (ácido
(1-hidroxietilideno)difosfónico) y
pamidronato (ácido
(3-amino-1-hidroxipropilideno)bisfosfónico),
también risedronato (ácido
[hidroxi-2-(3-piridinil)etilideno]-bisfosfónico),
tiludronato, es decir, ácido tiludrónico (ácido
[(4-clorofenil)tiometileno]bisfosfónico)
y zolendronato.
La doxiciclina ha de ser administrada por vía
sistémica. Para los fines de esta memoria descriptiva,
"administración sistémica" significa la administración a un
ser humano mediante un método que provoque que los compuestos sean
absorbidos en la corriente sanguínea.
Por ejemplo, la doxiciclina puede ser
administrada por vía oral mediante cualquier método conocido en la
técnica. Por ejemplo, la administración oral puede ser mediante
comprimidos, cápsulas, píldoras, sellos, elixires, suspensiones,
jarabes, pastillas y gomas de mascar.
Adicionalmente, la doxiciclina puede ser
administrada por vía enteral o parenteral, por ejemplo, por vía
intravenosa, intramuscular, subcutánea, como soluciones o
suspensiones inyectables; por vía intraperitoneal o por vía rectal.
La administración puede ser también por vía intranasal en la forma,
por ejemplo, de una pulverización intranasal.
Para los fines farmacéuticos anteriormente
descritos, la doxiciclina puede ser formulada por sí misma en
preparaciones farmacéuticas opcionalmente con un vehículo o
excipiente (portador) farmacéuticamente adecuado como es comprendido
por los expertos en la técnica. Estas preparaciones pueden ser
preparadas según métodos químicos convencionales.
En el caso de comprimidos para un uso oral, los
vehículos que son comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de
maíz, y son añadidos agentes lubricantes como estearato de magnesio.
Para una administración oral en forma de cápsulas, los vehículos
útiles incluyen lactosa y almidón de maíz. Otros ejemplos de
vehículos y excipientes incluyen leche, azúcar, ciertos tipos de
arcilla, gelatina, ácido esteárico o sus sales, estearato de calcio,
talco, grasas o aceites vegetales, gomas y glicoles.
Cuando son usadas suspensiones acuosas para una
administración oral, son añadidos comúnmente agentes emulsionantes
y/o suspensores. Además, pueden ser añadidos agentes edulcorantes
y/o de sabores a las composiciones orales.
Para un uso intramuscular, intraperitoneal,
subcutáneo e intravenoso, pueden ser empleadas soluciones
esterilizadas de los compuestos de tetraciclina, y el pH de las
soluciones puede ser adecuadamente ajustado y tamponado. Para un
uso intravenoso, la concentración total del (o de los)
soluto(s) puede ser controlada con el fin de hacer la
preparación isotónica.
Los medicamentos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente uno o más ingrediente(s)
adicio-
nal(es) farmacéuticamente aceptable(s) como alumbre, estabilizantes, tampones, agentes colorantes, agentes para dar sabor y similares.
nal(es) farmacéuticamente aceptable(s) como alumbre, estabilizantes, tampones, agentes colorantes, agentes para dar sabor y similares.
La doxiciclina puede ser administrada de forma
intermitente. Por ejemplo, 1-6 veces al día,
preferentemente 1-4 veces al día.
Alternativamente, la doxiciclina puede ser
administrada mediante liberación sostenida. La administración de
liberación sostenida es un método de suministro de fármacos para
conseguir un cierto nivel del fármaco durante un período de tiempo
particular. El nivel es normalmente medido mediante la concentración
en suero. Una descripción adicional de los métodos de suministro de
compuestos de tetraciclina por liberación sostenida puede ser
encontrado en la solicitud de patente "Controlled Delivery of
Tetracycline and Tetracycline Derivatives", presentada el 5 de
abril de 2001 y asignada a la empresa ColaGenex Pharmaceutical, Inc.
de Newton, Pennsylvania. Por ejemplo, pueden ser administrados 40
miligramos de doxiciclina mediante liberación sostenida durante un
período de 24 horas.
Diseño del estudio:
- \bullet
- Multi-centro, doblemente aleatorio, controlado con testigo de placebo;
- \bullet
- Sesenta pacientes reclutados (30 para doxiciclina y 30 para placebo);
- \bullet
- Seis meses de duración del estudio;
- \bullet
- Los pacientes recibieron medicación dos veces al día, con una separación de aproximadamente 12 horas.
Criterios de inclusión:
- \bullet
- Machos y hembras sanos post-pubescentes (edad \geq 18) con acné facial moderado:
- -
- Comedones 6 a 200:
- -
- Lesiones inflamatorias 10 a 75 (pápulas y pústulas, menores o iguales a 5 nódulos).
- \bullet
- Hembras con ensayo negativo en cuanto a estado de gestación y eran no lactantes;
- \bullet
- Hembras mantenían control de natalidad apropiado;
- \bullet
- Los pacientes firmaron un impreso de consentimiento informado;
- \bullet
- Ningún tratamiento con acutano durante 6 meses antes de las tomas de referencias.
- \bullet
- Uso de una concentración hormonal 6 meses antes de las tomas de referencias o durante el estudio;
- \bullet
- Uso de tratamientos tópicos con acné en 6 semanas desde las tomas de referencias o durante el estudio;
- \bullet
- Uso de antibióticos sistémicos en 6 semanas desde las tomas de referencias o durante el estudio;
- \bullet
- Uso de fármacos de investigación en 90 días desde las tomas de referencias;
- \bullet
- Uso de cualesquiera tratamientos del acné durante el estudio.
Procedimiento de estudio:
- \bullet
- Pacientes sometidos a estudio clínico para valores de referencia y en los meses 2, 4 y 6;
- \bullet
- Recuentos de acné tomados como valores de referencia y los meses 2, 4 y 6;
- \bullet
- Auto-valoración de los pacientes y valoración clínica (valores de referencia, 2, 4 y 6);
- \bullet
- Fotografías faciales como valores de referencia y los meses 2, 4 y 6;
- \bullet
- Suministro de fármacos en valores de referencia y los meses 2 y 4;
- \bullet
- Registro de acontecimientos adversos como valores de referencia y los meses 2, 4 y 6;
- \bullet
- Tomas de muestras microbiológicas como valores de referencia y en el mes 6;
- \bullet
- Laboratorios clínicos como valores de referencia y en el mes 6.
Evaluaciones:
Eficacia:
- -
- Cambio en el recuento de lesiones de pápulas y pústulas;
- -
- Cambio en el recuento de comedones;
- -
- Cambio en el recuento de lesiones totales (comedones y lesiones inflamatorias).
Microbiología:
- -
- Reducción de la forma de la piel entre los grupos;
- -
- Aumento de recuentos resistentes entre los grupos.
Un tratamiento de seis meses con Dermastat dio
lugar a: i) una reducción de 53,6% de comedones con respecto a una
reducción de 10,6% de comedones en el placebo (p<0,05); ii) una
reducción de 50,1% de lesiones inflamatorias con respecto a una
reducción de 30,2% de lesiones inflamatorias con placebo
(p<0,01); y iii) una reducción de 52,3% en el recuento de
lesiones totales frente a una reducción de 17,5% de reducción de
lesiones inflamatorias con placebo (p<0,05).
Resultados de microbiología:
Un tratamiento de seis meses con Dermastat no
dio lugar a ninguna reducción de la microflora de la piel (incluido
Propionibacterium acnes) ni a un aumento de los recuentos de
resistencia en comparación con el placebo.
Claims (9)
1. Uso de un compuesto de tetraciclina para la
elaboración de un medicamento para tratar el acné en un ser humano
que lo necesita, en que el compuesto de tetraciclina es doxiciclina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y va a ser
administrado por vía sistémica a dicho ser humano en una cantidad
que es eficaz para tratar el acné pero no tiene actividad
antibiótica, sin administrar un compuesto de bisfosfonato.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicho acné es acné vulgaris, acné cístico, acné atrophica, acné de
bromuro, acné de cloro, acné conglobata, acné cosmética, acné
detergicans, acné epidémico, acne estivalis, acné fulminans, acné
de halógenos, acné indurata, acné de yoduro, acné queloide, acné
mechanica, acné papulosa, acné de pomada, acné premenstrual, acné
pustulosa, acné rosacea, acné scorbutica, acné scrofulosorum, acné
urticata, acné varioliformis, acné venenata, acné propiónico, acné
excoriee, acné gram-negativo, acné esteroide o acné
nodulocístico.
3. Uso según la reivindicación 1, en que dicho
compuesto de tetraciclina va a ser administrado en una cantidad que
es 10-80% de la cantidad de antibiótico.
4. Uso según la reivindicación 1, en que dicho
compuesto de tetraciclina va a ser administrado dos veces al día en
una dosis de 20 mg.
5. Uso según la reivindicación 1, en que dicho
compuesto de tetraciclina va a ser administrado en una cantidad que
da lugar a una concentración en suero que es de 1,0 \mug/ml.
6. Uso según la reivindicación 1, en que dicho
compuesto de tetraciclina va a ser administrado en una cantidad que
proporciona una concentración en suero en el intervalo de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,8 \mug/ml.
7. Uso según la reivindicación 1, en que dicho
compuesto de tetraciclina va a ser administrado mediante liberación
sostenida durante un período de 24 horas.
8. Uso según la reivindicación 7, en que dicho
compuesto de tetraciclina va a ser administrado en una cantidad de
40 miligramos.
9. Uso según la reivindicación 1, en que dicha
administración sistémica es una administración oral, inyección
intravenosa, inyección intramuscular, administración subcutánea,
administración transdermal o administración intranasal.
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