DE60212613T2

DE60212613T2 - Doxycyclin zur behandlung von akne

Info

Publication number: DE60212613T2
Application number: DE60212613T
Authority: DE
Inventors: A. Robert Newtown ASHLEY
Original assignee: Collagenex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Collagenex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-04-05
Filing date: 2002-04-05
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2022-04-06
Also published as: EP1716856A3; JP2010053155A; DK1383508T3; WO2002080932A1; ATE330615T1; EP2221056A1; DE60212613D1; KR100926326B1; AU2002303250B2; KR20040007488A; JP2004536046A; JP2011168613A; EP1383508A1; EP1712236A3; ES2266499T3; PT1383508E; EP1712236A2; EP1716856A2; EP1383508B1; CA2719162C

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Akne ist eine weit verbreitete Krankheit, die durch verschiedene Typen an Läsionen charakterisiert ist. Die betroffenen Bereiche sind typischerweise Hautbereiche, bei denen Talgdrüsen am größten, am zahlreichsten und am aktivsten sind. Die mit Akne assoziierten Läsionen werden üblicherweise entweder als nicht entzündlich oder entzündlich kategorisiert.
Nicht entzündliche Läsionen umfassen Komedone. Komedone treten in zwei Formen, offenen und geschlossenen, auf. Es wird angenommen, dass Komedone aus einer abnormalen follikulären Differenzierung entstehen. Anstatt eine Abstoßung und Austragung durch die follikuläre Öffnung einzugehen, werden abnormale abgeschuppte Zellen (Keratinozyten) in einer unüblichen Art kohäsiv, wobei sie einen Mikrokomedo oder einen mikroskopischen hyperkeratotischen Stopfen in dem follikulären Kanal bilden. Die fortschreitende Anhäufung dieser Mikrokomedone führt zu sichtbaren Komedonen.
In ihrer mildesten Form ist Akne eine mehr oder weniger oberflächliche Störung, welche durch leichte, fleckige Hautirritationen charakterisiert ist. Bei derartigen Fällen ist gewöhnliche Hauthygiene typischerweise eine zufrieden stellende Behandlung. Bei den stärker entzündlichen Aknetypen treten jedoch Pusteln, infizierte Zysten, und in extremen Fällen kanalisierende, entzündete und infizierte Säcke auf. Ohne wirksame Behandlung können diese Läsionen ausgedehnt werden und bleibende, entstellende Narben hinterlassen.
Mikroorganismen, insbesondere Propionibacterium acnes, sind an der Pathogenese von Akne in starkem Umfang beteiligt. Es wird angenommen, dass die Mikroorganismen mikrobielle Entzündungsmediatoren in die Dermis freisetzen oder die Freisetzung von Zytokinen aus Ductuskeratinozyten auslösen.
Dementsprechend wird angenommen, dass die Wirksamkeit von Antibiotika bei der Behandlung von Akne zu einem signifikanten Teil auf die direkte inhibitorische Wirkung der Antibiotika auf das Wachstum und den Metabolismus dieser Mikroorganismen beruht. Systemisch verabreichte Tetracyclinantibiotika, insbesondere Minocyclin Hydrochlorid, sind besonders effektiv bei der Behandlung von Akne.
Die Tetracycline sind eine Klasse von Verbindungen, von denen Tetracyclin die Stammverbindung ist. Tetracyclin hat die nachfolgende allgemeine Struktur:
Struktur A
Das Bezeichnungssystem des Kerns mit mehreren Ringen ist wie folgt:
Struktur B
Tetracyclin, sowie das 5-Hydroxy-Derivat (Oxytetracyclin, z.B. Terramycin) und das 7-Chlor-Derivat (Chlortetracyclin, z.B. Aureomycin) kommen in der Natur vor und sind gut bekannte Antibiotika. Semisynthetische Derivate wie etwa 7-Dimethylaminotetracyclin (Minocyclin) und 6a-Deoxy-5-hydroxytetracyclin (Doxycyclin) sind ebenfalls gut bekannte Tetracyclinantibiotika. Natürliche Tetracycline können modifiziert werden ohne ihre antibiotischen Eigenschaften zu verlieren, obwohl hierfür bestimmte Elemente der Struktur beibehalten werden müssen.
Zusätzlich zu der direkten antibiotischen Aktivität von Tetracyclinen wurden weitere Aktivitäten von antibiotischen Tetracyclinen im Hinblick auf mögliche therapeutische Wirkungen auf Akne untersucht.
Beispielsweise legt eine Studie von Elewski et al., J. Amer. Acad. Dermatol. 8:807-812 (1983), nahe, dass eine Aknetherapie, bestehend aus oral verabreichtem Tetracyclin in einer täglichen Gesamtdosis von 1000 mg, zusätzlich zu antibiotischen Wirkungen therapeutische entzündungshemmende Wirkungen haben könnte. In genaueren Worten wurde herausgefunden, dass die entzündungshemmende Wirkung von Tetracyclin zumindest zum Teil auf einer Inhibition neutrophiler Chemotaxis, induziert durch bakterielle chemotaktische Faktoren, beruhte.
Eine neuere, von Eady et al., J. Invest. Dermatol. 101:86-91 (1993), durchgeführte Studie bewertete die Wirkungen einer oralen Therapie mit Minocyclin oder Tetracyclin auf den Zytokin- und Mikrofloragehalt offener Komedone bei Aknepatienten. Die verabreichte tägliche Gesamtdosis an Minocyclin betrug 100 mg. Die verabreichte tägliche Gesamtdosis an Tetracyclin betrug 1000 mg.
Eady et al. fanden heraus, dass die Therapien die Produktion von bioaktivem IL-1-α ähnlichem Material und immunchemischem IL-1β nach oben regukierten. IL-1 wird als ein pro-entzündliches Zytokin erachtet.
Gemäß Eady et al. wurde keine Abnahme insgesamt in den Zahlen an Propionibakterien/mg Komedonmaterial gefunden. Es ist jedoch wichtig, zu bemerken, dass nicht erwartet wird, dass die Zahlen an Propionibakterien/mg Komedonmaterial in Reaktion auf eine Antibiotikatherapie abnehmen. Da die Bakterien in Komedonen durch den Follikel eingekapselt sind, sind sie einer Behandlung mit Antibiotika nicht zugänglich.
Eine andere mögliche Aktivität von Tetracyclinen in der Therapie von Akne wurde von Bodokh, I. et al., Acta. Derm. Venerol. 77:255-259 (1997) untersucht. Ihre Studie war darauf ausgelegt, die Wirkung von Minocyclin auf die Talgexkretion bei Aknepatienten zu bewerten. Es wurde eine tägliche Dosis von 100 mg Minocyclin verabreicht. Es wurde über eine subklinische Erhöhung von Seborrhoe berichtet. Die Autoren schlagen vor, dass Minocyclin über eine Verringerung der Ductusverstopfung eine Erhöhung von Seborrhoe induziert. Es wird vorgeschlagen, dass der Mechanismus, durch den die Ductusverstopfung verringert wird, eine Verringerung von Ductusirritation ist. Die Autoren legen nahe, dass die Verringerung der Ductusirritation auf der direkten Wirkung von Minocyclin auf P. acnes oder der Wirkung von Minocyclin auf die von P. acnes produzierte Lipase beruht.
Bodokh et al. stellten auch fest, dass während der Behandlung keine Korrelation zwischen der Seborrhoeintensität und der klinischen Schwerheit der Akne besteht. Die Autoren stellen fest, dass das Fehlen einer Korrelation zeigt, dass die Seborrhoe pathogen ist, da sie das "Kulturmedium" von P. acnes ist. Es kann somit rückgeschlossen werden, dass die Autoren die antibiotische Aktivität von Minocyclin in Bezug auf Akne als therapeutisch signifikant erachten.
In ähnlicher Weise wurde in einer neueren klinischen Studie berichtet, dass Tetracyclin in sub-antibiotischen Dosierungen keine klinische Wirkung auf Akne hatte (Cunliffe et al., J. Am. Acad. Dermatol. 16:591-9 (1987)). In genaueren Worten wurde festgestellt, dass eine tägliche Gesamtdosis von 100 mg Minocyclin und eine tägliche Gesamtdosis von 1,0 g Tetracyclin für eine erfolgreiche Behandlung von Akne erforderlich sind.
Die antibiotischen Wirkungen von Antibiotika sind im Allgemeinen direkt proportional zu der verabreichten Dosis der Antibiotika. Demgemäß werden bei moderaten bis schweren (d.h. entzündlichen) Formen von Akne orale Antibiotika typischerweise in hohen Dosierungen verabreicht. Beispielsweise wird bei herkömmlicher Aknetherapie Tetracyclin in einer Anfangsdosis von 500 bis 2.000 mg/Tag verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 250-500 mg/Tag.
Die Lehre des bekannten Standes der Technik ist klar, dass die klinische Wirksamkeit von systemisch verabreichten Tetracyclinen bei der Behandlung von Akne zumindest zu einem signifikanten Teil auf den antibiotischen Wirkungen der Tetracycline beruht. Es wurde vorgeschlagen, dass die Tetracycline zusätzlich zu ihren antibiotischen Wirkungen durch eine Reihe von nicht antibiotischen Mechanismen die Anzahl von entzündlichen Läsionen (Papeln, Pusteln und Knötchen) verringern. Derartige Mechanismen umfassen eine Störung der Chemotaxis polymorphonuklearer Leukozyten (PMN) in die entzündliche Läsion, eine Inhibition der von PMN abgeleiteten Kollagenase, oder ein Abfangen von reaktiven oxidativen Spezies, welche von ansässigen Entzündungszellen produziert werden.
US Patent Nr. 5,908,838 offenbart ein Verfahren um die Häufigkeit oder die Schwerheit vestibulärer Nebenwirkungen zu verringern, welche aus der Behandlung von Akne durch die Verwendung oraler Tetracyclinantibiotika resultieren, umfassend das orale Tetracyclinantibiotikum in einer sich langsam auflösenden Form zu verabreichen.
US Patent Nr. 5,674,539 offenbart eine topische Medikation für die Behandlung von Hauterkrankungen, umfassend Akne, umfassend Tetracyclin, Minocyclin, Clindamycin, Erythromycin oder Doxycyclin und Selensulfid oder Schwefel in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Es wird erwähnt, dass, da die Behandlung lokal erfolgt, die schwerwiegenden Nebenwirkungen einer systemischen Verabreichung vermieden werden.
Die europäische Patentanmeldung 0 410 099 offenbart eine topische Gelformulierung von Tetracyclinantibiotika für die topische Behandlung von Akne bei Menschen.
WO 83/00628 offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Akne vulgaris, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von Carbamidperoxid alleine oder in Kombination mit einem topischen Antibiotikum, Nikotinsäure oder Nikotinamid, oder mehreren davon, und Zusammensetzungen, welche in dem Verfahren geeignet sind.
Es gibt keine Offenbarung im bekannten Stand der Technik bezüglich einer Verwendung einer sub-antibiotischen Dosis einer antibiotischen Tetracyclinverbindung oder einer Verwendung einer nicht antibiotischen Tetracyclinverbindung für die Behandlung von Akne.
Die Verwendung von Tetracyclinantibiotika kann jedoch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Beispielsweise kann die Langzeit-Verabreichung von antibiotischen Tetracyclinen gesunde mikrobielle Flora wie etwa die Darmflora vermindern oder eliminieren, und kann zur Produktion von Organismen führen, die gegen Antibiotika resistent sind, oder zu einem übermäßigen Wachstum von Hefen und Pilzen.
Demgemäß besteht ein Bedarf für eine wirksame Behandlung von Akne, welche weniger unerwünschte Nebenwirkungen hervorruft als von den systemisch verabreichten Antibiotika erzeugt werden, die in herkömmlicher Aknetherapie verwendet werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Tetracyclinverbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Akne bei einem Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, bereit, wie in Anspruch 1 definiert. Das Medikament wird dem Menschen systemisch in einer Menge verabreicht, die bezüglich der Behandlung von Akne effektiv ist, aber keine antibiotische Wirkung (d.h. im Wesentlichen keine antimikrobielle Aktivität) hat, ohne eine Bisphosphonatverbindung zu verabreichen.
Zusätzlich ist das Medikament geeignet um bei einem Menschen, der ein solches Medikament benötigt, die Anzahl von Komedonen zu verringern, Oxidation von Melanin zu inhibieren und/oder Lipid-assoziierte abnormale follikuläre Differenzierung zu inhibieren. Diese Verfahren umfassen, dem Menschen systemisch eine Tetracyclinverbindung in einer Menge zu verabreichen, welche für ihren Zweck effektiv ist, z.B. um die Anzahl von Komedonen zu verringern, Oxidation von Melanin zu inhibieren und/oder Lipid-assoziierte abnormale follikuläre Differenzierung zu inhibieren, aber im Wesentlichen keine antibiotische Aktivität hat.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt den Lichtreizfaktor (PIF, photoirritancy factor) für manche Tetracyclinverbindungen. Für die Struktur K sind die angegebenen Verbindungen wie folgt:
Für die Strukturen L, M, N oder O sind die angegebenen Verbindungen wie folgt:
Für die Struktur P ist R8 Wasserstoff und R9 Nitro.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Wie hierin verwendet ist der Begriff "Akne" eine Hautstörung, welche durch Papeln, Pusteln, Zysten, Knötchen, Komedone und andere Mäkel oder Hautläsionen gekennzeichnet ist. Diese Mäkel und Läsionen sind oftmals begleitet von Entzündung der Hautdrüsen und Haarfollikel, sowie von mikrobieller, insbesondere bakterieller Infektion.
Für die Zwecke dieser Patentschrift umfasst Akne alle bekannten Aknetypen. Manche Aknetypen umfassen beispielsweise Acne vulgaris, Zystenakne, Acne atrophica, Brom-Akne, Chlor-Akne, Acne conglobata, Acne cosmetica, Acne detergicans, epidemische Akne, Acne estivalis, Acne fulminans, Halogenakne, Acne indurata, Jodakne, Keloid-Akne, Acne mechanica, Acne papulosa, Pomade-Akne, prämenstruelle Akne, Acne pustulosa, Acne scorbutica, Acne scrofulosorum, Acne urticata, Acne varioliformis, Acne venenata, Acne propionica, Acne exoriee, Gramnegative Akne, Steroid-Akne, Acne nodulocystica und Acne rosacea. Acne rosacea ist gekennzeichnet durch entzündliche Läsionen (Erytheme) und permanente Erweiterung von Blutgefäßen (Teleangiektasie).
Das vorliegende Medikament ist besonders effektiv zur Behandlung von Komedonen, z.B. um die Anzahl von Komedonen zu verringern. Sowohl offene als auch geschlossene Komedone können unter Verwendung des Medikaments dieser Erfindung behandelt werden.
Die vorliegende Erfindung kann auch verwendet werden um bestimmte andere akneähnliche Hautstörungen zu behandeln, z.B. periorale Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, in Gegenwart von Akne, Gram-negative Follikulitis, Talgdrüsenfunktionsstörung, suppurative Hidradenitis, Pseudofollikulitis des Barts oder Follikulitis.
Erfindungsgemäß ist die Tetracyclinverbindung Doxycyclin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Doxycyclin wird bevorzugt als sein Hyclatsalz oder als ein Hydrat, bevorzugt Monohydrat, verabreicht.
Die minimale Menge an Doxycyclin, welche an einen Menschen verabreicht wird, ist die niedrigste Menge, die eine wirksame Behandlung von Akne bereitstellen kann. Eine wirksame Behandlung ist eine Verringerung oder Inhibition der mit Akne assoziierten Mäkel und Läsionen. Die Menge der Tetracyclinverbindung ist derart, so dass sie das Wachstum von Mikroben, z.B. Bakterien, nicht signifikant verhindert.
Zwei Wege um die verabreichte Menge an Doxycyclin zu beschreiben, sind mittels täglicher Dosis und mittels Serumgehalt.
Doxycyclin kann beispielsweise in einer Dosis (d.h. einer Menge) von 10-80% der antibiotischen Dosis verabreicht werden. Stärker bevorzugt wird das Doxycyclin in einer Dosis von 40-70% der antibiotischen Dosis verabreicht.
Manche Beispiele von antibiotischen Dosismengen an Doxycyclin umfassen 50, 75 und 100 mg/Tag.
Beispiele der maximalen nicht antibiotischen Dosismengen auf Gleichgewichtspharmakokinetik sind wie folgt: 20 mg/zweimal pro Tag für Doxycyclin.
In einer bevorzugten Ausführungsform, um die Anzahl von Komedonen zu verringern, wird Doxycyclin in einer täglichen Menge von etwa 30 bis etwa 60 Milligrammm verabreicht, hält aber im humanen Plasma eine Konzentration unterhalb dem Schwellenwert für eine signifikante antibiotische Wirkung.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Doxycyclinhyclat in einer Dosis von 20 Milligramm zweimal pro Tag verabreicht. Eine derartige Formulierung wird von CollaGenex Pharmaceuticals, Inc., Newtown, Pennsylvania, unter der Marke Periostat^® für die Behandlung von periodontaler Erkrankung vertrieben.
Das nachstehende Beispiel 1 fasst eine klinische Studie unter Verwendung von 20 mg Doxycyclinhyclat-Tabletten, verabreicht zweimal pro Tag, zusammen. Es wurde eine signifikante Verringerung der Anzahl von Komedonen beobachtet. Diese Verringerung der Anzahl von Komedonen ist unerwartet. Die Verringerung ist insbesondere unerwartet, da die Behandlung mit Doxycyclin gegenüber einer Placebokontrolle zu keiner Verringerung der Hautmikroflora führte, wie aus den mikrobiologischen Ergebnissen in Beispiel 1 erkannt werden kann.
Es folgt die verabreichte Menge an Doxycyclin, beschrieben durch Serumgehalte.
Doxycyclin wird vorteilhaft in einer Menge verabreicht, welche zu einer Serumtetracyclinkonzentration führt, welche 10-80% der minimalen antibiotischen Serumkonzentration beträgt. Die minimale antibiotische Serumkonzentration ist die niedrigste Konzentration, die bekanntermaßen eine signifikante antibiotische Wirkung ausübt.
In einer Ausführungsform kann das Doxycyclin in einer Menge verabreicht werden, die zu einer Serumkonzentration zwischen etwa 0,1 und 10,0 μg/ml, stärker bevorzugt zwischen 0,3 und 5,0 μg/ml führt. Beispielsweise wird Doxycyclin in einer Menge verabreicht, die zu einer Serumkonzentration zwischen etwa 0,1 und 0,8 μg/ml, stärker bevorzugt zwischen 0,4 und 0,7 μg/ml führt.
Ein Beispiel für die antibiotischen Plasmaschwellenwerte, basierend auf Gleichgewichtspharmakokinetik, beträgt 1,0 μg/ml für Doxycyclin.
Die tatsächlichen bevorzugten Mengen an Doxycyclin in einem spezifischen Fall werden in Abhängigkeit von den besonderen formulierten Zusammensetzungen, dem Anwendungsmodus, den besonderen Anwendungsstellen, und der behandelten Person variieren.
Das Doxycyclin kann in der Form von pharmazeutisch annehmbaren bzw. pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen vorliegen. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Salz bzw. pharmazeutisch verträgliches Salz" bezeichnet ein Salz, das aus Tetracyclinverbindungen und pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Säuren oder Basen hergestellt ist. Die Säuren können anorganische oder organische Säuren von Tetracyclinverbindungen sein. Beispiele von anorganischen Säuren umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele von organischen Säuren umfassen Carbonsäuren und Sulfonsäuren. Der Rest der organischen Säuren kann aliphatisch oder aromatisch sein. Manche Beispiele von organischen Säuren umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Phenylessigsäure, Propionsäure, Succinsäure, Glycolsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Furoesäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamoasäure), Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Panthensäure, Benzolsulfonsäure, Stearinsäure, Sulfanilsäure, Alginsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Gulonsäure, Arylsulfonsäure und Galacturonsäure. Geeignete organische Basen können beispielsweise ausgewählt werden aus N,N-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumine (N-Methylglucamin) und Procain.
Doxycyclin ist, wenn in einer Dosis verabreicht, die im Wesentlichen keine antibiotische Wirkung hat, unerwartet wirksam, die Anzahl von Komedonen zu verringern. Bevorzugt ist die Verringerung mindestens etwa 20% größer als für eine Placebokontrolle, stärker bevorzugt mindestens etwa 30% größer als für eine Placebokontrolle, am meisten bevorzugt mindestens etwa 40% größer als für eine Placebokontrolle, und optimalerweise mindestens etwa 50% größer als für eine Placebokontrolle.
Die Erfinder sind sich nicht sicher über irgendeinen besonderen Wirkmechanismus und wollen nicht darauf beschränkt sein. Nichtsdestoweniger wird angenommen, dass die Fähigkeit von Tetracyclinen wie etwa Doxycyclin, die Oxidation von Melanin zu inhibieren und Lipid-assoziierte abnormale follikuläre Differenzierung zu inhibieren, verhindert, dass Keratinozyten kohäsiv werden, wodurch die Bildung von Komedonen inhibiert wird.
Bevorzugt hat die Tetracyclinverbindung eine niedrige Phototoxizität oder wird in einer Menge verabreicht, die in einem Serumgehalt resultiert, bei dem die Phototoxizität annehmbar ist. Phototoxizität ist eine chemisch induzierte Lichtempfindlichkeit. Eine derartige Lichtempfindlichkeit macht die Haut nach Aussetzen an Licht, insbesondere ultraviolettes Licht, gegenüber Schädigung anfällig, z.B. Sonnenbrand, Blasen, beschleunigte Alterung, Erytheme und ekzemähnliche Läsionen. Die bevorzugte Menge an Doxycyclin erzeugt nicht mehr Phototoxizität als durch die Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 40 mg Doxycyclin erzeugt wird.
Phototoxizität kann als ein Lichtreizfaktor (PIF, photoirritancy factor), wie in den Beispielen beschrieben, bewertet werden. Ein PIF-Wert von etwa 1,0 zeigt an, dass von einer Verbindung erachtet wird, dass sie keine messbare Phototoxizität aufweist.
Doxycyclin ist ohne die Verabreichung einer Bisphosphonatverbindung zu verabreichen. Bisphosphonatverbindungen sind verwandt zu anorganischer Pyrophosphonsäure. Die Bisphosphonate umfassen Alendronate ((4-Amino-1-hydroxy-butyliden)bisphosphonsäure), Clodronate (Dichlormethandiphosphonsäure), Etidronate ((1-Hydroxyethyliden)diphosphinsäure), und Pamidronate ((3-Amino-1-hydroxypropyliden)bisphosphonsäure), ebenfalls Risedronate ([-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden]bisphosphonsäure), Tiludronate, d.h. Tiludronsäure ([(4-Chlorphenyl)thio]methylen]bisphosphonsäure) und Zolendronate.
Doxycyclin ist systemisch zu verabreichen. Für die Zwecke dieser Patentschrift bedeutet "systemische Verabreichung" eine Verabreichung an einen Menschen, durch ein Verfahren, das eine Absorption der Verbindungen in den Blutstrom verursacht.
Beispielsweise kann Doxycyclin durch jedes in der Technik bekannte Verfahren oral verabreicht werden. Orale Verabreichung kann beispielsweise durch Tabletten, Kapseln, Pillen, Pastillen, Elixire, Suspensionen, Sirups, Oblaten und Kaugummi erfolgen.
Zusätzlich kann Doxycyclin enteral oder parenteral, z.B. intravenös; intramuskulär; subkutan, als injizierbare Lösungen oder Suspensionen; intraperitoneal oder rektal verabreicht werden. Eine Verabreichung kann auch intranasal erfolgen, beispielsweise in Form eines intranasalen Sprays.
Für die vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zwecke kann Doxycyclin per se in pharmazeutischen Präparationen formuliert werden, gegebenenfalls mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger (Vehikel) oder Arzneimittelträger, wie vom Praktiker auf diesem Gebiet verstanden. Diese Präparationen können gemäß herkömmlichen chemischen Verfahren hergestellt werden.
Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung umfassen gewöhnlich verwendete Träger Lactose und Maisstärke, und Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat werden gewöhnlich zugegeben. Für eine orale Verabreichung in Form von Kapseln umfassen geeignete Träger Lactose und Maisstärke. Weitere Beispiele von Trägern und Arzneimittelträgern umfassen Milch, Zucker, bestimmte Typen von Tonerden, Gelatine, Stearinsäure oder Salze davon, Calciumstearat, Talk, Pflanzenfette oder Pflanzenöle, Kautschuke und Glycole.
Wenn wässrige Suspensionen für orale Verabreichung verwendet werden, werden gewöhnlich Emulgatoren und/oder Suspendiermittel zugegeben. Zusätzlich können Süßstoffe und/oder Aromastoffe zu den oralen Zusammensetzungen zugegeben werden.
Für intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung können sterile Lösungen der Tetracyclinverbindungen verwendet werden, und der pH-Wert der Lösungen kann geeignet eingestellt und abgepuffert werden. Für intravenöse Verwendung kann die Gesamtkonzentration der löslichen Substanz(en) kontrolliert werden um die Präparation isotonisch zu machen.
Die Medikamente der vorliegenden Erfindung können des weiteren einen oder mehrere zusätzliche, pharmazeutisch annehmbare Inhaltsstoffe umfassen, wie etwa Alaun, Stabilisatoren, Puffer, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, und dergleichen.
Doxycyclin kann intermittierend verabreicht werden. Beispielsweise 1-6 mal pro Tag, bevorzugt 1-4 mal pro Tag.
Alternativ kann das Doxycyclin durch lang anhaltende Freisetzung bzw. Depotfreisetzung verabreicht werden. Verabreichung mittels lang anhaltender Freisetzung ist ein Verfahren der Arzneimittelablieferung um einen bestimmten Gehalt des Arzneimittels über einen bestimmten Zeitraum zu erreichen. Der Gehalt wird typischerweise mittels Serumkonzentration gemessen. Eine weitere Beschreibung von Verfahren zur Verabreichung von Tetracyclinverbindungen durch lang anhaltende Freisetzung kann gefunden werden in der Patentanmeldung "Controlled Delivery of Tetracycline and Tetracycline Derivatives", eingereicht am 5. April 2001, und an CollaGenex Pharmaceuticals, Inc, Newtown, Pennsylvania, übertragen. Beispielsweise können 40 mg Doxycyclin durch lang anhaltende Freisetzung über einen Zeitraum von 24 Stunden verabreicht werden.
BEISPIELE
BEISPIEL 1
Wirkungen von 20 mg Doxycyclinhyclat-Tabletten (Dermastat), verabreicht zweimal pro Tag, für die Behandlung von moderater Akne
Auslegung der Studie:

• Mehrere Zentren, Doppel-Blind nach Zufallsprinzip, Placebo-kontrolliert;
• 60 Patienten eingeschrieben (30 Doxycyclin und 30 Placebo);
• Dauer der Studie sechs Monate;
• Patienten erhielten Medikation zweimal pro Tag, in einem Abstand von annähernd 12 Stunden (Placebo und Arzneimittel haben identisches Aussehen).

Aufnahmekriterien:

• Gesunde, post-pubeszente Männer und Frauen (Alter ≥ 18) mit moderater Gesichtsakne: – 6 bis 200 Komedone – 10 bis 75 entzündliche Läsionen (Papeln und Pusteln, weniger als oder gleich 5 Knötchen);
• Frauen negativ auf Schwangerschaft getestet und nicht stillend;
• Frauen behielten eine geeignete Schwangerschaftskontrolle bei;
• Patienten unterzeichneten ein Informed Consent-Formblatt:
• Keine Behandlung mit Accutane während 6 Monaten vor der Basislinie.

Ausschlusskriterien:

• Verwendung hormoneller Empfängnisverhütung während 6 Monaten vor der Basislinie oder während der Studie;
• Verwendung von topischen Aknebehandlungen innerhalb von 6 Wochen der Basislinie oder während der Studie;
• Verwendung von systemischen Antibiotika innerhalb von 6 Wochen der Basislinie oder während der Studie;
• Verwendung von Medikamenten im Versuchsstadium innerhalb von 90 Tagen der Basislinie;
• Verwendung von jeglichen Aknebehandlungen während der Studie.

Vorgehensweise der Studie:

• Patienten stellten sich einem klinischen Arzt vor zum Zeitpunkt der Basislinie und der Monate 2, 4 und 6:
• Akneauszählungen wurden zum Zeitpunkt der Basislinie und der Monate 2, 4 und 6 durchgeführt;
• Selbstbewertung durch den Patienten und Bewertung durch klinischen Arzt (Basislinie, 2, 4 und 6);
• Photographische Aufnahmen des Gesichts zum Zeitpunkt der Basislinie und der Monate 2, 4 und 6;
• Arzneimittelverteilung zum Zeitpunkt der Basislinie und der Monate 2 und 4;
• Aufzeichnung ungünstiger Vorfälle zum Zeitpunkt der Basislinie und der Monate 2, 4 und 6;
• Mikrobiologische Probenahme zum Zeitpunkt der Basislinie und des Monats 6;
• Klinisches Labor zum Zeitpunkt der Basislinie und des Monats 6.

Bewertungen:
Wirksamkeit:

– Änderung in der Läsionsauszählung von Papeln und Pusteln
– Änderung in der Auszählung von Komedonen
– Änderung in Auszählung von Läsionen insgesamt (Komedone und entzündliche Läsionen)

Mikrobiologie:

– Verringerung in Hautflora zwischen Gruppen
– Erhöhung in Resistenzauszählungen zwischen Gruppen

Ergebnisse der Wirksamkeit
Eine sechsmonatige Behandlung mit Dermastat führte zu: i) einer 53,6% Verringerung von Komedonen, gegenüber einer 10,6% Verringerung von Komedonen bei Placebo (p < 0,05); ii) einer 50,1 % Verringerung von entzündlichen Läsionen gegenüber einer 30,2% Verringerung von entzündlichen Läsionen bei Placebo (p < 0,01); und iii) einer 52,3% Verringerung bei der Auszählung von Läsionen insgesamt gegenüber einer 17,5% Verringerung von entzündlichen Läsionen bei Placebo (p < 0,05).
Ergebnisse der Mikrobiologie:
Eine sechsmonatige Behandlung mit Dermastat führte im Vergleich zu Placebo weder zu einer Verringerung der Hautmikroflora (umfassend Propionibacterium acnes) noch zu einer Erhöhung in Resistenzauszählungen.

Claims

Verwendung einer Tetracyclinverbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Akne bei einem Menschen, der eine solche Behandlung benötigt, wobei es sich bei der Tetracyclinverbindung um Doxycyclin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt, das an den Menschen systemisch in einer Menge, die bezüglich der Behandlung von Akne effektiv ist, aber keine antibiotische Wirkung hat, verabreicht wird, ohne eine Bisphosphonatverbindung zu verabreichen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Akne um Acne vulgaris, Zystenakne, Acne atrophica, Brom-Akne, Chlor-Akne, Acne conglobata, Acne cosmetica, Acne detergicans, epidemische Akne, Acne estivalis, Acne fulminans, Halogenakne, Acne indurata, Iodakne, Keloid-Akne, Acne mechanica, Acne papulosa, Pomade-Akne, prämenstruelle Akne, Acne pustulosa, Acne rosacea, Acne scorbutica, Acne scrofulosorum, Acne urticata, Acne varioliformis, Acne venenata, Acne propionica, Acne excoriee, Gram-negative Akne, Steroid-Akne oder Acne nodulocystica handelt.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die "fetracyclinverbindung in einer Menge zu verabreichen ist, die 10-80% der antibiotischen Menge entspricht.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Tetracyclinverbindung zweimal am Tag in einer Dosis von 20 mg zu verabreichen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Tetracyclinverbindung in einer Menge zu verabreichen ist, die zu einer Serumkonzentration führt, die 1,0 μg/ml beträgt.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Tetracyclinverbindung in einer Menge zu verabreichen ist, die eine Serumkonzentration im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 0,8 μg/ml ergibt.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Tetracyclinverbindung durch nachhaltige Freisetzung über einen Zeitraum von 24 Stunden zu verabreichen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die Tetracyclinverbindung in einer Menge von 40 Milligramm zu verabreichen ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der systemischen Verabreichung um orale Verabreichung, intravenöse Verabreichung, intramuskuläre Verabreichung, subkutane Verabreichung, transdermale Verabreichung oder intranasale Verabreichung handelt.