CN104271121A - 治疗痤疮的方法 - Google Patents

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Abstract

描述了一种改进的治疗痤疮的方法。该方法包括每日一次口服给药含有约40mg多西环素的药物组合物16周，所述药物组合物包含约30mg的速释部分的多西环素和约10mg的延释部分的多西环素。惊奇地发现每日一次口服给药约40mg多西环素16周达到与100mg多西环素相同或更好的疗效，且不良事件显著减少。

Description

治疗痤疮的方法
早期申请的交叉引用
本申请要求于2012年4月19日提交的美国临时申请61/635,606的权益，该申请以其整体通过引用并入本文。
背景技术
痤疮是常见的皮肤病，特征是皮肤区域具有皮脂溢(鳞状红皮肤)、粉刺(黑头和白头)、丘疹(针头)、脓疱(痘痘)、结节(大丘疹)及可能的瘢痕形成(scarring)。Adityan et al.,Indian J Dermatol Venereol Leprol 75(3):323-6(2009)。多因素促成出现痤疮，如毛囊被异常粘附的脱落细胞堵塞，细菌(例如疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes))增殖和定殖，局部炎症，以及毛囊角质化和皮脂生成异常。抗生素，如红霉素(erythromycin)、克林霉素(clindamycin)和四环素(tetracyclines)已通过局部或口服给药用于治疗痤疮，常为重症痤疮。
多西环素(doxycycline)是四环素类型的广谱抗菌素，其用于治疗多种感染和病症，包括前列腺炎、鼻窦炎、梅毒、衣原体(chlamydia)和盆腔炎性疾病。多西环素可作为预防性抗生素，用于抗疟疾和炭疽，以及用于治疗疾病如莱姆病(Lyme disease)。四环素通过阻止氨酰RNA结合核糖体而干扰革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的蛋白质合成。其作用为抑菌(防止细菌生长)而不是杀死细菌(杀菌)。达到抗生素作用的多西环素的常用剂量为100mg和50mg。在相对高的剂量下，多西环素同时具有抗炎和抗微生物作用。
多西环素以及其它四环素类，除其抗生素性质外，还具有其它治疗用途。例如，已知多西环素抑制胶原蛋白破坏酶如胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶的活性。其胶原酶抑制活性已被用于治疗牙周病。再例如，多西环素可以抑制细菌痤疮丙酸杆菌(P.acnes)产生的脂肪酶，从而降低参与炎症的游离脂肪酸的利用率。多西环素还可通过减少细胞因子水平减轻炎症从而维持囊壁的完整性。因此，在较低剂量下，多西环素也可利用其抗炎作用来治疗皮肤病症，如酒糟鼻和慢性痤疮。
延释或缓释技术常用于片剂和胶囊剂以便其缓慢溶解并随时间释放药物。该技术是有优势的，因为这样的缓释型片剂或胶囊的服用频率比速释型制剂更少并且在血流中保持稳定的药物水平。在延释型片剂或胶囊中，活性药物成分(API)可包埋在不溶性物质的基质中，以使溶解药物必须通过基质中的孔出来。其它药物被装入基于聚合物的片剂中，该片剂一面有激光钻孔而另一面具有多孔膜。胃酸穿过多孔膜，从而推动药物通过激光钻孔出来。适时，整个药物剂量释放到系统中，而聚合物容器仍保持完整，随后通过正常消化被排泄出来。在一些缓释型制剂中，药物溶解到基质中，基质物理溶胀成凝胶，使药物通过凝胶的外表面释出。
每日一次或两次以50-100毫克的剂量口服给药多西环素，已被用于减少与痤疮有关的炎性病变(inflammatory lesions)。但是，这些抗微生物剂量常伴随着出现细菌耐受性和副作用(如恶心、头痛、呕吐等)的频率以及严重程度增加。
据报道每日两次口服亚抗微生物剂量(subantimicrobial dosage，SD)(20毫克)的多西环素6个月显著减少具有中度面部痤疮的患者的炎性和非炎性病变的数量，且不引起对皮肤菌群的可检测的抗微生物作用和耐受生物体的数量或严重程度的增加。但是，对于少于6个月的治疗，效果不显著。例如，在治疗4个月时，多西环素组的总炎性病变的临床相关平均减少率为36％，而安慰剂的平均减少率为29％。Skidmore et al.,Arch Dermatol.139:459-464(2003)。
痤疮治疗方案的依从性，特别在青少年患者群体中，一般较低。治疗方案的设计，例如，治疗的频率和持续时间、治疗的疗效、副作用的频率和严重程度均影响患者的依从性。对安全、有效和易依从的改进的痤疮治疗方法的需求尚未得到满足。
发明简述
已发现每日一次口服给药含有约40mg多西环素的药物组合物16周有效地治疗痤疮，该药物组合物含有约30mg的速释部分的多西环素和约10mg的延释部分的多西环素。惊奇地是，每日一次口服给药约40mg多西环素16周达到与100mg多西环素相同或更好的疗效，且不良事件显著减少。
在一方面，本发明的实施方案涉及在需要治疗的受试者中治疗痤疮的方法，该方法包含每日一次口服给予受试者包含约40mg多西环素或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中对受试者治疗约16周；并且其中药物组合物包含约30mg的速释部分的多西环素和约10mg的延释部分的多西环素。
根据以下公开内容，包括发明详述及其优选的实施方案以及随附的权利要求，本发明的其它方面、特征和优点将是显然的。
附图说明
当结合附图一起阅读时，将更好地理解前面的概述以及下面的发明详述。但是应当理解，本发明不限于所示的图。
在图中：
图1显示临床研究中非炎性病变计数(ITT人群)的平均变化。
具体实施方式
除非另行定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。另外，本文所用的某些术语具有如在说明书中规定的含义。必须指出，除非上下文另有明确的规定，本文和所附的权利要求中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”、“该”包括复数涵义。
本发明的实施方案涉及在需要治疗的受试者中治疗痤疮的方法，该方法包含每日一次口服给予受试者约40mg多西环素或其药学上可接受的盐，其中对受试者治疗约16周；并且其中40mg多西环素由约30mg的速释部分和约10mg的延释部分组成。
根据本发明的一个实施方案，所述治疗导致受试者的炎性病变计数减少。
根据本发明的另一个实施方案，所述治疗导致受试者的非炎性病变计数减少。
在本发明的又一个实施方案中，所述治疗导致受试者的成功率增加。
本文所用的“成功率(success rate)”表示依据研究者整体评估(Investigator’s Global Assessment，IGA)(炎症)达到“清除(clear)”或“基本清除”分数的受试者的百分数：
根据本发明的一个实施方案，可用于本发明的药物组合物在单位剂量中包含约30mg速释剂量的多西环素以及约10mg延释剂量的多西环素。药物组合物可以为片剂或胶囊形式。
组合物的速释部分可为粉末、颗粒、微囊(beadlet)或片的形式；延释部分可为包衣颗粒、包衣微囊、包衣片或未包衣的基质片。一些剂型变化可用于获得具有这些属性的产品。例如，速释粉末混合物可被延释片或延释微丸(pellet)包封。进一步的实例为分别制备速释片和延释片并包封于适当尺寸的胶囊壳中。或者，例如，延释片可被用作芯而速释部分可用压式包衣机压制为外层或用药物分层(layering)技术包衣，这两种技术均可见Gunsel and Dusel,Chapter 5,“Compression-coated and layer tablets”,in Pharmaceutical DosageForms:Tablets,Second Edition,Volume 1,Edited by H.A.Lieberman,L.Lachman,and J.B.Schwartz,Marcel Dekker,Inc.New York and Basel(1990)。
根据本发明提供制备缓释片剂的方法，所述缓释片剂包含含有活性成分的延释(DR)部分的片芯(core tablet)和四个包衣层：内底包衣层(innersubcoating layer)、肠溶包衣层、含有活性成分的速释(IR)部分的活性层和外包衣层。这样的制剂能够实现活性成分的速释和延释。在一个实施方案中，片芯含有约10mg的化学修饰的四环素(CMT)，如多西环素，作为API，而活性层含有约30mg的API。得到的缓释片剂因此提供约40mg的API，其中IR:DR的比例为约3:1。
根据本发明的用于制备这样的缓释片剂的方法包含：
(a)对活性成分的第一部分和至少一种非活性成分进行湿法制粒，得到湿颗粒；
(b)干燥湿颗粒；
(c)研磨所得干颗粒；
(d)混合研磨后的颗粒与至少一个外相；
(e)压制所得混合物，形成片芯；
(f)用至少一个内包衣层对所述片芯进行包衣，所述内包衣层至少包含第一聚合物和第一增塑剂；
(g)用至少一个肠溶包衣层对所得内层包衣片进行包衣，所述肠溶包衣层包含至少一种肠溶材料；
(h)用至少一个活性层对所得肠溶层包衣片进行包衣，所述活性层包含该至少一种活性成分的第二部分、第二聚合物和第二增塑剂；和
(i)用至少一个外包衣层对所得活性层包衣片进行包衣，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂。
在下面更详尽地描述每个方法步骤。提供具有长期储存稳定性和含量均匀度的缓释片剂的关键步骤是步骤(h)，其中用包含API的活性层对所述片进行包衣。该步骤包括制备活性物质、聚合物和增塑剂(非活性成分)的均匀悬浮液，并使用缓慢的、长时间喷雾工序如约二十小时将该悬浮液喷雾到步骤(g)中获得的肠溶层包衣片上。关键的是，当进行步骤(h)时，必须密切监测和控制施加参数比如混合物均匀性、搅拌时间和包衣时间，以确保最终缓释片剂的稳定性和均匀度。进一步，有必要在喷雾工序期间连续混合所述均匀悬浮液。
制粒
所述方法的第一步包括对活性成分和至少一种非活性成分进行湿法制粒，得到湿颗粒。优选地，在高剪切湿法造粒机中进行制粒，如使用FielderPMA 100造粒机或类似的仪器。在高剪切湿法制粒中，在高剪切混合的同时，将液体如纯净水喷雾到粉末床上。经由设定为预定速度的叶轮叶片和短切叶片(chopped blade)完成混合。制粒液体的量及其喷雾速度对最终湿物料的整体质量起重要作用，并且可以通过常规实验确定最佳参数。已经发现对于约20kg的粉末部分，使用约5-7升/分钟的喷雾速率和约8-10升的液体(优选为约9升的液体)是有效的。
颗粒中包含的活性成分优选为API，如化学修饰的四环素。在一个优选的实施方案中，活性成分为多西环素。典型地，使用一水合物形式的多西环素(其为碱性分子与一分子水的水合物)来形成颗粒。使用超过一种的活性成分也包括在本发明的范围之内。举例来说，例如多西环素或其它化学修饰的四环素可以与另外的治疗物质结合。
包含在片芯中的适当的非活性成分是本领域熟知的，其可以包括填充剂，包括微晶纤维素，如(FMC Corp.)或(Mendell Inc.)；磷酸二钙，如(Mendell Inc.)；硫酸钙，如(Mendell Inc.)；和淀粉，如STARCH 1500。另外，崩解剂，如微晶纤维素、淀粉、交聚维酮，如POLYPLASDONE(International Specialty Products)；淀粉羟乙酸钠，如(Mendell Inc.)；和交联羧甲纤维素钠(羧甲基纤维素钠)，如(FMC Corp.)，均可以用作非活性成分。
在一个优选的实施方案中，片芯中的非活性成分包括预胶化淀粉、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠。在一个本发明优选的实施方案中，将约10mg的纯API与约53mg的微晶纤维素、约20mg的淀粉和约2mg的交联羧甲纤维素钠组合。如果API的纯度小于100％，则在片芯中优选包括较大量的API以获得期望量的活性成分。在此情况下，优选减少微晶纤维素的量以保持湿颗粒的总重量相同。尽管此处描述的活性成分和非活性成分的量是优选的，但是利用更大或更少量的这些组分(比如通过常规实验确定的)也在本发明的范围之内。例如，可以将约8至12mg的API与约42至64mg的微晶纤维素、约16至24mg的淀粉和约1至3mg的交联羧甲纤维素钠组合。
干燥
在制粒之后，对湿颗粒进行干燥，比如在一个优选的实施方案中采用流化床干燥器干燥湿颗粒。O’Hara流化床干燥器或类似的仪器都是适合的。流化床干燥是其中以一定速率供应热空气通过湿物料从而使得粉末像喷泉一样流动的方法。这为湿物料提供干燥作用，使其可以通过使用“干燥失重”仪器进行定量测量。可以调节的参数包括进入空气温度和进入空气体积。如果温度太低，则粉末干燥花费时间长，这对效率产生不利的影响。另一方面，如果温度太高，则可能发生表面硬化，其中颗粒外层变硬，不能使颗粒内层适当干燥。进入空气体积也是一个重要的参数。如果空气体积太低，则粉末不能适当地流化，并将发生干燥不均匀。如果空气体积太高，则产物会被吹入到过滤器中，而使批次的产率受到影响。注意，空气体积是在运行期间很少恒定的一个参数。而且，必须在加工过程期间密切监测空气体积，且必要时可以进行调整。在运行开始时，为了使较重的湿物料流化，体积通常设定为较高水平。当粉末变干时，减少空气体积以防止粉末损失在过滤器中。优选的干燥温度为约60至65℃。
研磨
干燥后，对干燥的颗粒(粉末)进行研磨，比如在一个优选的实施方案中通过使用Fitzmill研磨干燥的颗粒。研磨是一种高能操作，其中改变较大颗粒的尺寸以使其更适合用于混合和片剂压制。研磨也使粒径分布变紧凑，以增强均匀度和减少粉末分离。粒径在粉末流动特性和可压性方面起重要作用。通常，流动性和可压性互成反比，因此找到一个最佳平衡是至关重要的。
产品的研磨可以以两种方式完成：“刀向法(knives forward)”和“冲击向法(impacts forward)”。刀向法的作用方式为打碎大的、硬颗粒，而冲击向法有利于磨碎较小粒径的成分如活性成分。在本发明的方法中，优选地使用刀向法进行研磨，因为需要较高能量的切削运动来打碎颗粒。
必须通过常规实验来确定能提供最佳结果的筛孔尺寸。当使用多西环素作为API与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠组合时，优选的筛孔尺寸为约0.033”。
混合
在研磨之后，将所述颗粒与外相混合，该外相包括助流剂和润滑剂，以形成均匀的混合物并增强均匀度。混合可以使用例如低剪切立方滚筒式混合机(low shear cubic tumble blender)进行。混合可以分一个或多个阶段完成。例如，在三阶段混合工艺中，首先混合颗粒内物质，接着加入第二类成分比如助流剂，之后加入润滑剂。良好的混合均匀度非常重要，因为其可与含量均匀度直接相关。在单阶段或多阶段混合工艺中，每个阶段的混合都必须进行足够的时间以产生均匀的混合物。适当的混合时间可以容易地通过常规实验确定。
在一个优选的实施方案中，使用(交联羧甲纤维素钠)和PH 200(微晶纤维素)作为助流剂，且包括硬脂酸镁作为润滑剂。三阶段混合工艺是本发明优选的。特别地，在一个本发明优选的实施方案中，将颗粒内部分(包含约10mg的多西环素、约53mg的微晶纤维素、约20mg的淀粉和约2mg的交联羧甲纤维素钠)混合约十分钟，与约12.5mg的微晶纤维素和2mg的交联羧甲纤维素钠混合约30分钟，然后与约0.5mg的硬脂酸镁混合约6至8分钟，优选约7分钟。使用更大或更小量的润滑剂和助流剂(比如可以通过常规实验确定的)都在本发明的范围之内。
压片
最后，将混合物压制成片。例如，在一个典型的压制(压片)步骤中，将混合物进料到位于冲压模台顶部的进料器(feed frame)中。进料器将混合物移动到模具周围并进入模具中，然后，在压片机周围移动，当下冲杆和上冲杆会合时进行压制。然后，升起下冲杆以使片剂通过排出槽排出。Manesty单压片机(unipress)或类似仪器适于该压制步骤。
对于片剂的物理性质，比如片剂硬度、崩解时间和片厚(gauge thickness)以及片剂重量和脆碎度，有必要确定可接受的上下限。另外，不期望片剂有缺损。为了获得期望的片剂性质，可以改变变量如进料器速度和压制力。在一个优选的实施方案中，压片速度为约2000至2600片剂/分钟，且进料器速度为约8-12rpm。
目前得到的片剂可以被认为是包含API的延释部分的“片芯”。在一个优选的实施方案中，100mg片芯包含约10％的API、约65.5％的微晶纤维素、约20％的预胶化淀粉、约4％的交联羧甲纤维素钠和约0.5％的硬脂酸镁。
包衣层
在压片之后，将得到的片芯用多个包衣层进行包衣。优选地，依次用四个包衣层对该片芯包衣：内(底包衣(subcoating))层、肠溶包衣层、包含API速释部分的活性层、和外(外包衣(overcoating))层。得到的包衣缓释片剂因而既能够实现API的速释也能够实现API的延释。在一个优选的实施方案中，100mg片芯的四个包衣层具有的总重量为约82mg，得到具有约182mg总重量的缓释片剂。因此，片芯占缓释片剂重量的约55wt％，包衣层占约45wt％。
内包衣层
内包衣层至少包括第一聚合物和第一增塑剂。在一个优选的实施方案中，内包衣层或底包衣包含聚合物、增塑剂和颜料，如包含10％(Colorcon,Inc.,USA)水溶液的底包衣。例如，包衣可以通过将溶解在纯净水中至固体含量为10％并混合直到完全溶解(比如混合至少约45分钟)来制备。如果在混合之后存在泡沫，则将混合物静置例如至少一小时。内层的目的是保护片芯以防止被随后施加的酸性肠溶包衣破坏。可以通过常规实验确定适当的底包衣的量，其可以按每个片剂的增重来评价或评估。例如，对于100mg的片芯，约3至5mg，优选约4mg的被认为是有效的(占182mg缓释片剂总重量的约2％)。特别优选的内层包括03K19229(Colorcon,Inc.)，其包含羟丙甲基纤维素6cP、三醋精和滑石粉。然而，本领域已知或待开发的其它类似的包衣组合物也在本发明的范围之内。
肠溶包衣层
将包含至少一种肠溶材料的肠溶包衣施加于内层包衣片以延迟该片中API的释放。肠溶材料是在胃的酸性环境中基本上不溶、而主要溶于特定pH下的肠液的聚合物。肠溶包衣因此延迟片芯中API的释放，能够使该片完整穿过胃而在肠内释放API。
适当的肠溶材料为无毒的可药用聚合物，包括而不限于乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，乙酸纤维素偏苯三酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，乙酸纤维素琥珀酸酯，乙酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯，丙酸纤维素邻苯二甲酸酯，甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基乙烯醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)，甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲铵丙烯酸乙酯共聚物，天然树脂，如玉米蛋白(zein)、虫胶和copal collophorium，及市售可获得的肠溶分散系统。
在一个优选的实施方案中，肠溶包衣包含(Colorcon,Inc.,USA)，一种包含甲基丙烯酸共聚物C型的含水丙烯酸肠溶系统。为了形成肠溶包衣，可以将例如固体ACRYL通过混合分散在纯净水中至10％固体含量，直到获得均匀的分散液。优选地，将固体逐渐地加入到水中(比如，经过至少约45分钟)，同时混合以使可能阻塞喷嘴的大的聚合物形成的量最少。在对所述片喷雾该包衣之前，如通过30目筛的筛分可能是必需的。一种特别优选的肠溶材料是93F 19255(Colorcon,Inc.)，其除了包含甲基丙烯酸共聚物C型之外，还包含滑石粉、聚乙二醇(Macrogol)(PEG 8000)、胶态无水二氧化硅、碳酸氢钠和十二烷基硫酸钠。
保护片芯免于酸性介质破坏所需的适当的肠溶包衣的量可以通过每个片剂的增重进行评价或评估，并且可以通过常规实验确定。对于100mg的片芯，已发现约10至约15mg、优选约12.5mg的肠溶包衣是特别有效的。这占缓释片剂总重量(182mg)的约7wt％。
活性层
第三包衣层是一个活性层。该层包含API的速释部分和非活性成分(其至少包含一种聚合物和一种增塑剂)，该层对于提供具有必要的稳定性(包括含量均匀度)的缓释片剂很关键。在一个实施方案中，活性层中包含的聚合物和增塑剂与内包衣层中包含的聚合物和增塑剂相同。
适当的活性层包含API和水，且具有约15％的固体含量。已经发现使用API与非活性成分的比例为约1:1(50wt％活性成分)是有效的，比如使用约28.5mg的和约30mg的API得到重量为约58mg的活性层。API的量可以根据其纯度通过校正因子而变化。在一个优选的实施方案中，用包含30mg API的活性层对包含10mg API的100mg片芯进行包衣，得到包含40mg API(为182mg缓释释放片剂的约22wt％)的缓释片剂，其中IR与DR的比例为3:1。
优选通过如下方法来制备活性层：将活性成分和非活性成分分散在水中，并且混合至少45分钟，优选至少约60分钟，以获得均匀的悬浮液。或者，依次将非活性成分和活性成分加入水中，并且在每次加入之后混合至少一小时。混合该悬浮液，直到API和非活性成分达到完全分散，这是非常重要的。为了实现均匀度，在包衣期间也必须连续地混合该悬浮液，这对于该包衣层是特别关键的，因为该包衣层包含活性成分。包衣时间也很重要，对于包衣该层，包衣时间优选为约20小时。
外层
外包衣层或外包衣为缓释片剂提供保护，其包含聚合物和增塑剂。聚合物和增塑剂可以与内包衣层和活性包衣层中包含的聚合物和增塑剂相同或不同。例如，外包衣层可以与内包衣层相同，比如为含10％水溶液的层。已经发现使用占缓释片剂总重量约3至5重量％、优选约4重量％的外包衣层是有效的，比如对于100mg片芯使用约7mg的包衣。
包衣层的施加
四个包衣层中的每个层均是通过喷雾施加的，比如使用具有蠕动泵的O’Hara快速包衣(fastcoat)装置。在配制适当的包衣溶液或悬浮液之后，将片剂置于包衣锅中，并加热，比如加热约十分钟，之后开始包衣喷雾。在包衣期间，可以进行间歇性的片剂重量检查，以追踪增重。一旦达到每层包衣的目标增重，则将片剂冷却至室温。然后，准备对其进行包装。
包衣的变量包括喷枪数量、喷枪之间的距离、喷枪与片剂床(tablet bed)的距离、及喷嘴尺寸。喷枪之间的距离对于确保在整个片剂床均匀地喷雾是重要的。另外，为了确保良好的喷雾模式和喷雾结果，喷枪和片剂床之间的距离需要保持相对固定。随着包衣的继续进行和片剂尺寸的增加，喷枪歧管需要向后移动，以保持适当的距离。适当的喷嘴尺寸可以基于特定包衣悬浮液中的悬浮物的粒径来确定。已经发现使用0.0285”直径的喷嘴来施加内包衣、活性包衣和外包衣，及使用0.060”直径的喷嘴来施加肠溶包衣是有效的。
为了生产具有期望的稳定性特征的缓释片剂，喷雾速率、包衣锅转速和空气温度对于施加四个包衣层是关键的。优选的参数包括喷雾速率为约350至400ml/min，包衣锅转速为约5-8rpm，空气温度为约50至60℃。已经发现使用约4-6小时的包衣时间对内层、肠溶层和外层进行包衣是有效的。然而，对活性层进行包衣时，为了提供期望的API层稳定性，在喷雾速率为约375至400ml/分钟，包衣锅转速为约7至9rpm，且全部喷雾时间为约20小时的条件下喷雾是重要的。
据信本发明的缓释片剂的稳定性应归因于天然的API稳定性和存在的四个包衣层：内层、肠溶层、活性层和外保护层。另外，观察到的含量均匀度应因归于片芯的含量和API层的含量的组合。因此，小心地控制API层的均匀度是关键。
当在储存三个月之后对外观和溶出度进行评价时，发现根据本发明的方法制备的缓释片剂显示出相对于现有技术片剂改善的性质。对于更长的储存时间，预期类似的结果。
如前面所解释的，包含在本发明的缓释片剂中的优选的API为多西环素。根据本发明的一个实施方案，一种制备缓释多西环素片剂的方法包括：
(a)对约10至12wt％的多西环素和约88-90％的至少一种填充剂或粘合剂进行湿法制粒，得到湿颗粒；
(b)干燥湿颗粒；
(c)研磨所得干颗粒；
(d)混合研磨后的颗粒与至少一种助流剂和至少一种润滑剂，形成混合物，
(e)压制所述混合物，形成占缓释片剂重量的约55wt％的片芯；
(f)用至少一种内包衣层对所述片芯进行包衣，所述内包衣层至少包含第一聚合物和第一增塑剂，其中该内层占缓释片剂重量的约2％；
(g)用肠溶包衣层对所得的内层包衣片进行包衣，所述肠溶包衣层包含至少一种肠溶材料，其中所述肠溶包衣层占缓释片剂重量的约7wt％；
(h)用至少一个活性层对所得的肠溶层包衣片进行包衣，所述活性层包含多西环素和包衣材料，所述包衣材料包含第二聚合物和第二增塑剂，其中多西环素与包衣材料的比例为约1:1，且其中多西环素占缓释片剂重量的约22％；和
(i)用至少一个外包衣层对所得的活性层包衣片进行包衣，所述外包衣层至少包含第三聚合物和第三增塑剂，其中所述外层占缓释片剂的约4wt％。
步骤(h)包括通过混合约一小时制备包含多西环素、第二聚合物和第二增塑剂的均匀悬浮液，以及将该均匀悬浮液喷雾到所得的肠溶层包衣片上约二十小时。重要地的是，在喷雾期间连续混合该均匀悬浮液。本发明的制备缓释多西环素片的方法中的每个步骤都已在前面进行了详细描述。
多颗粒胶囊
作为一个优选的实施方案，多西环素的IR/DR组合物是含有微囊的胶囊形式。目前，优选的是在单一形式的多单元剂型中有两种不同类型的单元。
第一单元为速释剂型，优选为微丸形式。需要或必要时，该组分也可为粉末。在任一情况中，该剂型可以有表面活性剂如十二烷基硫酸钠、单甘油酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、一丁酸甘油酯、Pluronic系表面活性聚合物中的任意一种，或任意其它合适的有表面活性性质的物质，或上述物质的任意组合。优选地，表面活性剂为单甘油酸钠和十二烷基硫酸钠的组合。该组分中这些物质的浓度可在约0.05至约10.0％(W/W)的范围中变化。
其它可用于制备含有药物的微丸的赋形剂材料为制药中常用的任意材料，并且应当基于与活性药物的相容性和微丸的理化性质进行选择。这些包括，例如：粘合剂，如纤维素衍生物，如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物等；崩解剂，如玉米淀粉、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素淀粉羟乙酸钠交联聚乙烯吡咯烷酮(XL)，以及用于片剂制备的任意崩解剂，它们常用于速释剂型如本发明所述的速释剂型；填充剂，如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、葡聚糖、淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等；表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、胆盐、单硬脂酸甘油酯、系(BASF)等；增溶剂，如柠檬酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、谷氨酸碳酸氢钠和碳酸钠等；以及稳定剂，如任意抗氧化剂，也可使用缓冲剂、酸等。
可通过如下方法制备微丸，例如，简单制粒，然后筛分；挤压和滚圆(marumerization)；旋转制粒(rotogranulation)；或形成具有合理的尺寸和稳健性的微丸的任意聚结(agglomeration)工艺。对于挤压和滚圆，通过加入粘合剂溶液对药物和其它添加剂进行制粒。使湿物料通过配备有一定尺寸的筛子的挤出机，并使挤压物在滚圆机中球化。得到的微丸经干燥和筛分用于进一步的应用。还可使用高剪切制粒，其中药物和其它添加剂经干混合然后在高剪切制粒机/混合器中通过加入粘合剂溶液润湿混合物。润湿后通过混合与研磨的组合作用捏合颗粒。得到的颗粒或微丸经干燥和筛分用于进一步的应用。
如前面所述，还可将该速释组分做成粉末，虽然出于混合与分层的考虑优选的形式为微丸。
或者，组合物的速释微囊或微丸可通过溶液或混悬液分层制备，藉此在流化床处理器或其它合适的设备中将含有或不含粘合剂的药物溶液或分散液喷雾到芯或起始种粒(制备的或市售获得的产品)上。该芯或起始种粒可为例如糖球或由微晶纤维素制成的球体。然后将药物涂布在起始种粒的表面。载有药物的微丸经干燥用于进一步的应用。
第二单元应具有延释(DR)特性，需要能够应对胃肠道的pH变化，并且具有对多西环素或其它四环素的吸收的作用。该微丸应含有如对第一单元微丸所述的所有成分，以及任选的一些可用于降低微丸微环境的pH，并因此加速溶出的有机酸。这些材料是但不限于柠檬酸、乳酸、酒石酸或其它合适的有机酸。这些材料的浓度应为约0至约15.0％(w/w)；优选地，这些材料的浓度为约5.0至约10.0％(w/w)。生产这些微丸的工艺与上面对第一单元微丸所述的工艺一致。
不像第一单元微丸，第二单元延释组分有施加于微丸表面的控释包衣以延迟药物从微丸释放。这通过施加肠溶材料包衣完成。“肠溶材料”为基本不溶于胃的酸性环境中但主要溶于特定pH下的肠液的聚合物。肠溶材料为无毒的、药学上可接受的聚合物，包括例如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，乙酸纤维素偏苯三酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，乙酸纤维素琥珀酸酯，乙酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯，丙酸纤维素邻苯二甲酸酯，甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基乙烯醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)，甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲铵丙烯酸乙酯共聚物，天然树脂，如玉米蛋白、虫胶和copalcollophorium，及几种市售可获得的肠溶分散系统(例如，L30D55，FS30D，L100，EMM30D，30D，和)。前述为可能的材料的列表，但本领域的技术人员将认识到这不是全面的，而且有其它肠溶原料能实现本发明的提供延释特性的目的。这些包衣材料可用于以微丸组合物的约1.0％(w/w)至约50％(w/w)范围中的量对表面进行包衣。优选地这些包衣材料应在约20至约40％(w/w)的范围中。例如，可在流化床仪器或包衣锅中对微丸进行包衣。
对于肠溶包衣微丸，在约低于pH 4.5的酸性胃环境中没有出现多西环素的大量释放。当pH敏感层溶解在较高的小肠pH时；一定延迟时间后；或单元通过胃以后，开始出现多西环素。优选的延迟时间为二到六小时。
作为此实施方案的变化实施方案，DR微丸含有数层被保护层分开的多西环素层以及最后的肠溶包衣，形成“重复作用”剂量递送。如果所有层中的多西环素或其它四环素的释放都在药物的吸收窗内，这样的剂型可以满足本发明的释放特性的血药浓度要求。
可进一步任选地将外包衣层施加于本发明的IR/DR微丸。OPADRY(Colorcon)以及来自Colorcon的相应的有色和无色等级可用于保护微丸不发粘并为产品提供颜色。建议的保护性包衣或有色包衣的水平为1至6％，优选地2-3％(w/w)。
可将很多成分并入到外包衣配方中，以便例如改进包衣工艺和产品属性，如增塑剂：柠檬酸乙酰三乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰三丁酯、癸二酸二丁酯、三醋精、聚乙二醇、丙二醇等；润滑剂：滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化钛、硅酸镁等。
在该剂型中(在该情况中，将不同的微丸放入胶囊中)将延释单元和速释单元按预定比例组合，所述预定比例优选为约70:30至约80:20，最优选为75:25(IR/DR)，每日仅一次给药剂量即可达到所期望的稳态血清水平。
可将该组合物(优选为微囊形式)与其它辅料一起或单独地并入到硬明胶胶囊中。待加入到胶囊制剂中的典型赋形剂包括但不限于：填充剂，如微晶纤维素、大豆多糖、磷酸钙二水合物、硫酸钙、乳糖、蔗糖、山梨醇，或任意其它惰性填充剂。此外，可含有助流剂如气相二氧化硅(fumed silicondioxide)、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙或任意其它赋予粉末流动性的材料。必要时可通过使用聚乙二醇、亮氨酸、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸镁或硬脂酸钙进一步加入润滑剂。
也可将该组合物并入到片剂中，特别是通过并入到片剂基质中，其在被摄入后快速分散颗粒。为将这些颗粒并入到这样的片剂中，必须向片剂中加入填充剂/粘合剂，其可接受颗粒但在压片过程中不破坏颗粒。适合该目的的材料包括但不限于，微晶纤维素大豆多糖预胶化淀粉(1500，1551)和聚乙二醇这些材料应在5-75％(w/w)的范围内，优选的范围为25-50％(w/w)。
此外，加入崩解剂以使片剂一经摄入即分散珠粒(bead)。合适的崩解剂包括但不限于：交联羧甲基纤维素钠淀粉羟乙酸钠和交联聚乙烯聚吡咯烷酮(Plasone-XL)。这些材料的比例应为3-15％(w/w)，优选的范围为5-10％(w/w)。
还加入润滑剂以确保适当压片，这些润滑剂可包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、亮氨酸、二十二烷酸甘油酯和氢化植物油。这些润滑剂的量应为0.1-10％(w/w)，优选的范围为0.3-3.0％(w/w)。
形成片剂，例如，如下所述形成片剂。将颗粒与崩解剂和润滑剂一起引入到混合器中，混合设定的分钟数以提供均匀的混合物，然后将该均匀的混合物置于压片机的料斗中。所用的压制力足够形成片；但是不足以使微囊或包衣破裂。
可以理解本发明的多种剂型采用每日单次口服递送的药学活性多西环素或其它四环素的剂量可在接受者中达到期望的药物水平，在稳态下维持约24小时。
本发明还提供用多西环素或其它四环素治疗哺乳动物的方法。该方法包括将根据本发明的多西环素或其它四环素组合物给予需要多西环素或其它四环素的抗胶原酶或抗炎活性但基本上不需要伴随的抗生素活性的哺乳动物，优选人。优选全身性给药，最优选口服给药。
使用本发明的组合物，多西环素或其它四环素的稳态血药浓度可以达到最低约0.1μg/ml，优选约0.3μg/ml以及最高约1.0μg/ml，更优选约0.8μg/ml，从而治疗胶原酶产生增多的疾病，如牙周病、皮肤病等，以及炎症状态。事实上，用按每日多次剂量给出的亚抗微生物血药水平的四环素可治疗的任何疾病状态也可用本发明相应的每日一次制剂进行治疗。
参照后面的非限制性实施例将更好地理解本发明，但本领域的技术人员将容易理解所述实施例仅是举例说明如在随后权利要求书中更充分描述的发明。
实施例1：片剂组合物的制备
湿法制粒
将多西环素H2O(10mg)、微晶纤维素(PH 102，53mg)、预胶化淀粉(20mg)和交联羧甲纤维素钠(2mg)在高剪切重量制粒机(Fielder PMA 100)中合并，并评价水喷雾参数对湿颗粒的影响。变量包括叶片速度(低或高)、喷雾体积、喷雾速率(低、中和高)和总喷雾量。通过视觉观察、干燥失重和产率评估这些变量的影响。结论是，当按比例放大时，对于25kg固体部分而言约9升的喷雾体积和约5至7升/分钟的喷雾速率是最佳的。
干燥
为评价干燥参数对干颗粒的影响，将实施例1中的湿颗粒放入O’Hara流化床干燥器中并对湿物料喷热空气。参数包括温度、空气体积和LOD(干燥失重)挑战，这些通过视觉观察、LOD和产率进行评估。结论是最佳的供给温度为约60℃。
研磨
将实施例2中的干颗粒在Fitzmill model M中用刀向法模式研磨以评价筛孔尺寸对粉末流动性的影响。研究了三种筛孔尺寸(0.022”，0.033”和0.065”)。通过视觉观察、粒径、堆密度和振实密度以及产率评估这些变量的影响。结论是最佳筛孔尺寸为0.033”。
混合
用15立方英尺的手提式混合机和Vortiv-Siv筛以三阶段混合工艺混合实施例3中的研磨后的颗粒。在第一步中混合颗粒内部分(87mg)，接着混合助流剂(2.5mg交联羧甲纤维素钠)和12.5mgPH 200(微晶纤维素)，然后混合润滑剂(0.5mg硬脂酸镁)。为评价引入助流剂和润滑剂后的颗粒状粉末的均匀性，改变以下参数：初始装入颗粒状粉末后的混合时间、加入助流剂后的混合时间和加入润滑剂后的混合时间。通过视觉观察和均匀度评估混合时间的影响。结论是颗粒内部分的最佳混合时间为约10分钟，加入助流剂后为约30分钟，加入润滑剂后为约7分钟。
压片
此实施例举例说明本发明的压制(压片)步骤。
为评价压片参数对片剂均匀度的影响，使用旋转压片机(ManestyUnipress)将实施例4中的颗粒状粉末压成片。变量包括压片速度、压制力(19、13和7.5kN以及进料器速度)。通过视觉观察、硬度、脆碎度、崩解度、厚度、重量和产率评估这些变量的影响。结论是压片速度为2000-2600片/分钟和进料器速度为8-12rpm是特别有效的。
包衣
依次施加四个包衣层。通过如下方法制备第一(内)层：将溶解于水中至10％固体含量，混合至少45分钟，如果出现泡沫静置至少1小时。使用带有蠕动泵和喷嘴直径为0.0285”的三个喷枪的O’Hara快速包衣机(48”锅)对实施例5中的片芯进行包衣。发现供给温度为60℃、包衣锅转速为7.0rpm以及喷雾速率为275-325mL/分钟是特别有效的。总喷雾时间为约4小时。
通过如下方法制备肠溶包衣层：将ACRYL溶于水中至固体含量为约20％(按照300克/分钟的速率将固体加入水中)，混合至少45分钟，并通过30目筛筛分来控制肠溶包衣层。使用具有蠕动泵和喷嘴直径为0.060”的三个喷枪的O’Hara快速包衣机(48”锅)对内层包衣片施加包衣。发现供给温度为50-55℃，包衣锅转速为7.0rpm和喷雾速率为250-300mL/分钟是特别有效的。总喷雾时间为约5.5小时。
通过如下方法制备活性包衣层：首先将溶于水中，并混合至少一小时，然后加入多西环素并再混合一个小时，其对于确保得到的悬浮液的均匀性很关键。使用具有蠕动泵和喷嘴直径为0.0285”的三个喷枪的O’Hara快速包衣机(48”锅)对该肠溶层包衣片施加包衣。发现，供给温度为60℃，包衣锅转速为7.0-9.0rpm和喷雾速率为375-400mL/分钟是特别有效的。喷雾进行较长时间(约18.5小时)，并且在喷雾操作期间连续地混合悬浮液。
最后，通过如下方法制备外包衣层：将溶于水中至10％固体含量，混合至少45分钟，如果存在泡沫则静置至少1小时。使用具有蠕动泵和喷嘴直径为0.0285”的三个喷枪的O’Hara快速包衣机(48”锅)对实施例5得到的片剂施加包衣。发现，供给温度为60℃，包衣锅转速为7.0rpm和喷雾速率为275-325mL/分钟是特别有效的。总喷雾时间为约4小时。
实施例2：片剂组合物的稳定性研究
通过将片剂在不同的温度和相对湿度条件下储存三个月，并对片剂进行外观、溶出度特性、稳定性、杂质分布和水分含量的定期评价，来评价如上所述制备的缓释多西环素片剂的稳定性。将一瓶(A瓶)1000片在25℃和60％RH下储存三个月，并将第二瓶(B瓶)1000片在40℃和75％RH下储存三个月。
在一个月、两个月和三个月之后，从瓶中取出片剂进行分析。片剂最初为具有单个黑点的圆形米色片。对于分别在25℃/60％RH和40℃/75％RH下储存的A瓶或B瓶的片剂，在一个月、两个月或三个月之后，未观察到外观的变化。此外，稳定性、水含量和杂质测定结果都没有显著的变化。因此，这些稳定性结果表明，通过本发明的方法制备的片剂在物理和化学上均是稳定的。
而且，这些片剂的含量均匀度试验表明，所述片剂的多西环素含量在初始和分别在25℃/60％RH和40℃/75％RH下储存三个月之后是均匀且一致的。
根据标准溶出度方法测量A瓶和B瓶中片剂的溶出度。简言之，溶出度试验首先在750mL、约pH 1.1的0.1N HCl溶液中进行120分钟，然后在pH约为6的磷酸钾缓冲溶液中进行，该磷酸钾缓冲溶液是通过向剩余的溶出溶液中加入200mL的0.1N NaOH/200mM磷酸钾溶液并用NaOH或HCl溶液调节pH至约6制备得到的。在表1和2中显示的每个预定时间点抽取4mL体积的样品。所有的溶出度试验都在37℃下进行。将A瓶和B瓶的溶出度数据都列表显示在下面的表1和表2中。
表1：A瓶的溶出度数据：在25℃，60％RH下储存
溶出度数据(％l.c.) 初始 储存1个月 储存2个月 储存3个月
30min时的平均值 64 62 64 66
30min时的RSD 6.1 18.5 4.3 11.1
60min时的平均值 72 72 72 75
60min时的RSD 8.1 6.9 7.6 5.3
120min时的平均值 72 74 72 77
120min时的RSD 8.8 5.4 7.9 4.2
150min时的平均值 95 95 95 96
150min时的RSD 6.1 4.0 5.1 2.5
180min时的平均值 97 100 98 99
1800min时的RSD 6.3 4.0 5.5 3.0
240min时的平均值 97 100 98 101
240min时的RSD 6.2 4.0 5.5 3.2
表2：B瓶的溶出度数据：在40℃，75％RH下储存
溶出度数据(％l.c.) 初始 储存1个月 储存2个月 储存3个月
30min时的平均值 64 67 65 59
30min时的RSD 6.1 13.2 5.3 18.7
60min时的平均值 72 76 71 68
60min时的RSD 8.1 7.4 6.2 10.2
120min时的平均值 72 77 71 70
120min时的RSD 8.8 7.3 6.6 6.8
150min时的平均值 95 99 93 89
150min时的RSD 6.1 5.1 5.4 5.8
180min时的平均值 97 102 96 93
180min时的RSD 6.3 5.8 5.4 5.6
240min时的平均值 97 102 96 94
240min时的RSD 6.2 5.8 5.1 5.7
溶出度数据显示，通过本发明的方法制备的片剂在25℃/60％RH和在40℃/75％RH下储存三个月之后得到与初始样品相比类似的溶出度特性。这些结果进一步证实通过本发明的方法制备的片剂在物理和化学上均是稳定的。
实施例3胶囊组合物的制备
含有多西环素一水合物的分层的IR微丸的制备
如下所述制备多西环素一水合物的分散液：向5.725千克的去离子水中加入0.113千克羟丙基甲基纤维素和1.5千克的多西环素一水合物，接着使用搅拌桨温和搅拌30分钟。将药物分散液在GPCG-15流化床处理器的9″Wurster柱中喷雾到糖种粒(30/35目)上。直到施加了全部的分散液，使微丸在柱中干燥5分钟。将载药微丸从Wurster柱中排出并通过20目筛。也可对IR珠粒施加保护性包衣(例如，米色)以提供颜色或物理保护。
含有多西环素一水合物的肠溶包衣微丸的制备
通过以下方法制备L30D55包衣分散液：将0.127千克柠檬酸三乙酯加入到3.538千克的L30D55(固体含量：1.061千克)中，并搅拌至少30分钟。将滑石粉0.315千克分散于2.939千克的去离子水中。将增塑的L30D55与滑石粉分散液合并，并通过60目筛筛分。将得到的合并的分散液在GPCG-15流化床处理器的9″Wurster柱中喷雾到根据实施例1制备的载药微丸(3.5千克)上。可以对DR珠粒施加保护性包衣(例如，米色)以提供颜色或物理保护。
载药微丸和肠溶包衣微丸的包封
胶囊可通过分别将载药微丸和肠溶包衣微丸填充到具有适当尺寸的胶囊壳中来制备。载药微丸和肠溶包衣微丸之间的比例为75:25，载药微丸的填充重量可基于载药微丸递送30mg多西环素的实际效价进行计算；肠溶包衣微丸的填充重量也可基于肠溶包衣微丸递送10mg多西环素的实际效价进行计算。Romoco CD5或MG-2微丸填充机可用于将微丸准确地填充到所需的胶囊壳中。
如下所述制备含有载药IR微丸与肠溶包衣DR微丸的比例为75:25的0号胶囊。IR和DR微丸按上文所述进行制备。根据用于制备微丸的多西环素的测定值，确定41.26mg的胶囊的效价相当于40mg多西环素的实际强度。IR微丸的效价为每克微丸194mg多西环素(mg/g)，而对于DR微丸为133mg/g。因此，根据计算，对于每粒胶囊，IR珠粒的填充重量为159.5mg，而对于DR珠粒为77.6mg，相当于IR:DR为75:25的40mg胶囊。
实施例4II期临床研究
进行一项2期、多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的研究。治疗方法为(1)含有30mg IR和10mg DR(CD2575/101)的40mg多西环素片；(2)多西环素100mg胶囊；以及(3)安慰剂(双模拟)，上述药物均每日一次口服给药。
有中度或重度痤疮的患者(面部(包括鼻子)上有25至75炎性病变)为本研究中的受试者。将全部660名受试者(220/组)按1:1:1随机分到三个治疗组中。治疗持续16周。
对于疗效研究测量以下参数：炎性病变计数(主要终点)从基线到第16周(LOCF，ITT)的变化；第16周(LOCF，ITT)时的成功率；炎性病变计数从基线到第16周(LOCF，ITT)的百分比变化；总病变计数从基线到第16周(LOCF，ITT)的百分比变化；非炎性病变计数从基线到第16周(LOCF，ITT)的变化；在基线、第12周和第16周/ET访问时对躯干痤疮的炎性病变的整体评估等。
研究者在每次研究访问时使用如上文所述的研究者整体评估(炎症)量表评价受试者的痤疮。本研究中的IGA量表集中于炎性病变，因为研究药物在寻常痤疮中的作用的模式主要为抗炎。
通过分析早于16周的时间点，根据炎性病变的变化和成功率来确定是否起效。
安全性研究包括标准安全性报告。特别关注的不良事件包括光毒性；脑假瘤；以及假膜性结肠炎。生命体征由研究者在每次访问时观察。在0、8和16周时进行实验室试验。
发现，在第16周和第12周时，在主要终点(炎性病变计数相对于基线的绝对变化)方面，CD2575/10140mg比安慰剂更有效，并且在第16周时，CD2575/10140mg比安慰剂有更高的成功率，但是在第12周时没有(统计学上)。见表1。本研究未被授权显示成功率差异。
惊奇地发现，CD2575/10140mg，虽然在剂量水平上比多西环素100mg低得多，但达到相似或甚至更好的疗效，例如，在炎性病变计数的变化和成功率方面。见表1和表2。
表1.炎性病变计数相对于基线的减少和成功率，ITT(LOCF)人群(p-值)
进一步惊奇地发现CD2575/10140mg比多西环素100mg显著减少非炎性病变计数。见图1。
此外，CD2575/10140mg比多西环素100mg显著减少总病变计数。见表2。
表2.炎性病变计数和总病变计数的中位百分比变化，ITT(LOCF)人群
发现CD2575/10140mg与多西环素100mg相比具有更好的安全性特性，例如，11比38的药物相关的副作用：(恶心，呕吐和头痛)。也见表3。
表3.100mg和40mg多西环素与安慰剂的副作用
本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的构思下，可以对上述实施方案进行改变。因此，应当理解本发明不限于公开的具体实施方案，而是其意欲涵盖在如附加权利要求书定义的本发明的精神和范围之内的改变。
本文所引用或指出的每篇专利、专利申请、公开出版物、课本和文献文章/报道特此以其整体通过引用并入本文。

Claims (7)

1.在需要治疗的受试者中治疗痤疮的方法，所述方法包含每日一次口服给予受试者含有约40mg多西环素或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中对受试者治疗约16周；而且其中所述药物组合物包含约30mg的速释部分的多西环素和约10mg的延释部分的多西环素。
2.权利要求1的方法，其中所述药物组合物为片剂形式。
3.根据权利要求1的方法，其中所述药物组合物为胶囊形式。
4.根据权利要求1的方法，其中用所述包含约40mg多西环素或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗达到与用100mg多西环素或其药学上可接受的盐治疗相同或更好的疗效。
5.权利要求1的方法，其中所述治疗减少受试者的炎性病变计数。
6.权利要求1的方法，其中所述治疗减少受试者的非炎性病变计数。
7.权利要求1的方法，其中所述治疗增加成功率。
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