MX2014012051A - Metodo de tratamiento de acne. - Google Patents

Abstract

Se describe un método mejorado para tratar el acné. El método consiste en 16 semanas, una vez al día, la administración oral de aproximadamente 40 mg de doxiciclina en una composición farmacéutica que contiene aproximadamente 30 mg de doxiciclina en una porción de liberación inmediata y aproximadamente 10 mg de doxiciclina en una porción de liberación retardada. Sorprendentemente se descubrió que las 16 semanas, una vez al día, la administración oral de aproximadamente 40 mg de doxiciclina ha logrado igual o superiores eficacia que la de 100 mg de doxiciclina, pero con una reducción significativa en los eventos adversos.

Description

METODO DE TRATAMIENTO DE ACNE Antecedentes de la Invención El acné es una enfermedad común de la piel, que se caracteriza por áreas de piel con seborrea (piel escamosa de color rojo) , comedones (puntos negros y puntos blancos) , pápulas (cabezas de alfiler) , pústulas (espinillas) , nodulos (pápulas grandes) y posiblemente cicatrices. Adityan et al., Indian J Dermatol Venereol Leprol 75(3): 323-6(2009). Múltiples factores contribuyen al desarrollo de acné, tales como obstrucción de los folículos del cabello con células descamadas anormalmente cohesivas, la proliferación y la colonización de bacterias (por ejemplo, Propionibacterium acnés), inflamación local, y anormalidades en la queratinización folicular y la producción de sebo. Antibióticos, tales como eritromicina, clindamicina y tetraciclinas se han utilizado para tratar el acné, frecuentemente casos graves, por administración tópica u oral .

La doxiciclina es un tipo de tetraciclina, antibiótico de amplio espectro que se utiliza para tratar una variedad de infecciones y condiciones, incluyendo prostatitis, sinusitis, sífilis, clamidia, y enfermedad pélvica inflamatoria. La doxiciclina se usa como un antibiótico profiláctico contra malaria y ántrax, así como para el tratamiento de Ref. 251099 enfermedades tales como la enfermedad de Lyme . Las tetraciclinas interfieren con la síntesis de proteínas de bacterias Gram-positivas y Gram- egativas mediante la prevención de la unión de aminoacil-ARNt al ribosoma. Su acción es bacteriostática (evita el crecimiento de bacterias) en lugar de eliminación (bactericida) . Las dosis comúnmente utilizadas para la doxiciclina para lograr efectos antibióticos son 100 mg y 50 mg. En dosis relativamente altas, doxiciclina tiene tanto efectos antiinflamatorios y antimicrobianos.

La doxiciclina, así como otras tetraciclinas, también tiene otros usos terapéuticos, además de sus propiedades antibióticas . Por ejemplo, la doxiciclina es conocida por inhibir la actividad de enzimas de destrucción del colágeno tales como colagenasa, gelatinasa, y elastasa. Su actividad de inhibición de colagenasa se ha utilizado para tratar la enfermedad periodontal . Para otro ejemplo, la doxiciclina puede inhibir la lipasa producida por la bacteria P. acnés y por lo tanto reduce la disponibilidad de ácidos grasos libres que están implicados en la inflamación. La doxiciclina también puede reducir la inflamación mediante la reducción de los niveles de citoquinas de manera que se conserva la integridad de la pared folicular. Por lo tanto, en dosis más bajas, también se utiliza doxiciclina para tratar enfermedades de la piel como la rosácea y el acné crónico mediante la capitalización de los efectos antiinflamatorios.

La tecnología de liberación retardada o liberación sostenida es frecuentemente utilizada en forma de tabletas y cápsulas para que se disuelvan lentamente y liberan un fármaco en el tiempo. Esta tecnología es ventajosa porque tales tabletas o cápsulas de liberación sostenida se pueden tomar con menos frecuencia que las preparaciones de liberación instantánea y mantiene niveles constantes del fármaco en el torrente sanguíneo. En una tableta o cápsula de liberación retardada, el Ingrediente Farmacéutico Activo (API) puede estar incrustado en una matriz de sustancias insolubles de manera que el fármaco de disolución debe encontrar su camino a través de orificios en la matriz. Otros fármacos están encerrados en tabletas basadas en polímeros con un orificio perforado con láser en un lado y una membrana porosa en el otro lado. Los ácidos del estómago empujan a través de la membrana porosa, empujando de este modo el fármaco fuera a través del orificio perforado con láser. Con el tiempo, la totalidad de la dosis del fármaco se libera en el sistema mientras el recipiente de polímero permanece intacto, para después ser excretado a través de la digestión normal . En algunas formulaciones de liberación sostenida, el fármaco se disuelve en la matriz, y la matriz se hincha físicamente para formar un gel, permitiendo que el fármaco salga a través de la superficie exterior del gel.

La administración oral de doxiciclina, a una dosis de 50 a 100 miligramos, una o dos veces al día, se ha utilizado para reducir las lesiones inflamatorias asociadas con el acné. Sin embargo, estas dosis antimicrobianas frecuentemente se asocian con la aparición de bacterias resistentes y el aumento de la frecuencia y gravedad de los efectos adversos, como náuseas, dolor de cabeza, vómitos, etc.

Se informó que la administración oral dos veces al día de la dosificación subantimicrobiana (SD) (20 miligramos) de doxiciclina durante 6 meses redujo significativamente el número de lesiones inflamatorias y no inflamatorias en pacientes con acné facial moderado, sin causar un efecto antimicrobiano detectable en la flora de la piel y un aumento en el número o la gravedad de organismos resistentes. Sin embargo, la eficacia no fue tan pronunciada para el tratamiento de menos de 6 meses. Por ejemplo, en 4 meses de tratamiento, las reducciones clínicas relevantes promedio en lesiones inflamatorias totales fueron de 36% para el grupo de doxiciclina, mientras que las reducciones promedio para el placebo fueron de 29%. Skidmore et al., Arch Dermatol. 139:459-464 (2003) .

El cumplimiento de los regímenes de tratamiento del acné, sobre todo en la población de pacientes adolescentes, es en general baja. El diseño del régimen de tratamiento, por ejemplo, la frecuencia y duración del tratamiento, la eficacia del tratamiento, y la frecuencia y gravedad de los efectos adversos todos afectan a la conformidad del paciente. Hay una necesidad no satisfecha de un tratamiento mejorado para el acné que es seguro, eficaz y fácil de cumplir.

Sumario de la Invención Se ha descubierto que la administración oral por 16 semanas, una vez al día, administración oral de doxiciclina de aproximadamente 40 mg en una composición farmacéutica que contiene aproximadamente doxiciclina de 30 mg en una porción de liberación inmediata y aproximadamente doxiciclina de 10 mg en una porción de liberación retardada es eficaz en el tratamiento del acné. Sorprendentemente, durante 16 semanas, una vez al día, la administración oral de doxiciclina de aproximadamente 40 mg ha logrado igual o superior eficacia que la de doxiciclina de 100 mg, con una reducción significativa en eventos adversos.

En un aspecto general, las modalidades de la presente invención se refieren a un método para tratar el acné en un sujeto en necesidad del tratamiento, que comprende administrar oralmente al sujeto una vez al día una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 40 mg de doxiciclina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el sujeto se trata durante aproximadamente 16 semanas; y en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 30 mg de doxiciclina en una porción de liberación inmediata y aproximadamente 10 mg de doxiciclina en una porción de liberación retardada.

Otros aspectos, características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción, incluyendo la descripción detallada de la invención y sus modalidades preferidas y las reivindicaciones anexas.

Breve Descripción de la Figura El resumen anterior, así como la siguiente descripción detallada de la invención, se entenderá mejor cuando se lee junto con la Figura anexa. Se debe entender, sin embargo, que la invención no se limita a la Figura mostrada .

La Figura 1 muestra el cambio de medio en el conteo de lesión no inflamatoria (población ITT) de un estudio clínico .

Descripción Detallada de la Invención A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por una persona experimentada en la técnica a la que pertenece esta invención. De lo contrario, ciertos términos usados en este documento tienen los significados como se establece en la especificación. Cabe señalar que, como se usa aquí y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un" , "una" y "el" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

Las modalidades de la presente invención se refieren a un método para tratar acné en un sujeto en necesidad del tratamiento, que comprende administrar oralmente al sujeto una vez al día de aproximadamente 40 mg de doxiciclina o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde el sujeto es tratado por aproximadamente 16 semanas; y en donde los 40 mg de doxiciclina consisten de aproximadamente 30 mg de la porción de liberación inmediata y aproximadamente 10 mg de la porción de liberación retardada.

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el tratamiento resultó en una reducción del conteo de lesiones inflamatorias en el sujeto.

De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el tratamiento resultó en una reducción del conteo de lesiones no inflamatorias en el sujeto.

En todavía otra modalidad de la presente invención, el tratamiento resultó en una mayor tasa de éxito en el sujeto.

Tal como se usa aquí, "tasa de éxito" significa el porcentaje de sujetos que alcanzan una puntuación de "claro" o "casi transparente" por la Evaluación Global del Investigador (IGA) (inflamatoria) : De acuerdo con una modalidad de la presente invención, una composición farmacéutica útil para la presente invención comprende aproximadamente 30 mg de dosis de liberación inmediata de doxiciclina, y aproximadamente 10 mg de dosis de liberación retardada de doxiciclina en una dosificación unitaria. La composición farmacéutica puede estar en una forma de tableta o una cápsula.

La porción de liberación inmediata de la composición puede estar en forma de polvo, gránulo, microesfera, o tableta; la porción de liberación retardada puede ser granular revestida, microesfera revestida, tableta revestida, o tableta de matriz no revestida. Varias variaciones de formas de dosificación se pueden utilizar para lograr un producto con estos atributos. Por ejemplo, una mezcla en polvo de liberación inmediata se puede encapsular con una tableta de liberación retardada o pelotillas de liberación retardada. Otro ejemplo es una tableta de liberación inmediata y una tableta de liberación retardada que es preparada por separado y encapsulada en una cubierta de cápsula de tamaño apropiado. O, por ejemplo, una tableta de liberación retardada se puede utilizar como un núcleo y la porción de liberación inmediata puede comprimirse como una capa externa usando un revestidor de prensa o recubierta utilizando una técnica de estratificación de fármaco, ambas técnicas de las cuales se pueden encontrar en Gunsel and Dusel, Capítulo 5, "Compression-coated and layer tablets", in Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, Segunda Edición, Volumen 1, editado por H.A. Lieberman, L. Lachman, and J.B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc., Nueva York and Basilea (1990).

De acuerdo con la invención se proporciona un método para fabricar una tableta de liberación sostenida que comprende una tableta de núcleo que contiene una porción de liberación retardada (DR) de ingrediente activo y cuatro capas de revestimiento: una capa de subrevestimiento interior, una capa de revestimiento entérico, una capa activa que contiene una porción de liberación inmediata (IR) de ingrediente activo, y una capa de revestimiento exterior. Tal formulación permite tanto la liberación inmediata y retardada del ingrediente activo. En una modalidad, el núcleo del comprimido contiene aproximadamente 10 mg de una tetraciclina modificada químicamente (CMT) , tales como doxiciclina, como el API, y la capa activa contiene aproximadamente 30 mg del API. La tableta de liberación sostenida resultante así proporciona aproximadamente 40 mg de API en una proporción de IR:DR de aproximadamente 3:1.

Un método para la preparación de tales tabletas de liberación sostenida de acuerdo con la invención comprende: (a) granulación en húmedo de una primera porción de un ingrediente activo y por lo menos un ingrediente inactivo para producir un granulado húmedo; (b) secar el granulado húmedo; (c) moler el granulado seco; (d) mezclar el granulado molido con por lo menos una fase externa; (e) comprimir la mezcla para formar un núcleo de tableta ; (f) revestir el núcleo de tableta con por lo menos una capa de recubrimiento interno que comprende por lo menos un primer polímero y un primer plastificante ; (g) revestir la tableta recubierta con la capa interior con por lo menos una capa de revestimiento entérico que comprende por lo menos un material entérico; (h) revestir la tableta recubierta con la capa entérica con por lo menos una capa activa que comprende una segunda porción de por lo menos un ingrediente activo, un segundo polímero, y un segundo plastificante ; y (i) revestir la tableta revestida con capa activa con por lo menos una capa de revestimiento exterior que comprende por lo menos un tercer polímero y un tercer plastificante .

Cada paso del método se describirá en más detalle a continuación. El paso crítico para proporcionar una tableta de liberación sostenida con la estabilidad de almacenamiento a largo plazo y uniformidad de contenido es el paso (h) , en el que la tableta está revestida con una capa activa que contiene el API. Este paso implica la preparación de una suspensión homogénea del material activo, polímero, y plastificante (ingredientes inactivos) y la pulverización de la suspensión sobre la tableta revestida con capa entérica del paso (g) usando una rutina de pulverización lenta, larga, tal como aproximadamente veinte horas. Esto es crítico cuando se realiza el paso (h) que los parámetros de aplicación, tal como la homogeneidad de la mezcla, tiempo de mezclado y tiempo de revestimiento, son monitoreados y controlados de cerca para garantizar la estabilidad y la uniformidad de la tableta de liberación sostenida final. Además, es necesario mezclar continuamente la suspensión homogénea durante la rutina de pulverización.

Granulación El primer paso en el método implica granulación húmeda de un ingrediente activo y por lo menos un ingrediente inactivo para producir un granulado húmedo. Preferiblemente, la granulación se realiza en un granulador húmedo de alto cizallamiento, tal como con un granulador Fielder PMA 100 o un instrumento similar. En la granulación húmeda de alto cizallamiento, líquido, tal como agua purificada, se pulveriza sobre un lecho de polvo concurrente con mezcla de alto cizallamiento. El mezclado se lleva a cabo a través de una paleta impulsora y un juego de cuchillas de picado a velocidades predeterminadas. La cantidad de líquido de granulación y la velocidad a la que se pulveriza juega un papel importante en la calidad general de la masa húmeda final y los parámetros óptimos se pueden determinar mediante experimentación de rutina. Se ha encontrado eficaz utilizar una velocidad de pulverización de aproximadamente 5-7 litros/minuto y aproximadamente 8-10 litros de líquido, preferiblemente aproximadamente 9 litros de líquido, para una porción de polvo de aproximadamente 20 kg.

El ingrediente activo incluido en el granulado es preferiblemente un API, tal como una tetraciclina modificada químicamente. En una modalidad preferida, el ingrediente activo es doxiciclina. Típicamente, la doxiciclina en forma de monohidrato, que es la molécula base hidratada con una molécula de agua, es utilizada para formar el granulado. Está también dentro del alcance de la invención utilizar más de un ingrediente activo. Por ejemplo, la doxiciclina u otra tetraciclina modificada químicamente, por ejemplo, se puede combinar con otra sustancia terapéutica.

Ingredientes inactivos apropiados para su inclusión en el núcleo de la tableta son bien conocidos en el arte previo, y pueden incluir agentes espesantes, incluyendo celulosa microcristalina, tales como AVICEL® (FMC Corp.) o Emcocel® (Mendell Inc.); fosfato de dicalcio, tal como EMCOMPRESS® (Mendell Inc.); sulfato de calcio, tal como COMPACTROL® (Mendell Inc.); y almidones, tal como STARCH 1500. Además, agentes desintegrantes, tales como celulosa microcristalina, almidones, crospovidona, tales como POLYPLASDONE XL® (International Specialty Products) ; glicolato de almidón sódico, tal como EXPLOTAB® (Mendell Inc.); y croscarmelosa de sodio (carboximetilcelulosa de sodio) , tal como AC-DI-SOL® (FMC Corp.), se pueden utilizar como ingredientes inactivos.

En una modalidad preferida, los ingredientes inactivos en el núcleo de la tableta incluyen almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, y croscarmelosa de sodio. En una modalidad actualmente preferida, aproximadamente 10 mg de API puro se combinan con aproximadamente 53 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 20 mg de almidón, y aproximadamente 2 mg de croscarmelosa de sodio. Si la pureza del API es menor que 100%, una mayor cantidad de API se incluye preferiblemente en el núcleo de la tableta para conseguir la cantidad deseada de ingrediente activo. En tal caso, la cantidad de celulosa microcristalina se reduce preferiblemente para mantener el mismo peso total en el granulado húmedo. Aunque se prefieren las cantidades de los ingredientes activos e inactivos que se describen aquí, también está dentro del alcance de la invención utilizar mayores o menores cantidades de estos componentes, tales como los determinados por experimentación de rutina. Por ejemplo, aproximadamente 8 hasta 12 mg de API pueden combinarse con aproximadamente 42 hasta 64 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 16 hasta 24 mg de almidón, y aproximadamente 1 hasta 3 mg croscarmelosa de sodio.

Secado Después de la granulación, el granulado húmedo se seca, tal como con un secador de lecho fluido en una modalidad preferida. Un secador de lecho fluido O'Hara o instrumento similar sería apropiado. El secado de lecho fluido es un proceso en el que el aire caliente se alimenta a través de una masa húmeda a una velocidad tal que los polvos se comportan como una fuente. Esto le da un efecto de sequedad en la masa húmeda que se puede medir cuantitativamente utilizando un instrumento de "pérdida en el secado" . Los parámetros que se pueden ajustar incluyen temperatura de aire de entrada y volumen de aire de entrada. Si la temperatura es demasiado baja, los polvos tardarán más tiempo en secarse, lo que afecta negativamente la eficiencia. Por otro lado, si la temperatura es demasiado alta, puede ocurrir el caso de endurecimiento, en el que la capa exterior del gránulo se vuelve dura y no permite que la capa interior del gránulo se seque correctamente. El volumen de aire de entrada es también un parámetro importante. Si el volumen de aire es demasiado bajo, los polvos no fluirán correctamente y ocurrirá secado desigual. Si el volumen de aire es demasiado alto, el producto será soplado en los filtros y el rendimiento del lote se verá comprometido. Se observa que el volumen de aire es un parámetro que raramente es constante durante la duración de la corrida. Por el contrario, el volumen de aire debe ser monitoreado estrechamente durante el proceso y ajustes pueden ser necesarios. Al comienzo de una corrida, el volumen se ajusta normalmente a un nivel superior con el fin de obtener la fluidización de la masa húmeda más pesada. Como los polvos secos, el volumen de aire se reduce para proteger contra la pérdida de los polvos en los filtros. Una temperatura de secado preferida es aproximadamente 60 a 65°C. Molido Después del secado, el granulado seco (en polvo) es molido, mediante el uso de un molino Fitz en una modalidad preferida. El molido es una operación de alta energía en la que gránulos grandes son redimensionados con el fin de ser más apropiados para la mezcla y la compresión de las tabletas. El molido también aprieta la distribución de tamaño de partículas para mejorar la uniformidad y reducir la separación de polvo. El tamaño de las partículas juega un papel importante en las características de flujo de polvo y compresibilidad. Muchas veces, el flujo y compresibilidad son inversamente proporcionales uno a otro, por lo que encontrar un equilibrio óptimo es vital.

El molido del producto puede llevarse a cabo de dos maneras: "cuchillas delanteras" e "impactos delanteros." Las cuchillas delanteras trabajan para romper gránulos grandes, duros, mientras que los impactos delanteros son buenos para pulverizar ingredientes de tamaño de partículas más pequeñas, como ingredientes activos. En el método de la invención, el molido se realiza preferiblemente usando cuchillos delanteros, porque se necesita movimiento de corte con una energía más alta para romper los gránulos.

El tamaño · del tamiz que proporciona los mejores resultados debe ser determinado por experimentación de rutina. Cuando se utiliza doxiciclina como el API en combinación con almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio, un tamaño de tamiz preferido es aproximadamente 0.8382 mm (0.033").

Mezclado Después del molido, el granulado se mezcla con una fase externa, incluyendo antiapelmazantes y lubricantes, para formar una mezcla homogénea y mejorar la uniformidad. La mezcla puede llevarse a cabo utilizando un mezclador de tambor cúbico de cizallamiento bajo, por ejemplo. La mezcla puede llevarse a cabo en una o más etapas. Por ejemplo, en un proceso de mezclado de tres etapas, el material intragranular se mezcla primero, seguido por la adición de ingredientes secundarios, tales como antiapelmazantes, seguido por lubricantes. Buena uniformidad de mezcla es muy importante ya que se puede correlacionar directamente con la uniformidad de contenido. En un proceso de mezcla de una o varias etapas, el mezclado en cada etapa de debe llevarse a cabo durante un tiempo suficiente que se produce una mezcla homogénea. El tiempo de mezclado apropiado puede determinarse fácilmente mediante experimentación de rutina.

En una modalidad preferida, AC-DI-SOL® (croscarmelosa de sodio) y AVICEL® PH 200 (celulosa microcristalina) se utilizan como antiapelmazantes y estearato de magnesio se incluye como un lubricante. Un proceso de mezclado de tres etapas se prefiere actualmente. Específicamente, en una modalidad actualmente preferida, las porciones intragranulares (que contienen aproximadamente 10 mg de doxiciclina, aproximadamente 53 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 20 mg de almidón, y aproximadamente 2 mg de croscarmelosa de sodio) se mezclan durante aproximadamente diez minutos, se mezclan con aproximadamente de 12.5 mg de celulosa microcristalina y 2 mg de croscarmelosa de sodio durante aproximadamente 30 minutos, después se mezclan con aproximadamente 0.5 mg de estearato de magnesio durante aproximadamente 6 a 8 minutos, preferiblemente aproximadamente 7 minutos. Está dentro del alcance de la invención el uso de cantidades mayores o menores de los lubricantes y antiapelmazantes, tales como puede ser determinado por experimentación de rutina.

Compresión Finalmente, la mezcla es comprimida en una tableta. Por ejemplo, en un paso de compresión típico (tableteado) , la mezcla se alimenta en un bastidor de alimentación que se encuentra en la parte superior de un troquel de prensa de tabletas. El bastidor de alimentación mueve la mezcla alrededor y en un troquel, que después viaja alrededor de la prensa y se comprime cuando el punzón inferior y superior se unen. El punzón inferior se eleva entonces para expulsar las tabletas a través de un conducto de eyección. Un instrumento Manesty Unipress o similar sería apropiado para el paso de compresión .

Es necesario determinar los límites superior e inferior aceptables para las características físicas de la tableta, tales como la dureza de la tableta, el tiempo de desintegración, y el espesor de calibre, así como el peso de la tableta y friabilidad. Además, los defectos en las tabletas no son deseables . Variables tales como la velocidad del bastidor de alimentación y la fuerza de compresión se pueden variar para conseguir las propiedades deseadas de la tableta. En una modalidad preferida, la velocidad de prensa de las tabletas es aproximadamente 2000 hasta 2600 tabletas por minuto y la velocidad del bastidor de alimentación es aproximadamente 8-12 rpm.

La tableta resultante ahora puede ser considerada un "núcleo de la tableta" que contiene una porción de liberación retardada del API. En una modalidad preferida, un núcleo de 100 mg contiene aproximadamente 10% de API, aproximadamente 65.5% de celulosa microcristalina , aproximadamente 20% de almidón pregelatinizado, aproximadamente 4% de croscarmelosa de sodio, y aproximadamente 0.5% de estearato de magnesio. Capas de revestimiento Después de la compresión, los núcleos de tabletas resultantes son revestidos con múltiples capas de revestimiento. Preferiblemente, las tabletas se recubren de forma secuencial con cuatro capas de revestimiento: una capa interior (sub-recubrimiento) , una capa de revestimiento entérico, una capa activa que contiene la porción de liberación inmediata de API , y una capa externa (recubrimiento) . Por lo tanto, las tabletas de liberación prolongada recubiertas resultantes por lo tanto permiten la liberación inmediata y retardada del API. En una modalidad preferida, las cuatro capas de revestimiento para un núcleo de tableta de 100 mg tienen un peso total de aproximadamente 82 mg, lo que resulta en una tableta de liberación sostenida que tiene un peso total de aproximadamente 182 mg. El núcleo de la tableta comprende por lo tanto aproximadamente 55% en peso del peso de la tableta de liberación sostenida y las capas de revestimiento comprenden aproximadamente 45% en peso .

Capa de revestimiento interior La capa de revestimiento interior comprende por lo menos un primer polímero y un primer plastificante . En una modalidad preferida, la capa de revestimiento interior o subrecubrimiento contiene un polímero, plastificante , y pigmento, tal como un subrecubrimiento que comprende 10% de OPADRY® (Colorcon, Inc., USA) en agua. Por ejemplo, el revestimiento se puede preparar disolviendo el OPADRY® en agua purificada a contenido de sólidos de 10% y mezclar hasta que esté completamente disuelto, tal como durante por lo menos aproximadamente 45 minutos. Si la espuma está presente después del mezclado, la mezcla puede dejarse en reposo, tal como por lo menos una hora. El propósito de la capa interior es para proteger el núcleo de la tableta del revestimiento entérico ácido que se aplicará posteriormente. La cantidad apropiada de subrevestimiento , que puede ser evaluada o valorada por el aumento de peso por tableta, se puede determinar mediante experimentación de rutina. Por ejemplo, para un núcleo de tableta de 100 mg, aproximadamente 3 hasta 5 mg, preferiblemente aproximadamente 4 mg, de OPADRY® se ha encontrado que es eficaz (que representa aproximadamente el 2% del peso total de los 182 mg de la tableta de liberación sostenida) .

Una capa interior particularmente preferida comprende OPADRY® 03 K 19 229 (Colorcon, Inc.), que contiene hipromelosa 6cP, triacetina, y talco. Sin embargo, otras composiciones de revestimiento similares que se conocen en el arte previo o que se desarrollaron también estarían dentro del alcance de la invención.

Capa de revestimiento entérico Un revestimiento entérico que comprende por lo menos un material entérico se aplica a la tableta recubierta con la capa interior para retrasar la liberación del API de la tableta. Materiales entéricos son polímeros que son sustancialmente insolubles en el medio ácido del estómago, pero son predominantemente solubles en los fluidos intestinales en pHs específicos. Por lo tanto, el revestimiento entérico retrasa la liberación del API del núcleo de la tableta, permitiendo que la tableta pase a través del estómago intacta y liberar el API en el intestino.

Materiales entéricos apropiados son polímeros farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, e incluyen, sin limitación, ftalato acetato de celulosa (CAP) , hidroxipropil metilcelulosa ftalato (HPMCP) , ftalato acetato de polivinilo (PVAP) , succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS) , acetato trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de celulosa, hexahidroftalato acetato de celulosa, ftalato de propionato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metilmetacrilato y ácido metacrílico, copolímero de metilvinil éter y anhídrido maleico (serie Gantrez ES) , copolímero de etil metacrilato-metilmetacrilato-metacrilato de metilo-clorotrimetilamonio etil acrilato, resinas naturales tales como zeína, laca y copal collophoriium y sistemas de dispersión entéricos disponibles en el comercio.

En una modalidad preferida, el revestimiento entérico comprende ACRYL-EZE® (Colorcon, Inc., USA), un sistema entérico acrílico acuoso que comprende copolímero de ácido metacrílico tipo C. Para formar el revestimiento entérico, ACRYL-EZE® sólido, por ejemplo, se pueden dispersar en agua purificada hasta un contenido de sólidos de 10% mezclando hasta que se consigue una dispersión homogénea. Preferiblemente, el sólido se agregó gradualmente al agua (tal como durante por lo menos aproximadamente 45 minutos) con mezclado para minimizar las cantidades de formación de polímero grande, que pueden obstruir las boquillas de pulverización. Tamizado, tal como a través de un tamiz de malla 30, puede ser necesario antes de la pulverización del revestimiento sobre la tableta. Un material entérico particularmente preferido es Acryl-EZE® 93 F 19 255 (Colorcon, Inc.), que contiene, además de copolímero de ácido metacrílico tipo C, talco, Macrogol (PEG 8000) , sílice coloidal anhidro, bicarbonato de sodio, y lauril sulfato de sodio .

La cantidad apropiada de revestimiento entérico necesario para proteger el núcleo de la tableta del medio ácido puede ser evaluada o valorada por el aumento de peso por tableta y se pueden determinar por experimentación de rutina. Para un núcleo de tableta de 100 mg, una capa de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 15 mg, preferiblemente aproximadamente 12.5 mg, de revestimiento entérico se ha encontrado que es particularmente eficaz. Esto representa aproximadamente el 7% en peso del peso total (182 mg) de la tableta de liberación sostenida.

Capa Activa La tercera capa de revestimiento es una capa activa. Esta capa contiene la porción de liberación inmediata del API y un ingrediente inactivo que comprende por lo menos un polímero y un plastificante, y es crítico para proporcionar la tableta de liberación sostenida con la estabilidad necesaria, incluyendo la uniformidad de contenido. En una modalidad, el polímero y el plastificante contenido en la capa activa son los mismos que los contenidos en la capa de revestimiento interior.

Una capa activa apropiada contiene OPADRY®, API, y agua, y tiene aproximadamente 15% de contenido de sólidos. Se ha encontrado eficaz para utilizar una proporción de API con respecto al ingrediente inactivo de aproximadamente 1:1 (50% en peso de ingredientes activos) , tal como aproximadamente 28.5 mg de OPADRY® y aproximadamente 30 mg de API para producir una capa activa que pesa aproximadamente 58 mg. La cantidad de API puede variar de acuerdo con su pureza a través de un factor correctivo. En una modalidad preferida, un núcleo de tableta de 100 mg que contiene 10 mg de API se recubre con una capa activa que contiene 30 mg de API, que produce una tableta de liberación sostenida que contiene 40 mg de API (aproximadamente 22% en peso de una tableta de liberación sostenida de 182 mg) en una proporción de IR con respecto a DR de 3:1.

La capa activa se prepara preferiblemente por dispersión del ingrediente activo e inactivo en agua y mezclando durante por lo menos 45 minutos, preferiblemente por lo menos aproximadamente 60 minutos, para lograr una suspensión homogénea. Alternativamente, los ingredientes inactivos y activos pueden agregarse secuencialmente a agua y mezclado durante por lo menos una hora después de cada adición. Es muy importante que la suspensión sea mezclada hasta que se logra una dispersión completa de los ingredientes de API e inactivos. La suspensión también se debe mezclar de forma continua durante el revestimiento para lograr la uniformidad, lo que es particularmente crítico para esta capa de revestimiento, ya que contiene ingrediente activo. El tiempo de revestimiento también es importante, y es preferiblemente aproximadamente 20 horas para revestir esta capa.

Capa exterior La capa de revestimiento exterior o recubrimiento proporciona protección para la tableta de liberación prolongada y contiene un polímero y plastificante . El polímero y el plastificante pueden ser el mismo o diferente como los contenidos en las capas de revestimiento interior y activa. Por ejemplo, la capa de recubrimiento puede ser idéntica a la capa de revestimiento interior, tal como una capa que contiene OPADRY® al 10% en agua. Se ha encontrado eficaz utilizar una capa de revestimiento exterior que representa aproximadamente 3 a 5% en peso, preferiblemente aproximadamente 4% en peso del peso total de la tableta de liberación sostenida, tal como aproximadamente 7 mg de revestimiento para un núcleo de tableta de 100 mg.

Aplicación de las capas de revestimiento Cada una de las cuatro capas de revestimiento es aplicada por pulverización, tal como con un dispositivo fastcoat O'Hara con una bomba peristáltica. Después de la preparación de la solución o suspensión de revestimiento apropiada, las tabletas se colocan en una bandeja de revestimiento y se calienta, tal como durante aproximadamente diez minutos, antes de que comience el revestimiento por pulverización. Durante el revestimiento, controles de peso intermitentes de las tabletas se pueden realizar para el seguimiento de la ganancia de peso. Una vez que se ha alcanzado la ganancia de peso objetivo para cada revestimiento, las tabletas se enfriaron a temperatura ambiente. Ellas entonces están listas para el empaque.

Las variables en el revestimiento incluyen número de pistolas de pulverización, distancia entre las pistolas de pulverización, distancia de pistola desde el lecho de la tableta, y tamaño de la boquilla de pulverización. La distancia entre las pistolas de pulverización es importante para asegurar la pulverización uniforme a través de la totalidad del lecho de la tableta. Además, la distancia entre las pistolas de pulverización y el lecho de la tableta debe mantenerse relativamente constante para asegurar un buen patrón de pulverización y resultados. Como el revestimiento continúa y la tableta crece en tamaño, el colector de la pistola de pulverización tendrá que ser movido de nuevo para mantener una distancia apropiada. El tamaño apropiado de la boquilla puede ser determinado basándose en el tamaño de partícula en la suspensión de la suspensión de revestimiento particular. Se ha encontrado eficaz utilizar un diámetro de boquilla de pulverización de 0.7239 mm (0.0285") para la aplicación de los revestimientos interior, activo, y exterior, y un diámetro de boquilla de pulverización de 1.524 mm (0.060") para la aplicación del revestimiento entérico. índice de pulverización, velocidad de la bandeja, y la temperatura de aire son críticos para la aplicación de las cuatro capas de revestimiento con el fin de producir tabletas de liberación sostenida con los perfiles de estabilidad deseados. Los parámetros preferidos incluyen los índices de pulverización de aproximadamente 350 hasta 400 ml/min, 8 velocidad de la bandeja de aproximadamente 5-8 rpm, y la temperatura del aire de aproximadamente 50 hasta 60°C. Se ha encontrado eficaz utilizar un tiempo de revestimiento de aproximadamente 4-6 horas para revestir las capas interiores, entéricas y exteriores. Sin embargo, para el revestimiento de la capa activa, la pulverización a una velocidad de aproximadamente 375 hasta 400 ml/min con una velocidad de la bandeja de aproximadamente 7 hasta 9 rpm y durante un tiempo de pulverización total de aproximadamente 20 horas es importante para proporcionar la estabilidad de la capa de API deseada .

Se cree que la estabilidad de las tabletas de liberación sostenida de acuerdo con la invención es debido a la estabilidad del API natural y la presencia de las cuatro capas de revestimiento: una capa interior, una capa entérica, una capa activa, y una capa de protección exterior. Además, la uniformidad de contenido observado es debido a una combinación del contenido del núcleo de la tableta y el contenido de la capa de API. Por lo tanto, es crítico controlar cuidadosamente la uniformidad de la capa de API.

Las tabletas de liberación sostenida preparadas de acuerdo con el método de la invención se encontró que exhiben propiedades mejoradas con respecto a las tabletas del arte previo cuando se evalúa su apariencia y la disolución después de un almacenamiento de tres meses. Se esperan resultados similares para tiempos de almacenamiento prolongados.

Como se explicó anteriormente, un API preferido para su inclusión en las tabletas de liberación sostenida de acuerdo con la invención es doxiciclina. Un método de fabricación de una tableta de doxiciclina de liberación sostenida de acuerdo con una modalidad de la invención comprende: (a) granulación húmeda de aproximadamente 10 hasta 12% en peso de doxiciclina y aproximadamente 88-90% de por lo menos un agente espesante o aglutinante para producir un granulado húmedo; (b) secar el granulado húmedo; (c) moler el granulado seco; (d) mezclar el granulado molido con por lo menos un antiapelmazante y por lo menos un lubricante para formar una mezcla, (e) comprimir la mezcla para formar un núcleo de la tableta que comprende aproximadamente 55% en peso del peso de la tableta de liberación sostenida; (f) revestir el núcleo de la tableta con por lo menos una capa de revestimiento interior que comprende un primer polímero y un primer plastificante, en donde la capa interior comprende aproximadamente 2% en peso del peso de la tableta de liberación sostenida; (g) revestir la tableta recubierta con la capa interior con una capa de revestimiento entérico comprende por lo menos un material entérico, en donde la capa de revestimiento entérico comprende aproximadamente 7% en peso del peso de la tableta de liberación sostenida; (h) revestir la tableta recubierta con capa entérica con por lo menos una capa activa que comprende doxiciclina y un material de revestimiento que comprende un segundo polímero y un segundo plastificante, en donde una proporción de doxiciclina con respecto al material de revestimiento es aproximadamente 1:1, y en donde la doxiciclina comprende aproximadamente 22% del peso de la tableta de liberación sostenida; y (i) revestir la tableta recubierta con capa activa con por lo menos una capa de revestimiento exterior que comprende por lo menos un tercer polímero y un tercer plastificante , en el donde la capa externa comprende aproximadamente 4% en peso de la tableta de liberación sostenida.

El paso (h) implica la preparación de una suspensión homogénea que comprende la doxiciclina, segundo polímero, y segundo plastificante mezclando durante aproximadamente una hora, y la pulverización de la suspensión homogénea sobre la tableta recubierta con la capa entérica durante aproximadamente veinte horas.

Es importante destacar que la suspensión homogénea se mezcla continuamente durante la pulverización. Cada uno de los pasos en el método de fabricación de una tableta de doxiciclina de liberación sostenida de acuerdo con la invención se ha descrito anteriormente en detalle.

Cápsulas Multiparticuladas Como una forma de modalidad preferida, la composición IR/DR de la doxiciclina está en forma de una cápsula que contiene perlas. En la actualidad, se prefiere tener dos tipos diferentes de unidades en una forma individual o forma de dosificación unitaria múltiple.

La primera unidad es una forma de dosificación de liberación inmediata, preferiblemente en forma de pelotilla. Este componente también puede ser un polvo si se desea o es necesario. En cualquier caso, la forma de dosificación puede tener un agente tensioactivo tal como lauril sulfato de sodio, monoglicerato de sodio, monooleato de sorbitán, monooleato de sorbitán de polioxietileno, monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monobutirato de glicerilo, cualquiera de la línea Pluronic de los polímeros de superficie activa, o cualquier otro material apropiado con propiedades de superficie activa o cualquier combinación de los anteriores. Preferiblemente, el agente de superficie activa sería una combinación de monoglicerato de sodio y lauril sulfato de sodio. La concentración de estos materiales en este componente puede variar desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 10.0 % (peso/peso).

Otros materiales excipientes que pueden emplearse en la fabricación de pelotillas que contienen fármaco son cualquiera de los comúnmente utilizados en farmacia y deben ser seleccionados sobre la base de compatibilidad con el fármaco activo y las propiedades fisicoquímicas de las pelotillas. Estos incluyen, por ejemplo: aglutinantes tales como derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo y similares; agentes de desintegración tales como almidón de maíz, almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa reticulada (AC-DI-SOL®) , glicolato de almidón de sodio (EXPLOTAB®) , polivinilpirrolidona reticulada (PLASDONE® XL) , y cualquier agente de desintegración utilizado en preparaciones de tableta, que se emplean generalmente en la dosis de liberación inmediata tal como la de la presente invención; agentes de relleno tales como lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, dextrano, almidones, sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol , y similares; tensioactivos tales como lauril sulfato de sodio, monooleato de sorbitán, monooleato de sorbitán de polioxietileno, sales biliares, monoestearato de glicerilo, la línea PLURONIC® (BASF) , y similares; solubilizantes tales como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido raálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido glutárico, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio y similares; y estabilizadores tales como cualquier agente de antioxidación, soluciones amortiguadores, ácidos, y similares, también pueden ser utilizados.

La pelotilla se puede hacer mediante, por ejemplo, granulación simple, seguido por tamizado; extrusión y marumerización; rotogranulación; o cualquier proceso de aglomeración que resulta en una pelotilla de tamaño razonable y robustez. Para la extrusión y marumerización, el fármaco y otros aditivos se granulan mediante la adición de una solución de aglutinante. La masa húmeda se pasa a través de un extrusor equipado con un tamiz de cierto tamaño, y los productos extruidos son esferonizados en un marumerizador . Las pelotillas resultantes se secan y tamizan para más aplicaciones. Uno también puede usar la granulación de alto cizallamiento, en donde el fármaco y otros aditivos se mezclan en seco y después la mezcla se humedece por adición de una solución de aglutinante en un granulador/mezclador de alto cizallamiento. Los gránulos se amasan después de la humectación por las acciones combinadas de mezclado y molido. Los gránulos o pelotillas resultantes se secan y tamizan para más aplicaciones.

Como se estableció anteriormente, también es posible tener este componente de liberación inmediata en forma de polvo, aunque la forma preferida es una pelotilla debido a consideraciones de mezclado y segregación.

Alternativamente, las perlas o pelotillas de liberación inmediata de la composición se pueden preparar por estratificación de la solución o suspensión, en la que una solución de fármaco o dispersión, con o sin un aglutinante, se pulveriza sobre un núcleo o semilla de partida (ya sea preparado o un producto disponible en el mercado) en un procesador de lecho fluido u otro equipo apropiado. Los núcleos o semillas de partida pueden ser, por ejemplo, esferas de azúcar o esferas hechas de celulosa microcristalina . El fármaco de este modo se recubre sobre la superficie de las semillas de partida. Las pelotillas cargadas con el fármaco se secan para otras aplicaciones.

La segunda unidad debe tener el perfil de liberación retardada (DR) , y debe ser capaz de abordar el cambio de pH del tracto gastrointestinal, y su efecto sobre la absorción de doxiciclina u otra tetraciclina . Esta pelotilla debe tener todos los ingredientes como se ha mencionado para la primera pelotilla unitaria, así como opcionalmente algo de ácido orgánico que será útil para reducir el pH del microambiente de la pelotilla, y por lo tanto facilitar la disolución. Estos materiales son, pero no se limitan a, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, u otros ácidos orgánicos apropiados. Estos materiales deben estar presentes en concentraciones desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 15.0% (peso/peso); preferiblemente, estos materiales estarán presentes en concentraciones desde aproximadamente 5.0 hasta aproximadamente 10.0 por ciento (peso/peso). El proceso para la fabricación de estas pelotillas es consistente con el proceso descrito anteriormente para la primera pelotilla un taria .

A diferencia de la primera pelotilla unitaria, el segundo componente de liberación retardada unitario tiene una capa de control aplicada a la superficie de la pelotilla de manera que la liberación del fármaco a partir de la pelotilla se retrasa. Esto se logra mediante la aplicación de un revestimiento de materiales entéricos. "Materiales entéricos" son polímeros que son sustancialmente insolubles en el medio ácido del estómago, pero son predominantemente solubles en los fluidos intestinales en valores de pH específicos. Los materiales entéricos son no tóxicos, polímeros farmacéuticamente aceptables, e incluyen, por ejemplo, ftalato acetato de celulosa (CAP) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) , ftalato de acetato de polivinilo (PVAP) , succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS) , acetato trimelitato de celulosa, hidroxipropil succinato metilcelulosa, acetato succinato de celulosa, hexahidroftalato acetato de celulosa, ftalato propionato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímero de metilvinil éter y anhídrido maleico (Gantrez ES series) , copolímero de etil metacrilato-metilmetacrilato-clorotrimetilamonio etil acrilato, resinas naturales tales como zeína, laca y collophorium copal y varios sistemas de dispersión entérica disponibles en el mercado, y (por ejemplo, EUDRAGIT® L30D55, EUDRAGIT® FS30D, EUDRAGIT® L100, KOLLICOAT® EMM30D, ESTACRYL® 30D, COATERIC®, y AQUATERIC®) . Lo anterior es una lista de posibles materiales, pero una persona experimentada en la técnica reconocería que no es exhaustiva y que hay otros materiales entéricos que cumplirían los objetivos de la presente invención de proporcionar un perfil de liberación retardada. Estos materiales de revestimiento se pueden emplear en el revestimiento de las superficies en un intervalo desde aproximadamente 1.0% (peso/peso) hasta aproximadamente 50% (peso/peso) de la composición de la pelotilla. Preferiblemente, estos materiales de revestimiento deben estar en un intervalo desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40 por ciento (peso/peso) . Las pelotillas pueden recubrirse en un aparato de lecho fluidizado o bandeja de revestimiento, por ejemplo.

Con las pelotillas con recubrimiento entérico, no hay liberación sustancial de doxiciclina en el entorno ácido del estómago por debajo de aproximadamente pH 4.5. La doxiciclina está disponible cuando la capa sensible al pH se disuelve en el mayor pH del intestino delgado; después de un cierto tiempo de retraso; o después que la unidad pasa a través del estómago. El tiempo de retardo preferido está en el intervalo de dos a seis horas.

Como una variación de esta modalidad, la pelotilla DR contiene capas de la doxiciclina, separadas por capas de protección y, finalmente, un revestimiento entérico, resultando en una liberación de dosis "de acción repetida" . Tal forma de dosificación puede cumplir los requerimientos de nivel en sangre del perfil de liberación de la presente invención si la liberación de la doxiciclina, u otra tetraciclina, en todas las capas está dentro de la ventana de absorción del medicamento.

Una capa de recubrimiento además opcionalmente puede ser aplicada a las pelotillas IR/DR de la presente invención. OPADRY®, OPADRY II® (Colorcon) y el color correspondiente y los grados incoloros de Colorcon se pueden utilizar para proteger las pelotillas de ser pegajosos y proporcionar colores al producto. Los niveles sugeridos de revestimiento protector o de color son desde 1 hasta 6%, preferiblemente 2-3% (peso/peso) .

Muchos ingredientes pueden ser incorporados en la fórmula de recubrimiento, por ejemplo para mejorar el proceso de revestimiento y los atributos del producto, tales como plastificantes : citrato de acetiltrietilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, sebacato de dibutilo, triacetina, polietilenglicoles , propilenglicol y otros; lubricantes: talco, dióxido de sílice coloidal, estearato de magnesio, estearato de calcio, dióxido de titanio, silicato de magnesio, y similares.

Las unidades de liberación retardada y de liberación inmediata se combinan en la forma de dosificación (en este caso, las diferentes pelotillas se ponen en cápsulas) en una proporción predeterminada, preferiblemente aproximadamente 70:30 hasta aproximadamente 80:20, más preferiblemente 75:25 (IR/DR) , que logrará alcanzar los niveles de suero de la sangre en estado estacionario deseadas con sólo una dosis diaria.

La composición, preferiblemente en forma de microefera, se puede incorporar en cápsulas de gelatina dura, ya sea con excipientes adicionales, o solos. Los excipientes típicos que se agregan a una formulación de cápsula incluyen, pero no se limitan a: rellenos tales como celulosa microcristalina, polisacáridos de soja, dihidrato de fosfato de calcio, sulfato de calcio, lactosa, sacarosa, sorbitol, o cualquier otro relleno inerte. Además, puede haber auxiliares de flujo como el dióxido de silicio ahumado, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de calcio o cualquier otro material que imparte flujo a los polvos. Un lubricante adicional se puede agregar si es necesario mediante el uso de polietilenglicol , leucina, behenato de glicerilo, estearato de magnesio o estearato de calcio.

La composición también puede ser incorporada en una tableta, en particular por incorporación en una matriz de tableta, que dispersa rápidamente las partículas después de la ingestión. Con el fin de incorporar estas partículas en tal comprimido, un relleno/aglutinante debe ser agregado a una tableta que puede aceptar las partículas, pero no permitirá su destrucción durante el proceso de tableteado. Materiales que son apropiados para este propósito incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina (AVICEL®) , polisacárido de soja (EMCOSOY®) , almidones pregelatinizados (STARCH® 1500, NATIONAL® 1551), y polietilenglicoles (CARBOWAX®) . Los materiales deben estar presentes en el intervalo de 5-75% (peso/peso) , con un intervalo preferido de 25-50% (peso/peso) .

Además, se agregan desintegrantes para dispersar las perlas una vez que se ingiere la tableta. Los desintegrantes apropiados incluyen, pero no se limitan a: carboximetil celulosa de sodio reticulada (AC-DI-SOL®) , glicolato de almidón de sodio (EXPLOTAB®, PRIMOJEL®) , y polivinilpirrolidona reticulada (Plasone-XL) . Estos materiales deben estar presentes en el índice de 3-15% (peso/peso) , con un intervalo preferido de 5-10% (peso/peso) .

También se agregan lubricantes para asegurar el tabletado apropiado, y estos pueden incluir, pero no se limitan a: estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, polietilenglicol , leucina, behenato de glicerilo, y aceite vegetal hidrogenado. Estos lubricantes deben estar presentes en cantidades desde 0.1-10%) (peso/peso), con un intervalo preferido de 0.3-3.0%) (peso/peso).

Las tabletas se forman, por ejemplo, como sigue. Las partículas se introducen en un mezclador junto con AVICEL®, desintegrantes y lubricante, mezclados durante un número establecido de minutos para proporcionar una mezcla homogénea que se pone después en la tolva de una prensa de tabletas con la que se comprimen las tabletas. La fuerza de compresión utilizada es apropiada para formar una tableta; sin embargo, no suficiente para fracturar las perlas o revestimientos.

Se apreciará que las múltiples formas de dosificación de la presente invención pueden liberar dosis de doxiciclina farmacéuticamente activa, tetraciclina u otro, para lograr los niveles deseados del fármaco en un recipiente en el transcurso de aproximadamente 24 horas en estado de equilibrio con una sola administración oral diaria.

La presente invención también proporciona un método para tratar a un mamífero con doxiciclina, tetraciclina u otro. El método implica la administración de una doxiciclina, tetraciclina u otra composición de acuerdo con la presente invención a un mamífero, preferiblemente un ser humano, en necesidad de la anticolagenasa o de la actividad antiinflamatoria de doxiciclina u otra tetraciclina sustancialmente sin el acompañamiento de actividad antibiótica. La administración sistémica es preferida, y la administración oral es más preferida.

El uso de las composiciones de la presente invención, los niveles sanguíneos constantes del estado de doxiciclina u otra tetraciclina de un mínimo de aproximadamente 0.1 g/ml, preferiblemente aproximadamente 0.3 g/ml y un máximo de aproximadamente 1.0 g/ml,.más preferiblemente aproximadamente 0.8 g/ml, se pueden alcanzar para el tratamiento de enfermedades con aumento de la producción de colagenasa, tales como enfermedades de la piel periodontal y similares, así como estados inflamatorios. De hecho, cualquier estado de enfermedad tratable con niveles de sangre subantimicrobiana de una tetraciclina dada en múltiples dosis diarias también puede ser tratada utilizando las correspondiente formulaciones una vez al día de la presente invención.

Esta invención se entenderá mejor por referencia a los ejemplos no limitativos que siguen, pero las personas experimentadas en la técnica apreciarán fácilmente que los ejemplos son sólo ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen posteriormente .

Ejemplos Ejemplo 1: Preparación de una composición de la tableta Granulación húmeda La doxiciclina ¾0 (10 mg) , celulosa microcristalina (AVICEL® PH 102,53 mg) , almidón pregelatinizado (20 mg) y croscarmelosa de sodio (AC-DI-SOL®, 2 mg) se combinaron en un granulador de peso de alto cizallamiento (Fielder PMA 100) y se evaluó el impacto de los parámetros de pulverización de agua sobre granulados húmedos. Las variables incluyeron velocidad de la hoja (baja o alta) , volumen de pulverización, velocidad de pulverización (bajo, medio y alto) , y la cantidad total de pulverización. Los efectos de estas variables se evaluaron por observación visual, pérdida por secado, y rendimiento. Se concluyó que, durante el aumento a escala, un volumen de pulverización de aproximadamente 9 litros para una porción sólida de 25 kg y una velocidad de pulverización de aproximadamente 5 a 7 litros por minuto sería óptimo.

Secado Con el fin de evaluar el impacto de los parámetros de secado en granulados secos, los granulados húmedos del Ejemplo 1 se colocaron en un secador O'Hara de lecho fluido y el aire caliente se pulverizó sobre la masa húmeda. Los parámetros incluyen temperaturas, volumen de aire, y desafío por LOD (pérdida por secado) , que se evaluó por observación visual, LOD, y rendimiento. Se concluyó que la temperatura de suministro óptima era de aproximadamente 60°C.

Molido El granulado seco del Ejemplo 2 se molió en un molino Fitz modelo M usando el modo de cuchillos delanteros con el fin de evaluar el impacto del tamaño del tamiz en la fluidez del polvo. Tres tamaños de tamiz 0.5588 mm, 0.8382 mm y 1.6509 mm (0.022", 0.033" y 0.065") fueron estudiados. Los efectos de estas variables se evaluaron mediante observaciones visuales, tamaño de partícula, densidad aparente y compactada, y rendimiento. Se concluyó que el tamaño de tamiz óptimo era 0.8382 mm (0.033") .

Mezclado El granulado molido del Ejemplo 3 se mezcló en un proceso de mezclado de tres etapas con una batidora de mano de 15 pies cúbicos y un separador Vortiv-Siv. Porciones intragranulares (87 mg) se mezclaron en un primer paso, seguido por ant iapelmazante (2.5 mg de AC-DI-SOL® (croscarmelosa de sodio) y 12.5 mg de AVICEL® PH 200 (celulosa microcristalina) , y después lubricante (0.5 mg de estearato de magnesio) . Con el fin de evaluar la homogeneidad de polvo granulado después de la introducción de los ant iapelmazantes y lubricantes, los siguientes parámetros fueron variados: tiempo de mezcla después de la carga inicial de polvo granulado, tiempo de mezcla después de la adición de ant iapelmazantes , y tiempo de mezcla después de la adición de lubricantes. Los efectos de los tiempos de mezclado se evaluaron por observación visual y uniformidad. Se concluyó que el tiempo de mezclado óptimo para porciones intragranuladas era de aproximadamente 10 minutos, después de la adición de ant iapelmazantes aproximadamente 30 minutos, y después de la adición de lubricantes aproximadamente 7 minutos. Compresión Este ejemplo ilustra el paso de compresión (tableteado) de la presente invención.

Con el fin de evaluar el efecto de los parámetros de compresión en la uniformidad de la tableta, el polvo granulado del Ejemplo 4 fue formado en tabletas usando una prensa de tableta rotatoria (Manesty Unipress) . Variables incluyen la velocidad de la tableta, fuerza de compresión (19, 13, y 7.5 kN y velocidad de bastidor de alimentación) . Los efectos de estas variables se valoraron mediante observación visual, dureza, friabilidad, desintegración, grosor, peso, y rendimiento. Se concluyó que una velocidad de prensa de tableta de 2000-2600 tabletas por minuto y una velocidad de bastidor de alimentación de 8-12 rpm eran particularmente eficaces.

Revestimien o Cuatro capas de revestimiento se aplicaron secuencialmente . Una primera capa (interior) se preparó disolviendo OPADRY® en agua hasta un contenido de sólidos de 10%, mezclando durante por lo menos 45 minutos, y la solución durante por lo menos 1 hora si la espuma estaba presente. El revestimiento fue aplicado al núcleo de la tableta del Ejemplo 5 utilizando un fastcoat O'Hara (bandeja de 121.91 cm (48")) con una bomba peristáltica y tres pistolas de pulverización con una boquilla de diámetro de 0.7239 mm (0.0285") . Se encontró que una temperatura de alimentación de 60°C, una velocidad de bandeja de 7.0 rpm, y una velocidad de pulverización de 275-325 ml/minuto fueron particularmente eficaces. El tiempo de pulverización total fue de aproximadamente 4 horas .

Una capa de revestimiento entérico se preparó disolviendo Acryl-EZE® en agua hasta un contenido de sólidos de aproximadamente 20% mediante la adición del sólido al agua a una velocidad de 300 gramos por minuto, mezclando durante por lo menos 45 minutos, y controlado por tamizado a través de un tamiz de malla 30. El revestimiento se aplica a una tableta revestida con capa interior utilizando un fastcoat O'Hara (bandeja de 121.91 cm (48")) con una bomba peristáltica y tres pistolas de pulverización con una boquilla de diámetro de 1.524 mm (0.060"). Se encontró que una temperatura de alimentación de 50-55°C, una velocidad de bandeja de 7.0 rpm y una velocidad de pulverización de 250-300 ml/minuto eran particularmente eficaces. El tiempo de pulverización total fue aproximadamente 5.5 horas.

Una capa de revestimiento activo se preparó disolviendo primero OPADRY® en agua y mezclando durante por lo menos una hora, después, la adición de doxiciclina y mezclado durante una hora adicional. Fue fundamental garantizar la uniformidad de la suspensión resultante. El revestimiento se aplicó a la tableta revestida con capa entérica utilizando un fastcoat O'Hara (bandeja de 121.91 cm (48")) con una bomba peristáltica y tres pistolas de pulverización con una boquilla de 0.7239 mm (0.0285") de diámetro. Se encontró que una temperatura de alimentación de 60 °C, una velocidad de la bandeja de 7.0-9.0 rpm, y una velocidad de pulverización de 375-400 ml/minuto fueron particularmente eficaces. La pulverización se llevó a cabo durante un período largo (aproximadamente 18.5 horas), y la suspensión se mezcló continuamente durante la operación de pulverización.

Por último, una capa de revestimiento exterior se preparó disolviendo OPADRY® en agua hasta un contenido de sólidos de 10%, mezclando durante por lo menos 45 minutos, y la solución durante al menos 1 hora si la espuma estaba presente. El revestimiento se aplicó a la tableta del Ejemplo 5 utilizando un fastcoat O'Hara (bandeja de 121.91 cm (48")) con una bomba peristáltica y tres pistolas de pulverización con una boquilla de 0.7239 mm (0.0285") de diámetro. Se encontró que una temperatura de alimentación de 60 °C, una velocidad de bandeja de 7.0 rpm y una velocidad de pulverización de 275-325 ml/minuto fueron particularmente eficaces. El tiempo total de pulverización fue aproximadamente 4 horas .

Ejemplo 2: Estudios de estabilidad de la composición de la Tableta La estabilidad de las tabletas de doxiciclina de liberación sostenida preparadas como se describió anteriormente se evaluó mediante el almacenamiento de las tabletas durante tres meses bajo diferentes condiciones de temperatura y condiciones de humedad y realizando evaluaciones periódicas de las tabletas en términos de apariencia, perfil de disolución, estabilidad, perfil de impurezas, y contenido de humedad. Una botella (Botella A) de 1000 tabletas se almacenó durante tres meses a 25°C y 60% de HR y una segunda botella de 1000 tabletas (Botella B) se almacenó durante tres meses a 40°C y 75% de HR.

Después de uno, dos, y tres meses, las tabletas fueron retiradas de las botellas para análisis. Las tabletas eran inicial ente redondas y de color beige con un único punto negro. No se observó ningún cambio en la apariencia después de uno, dos, o tres meses para las tabletas en la botella A o botella B a 25°C/60% de HR y 40°C/75% de HR, respectivamente. Además, no hubo cambios significativos en la estabilidad, contenido de agua, y los resultados del ensayo impureza. Por lo tanto, estos resultados de estabilidad muestran que las tabletas preparadas por el procedimiento de la presente invención eran estables tanto físicamente como químicamente.

Por otra parte, la prueba de uniformidad de contenido de estas tabletas mostraron que las tabletas eran uniformes y coherentes en su contenido de doxiciclina tanto inicialmente como después de tres meses de almacenamiento a 25°C/60% de HR y 40°C/75% HR, respectivamente.

La disolución de las tabletas en botellas A y B se midió de acuerdo con los procedimientos de disolución estándar. En resumen, las pruebas de disolución se llevaron a cabo por primera vez en 750 mi de solución de HCl 0.1 N a aproximadamente pH 1.1 durante 120 minutos, y después en solución amortiguadora de fosfato de potasio a aproximadamente pH 6 mediante la adición de 200 mi de solución de NaOH 0.1 N/200 mM de fosfato de potasio a la solución de disolución restante y ajustar el pH a aproximadamente 6 con una solución de NaOH o HCl . Un volumen de 4 mi de muestra se elaboró en cada punto de tiempo predeterminado se muestra en las tablas 1 y 2. Todas las pruebas de disolución se llevaron a cabo a 37°C. Los datos de disolución para las botellas A y B se tabularon en las Tablas 1 y 2 a continuación.

Tabla 1: Disolución de datos para la Botella A: Almacenamiento a 25°C, 60¾ de RH Tabla 2: Disolución de datos para la Botella B: Almacenamiento a 40°C, 75% de RH Los datos de disolución mostraron las tabletas preparadas mediante el presente procedimiento produjeron perfiles de disolución comparables después de un almacenamiento de tres meses a 25°C/60% de HR y a 40°C/75% de HR en comparación con las muestras iniciales. Estos resultados confirman además que las tabletas preparadas por el procedimiento de la presente invención eran estables tanto físicamente como químicamente .

Ejemplo 3 Preparación de una Composición de una Cápsula Preparación de pelotillas de IR en Capas que contienen doxiciclina onohidratada Una dispersión de doxiciclina monohidratada se preparó como sigue: A 5.725 kilogramos de agua desionizada se agregaron 0.113 kilogramos de hidroxipropi 1 metilcelulosa y 1.5 kilogramos de doxiciclina monohidratada, seguido por mezclado moderado, usando una paleta de agitación durante 30 minutos. La dispersión de fármaco se pulverizó sobre las semillas de azúcar (tamiz 30/35) en una columna Wurster de 22.86 cm (9") de un procesador de lecho fluido GPCG-15. Hasta que se aplican a toda la dispersión, las pelotillas se secaron en la columna durante 5 minutos. Las pelotillas cargadas con fármaco fueron descargadas de la columna Wurster y se pasan a través de un tamiz de malla 20. Una capa protectora (por ejemplo, OPADRY® beige) también se puede aplicar sobre las perlas IR para proporcionar color o protección física.

Preparación de pelotillas revestidas entéricas que contienen Doxíciclina Monohidratada La dispersión de revestimiento EUDRAGIT® L30D55 se preparó agregando 0.127 kilogramo de citrato de trietilo en 3.538 kilogramos de EUDRAGIT® L30D55 (contenido de sólidos: 1.061 kilogramos) y agitación durante por lo menos 30 minutos. 0.315 kilogramos de Talco se dispersaron en 2.939 kilogramos de agua desionizada. El EUDRAGIT® L30D55 plastificado se combinó con la dispersión de talco y se tamizó a través de un tamiz de malla 60. La dispersión combinada resultante se pulverizó sobre pelotillas cargadas con el fármaco (3.5 kilogramos) preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 en una Columna Wurster de 22.86 cm (9") de un procesador de lecho fluido GPCG-15. Una capa protectora (por ejemplo, OPADRY® beige) se puede aplicar sobre las perlas DR para dar color o protección física.

Encapsulación de Pelotillas cargadas con fármaco y Pelotillas con recubrimiento entérico Las cápsulas pueden prepararse rellenando las pelotillas cargadas con el fármaco y pelotillas con recubrimiento entérico individualmente en cubiertas de cápsulas de tamaño apropiado. La proporción entre las pelotillas cargadas con el fármaco y pelotillas con recubrimiento entérico es 75:25, el peso de llenado de pelotillas cargadas con fármaco se puede calcular sobre la base de la potencia real de las pelotillas cargadas con el fármaco para liberar 30 mg de doxiciclina; el peso de llenado de las pelotillas con recubrimiento entérico también puede calcularse sobre la base de la potencia real de las pelotillas con recubrimiento entérico para proporcionar 10 mg de doxiciclina. La máquina de llenado de pelotillas Romoco CD5 o MG-2 se puede utilizar para llenar con precisión las pelotillas en las cubiertas de las cápsulas deseadas.

Las cápsulas de tamaño 0 que contienen una proporción de 75:25 de pelotillas de IR cargadas con fármaco con respecto a pelotillas de DR con revestimiento entérico se prepararon como sigue. Las pelotillas de IR y DR se prepararon como se ha establecido anteriormente. Del valor de ensayo de la doxiciclina utilizada para hacer las pelotillas, se determinó que 41.26 mg de potencia de las cápsulas correspondería con una fuerza real de 40 mg de doxiciclina. La potencia de las pelotillas de IR fue de 194 mg de doxiciclina por gramo de pelotillas (mg/g) , y para las pelotillas fue de 133 mg/g. En consecuencia, se calculó que para cada cápsula el peso de relleno de perlas de IR sería 159.5 mg , y para perlas de DR. de 77.6 mg , que corresponden a 75:25 de IR:DR de una cápsula de 40 mg .

Ejemplo 4 Estudio Clínico Fase II Se llevó a cabo estudio controlado con placebo, grupo paralelo, doble ciego, aleatorizado mult icéntrico , fase 2. Los tratamientos fueron (1) 40 mg de tableta de doxiciclina que contiene 30 mg de IR y 10 mg de DR ( CD2575/101) ; (2) cápsulas de 100 mg de doxiciclina; y (3) placebos (doble simulación), que se administraron por vía oral una vez al día.

Los pacientes con acné moderado o grave (25 a 75 lesiones inflamatorias en la cara (incluyendo la nariz) eran sujetos en el estudio. 660 Sujetos totales (220/grupo) se dividieron en una aleatori zación 1:1:1 para los tres tratamientos. Los tratamientos duraron 16 semanas .

Los siguientes se midieron para los estudios de eficacia: el cambio desde el inicio hasta la semana 16 (LOCF, ITT) en conteos de lesiones inflamatorias (evaluación primaria) ; índice de éxito en la semana 16 (LOCF, ITT) ; cambio porcentual en los conteos de lesión inflamatoria desde el inicio hasta la semana 16 (LOCF, ITT) ; porcentaje de cambio en los conteos de lesión total desde el inicio hasta la semana 16 (LOCF, ITT); cambio desde el inicio hasta la semana 16 (LOCF, ITT) en los conteos de lesiones no inflamatorias; evaluación global de las lesiones inflamatorias de acné troncal al inicio, la semana 12 y la semana 16/visita ??, etc.

El investigador evaluó el acné del sujeto en cada visita de estudio utilizando la Escala de Evaluación Global (inflamatoria) del investigador como se describió anteriormente. La escala IGA en este estudio se centró en las lesiones inflamatorias como el modo de acción del fármaco de estudio en acné vulgaris es principalmente ant i inflamatoria .

El inicio de eficacia debía ser determinado por el cambio en las lesiones inflamatorias y por la tasa de éxito, mediante el análisis de los puntos de tiempo antes de la semana 16.

Los estudios de seguridad incluyen el reporte de seguridad estándar. Eventos adversos de interés especial incluyen fototoxicidad; seudotumor cerebral; y colitis pseudomembranosa. Los signos vitales fueron observados por el investigador en cada visita. Las pruebas de laboratorio se realizaron a las 0.8 y 16 semanas .

Se encontró que CD2575/101 de 40 mg fue más eficaz que el placebo en la variable principal (cambio absoluto desde el inicio en el conteo de lesiones inflamatorias) en la semana 16 y la semana 12 y tiene una tasa de éxito superior que el placebo en la semana 16, pero no (estadísticamente) en la semana 12. Ver la Tabla 1. El estudio no fue diseñado para mostrar la diferencia en la tasa de éxito.

Se descubrió sorprendentemente que CD2575/101 de 40 mg, aunque a un nivel de dosis mucho más bajo que la doxiciclina de 100 mg, resultó en la misma o incluso mejor eficacia, por ejemplo, en cambios en el recuento de lesiones inflamatorias y tasa de éxito. Ver Tablas 1 Y 2.

Tabla 1. Reducción desde el inicio en el conteo de lesiones inflamatorias y tasa de éxito, Población ITT (LOCF) (valor p) .

Fue aún más sorprendentemente descubierto que CD2575/101 de 40 mg redujo significativamente el recuento de lesiones no inflamatorias que la doxiciclina 100 mg hizo. Ver la figura 1.

Además, CD2575/101 de 40 mg redujo significativamente el conteo total de la lesión que la doxiciclina de 100 mg hizo. Ver Tabla 2.

Tabla 2. Cambio de porcentaje medio en el Primer Conteo de lesión inflamatoria y en el Conteo de Lesión total de la Población ITT (LOCF) Se encontró que CD2575/101 de 40 mg tuvo un perfil de seguridad superior en comparación con doxiciclina de 100 mg, por ejemplo, 11 vs 38 AEs relacionados con el fármaco: (náuseas, vómitos y dolores de cabeza) . Ver también la Tabla 3.

Tabla 3 Efectos adversos de doxiciclina de 100 mg, y de 40 mg vs Placebo Se apreciará por las personas experimentadas en la técnica que podrían hacerse cambios a las modalidades descritas anteriormente sin apartarse del amplio concepto inventivo de las mismas. Se entiende, por lo tanto, que esta invención no se limita a las modalidades particulares descritas, sino que se pretende cubrir las modificaciones dentro del espíritu y alcance de la presente invención como es definido por las reivindicaciones anexas.

Cada patente, solicitud de patente, publicación, texto y artículo de literatura/reporte citado indicado en el presente documento se incorpora expresamente por referencia en su totalidad.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Uso de una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 40 mg de doxiciclina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el sujeto es tratado durante aproximadamente 16 semanas; y en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 30 mg de doxiciclina en una porción de liberación inmediata y aproximadamente 10 mg de doxiciclina en una porción de liberación retardada para la manufactura de un medicamento para tratar el acné.

2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica está en una forma de tableta.

3. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica está en una forma de cápsula.

4. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el tratamiento con la composición farmacéutica que comprende aproximadamente 40 mg de doxiciclina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma alcanza la misma o mejor eficacia que el tratamiento con 100 mg de doxiciclina o la sale farmacéuticamente aceptable de la misma .

5. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el tratamiento reduce los conteos de lesiones inflamatorias del sujeto.

6. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el tratamiento reduce los conteos de lesiones no inflamatorias del sujeto.

7. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el tratamiento aumenta la tasa de éxito.