DE1924715C3 - In den Intervertebralraum injizierbares Arzneimittel zur Behandlung des Bandscheibenvorfalles - Google Patents
In den Intervertebralraum injizierbares Arzneimittel zur Behandlung des BandscheibenvorfallesInfo
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Description
Die Erfindung betrißt ein injizierbares Arzneimittel
zur Behandlung von Bandscheibenvorfäüen bei Menschen und Säugetieren. Mit den Arzneipräpararaien
der Erfindung können Bandscheibenvorfälle sicher in vivo behandelt werden. Es kommt zu einer
Entlastung der Nerven und Nervenwurzeln, und es ist nicht erforderlich, die Diskushernie chirurgisch zu
beseitigen.
Der Schmerz, der beim Vorfall der Zwischenwirbelscheibe auftritt, ist durch eine Kompressionsverletzung der Nervenwurze1 verursacht Gelegentlich
kommt es zur Dislokation \ on eingeklemmtem Gewebe. Persistierende Symptome scheinen von weiteren
Veränderungen der Wurzeln herzurühren im Sinne einer ciironip"hen Entzündung mit kollatcralem
ödem. Ruhe und die verschiedenen Fernen der
inneren und äußeren Immobilisation erreichen dadurch ihre therapeutische Wirkung, daß ->ie weitere
Traumata an den Nervenwurzeln verhindern. Die
Therapie mit Nebennierenrinden-Hormonen wird auf Grund ihrer antiinflammatorischen Wirkung und wegen
der Verringerung des kollateralen Ödems eingesetzt. Foramenotomie und Beseitigung des Diskus
werden in der Absicht angewandt, eine Dekompression der Nervenwurzeln zu erreichen. Allgemein gesprochen
geben diese erfolgreichen Methoden der Behandlung der Nervenstruktur mehr Platz. Um
wiederkehrende Schmerzen zu .orhindern und sich aegen häufige operative Eingriffe zu schützen, wurde
die Chirurgie immer häufiger als Eingriff angewandt wie Diskus-Beseitigung, Foramenotomie und ausgedehnter
Osteosynthese. Doch solche größeren therapeutischen Eingriffe können manchmal die Schmerzsymptome
nicht beseitigen. Vor allem sind sie aber mit Risiko verbunden und können "ou,i und Funktion
für immer zerstören.
Smith et al, Nature 198, S. !398 ;l%5) (vgl. auch
USA.-Patentschrift 3 320 131), berichten von der Auflösung des Nucleus pulposus bei Kaninchen. Sie
benutzten Chymopapain. In diesem Bericht und in den folgenden Arbeitet., J. A. M. A. 187, S. 137 bis
140 (1964), und J. of Bone and Joint Sum., Brit., "3-B, S. 502 bis 519 (1967), berichten die Autoren
von der Ar\-°ndung von Chymopapain bei Hunden
mit Paraplegic im Anschluß an eine Diskushernie und von Patienten mit Ischiaticus-Syndrom. Fs werden
günstige klinische F.rgebnisse trotz Auftreten von Komplikationen behauptet. Bei einem Fall kam es
sogar zur Paraplegic Häufig kam es zu hartnäckigen Rückenschmerzen. Widdowson. J. AV. M. A.
150, S. 608 bis 617 (1967), der mit Chymopapain beim Hund arbeitete, bestätigte die günstige Wirkung
im Zwischenwirbelraum. Doch waren Injektionen in das Rückenmark, den Subarachnoidalraum oder extraduralen
Raum von Blutungen. Dcmyelinisation und Satellitose begleitet. Zusätzlich berichtet dieser
Autor, daß diese Komplikationen in unterschiedlicher Stärke ein ständiger Befund waren, ganz gleich wohin
injiziert wurde. Sheaiy, J. of Neuro Surg, 26, S. 327 bis 330 (N67), berichtete weiter, daß Chymopapain
keine spezifische Wirkung auf den Nucleus puiposus hat. Es verursachte starke Nekrosen, wo immer es
hin injiziert wurde. Oft habe es den Tod des Versuchstieres durch Subarachnoidalblutung oder weiterreichende
Blutung verursacht.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Arznei-
präparat zu schaffen, durch das eine selektive Auflösung der Diskushernie und des fibrös knorpeligen
Annulus pulposus erreicht wird.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein :n den Intervertebralraum injizierbares Arzneimittel zur Behandlung
des Bandscheibenvorfalls, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es Kollagenase aus Clostridium
histolyticum oder Clostridium welchii als Wirkstoff enthält.
Bei der Injektion der sterilen Lösung des Ar/.neipräparales der Erfindung in den Intervertebralraum
werden ohne Verletzung angrenzender Gewebe, Blutgefäße
oder Knochen der Nucleus pulposus und der fibrös knorpelige Annulus pulposus selektiv aufgelö
>--:. Daraus resultiert eine Dekompression der be-
s5 treffenden Nervenwurze1,.
Kollaeenase ist ein seltenes Enzym, das z. B. in bestimmten Filtraten von CIo1 :ridium-KuHuren gefunden
wird, besonder= in Filtratt: von Kulturen von
Clostridium histolyticum und Clostridium welchii.
Clostridium histolyticum ist die Hauptquelle. Rohe Koüagenase enthält noch Peptidase und trypsinähnliche
Proteinasen. Die Isolierung roher Kollagenase ist beschrieben in der Zeitschrift J. Clin. Invest.,
32 (1953), S. 1325. Rohe Kollagenase wurde beim Entfernen vow Geweberesten von drittgradig verbranntei
Haut scvie bei der enzymatischen Trennung
von Corium und Epidermis verwendet; vgl. J. Invest. Dermatol, 23 (1954;, S. 4Γ.7 bis 453.
Ferner ist in der USA.-Patentschpft 3 267 006 eine
Kollagenase beschrieben, die aus entfetteter, pulverisierter tierischer Pancreas gewonnen werden kann.
Diese Pancreas-Kollagenase in parenteral applizierbaren Arzneimitteln dient zur Förderung der Wundheilung
nach chirurgischen Fingriffen oder Haultransplantationen
sowie Ulcus, zeigt jedoch in der Behandlung von Bandscheibenvorfällen keine Wirkung.
Kollagenase wurde außerdem beim Studium verschiedener Kollagene mittels Flektronenmikroskopie
eingesetzt; vgl. Annals N. Y. Acad. Sei., 56 (1952),
S. 674 bis 683. Rohe Kollngenasc kann durch Chromatographie gereinigt werden. Hierbei erhält man
praktisch reine Kollagenase. Ferner kann das Enzym nach üblichen Methoden von Bakterien befreit und in
steriler Form produziert werden. Kollagenase ist ferner durch Elektrophorese von En7ympräparaten gereinigt
worden, die durch Ammoniumsulfai-Fraktionierung erhalten wurden. Kollagenase war außerdem
Gegenstand histologischer Untersuchungen von Maudl et al. (Arch, of Bioehem. und Biophysics. 74
(1958), S. 465 bis 475). Dabei wurde ihre Ak'.vität im Hinblick auf ihre Fähigkeit, Kollagen und dessen
Abbauprodukte sowie auf ihre Unfähigkeit, Proteinsubstrate, wie Kasein, oder Hämoglobin oder Stützes proteine, wie Fibrin, Keratin und Elastin, aufzulösen,
studiert.
Denaturiertes Kollagen kann von vielen proteolytisclien
Fnzymcn aufgelöst werden. Dagegen wider-
setzt sich natives Kollagen, allen herkömmlichen proteolytischen
Enzymen. Die Kollagenase im erfindungsgemäßen Arzneipräparat hat die Fähigkeii,
• natives Kollagen unter physiologischen Bedingungen von pH und Temperatur anzugreifen.
Kollagen wird in den verschiedenen Körpergeweben in unterschiedlicher Konzentration gefunden.
Bei Diskus pulposus und fibrös knorpeligem Annulus pulposus wurde gefunden, daß bei Anwendung
einer verdünnten Lösung von Kollagenase, z. B. einer O.lprozentigen Lösung, die in den Intervertebralraum
injiziert wird, eine vollständige Auflösung des Nucleus pulposus und der hauptsächlichen Teile
des fibrös knorpeligen Annulus pulposus erreicht werden kann. Die angrenzenden Gewebe, wie Blutgefäße
und Muskel, die ebenfalls Kollagen enthalten, werden nichi durch Kollagenase aufgelöst, da in den
genannten Geweben der Anteil des Kollagcns im Verhältnis zu den anderen Gewebsbestandteilen kleiner
ist.
Auch in der Praxis zeigte sich, daß das Enzym geringe physiologische und chemische Wirkung auf
die genannten angrenzenden Gewebe ausübt. Es entsteht kein Schaden an ihnen im Hinblick auf ihre
Integrität und physiologische Funktion. Gleicherweise übt das Enzym keinen nachteiligen Effekt auf
den angrenzenden Knochen aus.
Zur Herstellung von Arzneipräparaten der Erfindung kann die Kollagenase als gereinigte stabile Lösung
gewonnen werden, die anschließend lyophilisiert wird. Man erhält ein trockenes Pulver, das fast unbegrenzt
stabil ist. Bei Raumtemperatur ist eine 0,1· «ige Lösung 24 Stunder, stabil. Die Stabilität hängt von
der Konzentration des Enzyms, dem pH und der Art des verwendeten Puffers ab. Das pH-Optimum
liegt bei 6,4, Der Aktivitätsbereich liegt zwischen 6,2 und 7,8. Der Bereich der maximalen Aktivität hängt
von der Art des verwendeten Puffers ab. Nach Injektionen in den Körper erhalten die natürlichen Puffer
des Körpers den pH-Wert bei ungefähr 7,4. Auch ivenn sich der pH-Wert des Arzneipräparates vom
Körper-pH unterscheidet, bringen die Körperpuffer den pH-Wert der injizierten Lösung auf einen Wert,
der ungefähr dem Körper-pH entsp'^nt. Wie bereits erwähnt, ist die Aktivität der Kollagenase bei Körpertemperatur
und Körper-pH hoch. Gewöhnlich ist Cs wünschenswert, den pH-Wert der in den Körper
Eu injizierenden Lösung auf den Körper-pH einzustellen und hierfür PhosphatpufTer oder physiologische
Kochsalzlösung zu verwenden, die einen pH-Wert von etwa 7 haben. Obwohl normalerweise nach
Injektion die Aktivität des Enzyms nicht blockiert Werden muß, ist eine Blockade dennoch möglich
durch Verwendung von Cystein, einem niedrigeren pH-Wert, durch 10"'- molare Lösung von p-Chlortnercuribenzoesäure
oder Jodessigsaure oder durch verschiedene Pferdeantiseren.
Vorzugsweise wird das Arzneipräparat der Erfindung als O,l°/oige Lösung von Kollagenase hergestellt,
die auf ungefähr pH 7 abgepulLrt ist. Diese Lösung
wird direkt in den Intervertebrakuum injiziert, um in
direkten Kontakt mit dem Nucleus und Annulus pulposus zu kommen. Die Menge der Lösung hängt von
der Größe des Intervertebralraums :ib. Im Falle eines mittelgroßen Hundes sind 2 ml meist genug. Bei
Injektion beim Mensch ist der Iniervertebralraum so groß, daß bis zu 10 ml injiziert werden können. Nach
der Injektion ist keine weitere besondere Behandlung nötig. Die üblichen Kontrollen, wie Röntgen, Puls,
Temperatur und Urinanalyse, sind ausreichend.
Die nachstehenden Versuche erläutern die Anwendung der Arzneipräparate der Erfindung.
Versuch 1
Hunde wurden zunächst mit einem i. v. gegebenen, kurz wirkenden Barbiturat narkotisiert. Bei 9 Hunden
wurde der Eingriff durch das untere Abdomen,
ίο bei einem durch die paravertebrale Muskulatur vorgenommen,
ähnlich dem operativen Vorgehen bei der retroperitonealen_Freilegung. Dadurch konnte in die
lumbalen Intervertebralräume injiziert werden. Um experimentell die Sicherheit der Behandlung zu be-
j5 stimmen, wurde die Nadel weiter vorgeschoben, so daß sie nicht nur im Zwischenwirbelraum, sondern
auch in den Rückenmarkskanal reichte, ohne die Dura zu durchdringe!.. Es wurden 2 ml einer sterilen
0,1 °/o wäßrigen Lösung gereinigter Kollagenase injiziert.
Ungefähr I ml der Lösung verblieb im Zwischenwirbelraum. Der restliche ml wurde in den
Rückenmarkskanal gespritzt. Beim Zurückziehen der Nadel kam es jedoch durch die Nadelöffnung zu
einem Verlust. Die Behandlung wurde in dieser Weise durchgeführt, um zu prüfen, ob Nebenwirkungen
auf angrenzende Muskeln, Knochen, Blutgefäße oder speziell auf die Dura auftreten. In Praxi würde
man die injektion so ausführen, daß möglichst viel im Intervertebralraum bleibt. 7 bis 10 Tage nach der
Injektion Hefen die Hunde frei herum. Die Blutwerte, Urinanalysen, Temperatur und Puls blieben im
Normbereich. Es bestanden keine neurologischen Ausfälle. Nach 2 Tagen wurde ein Hund getötet,
nach 7 bis 10 Tagen die übrigen. Röntgenaufnahmen wurden von dem therapierten Teil der Wirbelsäule
gemacht und mit denen vor der Injektion verglichen. Der befallene Teil der Wirbelsäule samt den angrenzenden
Wirbeln wurde entnommen und so geschnitten, daß mikroskopische Untersuchungen und
Photographien gemacht werden konnten. Bei jedem Hund fand man den Nucleus pulposus und den größten
Teil des fibrös knorpeligen Annulus pulposus vollständig aufgelöst. Keine Auflösung konnte bei
dem hyalinen Knorpel, dem vorderen und hinteren Ligament, dem angrenzenden Knochen und der Dura
beobachtet werden.
Versuch 2
Bei 2 Hunden wurde eine lumbale Lümincklomic
ausgeführt. Dabei wurde 2 ml einer 0,10O sterilen
Lösung gereinigter Kollagenase in den extraduralen kaum injiziert. Bei 2 weiteren Hunden wurden 2 ml
der gleichen Lösung intradural injiziert. Die Hunde, die die Injektion extradural erhielten, wurden 2 Tage
lang beobachtet. Einer der Hunde, der die Injektion intradural erhielt, wurde 2 Tage beobachtet, der
andere 1 Woche lang. Bei keinem der Hunde konnte eine Rückenmarksverletzung festgestellt werden. Die
Hunde liefen frei umher ohne Schwäche ihrer Hinterbeine. Es bestand auch bei keinem Inkontinenz. Hs
zeigt sich also, daß auch unter extremen Bedingungen der accidcntellen extra- oder sogar intraduralcn Injektion
die Kollagenase selektiv wirkt, denn es erfolgte keine Verletzung des Rückenmarks.
VerLuch 3
Während einer Laininektomic bei einem Menschen
wurde Material vom Intervertebralraum entnommen.
Es entsprach bei Testuntersuchungen dem Nucleus und Annulus pulpesus sowie einigen. Beimischungen.
Von dem entnommenen Gewebe wurde 0,33 g, das gänzlich aus Nucleus pulposus bestand, in 1 ml einer
0,1 °/o gereinigten sterilen wäßrigen Lösung von Kollagcnase gegeben. Eine ähnliche Menge, die ganz
aus fibrösem Knorpel bestand, wurde in eine entsprechende Lösung von Kollagenase gegeben. Gleichzeitig
wurden gleiche Mengen einer kleinen Arterie und eines Knochen in die gleiche Menge 0,10O
Kollagenaselösung gegeben. Nach 8 Stunden kam es zu einer vollständigen Auflösung des Nucleus pulposus
und des fibrösen Knorpels. Es erfolgte kein Angriff weder auf die Arterie noch auf den Knochen.
Dieser Versuch r.eigt die Fähigkeit der Kollagenase, den Nucleus pulposus und den fibrös knorpeligen
Annulus pulposus aufzulösen, ohne angrenzende Blutgefäße oder Knochen anzugreifen.
Versuch 4
Benachbarte Wirbel mit der dazwischenliegenden Zwischenwirbclscheibe werden von menschlichen
Leichen entnommen, seziert und für die enzymatische Auflösung der Zwischenwirbelscheibc vorbereitet.
Makroskopisch ist es schwierig, unter diesen Bedingungen zwischen dem Nucleus pulposus und dem
fibrös knorpeligen Annulus zu unterscheiden. In Rcagensgläsern wurden jeweils ungefähr 0,33 g des
Nucleus pulposus, des fibrösen und hyalinen Knorpp's und des vorderen Ligaments in 1 ml einer 0.1 ",Ό
gereinigten Lösung von Kollagenase gegeben. Nach 18 Stunden war die Auflösung des Nucleus pulposus
und des fibrösen Knorpels vollständig. Unter ähnlichen Bedingungen wurde die Probe des hyalinen
Knorpels und die mit vorderem Ligament überhaupt nicht angegriffen.
Zur Herstellung eines Trockensubstanzpräparats
ίο werden 10 ml einer 0,l°/oigen sterilen wäßrigen Lösung
von gereinigter Koüagenase in einer Ampulle lyophilisiert. Die Ampulle wird anschließend hermetisch
verschlossen. Vor dem Gebrauch wird in die Ampulle physiologische Kochsalzlösung gegeben, die
geringe Mengen Puffer enthalten kann, um den gewünschten pH-Bereich einzustellen.
Bekannte Verfahren der Reinigung der Kollagenase können benutzt werden, z. B. das Verfahren von
Keller und Mandl, Arch. Biochem. Biophys., 101
(1963). S. 81. Als Vorsichtsmaßnahme sollte ein Teil der KoJJagena.se, die zum klinischen Gebrauch bestimmt
ist, daraufhin untersucht werden, ob sie frei von anderer proteolytischer und elastolytischer Aktivität
ist. Es ist ebenfalls wünschenswert, sie auf Sterilität und pyrogene Substanzen zu untersuchen. Die
bevorzugte Minimalaktivität für die Kollagenase sind 200 Einheiten, die nach der Methode von Mandl
et al. bestimmt werden kann; vgl. J. Clin. Invest. 32
(1953), S. 1323. Die Aminosäuren, die freigesetzt werden, werden in Mikromol Leucin pro Milligramm
Kollagenasc ausgedrückt.
Claims (1)
- Patentanspruch:In den Intervertebralraum injizierbares Arzneimittel zur Behandlung des Bandscheibenvorfalls, dadurch gekennzeichnet, daß es Kollagenase aus Clostridium hystolyticum oder Clostridium welchii, die praktisch keine andere proteolytische und eiastolytische Aktivität besitzt, als Wirkstoff enthält.
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