KR20040062602A - 피부약학적 및 화장품학적 활성 올리고펩타이드 - Google Patents

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KR20040062602A
KR20040062602A KR10-2004-7006481A KR20047006481A KR20040062602A KR 20040062602 A KR20040062602 A KR 20040062602A KR 20047006481 A KR20047006481 A KR 20047006481A KR 20040062602 A KR20040062602 A KR 20040062602A
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루딘크리스티안
하이들마르크
지글러휴고
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)에 해당하는 올리고펩타이드와 그의 유도체, 펩타이드 유사체와 그의 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 이들 화합물의 염; 및 상기 일반식(I)의 화합물들 중 적어도 1종을 함유하는 피부약학적 및/또는 화장품학적 활성 조성물에 관한 것이다:
[일반식(I)]
상기 식에서,
R1은 H, -C(O)-R7, -SO2-R7, -C(O)-OR7또는 -C(O)-N(R7)2를 나타내고;
R2는 서로 독립적으로, H 또는 -(C1-C4)-알킬을 나타내고;
R3및 R6은 서로 독립적으로, -(CH2)q-N(R1)R8을 나타내고;
R4및 R5는 서로 독립적으로, -CH2-OR2, -CH(CH3)OR8또는 -CH2-CH2-OR8을 나타내고;
R7은 수소; 선택적으로 치환된 (C1-C19)-알킬; 선택적으로 치환된 (C1-C19)-알케닐; 또는 페닐 라디칼이 파라 위치에서 아미노기로 선택적으로 치환된, 페닐-(C1-C4)-알킬을 나타내거나;
R8은 H, -(C1-C4)-알킬, -C(O)-R7, -C(O)-OR7, -C(O)-N(R7)2또는 -SO2-R7을 나타내고;
X는 산소(-O-) 또는 NH-를 나타내거나;
X가 O인 경우의 XR7은 α-토코페롤, 토코트리엔올 또는 레티놀의 에스테르, 또는 카르복시산(R7= H)을 나타내고;
m, n, p는 서로 독립적으로, 0 또는 1을 나타내고;
R3및 R6에서의 q는 서로 독립적으로, 1 내지 4의 정수를 나타내고;
단, R4= -CH(CH3)-OH 및 R5= -CH(CH3)-OH 및 R6= -(CH2)4-NH2인 경우는 발생하지 않는다.

Description

피부약학적 및 화장품학적 활성 올리고펩타이드 {DERMOPHARMACEUTICALLY AND COSMETICALLY ACTIVE OLIGOPEPTIDES}
피부 노화의 기본 메커니즘은, 상피와 연결 조직(connective tissue) 사이의 교차점에 위치한 경우, 소위 기저판(basal lamella)이라 불리는 세포외 기질(matrix)에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 세포외 기질의 재생은, 그와 접촉한 상태에 있는 세포들의 동향, 특히 그러한 세포들의 성장, 이동, 증식, 형태, 및 기능에 상당한 영향을 주기 때문에 매우 중요하다. 섬유아세포에 의한 노화-관련 콜라겐 합성의 감소는 이러한 세포외 기질에서 발생하며, 그 결과로서 이들 세포에 의해 감소된 수의 화학물질이 분비되게 된다. 피부 단백질은 대략 80%의 콜라겐으로 이루어지기 때문에, 조직내 콜라겐 농도의 자연적인 소폭의 감소도 피부의 기계적 및 물리적 특성에 현저한 영향을 줄 수 있다.
Katayama 등(The Journal of Biological Chemistry, Vol. 268, No. 14,pages 9941-9944, 1993)은, 콜라겐 및 피브로넥틴을 자극하는 최소의 서브프래그먼트(subfragment) 서열이 펜타펩타이드 Lys-Thr-Thr-Lys-Ser임을 밝혀내었다. 4개 이하의 아미노산으로 이루어지는 서열은 자극 효과가 거의 또는 전혀 없다.
유럽 특허 출원 WO 00/15188에는, 피부 노화를 치료하고, 상처 치유를 촉진하고, 피부 보습기능을 개선하는 성분으로서 팔미토일화 펜타펩타이드 Palm-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser의 효과가 개시되어 있다.
본 발명은 약학적, 피부약학적(dermopharmaceutically), 및 화장품학적 (cosmetically) 활성 올리고펩타이드 및 그의 유도체, 펩타이드 유사체 (analogue) 및 그의 유도체, 그리고 피부약학적 및 화장품학적 활성 조성물에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 선택된 새로운 올리고펩타이드 및 그의 유도체, 그리고 펩타이드 유사체 및 그의 유도체(이하, "본 발명의 화합물"이라 칭함)가 약학적으로 및/또는 화장품학적으로 매우 유효하고, 피부약학적으로 및/또는 화장품학적으로 유효한 조성물의 용도에 특히 적합하다는 것을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 세포막을 통해 세포내 작용 자리까지 신속하게 충분한 농도로 확산하여, 콜라겐 및 피브로넥틴의 생산을 현저히 증가시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 피부의 기계적 및 생리학적 외관에 결정적으로 영향을 주는 세포외 기질에 대해 양성(positive) 자극 효과를 발휘한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 종래의 기타 화합물들에 대해 지금까지 알려진 것들보다 훨씬 더 신속하고 강력한 콜라겐 합성의 자극을 유도한다. 본 발명의 화합물에 의한 콜라겐 합성의 보다 신속하고 보다 강력한 자극은 분자량 감소, 아미노산으로의 N-메틸기의 도입, 및 예를 들면 지방산 에스테르에 의한 아미노산의 변형에 의해 얻어지는 상승 효과(synergic effect)의 결과인 것으로 여겨진다. 그러나, 본 발명은 이상의 설명으로 제한되지 않는다.
본 발명은 청구범위에서 한정되며, 하기 일반식(I)에 해당하는 선택된 새로운 올리고펩타이드 및 그의 유도체, 펩타이드 유사체 및 그의 유도체, 그리고 약학적으로 허용 가능한 이들 화합물의 염에 관한 것이다:
[일반식(I)]
상기 식에서,
R1은 H, -C(O)-R7, -SO2-R7, -C(O)-OR7또는 -C(O)-N(R7)2를 나타내고;
R2는 서로 독립적으로, H 또는 -(C1-C4)-알킬을 나타내고;
R3및 R6은 서로 독립적으로, -(CH2)q-N(R1)R8을 나타내고;
R4및 R5는 서로 독립적으로, -CH2-OR2, -CH(CH3)OR8또는 -CH2-CH2-OR8을 나타내고;
R7은 수소; 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 메르캅토, 1,2-디티올란일, 및/또는 술포에 의해, 서로 독립적으로, 1회 이상 선택적으로 치환된 (C1-C19)-알킬; 선택적으로 치환된 (C1-C19)-알케닐; 또는 페닐 라디칼이 파라 위치에서 아미노기로 선택적으로 치환된, 페닐-(C1-C4)-알킬을 나타내거나;
R8은 H, -(C1-C4)-알킬, -C(O)-R7, -C(O)-OR7, -C(O)-N(R7)2또는 -SO2-R7을 나타내고;
X는 산소(-O-) 또는 NH-를 나타내거나;
X가 O인 경우의 XR7은 α-토코페롤, 토코트리엔올 또는 레티놀의 에스테르, 또는 카르복시산(R7= H)을 나타내고;
m, n, p는 서로 독립적으로, 0 또는 1을 나타내고;
R3및 R6에서의 q는 서로 독립적으로, 1 내지 4 범위의 정수를 나타내고;
단, R4= -CH(CH3)-OH 및 R5= -CH(CH3)-OH 및 R6= -(CH2)4-NH2인 경우는 발생하지 않는다.
바람직하게는, R4= -CH2-OH 또는 -CH(CH3)-OH 및 R5= -CH(CH3)-OH 및 R6= -(CH2)4-NH2인 경우는 발생하지 않는다. 바람직하게는, R2= H 및 R4= -CH2-OH 또는 -CH(CH3)-OH 및 R5= -CH(CH3)-OH 및 R6= -(CH2)4-NH2인 경우는 발생하지 않는다.
상기 일반식(I)의 화합물은 이상의 R1, R2, R7및 R8의 정의에 따르는 해당 아미노산 및 그의 유도체의 디펩타이드, 트리펩타이드, 테트라펩타이드, 및 펜타펩타이드, 그리고 해당 펩타이드의 유사체를 포함한다.
상기 일반식(I)에 있어서, 치환기 R3또는 R6을 포함하는 아미노산 잔기는 리신(Lys), 오르니틴(Orn), 2,4-디아미노부티르산(Dab), 또는 2,3-디아미노프로피온산(Dap)으로부터 유도되는 것으로서, 이들 아미노산 또는 아미노산 유도체의 잔기들이다.
상기 일반식(I) 있어서, 치환기 R4또는 R5를 포함하는 아미노산 잔기는 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 호모세린[H2N-CH((CH2)2-OH)COOH, (HSe)]으로부터 유도되는 것으로서, 이들 아미노산 또는 아미노산 유도체의 잔기들이다.
하기 표는 상기 일반식(I)의 화합물이 유도되는 아미노산을 나타낸다:
R 1 (N(R 2 )CH(R 3 )C(O) 리신(Lys)오르니틴(Orn)2,4-디아미노부티르산(Dab)2,3-디아미노프로피온산(Dap)
N(R 2 )CH(R 4 )C(O 세린(Ser)호모세린(HSe)트레오닌(Thr)
N(R 2 )CH(R 5 )C(O) 세린(Ser)호모세린(HSe)트레오닌(Thr)
N(R 2 )CH(R 6 )C(O) 리신(Lys)오르니틴(Orn)2,4-디아미노부티르산(Dab)2,3-디아미노프로피온산(Dap)
N(R 2 )CH(R 4 )C(X)R 7 세린(Ser)호모세린(HSe)트레오닌(Thr)
잔기 [R1(N(R2)CH(R3)C(O)-]는 리신으로부터 유도되는 것이 바람직하다.
[-N(R2)CH(R4)C(O)-N(R2)CH(R5)C(O)-] 위치의 잔기 [-N(R2)CH(R4)C(O)-]는 트레오닌으로부터 유도되는 것이 바람직하다.
잔기 [-N(R2)CH(R5)C(O)-]는 트레오닌으로부터 유도되는 것이 바람직하다.
잔기 [-N(R2)CH(R6)C(O)-]는 오르니틴, 2,4-디아미노부티르산, 및 2,3-디아미노프로피온산으로부터 유도되는 것이 바람직하다.
잔기 [-(N(R2)CH(R4)C(O)-XR7]는 세린으로부터 유도되는 것이 바람직하다.
상기 일반식(I)의 화합물은 하기 서열을 포함하는 것이 바람직하다:
서열 1: -Ser-Ser-Orn-
서열 2: -Thr-Thr-Orn-
서열 3: -Thr-Thr-Dab-
서열 4: -Thr-Thr-Dap-
-Ser-Ser-Orn-, Lys-Thr-Thr-Orn-Ser, Lys-Thr-Thr-Dab-Ser 또는 Lys-Thr-Thr-Dab-Ser, 및 치환기 R1, R2, R7및 R8에 의하여 유도체화(derivatize)된 해당 서열을 가지는 화합물이 특히 바람직하다. 상기 일반식(I)에 해당하는 더욱 바람직한 폴리펩타이드는 이하에 개시한다.
상기 일반식(I)의 바람직한 화합물은, n 또는 p가 0인 경우, m이 0인 것들이다.
이상에서 "펩타이드" 및 "올리고펩타이드"란 용어는 천연 아미노산, 펩타이드, 및 올리고펩타이드를 포함한다. 펩타이드 유사체란 합성을 통해 변형된 아미노산, 펩타이드, 및 올리고펩타이드를 의미하는 것으로서, 예를 들면 질소 원자에 메틸기를 가지는(CH3-N=) 것을 들 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 유도체란 특히 말단 아미노기 또는 카르복시기가 추가 전환된, 예를 들면 말단 카르복시기가 에스테르화 된, 아미노산, 펩타이드, 및 올리고펩타이드 각각을 의미한다.
상기 일반식(I)의 화합물은 특히 인간 피부의 콜라겐 및 피브로넥틴 생산을 증대시키는, 약학적 활성 조성물, 바람직하게는 피부약학적 및/또는 화장품학적 활성 조성물을 제조하기 위한 약학적 활성 성분, 바람직하게는 피부약학적 및/또는 화장품학적 활성 성분으로서 특히 적합하다.
나아가, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 그 염의 제조 방법, 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 함유하는 약학적 활성 성분, 바람직하게는 피부약학적 및/또는 화장품학적 활성 성분으로서의 용도, 그리고 약학적 활성 조성물, 바람직하게는 피부약학적 및/또는 화장품학적 활성 조성물에 관한 것이다.
더 나아가, 본 발명은 상처 치유 및 보습기능을 촉진하는 약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도, 그리고 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조성물을 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 피부 노화, 특히 주름 형성의 지연 또는 치료 방법에 관한 것이다.
이상에서 사용된 일반적인 용어는 다음과 같이 정의된다:
할로겐은 염소, 브롬, 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르를 의미한다.
알킬은 작용기 자체로서 또는 알콕시 작용기의 구조적 요소로서, 선형 및 분지형 알킬기를 포함한다. 그 예를 들면, 선형 잔기로서는 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-운데칸일, n-도데칸일, n-트리데칸일, n-헥사데칸일, n-헵타데칸일, n-옥타데칸일 또는 n-노나데칸일이 있고, 분지형 잔기로서는 이소프로필, tert.부틸, 이소부틸, sec.부틸, 이소아밀이 있다. 알킬로서의 R2및/또는 R8은 메틸, 에틸 및 프로필, 바람직하게는 메틸인 것이 바람직하다. R1의 일부로서의 R7이 알킬 잔기를 의미하거나 포함하는 경우, 이는 8개 내지 22개의 C 원자, 바람직하게는 14개 내지 17개의 C 원자를 가지는 알킬인 것이 바람직하다. XR7이 알킬 잔기를 포함하는 경우, 이는 1개 내지 22개의 C 원자, 바람직하게는 1개 내지 4개의 C 원자를 가지는 알킬인 것이 바람직하다.
알케닐은 단일 불포화 결합 또는 다수의 불포화 결합을 가지는 선택적으로 치환된 알킬기로서 정의되며, 예를 들면, 8(Z)-헵타데켄일, 8(Z),11(Z)-헵타데카디엔일, 4(Z),7(Z),10(Z),13(Z)-노나데카테트라엔일, 8(Z)-11-하이드록시옥타데켄일이 있다.
α-토코페릴이란 (D)-, (L)- 또는 (DL)-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4',8',12'-트리메틸트리데실)-6-크로마닐을 의미한다. 토코트리엔일이란 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4',8',12'-트리메틸-3',7',11'-트리데카트리엔일)-6-크로마닐의 임의의 이성체를 의미한다. 레티닐이란 3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥센일)-2,4,6,8-노나테트라엔-1-일을 의미한다.
상기 일반식(I)의 화합물은 산과 함께 1가 또는 다가의 동종(homogeneous) 또는 혼합 염을 형성할 수 있으며, 그러한 산으로는 예를 들면 염산, 브롬하이드르산(bromhydric acid), 황산 또는 인산과 같은 무기산; 또는 적합한 유기 지방족 포화 또는 불포화 카르복시산, 예를 들면 지방족 모노카르복시산 또는 디카르복시산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 푸마르산, 말론산, 말레산, 옥살산, 프탈산, 시트르산, 락트산, 또는 타르타르산; 또는 방향족 카르복시산, 예를 들면 벤조산 또는 살리실산; 또는 방향족-지방족 카르복시산, 예를 들면 만델산 또는 신남산; 또는 헤테로방향족 카르복시산, 예를 들면 니코틴산; 또는 지방족 또는 방향족 술폰산, 예를 들면 메탄술폰산 또는 톨루엔술폰산이 있다. 피부병학적으로 내성인 염(Dermatologically tolerated salt), 특히 아세트산 및/또는 락트산이 바람직하다.
상기 일반식(I)의 화합물은 가능한 이성체 형태 및 그의 혼합물, 예를 들면 라세미 혼합물 및 회전 이성체의 혼합물도 포함한다.
상기 일반식(I)에서 언급되는 아미노산은 L형 또는 D형, 또는 이들 둘의 혼합형일 수 있다. 보다 구체적으로, Thr은 서열 내의 개별적인 위치에서 이성형인 allo-Thr, D-Thr 또는 D-allo-Thr, 또는 Thr와 D-Thr 또는 allo-Thr과 D-allo-Thr의 혼합형을 나타낼 수 있다.
상기 일반식(I)의 화합물 중에서, 이하의 정의 또는 하기 군의 화합물이 바람직하다:
일반식(I)에서,
R1은 수소, -C(O)-R7, -SO2-R7, -C(O)-OR7또는 -C(O)-N(R7)2를 나타내고, 바람직하게는 R1은 수소, -C(O)-R7또는 -SO2-R7, 바람직하게는 수소 또는 -C(O)-R7을 나타내고;
R2는 서로 독립적으로, 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3및 R6은 서로 독립적으로, -(CH2)q-N(R1)R8을 나타내고, 바람직하게는 서로 독립적으로, -(CH2)q-NH2를 나타내고;
R4및 R5는 서로 독립적으로, -CH2-OR8, -CH(CH3)OR8또는 -CH2-CH2-OR8을 나타내고, 바람직하게는 서로 독립적으로, -CH2-OH, -CH(CH3)OH 또는 -CH2-CH2-OH를 나타내고;
R7은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-운데칸일, n-도데칸일, n-트리데칸일, n-테트라데칸일, n-펜타데칸일, n-헥사데칸일, n-헵타데칸일, n-옥타데칸일 또는 n-노나데칸일, 이소프로필, tert.부틸, 이소부틸, sec.부틸, 이소아밀, 페닐, t-부틸페닐, 톨릴, 1-또는 2-나프틸, 퍼플루오로부틸, 펜타데카플루오로헵틸, (+)-보르난-2-온일 또는 (-)-보르난-2-온일, 8(Z)-헵타데켄일, 8(Z),11(Z)-헵타데카디엔일, 4(Z),7(Z),10(Z),13(Z)-노나데카테트라엔일 또는 8(Z)-11-하이드록시옥타데켄일, ω-위치에 아미노가 치환된 (C1-C19)-알킬 또는 1,2-디티올란일, 또는 오르토 및/또는 파라 위치에 메틸, 아미노 또는 할로겐이 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고, 바람직하게는 XR7의 일부로서의 R7은 수소, 메틸, 에틸을 나타내고/나타내거나, R1의 일부로서의 R7은 14개 내지 17개의 C 원자를 가지는 알킬 잔기를 나타내고;
R8은 수소, C1-C4-알킬 또는 -C(O)-R7, 바람직하게는 수소 또는 메틸을 나타내고;
X는 산소 또는 -NH-, 바람직하게는 산소를 나타내고;
X가 O인 경우의 XR7은 α-토코페롤, 토코트리엔올 또는 레티놀의 에스테르, 또는 카르복시산(R7= H), 바람직하게는 카르복시산을 나타내고;
m, n, p는 서로 독립적으로, 0 또는 1이고;
R3및 R6에서의 q는 서로 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4임.
가장 바람직하게는, R7-C(O)-는 6개, 8개, 10개, 12개, 14개, 16개 또는 18개의 C 원자를 가지는 포화 또는 불포화 지방산의 잔기, 바람직하게는카프릴산[CH3-(CH2)6-C(O)-], 라우르산[CH3-(CH2)10-C(O)-], 미리스트산[CH3-(CH2)12-C(O)-], 팔미트산[CH3-(CH2)14-C(O)-] 및/또는 스테아르산[CH3-(CH2)16-C(O)-]의 해당 잔기를 나타낸다.
상기 일반식(I)의 화합물의 대표적인 예를 표 5에 제시한다(실시예 7 이후).
본 발명의 화합물은 펩타이드 화학 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 바람직한 방법은, 본 발명의 화합물, 예를 들면 일반식(I)의 화합물을 완전하게 조립하는 단계; 잔류 보호기(들)를 선택적으로 분리시키고, 유리된 아미노기를 선택적으로 아실화하는 단계; 및/또는 얻어진 화합물을 산 부가염으로 전환시키고/전환시키거나, 얻어진 산 부가염을 해당 접합체 염기 또는 기타 다른 염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은 피부약학적 및/또는 화장품학적 활성 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 그러한 조성물은 본 발명의 화합물의 적어도 1종을, 본 발명의 화합물 및 벌크제(bulk agent)의 중량을 기준으로 0.5 ppm 내지 5,000 ppm(w/w), 바람직하게는 1 ppm 내지 1,000 ppm(w/w) 범위의 유효량으로 함유한다.
본 발명의 화합물은 용액, 분산액 또는 에멀젼 형태; 또는 담체, 예를 들면 매크로캡슐, 마이크로캡슐 또는 나노캡슐, 리포좀 또는 사일로마이크론(chylomicron)에 캡슐화된 형태; 매크로입자, 마이크로입자 또는 나노입자, 또는 미세진균(microfungus)에 봉입된 형태(enclosed form); 또는 분말 유기 폴리머, 탈크, 벤토나이트(bentonite), 및 기타 무기 담체에 흡착된 형태로서사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 생약 형태(galenic form), 예를 들면 에멀젼, 밀크, 로션, 연고, 점성 젤라틴질의 리프팅(lifting) 에멀젼화 폴리머, 포마드(pomade), 샴푸, 비누, 젤, 파우더, 스틱, 스프레이, 바디오일, 페이스 마스크, 또는 경피용(transdermal application) 고약 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 기타 통상적으로 사용되는 성분, 예를 들면 추출 지질 및/또는 합성 지질, 점성 젤라틴질의 리프팅 에멀젼화 폴리머, 수용성 또는 지용성 활성제, 식물 추출물, 조직 추출물(tissue extract), 해양 추출물(marine extract), 햇빛 차단제(sun protection agent), 항산화제, 보습제, 및 차단제(barrier agent), 그리고 피부 소생 활성제(skin-revitalizing active)와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상처 치유기능 및 수화기능을 강화하는 화장품 용도, 및 특히 주름의 형성 및 악화를 예방하고 자연적인 또는 가속화된(태양광선, 오염) 피부 노화의 모든 증상을 방지하는 모든 피부 관리 제품에 사용된다.
본 발명의 화합물, 그리고 이를 함유하는 화장품학적 및 피부약학적 조성물은 상처 치유기능 및 수화기능을 촉진하는 약의 제조, 및 특히 주름의 형성 및 악화를 예방하고 자연적인 또는 가속화된(태양광선, 오염) 피부 노화의 모든 증상을 방지하는 모든 피부 관리 제품에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 피부 노화, 특히 주름 형성의 지연 또는 치료 방법에 관한 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 본 발명의 화합물을 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 상처 치유의 가속화 및 수화기능의 개선 방법에 관한 것이다.
이하의 실시예들은 본 발명을 비제한적으로 예시한다. 본문 및 실시예 1-7에는 다음과 같은 약어들이 사용된다:
AcOH: 아세트산
Boc: tert.-부틸옥시카르보온일
Dab: 2,4-디아미노부티르산
Dap: 2,3-디아미노프로피온산
DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(1, 5-5)
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMEM: 둘베코의 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)
Et: 에틸
FCS: 소의 태아 혈청
HSe: 호모세린
Hyp: 하이드록시프롤린
Gly: 글리신
Lipoyl: α-D,L-리포산
Me: 메틸
MEM: 최소 필수 배지
N-Me-Ser: N-메틸-세린
N-Me-Thr: N-메틸-트레오닌
NMM: N-메틸모르폴린
Orn: 오르니틴
Palm: 팔미토일
PBS: 포스페이트 완충 식염수
Pr: 프로필
RT: 실온
TBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄-테트라플루오로보레이트
tBu: t-부틸
TFA: 트리플루오로아세트산
TGF-β(베타)1: 형질전환(Transforming) 성장인자-베타(β)
실시예 1: 본 발명의 올리고펩타이드 유도체 처리에 의한 섬유아세포 배양체(ATCC CCL110) 내에서의 I+III형 콜라겐 합성의 자극 측정
방법:
Sirius Red 미시분석(microassay)을 통해 섬유아세포 내의 I형 및 III형 콜라겐의 함량을 측정하였다. 해당 올리고펩타이드 유도체를 24시간 동안 배양한 후, 콜라겐을 정량적으로 측정하였다. 세포외적으로 축적된 콜라겐을 측정하였다. 양성 대조군으로서 비타민 C 및 TGF-베타-1을 사용하였다.
방법:
ATCC CCL110 섬유아세포를 6-웰 세포 배양 플레이트 내의 배지에서 대략 125,000세포/웰의 밀도로 2일간 배양하였다(37℃/5%CO2). 그런 다음, 배지를 폐기하고, PBS로 2회 세척한 뒤, 해당 시험 물질을 함유하는 1㎖의 시험 배지를 첨가하였다. 시험 물질을 배양 조건(37℃/5%CO2) 하에서 추가 24시간 동안 배양한 후, 시리우스 레드 분석(Sirius Red assay)을 통해 세포외 콜라겐을 측정하였다.
세포외 시리우스 레드 분석:
배양 기간 후, 시험 배지의 총량(1㎖)을 평평한 바닥 24-웰 플레이트로 옮기고, 55℃에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 샘플을 1㎖/웰의 Bouins 유체를 이용해 실온에서 1시간 동안 고정시켰다. 고정 용액을 폐기하고, 플레이트를 물로 2-3회 세척하였다. 플레이트를 건조시킨 후, 1㎖의 시리우스 레드 염료 시약(dye reagent)을 첨가하였다.
샘플을, RT 하에 마이크로플레이트 교반기 상에서 적당한 강도로 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 시리우스 레드 염료 시약을 폐기하고, 플레이트를 0.01N HCl로 세척하였다. 착색 물질을 0.3㎖의 0.1N NaOH 용액에 용해시키고, RT 하에 마이크로플레이트 교반기 상에서 1시간 동안 교반하였다.
200㎕의 용액을 평평한 바닥의 96-웰 플레이트로 옮기고, 블랭크로서 0.1N NaOH와 대비하여, 540nm 하에 광학 밀도(optical density)를 측정하였다.
재료:
배지: MEM + 10% FCS + 100 IU/㎖ 페니실린 + 0.1 mg/㎖ 스트렙토마이신 + 1 mM 비필수 아미노산 + 1 mM Na-피루베이트 + 2 mM L-글루타민.
시험 배지: 페놀 레드를 함유하지 않는 DMEM(AMIMED) + 100 IU/㎖ 페니실린 + 0.1 mg/㎖ 스트렙토마이신 + 80 g/㎖ 베타()-아미노프로피오니트릴.
물질의 희석:
비타민 C 100 mM(SIGMA A4034)를 시험 배지에 50 g/㎖로 희석하였다.
형질전환 성장 인자 TGF1 1 g/㎖(SIGMA T1654)를 시험 배지에 0.1 ng/㎖로 희석하였다.
본 발명의 올리고펩타이드 유도체를 10 mM의 정규 농도로 제조하고, 시험 배지에 50 M으로 희석하였다.
시리우스 레드 미시분석용 시료:
시리우스 레드 F3BA 염료 시약 - 피크르산 포화 수용액 중의 1 mg/㎖ 농도의 모액.
보우인스 유체(Bouins fluid) - 15㎖의 피크르산 포화 수용액 + 5㎖의 포름알데하이드 + 1㎖의 아세트산. 결과는 하기 표 1에 나타낸다:
표 1: 24시간 후 I+III형 콜라겐의 정량적 측정 결과
시험 물질, 농도 40μM기타 상태 제외 세포외
활성제를 함유하지 않는 대조군 100%
TGFβ1 0.1 ng/㎖ 115%
비타민 C 128%
H-Dab-Ser-OH x 2 TFA 131%
H-Lys-allo-Thr-allo-Thr-Lys-Ser-OH x 3AcOH 139%
H-Lys-Thr-allo-Thr-Lys-Ser-OH x 3 AcOH 134%
H-Lys-Thr-Thr-Dab-Ser-OH x 3 AcOH 137%
Lipoyl-Lys(Lipoyl)-Thr-Thr-Lys(Lipoyl)-Ser-OH 162%
Palm-Lys-Thr-SerLys-Ser-OH 128%
실시예 2: 본 발명의 올리고펩타이드 유도체 처리 후의 피브로넥틴 함량의 측정
방법:
섬유아세포 내의 피브로넥틴(라미닌 또는 콜라겐 VII) 함량은 면역-도트 블로딩(immuno-dot blotting)에 의하여 측정하였다. 실시예 1에 제시된 방식과 동일한 방식으로 세포 배양을 실시하였다. 그런 다음, 세포를 용해시키고, 용균물(0.5㎖)을 실험용 바이오-도트 기구(prepared bio-dot device) 내의 니트로셀룰로오스 시트 상에 블로딩하였다. 이어서, 상기 시트를 웨스턴 블로딩 방법에 따라 인간 피브로넥틴에 대해 특이적인 제1 항체와 함께 배양하였다. 제2 항체로서 알칼리성 포스파타아제(alkaline phosphatase)를 사용하였다. 염색하고, 반응을 정지시킨 후 반정량적 방식으로(semi-quantitatively) 밴드의 강도를 가시적으로 측정하였다. 결과는 하기 표 2에 나타낸다:
표 2: 24시간 배양 후 피브로넥틴(또는 라미닌 V 또는 VII형 콜라겐)의 정량적 측정 결과
시험 물질, 농도 40μM기타 상태 제외 세포외(상대적인염색 강도)
활성제를 함유하지 않는 대조군 ++
TGFβ1 0.1 ng/㎖ ++
비타민 C +++(+)
H-Dab-Ser-OH x 2 TFA ++++
H-Lys-allo-Thr-allo-Thr-Lys-Ser-OH x 3AcOH ++++
H-Lys-Thr-allo-Thr-Lys-Ser-OH x 3 AcOH ++++
H-Lys-Thr-Thr-Dab-Ser-OH x 3 AcOH +++(+)
Lipoyl-Lys(Lipoyl)-Thr-Thr-Lys(Lipoyl)-Ser-OH ++++++
Palm-Lys-Thr-SerLys-Ser-OH +++(+)
실시예 3: 연고 조제
방법: 성분 1-5(A)를 70℃로 가열하였다. 성분 6-7(B) 75℃로 가열하였다. 교반 하에, B를 A에 첨가하고, 50℃로 냉각시키고, 균질화하여, 30℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 성분 8-9(C) 및 성분 10(D)을 1시간 동안 첨가하고, 교반시켜 냉각시켰다.
표 3:
번호 성분 w/w%
1 (A) 테고 케어 450 3.00
2 세테아릴 알코올 2.25
3 글리세릴스테아레이트 2.25
4 세티올 868 10.00
5 스쿠알렌 5.00
6 (B) 탈이온수 66.995
7 소듐 하이알루로네이트 5.00
8 (C) 글리세린 5.00
9 페노닙 0.5
10 (D) 옥틸-1-SO2-Lys-Ser-Ser-Dab-Ser-OH 0.005
실시예 4: 젤의 조제
방법: 성분 2-6(A)을 탈이온수에 1시간 동안 용해시켰다. 성분 7(B)을 이용해 pH를 6.0으로 조절한 후, 성분 8(C)을 첨가하였다. 조성은 하기 표 4에 나타낸다:
표 4
번호 성분 w/w%
1 (A) 탈이온수 92.095
2 1,3-부탄디올 5.00
3 페노닙 0.50
4 아빌 B 8843 1.50
5 카르복시메틸 셀룰로오스 0.15
6 카르보폴 울트레즈 10 0.75
7 (B) NaOH
8 (C) 옥틸-SO2-Lys-Ser-Ser-Lys-Ser-OH 0.005
실시예 5-7:
하기 실시예 5-7은 본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 이들 화합물의 염의 합성에 대하여 설명한다. 이들 실시예에 따라 얻어지는 산물 및 용리물은 NMR, HPLC-전자현미경 분석(MS) 또는 원소 분석(elementary analysis)을 이용하여 분석하였다. 공지된 방법에 따라 제조된 화합물은 이하에 제시한다(M. Bodanszky "The Practice of Peptide Synthesis", Springer, 2nd Edition, 1994). 따라서, 아미노산, 예를 들면 세린을 고체상 합성시 수지의 카르복시 말단에 결합시켜, 아미노기를 보호기, 예를 들면 Fmoc 보호기로 보호하였다. 측쇄는 예를 들면, Boc 또는 t-부틸로 보호하였다. 필요한 경우, 보호기를 선별적으로 분리시켜, 원하는 사슬이 완성될 때까지, 펩타이드 합성에 통상적으로 사용되는 반응물과 추가의 아미노산 유도체를 연결시켰다. 그런 다음, 펩타이드 또는 펩타이드 유사체를 수지의 카르복시 말단으로부터 분리시키고, 이 카르복시 말단에 C(O)-R7, SO2-R7, C(O)-OR7또는 C(O)-N(R7)2잔기를 연결시킨 뒤, 보호기를 제거하였다.
실시예 5: H-Lys-Thr-Ser-Orn-Ser x 3 TFA
H-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Orn(Boc)-Ser(tBu)-OH x TFA(5a)의 합성:
통상의 고체상 합성 프로토콜로, 18.7 g(14.0 mmol, 충전: 0.75 mmol/g)의 공업용 H-Ser(tBu)-클로로트리틸 수지와 16.8 mmol의 아미노산 Fmoc-Orn(Boc)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH(2x), Fmoc-Lys(Boc)-OH, 18 mmol TBTU, 33.6 mmol 콜리딘을 반복적으로 커플링하고, 1% DBU의 DMF 용액(2 x 5분)으로 비차단하고, 1% TFA의 디클로로메탄 용액을 이용해 수지로부터 분리시키고, Sephadex LH10(R)상에서 정제하여 펩타펩타이드를 얻었다(수율: 9.3 g(64%)).
H-Lys-Thr-Ser-Orn-Ser-OH x 3TFA(5b)의 합성:
9.3 g의 5a를 RT 하에 59㎖의 TFA, 1.25㎖의 물, 및 1.25㎖의 트리이소프로필실란으로 이루어진 혼합물 중에서 1시간 동안 교반하였다. 부피를 1/3로 감소시킨 후, 디에틸 에테르를 이용해 침전시켰다(수율: 6.0 g(76%)).
실시예 6:
CH3-(CH2)7-SO2-Lys-Thr-Ser-Orn-Ser x 2 TFA(6)의 합성:
2 g(2.2 mmol)의 5a를 DMF(20㎖)에 용해시키고, 0.48 g(2.3 mmol)의 1-옥탄술포클로라이드 및 0.48 g(4.0 mmol)의 DIPEA과 함께 RT 하에 10시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조제 산물을 59㎖의 TFA, 1.25㎖의 물, 및 1.25㎖의 트리이소프로필실란과 함께 RT 하에 1시간 동안 교반하였다. 부피를 1/3로 감소시킨 후, 디에틸 에테르를 이용해 침전시키고, Sephadex LH10(R)상에서 정제하였다(수율: 1.4 g(70%)).
상기 펩타이드 또는 접합체를 HCl, HBr, H2SO4또는 H3PO4와 같은 무기산 , 또는 포름산, 옥살산 또는 타르타르산과 같은 유기산을 이용해 양자화(protonize)하여, 6에 해당하는 염을 얻었다.
실시예 7: H-Dab-Ser-OH x 2 AcOH
실시예 5a에 제시된 고체상 프로토콜에 따라, 얻어진 H-Dab-Ser-OH x 2 TFA(3.0 g, 6.90 mmol)를 이온 교환기 상에서 아세테이트염으로 유사하게 전환시켰다(수율: 2.0 g(90.0%)).
하기의 화합물들은 실시예 5-7에 제시된 방법에 따라 합성될 수 있다. :
표 5:
No. 서열 ESI-MS
1 H-Dap-Ser-OH x 2TFA 192.1
2 Palm-Orn-Ser-OH x TFA 458.5
3 Palm-Orn-N-Me-Ser-OH x TFA
4 Palm-Dab-Ser-OH x TFA 444.3
5 Laurinoyl-Lys-Ser-OH x TFA 416.5
6 Palm-Lys-Ser-OH x TFA 472.7
7 올레일-Lys-Ser-OH x TFA 498.6
8 Palm-Lys-Thr-Thr-Dap-Ser-OH x 2AcOH 760.8
9 Palm-Lys-Thr-Thr-Dab-Ser-OH x 2AcOH 775.0
10 라우리노일-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH 732.8
11 미리스티노일-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH 760.8
12 스테아리노일-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH 817.1
13 팔미톨레이노일-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH 787.1
14 올레일-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH 815.0
15 에이코사에노일-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH 843.1
16 Palm-Lys-Thr-Thr-Orn-Thr-OH x 2AcOH 803.1
17 Palm-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH 761.0
18 옥타데실-NH-C(O)-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH 846.1
19 헥사데실-NH-C(O)-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH 818.1
20 테트라데실-NH-C(O)-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH 790.1
21 Palm-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH 788.9
22 Palm-Lys-Thr-Thr-Orn-N-Me-Ser-OH x 2AcOH
23 Palm-Lys-Thr-Thr-N-Me-Orn-Ser-OH x 2AcOH
24 Palm-Lys-Thr-N-Me-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
25 Palm-Lys-N-Me-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
26 Palm-N-Me-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
27 Palm-Lys-N-Et-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
28 Palm-Lys-N-Pr-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
29 C8H17-SO2-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH 726.8
30 C16H33-SO2-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH 839.1
31 C7F15-C(O)-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH 946.8
32 H-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-O-레티닐 3 x 2AcOH

Claims (26)

  1. 하기 일반식(I)에 해당하는 올리고펩타이드와 그의 유도체, 펩타이드 유사체와 그의 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 이들 화합물의 염:
    [일반식(I)]
    상기 식에서,
    R1은 H, -C(O)-R7, -SO2-R7, -C(O)-OR7또는 -C(O)-N(R7)2를 나타내고;
    R2는 서로 독립적으로, H 또는 -(C1-C4)-알킬을 나타내고;
    R3및 R6은 서로 독립적으로, -(CH2)q-N(R1)R8을 나타내고;
    R4및 R5는 서로 독립적으로, -CH2-OR2, -CH(CH3)OR8또는 -CH2-CH2-OR8을 나타내고;
    R7은 수소; 할로겐, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 메르캅토, 1,2-디티올란일, 및/또는 술포에 의해 서로 독립적으로 1회 이상 선택적으로 치환된 (C1-C19)-알킬; 선택적으로 치환된 (C1-C19)-알케닐; 또는 페닐 라디칼이 파라 위치에서 아미노기로 선택적으로 치환된, 페닐-(C1-C4)-알킬을 나타내거나;
    R8은 H, -(C1-C4)-알킬, -C(O)-R7, -C(O)-OR7, -C(O)-N(R7)2또는 -SO2-R7을 나타내고;
    X는 산소(-O-) 또는 NH-를 나타내거나;
    X가 O인 경우의 XR7은 α-토코페롤, 토코트리엔올 또는 레티놀의 에스테르, 또는 카르복시산(R7= H)을 나타내고;
    m, n, p는 서로 독립적으로, 0 또는 1을 나타내고;
    R3및 R6에서의 q는 서로 독립적으로, 1 내지 4 범위의 정수를 나타내고;
    단, R4= -CH(CH3)-OH 및 R5= -CH(CH3)-OH 및 R6= -(CH2)4-NH2인 경우는 발생하지 않음.
  2. 제1항에 있어서
    R4= -CH2-OH 또는 -CH(CH3)-OH 및 R5= -CH(CH3)-OH 및 R6= -(CH2)4-NH2인 경우; 바람직하게는, R2= H 및 R4= -CH2-OH 또는 -CH(CH3)-OH 및 R5= -CH(CH3)-OH 및 R6= -(CH2)4-NH2인 경우는 발생하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    잔기 [R1(N(R2)CH(R3)C(O)-]가 리신으로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    [-N(R2)CH(R4)C(O)-N(R2)CH(R5)C(O)-] 위치의 잔기 [-N(R2)CH(R4)C(O)-]가 트레오닌으로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔기 [-N(R2)CH(R5)C(O)-]가 트레오닌으로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔기 [-N(R2)CH(R6)C(O)-]가 오르니틴, 2,4-디아미노부티르산, 및 2,3-디아미노프로피온산으로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔기 [-(N(R2)CH(R4)C(O)-XR7]가 세린으로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 서열들 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    서열 1: -Ser-Ser-Orn-
    서열 2: -Thr-Thr-Orn-
    서열 3: -Thr-Thr-Dab-
    서열 4: -Thr-Thr-Dap-
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 -Ser-Ser-Orn-, Lys-Thr-Thr-Orn-Ser, Lys-Thr-Thr-Dab-Ser 또는 Lys-Thr-Thr-Dab-Ser, 및 치환기 R1, R2, R7및 R8에 의하여 유도체화된 이들의 해당 서열들 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2및/또는 R8에서의 알킬은 서로 독립적으로, 메틸, 에틸 및 프로필, 바람직하게는 메틸을 나타내고; R1및/또는 R7에서의 알킬은 각각 1개 내지 4개 또는 8개 내지 22개의 C 원자, 바람직하게는 1개 또는 2개, 또는 14개 내지 17개의 C 원자를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(I)의 화합물이 산과 함께, 바람직하게는 무기산, 또는 적합한 유기 지방족 포화 또는 불포화 카르복시산, 또는 방향족 카르복시산, 또는 방향족-지방족 카르복시산, 또는 헤테로방향족 카르복시산, 또는 지방족 또는 방향족 술폰산, 바람직하게는 아세트산 및/또는 락트산과 함께, 1가 또는 다가의 동종(homogeneous) 또는 혼합 염을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물들이 이성체 형태 및 그의 혼합물, 및 회전 이성체의 혼합물로서 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소, -C(O)-R7또는 -SO2-R7, 바람직하게는 -C(O)-R7또는 수소를 나타내고;
    R2는 서로 독립적으로, 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R3및 R6은 서로 독립적으로, -(CH2)q-NH2를 나타내고;
    R4및 R5는 서로 독립적으로, -CH2-OH, -CH(CH3)OH 또는 -CH2-CH2-OH를 나타내고;
    R7은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-운데칸일, n-도데칸일, n-트리데칸일, n-테트라데칸일, n-펜타데칸일, n-헥사데칸일, n-헵타데칸일, n-옥타데칸일, n-노나데칸일, 이소프로필, tert.부틸, 이소부틸, sec.부틸, 이소아밀, 페닐, t-부틸페닐, 톨릴, 1-나프틸 또는 2-나프틸, 퍼플루오로부틸, 펜타데카플루오로헵틸, (+)-보르난-2-온일 또는(-)-보르난-2-온일, 8(Z)-헵타데켄일, 8(Z),11(Z)-헵타데카디엔일, 4(Z),7(Z),10(Z),13(Z)-노나데카테트라엔일 또는 8(Z)-11-하이드록시옥타데켄일, ω-위치에 아미노가 치환된 (C1-C19)-알킬 또는 1,2-디티올란일, 또는 오르토 및/또는 파라 위치에 메틸, 아미노 또는 할로겐이 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고; 바람직하게는 XR7의 일부로서의 R7은 수소, 메틸, 에틸을 나타내고; 및/또는 R1의 일부로서의 R7은 14개 내지 17개의 C 원자를 가지는 알킬 잔기를 나타내고;
    R8은 수소 또는 메틸을 나타내고;
    X는 산소 또는 -NH-, 바람직하게는 산소를 나타내고;
    X가 O인 경우의 XR7은 α-토코페롤, 토코트리엔올 또는 레티놀의 에스테르, 또는 카르복시산(R7= H), 바람직하게는 카르복시산을 나타내고;
    m, n, p는 서로 독립적으로, 0 또는 1이고;
    R3및 R6에서의 q는 서로 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4임.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7-C(O)-이 6개, 8개, 10개, 12개, 14개, 16개 또는 18개의 C 원자를 가지는 포화 또는 불포화 지방산의 잔기, 바람직하게는 포화 지방산의 해당 잔기, 바람직하게는 카프릴산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 및/또는 스테아르산의 해당 잔기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 하기 식의 화합물:
    H-Dap-Ser-OH x 2TFA
    Palm-Orn-Ser-OH x TFA
    Palm-Orn-N-Me-Ser-OH x TFA
    Palm-Dab-Ser-OH x TFA
    라우리노일-Lys-Ser-OH x TFA
    Palm-Lys-Ser-OH x TFA
    올레오일-Lys-Ser-OH x TFA
    옥타데실-NH-C(O)-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    헥사데실-NH-C(O)-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    테트라데실-NH-C(O)-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    Palm-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH.
  16. 일반식(I)의 화합물:
    Palm-Lys-Thr-Thr-Dap-Ser-OH x 2AcOH
    Palm-Lys-Thr-Thr-Dab-Ser-OH x 2AcOH.
  17. 일반식(I)의 화합물:
    라우리노일-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    미리스티노일-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    스테아리노일-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    팔미톨레이노일-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    올레오일-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    에이코사에노일-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    Palm-Lys-Thr-Thr-Orn-Thr-OH x 2AcOH
    Palm-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    Palm-Lys-Thr-Thr-Orn-N-Me-Ser-OH x 2AcOH
    Palm-Lys-Thr-Thr-N-Me-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    Palm-Lys-Thr-N-Me-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    Palm-Lys-N-Me-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    Palm-N-Me-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    Palm-Lys-N-Et-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    Palm-Lys-N-Pr-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    C8H15-SO2-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    C16H33-SO2-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    C8F15-C(O)-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
    H-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-O-레티닐 x 3AcOH.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 합성 방법에 있어서,
    펩타이드 화학 분야에 공지된 방법을 이용하여 일반식(I)의 화합물을 완전하게 제조하는 단계;
    잔류 보호기를 선택적으로 분리시키고, 유리된 아미노기를 선택적으로 아실화하는 단계; 및/또는
    얻어진 화합물을 산 부가염으로 전환시키는 단계 및/또는 얻어진 산 부가염을 해당 컨쥬게이트(conjugate) 염기 또는 다른 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 합성 방법.
  19. 특히 인간 피부의 콜라겐 및 피브로넥틴의 생산을 증대시키기 위한 약학적 활성제, 바람직하게는 피부약학적(dermopharmaceutically) 및/또는 화장품학적(cosmetically) 활성제로서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  20. 특히 피부 관리 제품(skin care product)으로서 상처 치유기능 및 수화기능(hydration)을 강화하고, 특히 주름의 형성 및 악화를 예방하고 자연적인 또는 가속화된(태양광선, 오염) 피부 노화의 모든 증상을 방지하는 피부약학적 및/또는 화장품학적 활성 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 적어도 1종을, 본 발명의 화합물 및 벌크 물질(bulk material)의 중량을 기준으로 바람직하게는 0.5 ppm 내지 5,000 ppm(w/w), 바람직하게는 1 ppm 내지 1,000 ppm(w/w) 범위의 양으로 함유하는 피부약학적 및/또는 화장품학적 활성 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 조성물이 용액, 분산액 또는 에멀젼 형태; 또는 담체, 바람직하게는 매크로캡슐, 마이크로캡슐 또는 나노캡슐, 리포좀 또는 사일로마이크론(chylomicron)에 캡슐화된 형태; 매크로입자, 마이크로입자 또는 나노입자, 또는 미세진균(microfungus)에 봉입된 형태(enclosed form); 또는 분말 유기 폴리머, 탈크, 벤토나이트(bentonite), 및 기타 무기 담체에 흡착된 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제21항에 있어서,
    상기 조성물이 에멀젼, 밀크, 로션, 연고, 점성 젤라틴질의 리프팅(lifting) 에멀젼화 폴리머, 포마드(pomade), 샴푸, 비누, 젤, 파우더, 스틱, 스프레이, 바디오일, 페이스 마스크, 또는 경피용(transdermal application) 고약 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 추출 지질 및/또는 합성 지질, 점성 젤라틴질의 리프팅 에멀젼화 폴리머, 수용성 또는 지용성 활성제, 식물 추출물, 조직 추출물(tissue extract), 해양 추출물(marine extract), 햇빛 차단제(sun protection agent), 항산화제, 보습제, 및 차단제(barrier agent), 및/또는 피부 소생 활성제(skin-revitalizing active)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 통상적으로 사용되는 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 특히 인간 피부의 콜라겐 및 피브로넥틴의 생산을 증대시키고, 특히 피부 관리 제품으로서 상처 치유기능 및 수화기능을 강화하고, 특히 주름의 형성 및 악화를 예방하고 자연적인 또는 가속화된(태양광선, 오염) 피부 노화의 모든 증상을 방지하는 피부약학적 및/또는 화장품학적 활성제로서의 조성물.
  26. 인간 피부의 콜라겐 및 피브로넥틴의 생산 증대 및/또는 상처 치유기능 및 수화기능 강화 및/또는 피부 노화의 지연 또는 치료 방법에 있어서,
    제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 피부에 적용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140043727A (ko) * 2011-03-25 2014-04-10 리포텍 에스.에이. 피부 및/또는 점막의 치료 및/또는 관리에 유용한 펩티드 및 화장품학적 또는 약제학적 조성물에 있어서의 이의 용도
KR101518077B1 (ko) * 2006-12-01 2015-05-28 안테리오스, 인코퍼레이티드 펩티드 나노입자 및 이의 용도
US9724299B2 (en) 2006-12-01 2017-08-08 Anterios, Inc. Amphiphilic entity nanoparticles
US10532019B2 (en) 2005-12-01 2020-01-14 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
US11311496B2 (en) 2016-11-21 2022-04-26 Eirion Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of large agents

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1802655B1 (en) * 2004-10-18 2013-07-24 BASF Beauty Care Solutions S.A.S. Oligopeptides and their use in cosmetics
FR2883873B1 (fr) * 2005-03-31 2009-07-10 Pharmamens Sarl Inhibiteurs d'age
US20070020220A1 (en) * 2005-04-27 2007-01-25 Procter & Gamble Personal care compositions
US9616011B2 (en) 2005-04-27 2017-04-11 The Procter & Gamble Company Personal care compositions
ATE524486T1 (de) 2005-04-27 2011-09-15 Sederma S A S Lys-thr-dipeptide und deren verwendung
AU2014271339B2 (en) * 2005-04-27 2016-11-03 The Procter & Gamble Company Personal care compositions
DE602005013788D1 (de) * 2005-10-11 2009-05-20 ckrox-Peptide und ihre Analoge zur Behandlung von Hautalterung
WO2007068998A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Sederma New polypeptides and their use
JP5028474B2 (ja) 2006-04-28 2012-09-19 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 基底膜のタンパク質の合成を刺激するための化粧品組成物
AU2013204319B2 (en) * 2006-12-01 2016-10-27 Anterios, Inc. Peptide nanoparticles and uses therefor
CN103961315A (zh) 2007-05-31 2014-08-06 安特里奥公司 核酸纳米粒子和其用途
BRPI0914630A2 (pt) * 2008-06-26 2019-09-24 Anterios Inc liberação dérmica
US8846723B2 (en) 2010-07-29 2014-09-30 Eastman Chemical Company Esters of O-substituted hydroxy carboxylic acids and preparations thereof
US8613940B2 (en) 2010-09-03 2013-12-24 Eastman Chemical Company Carbonate derivatives as skin care
US8329938B2 (en) * 2011-02-21 2012-12-11 Eastman Chemical Company Hydroxyalkanoic acid and hydroxyalkanoice acid oligomer esters of retinol
KR101384744B1 (ko) * 2011-05-23 2014-04-14 주식회사 인코스팜 보습능이 우수한 펩타이드 유도체 및 이의 용도
RU2640188C1 (ru) * 2016-10-28 2017-12-26 Рамиль Рафаилевич Рахматуллин Средство для биологического омоложения
CN107266530B (zh) * 2017-07-03 2020-08-14 大连理工大学 抗氧化超短肽、制备方法及其应用
CN107365355B (zh) * 2017-08-07 2020-06-26 温州千瑞生物科技有限公司 抗皱纹的肽以及包含其的化妆品
JP7273073B2 (ja) * 2018-07-06 2023-05-12 エニジェン カンパニー．，リミテッド． ペプチド複合体を有効成分として含有する微細ホコリ除去または吸着用化粧料組成物
KR102400269B1 (ko) * 2018-09-19 2022-05-20 주식회사 차메디텍 피부 보습을 향상시키는 펩타이드 유도체 및 이의 제조 방법
CN111588837B (zh) * 2020-05-14 2023-06-06 中南大学湘雅三医院 一种蛋白-纳米银复合物的制备方法及制备的复合物和用途
EP4281034A1 (en) 2021-01-24 2023-11-29 Forrest, Michael, David Inhibitors of atp synthase - cosmetic and therapeutic uses
CN114621323B (zh) * 2022-04-02 2022-11-15 深圳深创生物药业有限公司 一类具有皮肤修复作用的多肽化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0215805A1 (en) * 1985-01-18 1987-04-01 MERCK PATENT GmbH Immunoregulatory peptides
FR2783169B1 (fr) * 1998-09-15 2001-11-02 Sederma Sa Utilisation cosmetique ou dermopharmaceutique de peptides pour la cicatrisation et pour l'amelioration de l'aspect cutane lors du vieillissement naturel ou accelere (heliodermie, pollution)
US6492326B1 (en) 1999-04-19 2002-12-10 The Procter & Gamble Company Skin care compositions containing combination of skin care actives
US6444647B1 (en) * 1999-04-19 2002-09-03 The Procter & Gamble Company Skin care compositions containing combination of skin care actives

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10532019B2 (en) 2005-12-01 2020-01-14 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
US10576034B2 (en) 2005-12-01 2020-03-03 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
KR101518077B1 (ko) * 2006-12-01 2015-05-28 안테리오스, 인코퍼레이티드 펩티드 나노입자 및 이의 용도
US9486409B2 (en) 2006-12-01 2016-11-08 Anterios, Inc. Peptide nanoparticles and uses therefor
US9724299B2 (en) 2006-12-01 2017-08-08 Anterios, Inc. Amphiphilic entity nanoparticles
US10285941B2 (en) 2006-12-01 2019-05-14 Anterios, Inc. Amphiphilic entity nanoparticles
US10758485B2 (en) 2006-12-01 2020-09-01 Anterios, Inc. Amphiphilic entity nanoparticles
US10905637B2 (en) 2006-12-01 2021-02-02 Anterios, Inc. Peptide nanoparticles and uses therefor
KR20140043727A (ko) * 2011-03-25 2014-04-10 리포텍 에스.에이. 피부 및/또는 점막의 치료 및/또는 관리에 유용한 펩티드 및 화장품학적 또는 약제학적 조성물에 있어서의 이의 용도
US11311496B2 (en) 2016-11-21 2022-04-26 Eirion Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of large agents

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