KR101384744B1 - 보습능이 우수한 펩타이드 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 보습능이 우수한 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 보습 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 신규 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 제조방법, 이를 유효성분으로 함유하는 보습용 화장료 조성물 및 피부 건조증 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

보습능이 우수한 펩타이드 유도체 및 이의 용도 {Peptide analogues with an excellent moisturizing effect and use thereof}
본 발명은 보습능이 우수한 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 보습 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 신규 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 제조방법, 이를 유효성분으로 함유하는 보습용 화장료 조성물 및 피부 건조증 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
의학적인 관점으로 볼 때, 피부는 인체의 최외곽에서 보호막으로서의 기능을 수행하며 물과 전해질 등의 생체 성분의 손실을 방지함과 동시에 외부 유해 물질의 생체 내 유입을 차단하는 중요한 기능을 수행하고 있다. 특히 각질층은 피부 최외곽층을 형성하여 건조한 외부환경으로부터 피부 내부의 수분 손실을 막아주는 중요한 역할을 수행하고 있으며, 그와 동시에 그 자신도 적당한 수분을 보유하여 유연성 내지 탄력성을 보이게 된다.
정상적인 피부의 각질층에는 보통 10% 이상의 수분이 함유되어 탄력성과 유연성을 지니게 된다. 물의 함유 정도는 피부에 부위별로 보면 깊은 진피에서 표면의 표피로 갈수록 감소한다. 각질층은 약 15% 물, 70% 단백질 및 15% 지질로 구성되어 있는 반면, 진피층 특히 각질형성 세포의 경우 70% 물, 15% 단백질 및 5% 지질로 구성되어 있다. 각질세포가 표면에 가까워질수록 수분함량은 점점 감소하여 결국 5~10%에 이르게 된다. 아무리 좋은 피부라 할지라도 최외곽의 피부는 20% 이상의 물이 함유되어 있지는 않다. 보통 촉촉한 피부라 일컫는 피부의 각질층 수분량은 15% 내외이다.
그러나 노화, 호르몬 분비 변화, 바람, 기온 및 햇빛 등과 같은 외부 환경, 세안 및 면도 등과 같은 물리적 인자 등의 여러 가지 요인에 의해 피부 수분 균형을 잃게 되어 각질층의 수분 함량이 10% 이하인 건성피부가 되기 쉽다. 이로 인해 피부의 탄력성 및 유연성이 소실되며, 궁극적으로 피부의 보호기능이 사라져 피부 갈라짐, 홍반, 가려움증 등이 유발되고, 더 심해지면, 건선, 아토피 등의 피부질환이 발생하게 된다.
이와 같은 문제점을 해결하기 위해서는 원인이 되는 요인을 해결하는 것이 가장 이상적인 방법이겠지만 그 원인이 다양하고, 불가항력적인 원인이 대다수이기 때문에 차선책이 강구되고 있다. 그 방법은 피부 수분량 감소를 방지하기 위하여 피부세포 자체의 수분의 증발을 막아 보호하는 방법과 피부에 인위적인 보습막을 형성시켜 외부 환경으로부터의 자극을 최소화하는 방법이 있을 수 있다. 이 중에서 인위적인 보습막을 형성시켜주는 방법이 가장 간단하며, 이를 위하여 다양한 종류의 피부 보습제 및 보습 화장품들이 개발되고 있다.
그러나 종래에 사용하고 있는 보습제 및 보습 화장품 원료로서 피부 친화형 재료들은 여러가지 문제점을 가지고 있다. 예를 들어, 보습제 성분 중에 가장 많이 사용되고 있는 글리세린이나 솔비톨과 같은 수용성 다가 알코올류는 뛰어난 보습력을 나타내지만 끈적임이 심해 불쾌감을 유발하며 물리적인 영향으로 인해 쉽게 피부 표면에서 분리되어 장시간의 효과는 기대하기 어렵다. 또한 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜과 같은 원료는 다량, 반복 사용 시 홍반 등과 같은 피부 부작용을 유발하기도 한다. 더불어 천연보습인자(natural moisturizing factor: NMF)인 젖산 나트륨(Na-lactate), 피롤리돈카르복실산 나트륨(PCA-Na), 요소(Urea) 등은 전해성이 강해 화장품이나 보습제 제품 등의 유화안정성을 해치는 문제점이 있으며 그 효과에도 한계가 있다.
최근에는 이러한 화학제제가 아닌 생물유래 혹은 생물학적 제재를 활용하여 피부에 보습막을 형성하려는 노력이 많아지고 있다. 그 중에서 천연물 추출물, 각종 단백질 및 그 분해 산물들을 보습 성분으로 활용하기 위한 노력이 많으며, 실제로 이러한 성분이 함유된 제품들이 개발되어 판매가 이루어지고 있는 상황이다. 그 중에서 단백질 분해 산물의 경우 콜라겐 분해 산물, 엘라스틴 분해 산물, 실크 분해 산물 등이 주로 사용되고 있는데, 이들의 경우 일관된 보습 능력을 보여주지 못할뿐더러, 그 효과도 미미하기에 고농도로 함유해야만 보습 능력을 보여주는 경향이 있다.
특히 실크는 피브로인(fibroin)과 세라이신(sericin)으로 구성되어 있는 단백질계 섬유로 예전에는 옷감에 주로 사용되었으나, 최근에는 연구에 의하여 실크 단백질 및 그의 분해 산물인 펩타이드와 그 아미노산들이 혈중콜레스테롤 농도의 저하, 숙취해소 및 치매 예방 효과가 있음이 밝혀지고 있으며, 이로 인해 건강 기능성 식품 및 화장료로 크게 각광을 받고 있다. 또한 실크유래 단백질 및 그 분해 산물인 실크 펩타이드가 보습 효과를 보유하고 있다는 것과 이를 화장료로 사용할 수 있다는 것이 여러 특허 및 논문에 개시된 바 있다.
구체적으로, 대한민국 특허등록 제10-0428431호는 실크 단백질의 단백질분해 효소에 의한 분해 산물(저분자 실크 단백질)의 사용에 대해 개시하고 있으며, 대한민국 특허등록 제10-0652122호는 세라이신의 가수분해 산물의 사용에 대해 개시하고 있으며, 대한민국 특허출원 제10-2003-0053873호 및 대한민국 특허출원 제10-2003-0018086호는 세라이신 단백질의 사용에 대해 개시하고 있고, Journal of Cosmetic Dermatology, 2005,4:250-257에서는 세라이신 단백질의 보습제로서의 사용 가능성에 대해 언급하고 있다. 그러나, 상기 문헌들은 대부분 실크 단백질 중 세라이신 및 그 분해 산물에 대해 언급하고 있을 뿐이며, 그 결과들도 짧은 시간에 한정되어 있는 보습 효과에 대한 것들이 대부분이기에 실제 소비자들이 사용할 때에 충분한 보습 효과를 획득하기는 어려운 실정이었다.
또한 대한민국 특허등록 제10-0847299호는 실크 단백질 분해 산물, 특히 피브로인 단백질의 분해 산물 중에서 보습효과가 전혀 없는 분획에 의한 방해 작용을 제거시킴으로써 보습 효과를 증대시킨 특정 실크 펩타이드 분획의 사용에 대해 개시하고 있다. 그러나, 분해 산물을 얻는 과정에 따라 최종 산물의 수득양 및 보습능이 달라지는 등의 문제가 발생하며, 화장료 제형에 적용시 보습 유지 시간이 8시간 이상을 넘지 못하는 문제가 있어 성능의 개선이 요구된다.
이에 본 발명자들은 상기와 같은 문제점들을 해결하고 보습능이 지속으로 우수한 보습제를 개발하기 위하여 노력한 결과, 실크 단백질 분해 산물 중 피브로인 단백질의 분해 산물의 분획으로부터 보습 효과가 뛰어난 작용기만을 포함하는 새로운 개념의 펩타이드 유도체를 합성하게 되었고, 이들 펩타이드 유도체의 우수한 보습 효과를 규명함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 하나의 목적은 보습능이 우수한 신규 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 보습용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 피부 건조증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 보습능이 우수한 신규 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112011038489985-pat00001
상기 식에서, X1, X2, Y1 및 Y2는 각각 동일하거나 상이하며, -H, -(CH2)mC(=O)OH, 또는 하기 구조식을 가지는 W 그룹이고,
Figure 112011038489985-pat00002
R1, R2, R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이하며, -H 또는 (CH2)mC(=O)OH이고,
Z1 및 Z2는 Z1이 O 이고 Z2 가 H 이거나, 또는 Z1이 아미노산 잔기의 곁가지(R)를 가진 -NHCHRC(=O)OH 이고 Z2 가 아미노산 잔기의 곁가지(R')를 가진 -NHCH R'C(=O)OH 이며 Z1과 Z2 가 서로 아미드 결합된 형태이고,
n은 3 내지 7의 정수이고, 및
m은 2 내지 5의 정수이다.
바람직한 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2의 구조를 가지는 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure 112011038489985-pat00003
상기 식에서, R 및 R' 는 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 글라이신, 히스티딘, 라이신, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 트립토판 및 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 아미노산의 곁가지이고,
n은 3 내지 7의 정수이고, 및
m은 2 내지 5의 정수이다.
보다 바람직하게, 상기 화학식 2의 펩타이드 유도체는 N-알킬화된 라이신 또는 N-알킬화된 오르니틴 아미노산에 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 히스티딘 또는 라이신이 아미드 결합을 하고 있는 트리 펩타이드인 것이 바람직하며, 이와 같은 아미노산 조합의 예로서, (N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-글루탐산, (N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-아르기닌, (N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-라이신, (N-알킬화된 라이신)-글루탐산-아르기닌, (N-알킬화된 라이신)-글루탐산-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)-글루탐산-라이신, (N-알킬화된 라이신)-아르기닌-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)-아르기닌-라이신, (N-알킬화된 라이신)-히스티딘-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-글루탐산, (N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-아르기닌, (N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-글루탐산-아르기닌, (N-알킬화된)-글루탐산-히스티딘, (N-알킬화된)-글루탐산-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-아르기닌-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)-아르기닌-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-히스티딘-라이신인 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 상기에서, "-"는 아미드 결합을 나타낸다.
또 하나의 바람직한 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 3의 구조를 가지는 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 3]
Figure 112011038489985-pat00004
상기 식에서, R 및 R' 는 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 글라이신, 히스티딘, 라이신, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 트립토판 및 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 아미노산의 곁가지이고,
n은 3 내지 7의 정수이고, 및
m은 2 내지 5의 정수이다.
보다 바람직하게, 상기 화학식 3의 펩타이드 유도체는 N-알킬화된 라이신 또는 N-알킬화된 오르니틴이 각각 또는 동시에 다이 펩타이드를 이루고 있고, 이에 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 히스티딘 또는 라이신이 아미드 결합을 하고 있는 테트라 펩타이드인 것이 바람직하며, 이와 같은 아미노산 조합의 예로서, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-글루탐산, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-아르기닌, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-라이신, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-글루탐산-아르기닌, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-글루탐산-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-글루탐산-라이신, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아르기닌-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아르기닌-라이신, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-히스티딘-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-글루탐산, (N-알킬화된 오르니틴)- (N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-아르기닌, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-글루탐산-아르기닌, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-글루탐산-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-글루탐산-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아르기닌-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아르기닌-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-히스티딘-라이신인 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 상기에서, "-"는 아미드 결합을 나타낸다.
또 하나의 바람직한 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 4의 구조를 가지는 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 4]
Figure 112011038489985-pat00005
상기 식에서, R 및 R' 는 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 글라이신, 히스티딘, 라이신, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 트립토판 및 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 아미노산의 곁가지이고,
n은 3 내지 7의 정수이고, 및
m은 2 내지 5의 정수이다.
보다 바람직하게, 상기 화학식 4의 펩타이드 유도체는 N-알킬화된 라이신 또는 N-알킬화된 오르니틴의 사이드 체인에 N-알킬화된 라이신 또는 N-알킬화된 오르니틴이 각각 또는 동시에 다이 펩타이드를 이루고 있고, 이에 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 히스티딘 또는 라이신이 아미드 결합을 하고 있는 테트라 펩타이드인 것이 바람직하며, 이와 같은 아미노산 조합의 예로서, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-글루탐산, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-아르기닌, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-히스티딘, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-라이신, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-글루탐산-아르기닌, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-글루탐산-히스티딘, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-글루탐산-라이신, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아르기닌-히스티딘, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아르기닌-라이신, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-히스티딘-라이신, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-글루탐산, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-아르기닌, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-히스티딘, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-라이신, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-글루탐산-아르기닌, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-글루탐산-히스티딘, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-글루탐산-라이신, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아르기닌-히스티딘, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아르기닌-라이신, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-히스티딘-라이신인 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 상기에서, "-" 는 아미드 결합을 나타낸다.
또 하나의 바람직한 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 5의 구조를 가지는 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 5]
Figure 112011038489985-pat00006
상기 식에서, R 및 R' 는 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 글라이신, 히스티딘, 라이신, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 트립토판 및 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 아미노산의 곁가지이고,
n은 3 내지 7의 정수이고, 및
m은 2 내지 5의 정수이다.
보다 바람직하게, 상기 화학식 5의 펩타이드 유도체는 라이신 또는 오르니틴의 N-말단과 사이드 체인에 N-알킬화된 라이신 또는 N-알킬화된 오르니틴이 동시에 아미드 결합을 이루고 있고, 이에 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 히스티딘 또는 라이신이 아미드 결합을 하고 있는 펜타 펩타이드인 것이 바람직하며, 이와 같은 아미노산 조합의 예로서, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-아스파르트산-글루탐산, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-아스파르트산-아르기닌, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-아스파르트산-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-아스파르트산-라이신, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-글루탐산-아르기닌, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-글루탐산-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-글루탐산-라이신, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-아르기닌-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-아르기닌-라이신, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-히스티딘-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-아스파르트산-글루탐산, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-아스파르트산-아르기닌, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-아스파르트산-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-아스파르트산-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-글루탐산-아르기닌, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-글루탐산-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-글루탐산-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-아르기닌-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-아르기닌-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-히스티딘- 라이신인 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다.
상기에서, "-" 는 아미드 결합을 나타낸다. 또한, "(N-알킬화된 라이신)2-라이신" 은 라이신의 N-말단과 사이드 체인에 각각 N-알킬화된 라이신이 아미드 결합을 이루고 있는 것을 나타내며, "(N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴" 은 오르니틴의 N-말단과 사이드 체인에 각각 N-알킬화된 오르니틴이 아미드 결합을 이루고 있는 것을 나타낸다.
본 발명자들은 본 발명의 펩타이드 유도체를 개발하기 위하여, 친수성 잔기들 및 수분을 유지시키는 능력이 있는 물질들의 구조를 면밀히 관찰하였다. 그 결과 대부분의 보습 능력이 탁월하다고 알려진 물질들인 아미노산, 피롤리돈 카르복실산, 아미노헥사노익산 등에 공통으로 존재하는 반응성 잔기로 카르복실 그룹을 도출할 수 있었다. 또한, 실크 펩타이드 분해 산물 중 보습능력이 우수한 분획물의 조성을 분석해본 결과 다이 혹은 트라이 펩타이드에 카르복실기가 포함된 분해 산물이 대부분임을 확인할 수 있었다. 이에, 본 연구자들은 다이 혹은 트라이 펩타이드를 기본으로 카르복실기가 충만한 상태의 펩타이드 유도체로서 보습 능력을 극대화시킨 원료 물질인 화학식 1 내지 화학식 5의 펩타이드 유도체를 개발할 수 있었다.
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 화학식 5의 펩타이드 유도체들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본원에서 용어, '약학적으로 허용 가능한 염' 이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은나트륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 신규 펩타이드 유도체를 합성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 알려진 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 대표적인 합성의 방법을 도식으로 요약하면 하기 반응식 1 내지 반응식 4와 같으나, 본 발명이 이러한 예에 제한되는 것은 아니며, 당업계에 알려진 기술의 범위 내에서 당업자가 적절히 변형하여 사용할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112011038489985-pat00007
[반응식 2]
Figure 112011038489985-pat00008
[반응식 3]
Figure 112011038489985-pat00009
[반응식 4]
Figure 112011038489985-pat00010
본 발명의 구체적인 실시예에서는 일반적인 고체상 펩타이드 합성(Solid phase peptide synthesis; SPPS)에 따른 Fmoc-chemistry 합성 방법과 solution chemistry 합성 방법을 이용하여 보습능이 있는 펩타이드 유도체들을 합성하였다.
고체상 펩타이드 합성 방법은, 1) 레진에 보호화된 아미노산을 로딩하는 단계; 2) 아미노산의 보호기를 제거하는 단계; 3) 아미노산의 커플링 반응을 유도하는 단계; 4) 반응 여부를 확인하는 단계(예컨대, Kaiser test); 5) 레진 및 보호기를 제거하는 단계; 및 6) 펩타이드를 고형화하는 단계의 총 6단계에 따라 합성을 하였으며, 최종적으로 용액 상에서 N-알킬화 반응으로 화합물을 합성하였다.
이하, 상기 합성 방법을 단계별로 좀 더 상세히 설명한다.
1 단계는 레진에 아미노산을 로딩하는 단계이다. 상기 레진으로 하이드록실 레진인 Wang(HMP; 4-Hydroxymethylphenoxy) 등을 사용할 수 있으며, 적절한 용매를 첨가하여 레진을 팽윤(swelling) 시킨다. 상기 용매로 예컨대 MC(methylenechloride) 를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다음으로, 감압 하에서 상기 용매를 제거하고, 적절한 용매에 녹인 보호화된 아미노산과 DIC(diisopropylcarbodiimide) 및 DMAP(4-dimethylaminopyridine) 혼합 용액을 용기에 첨가하여 반응시킨다. 상기 용매로는 예컨대 DMF(dimethylformamide)를 사용할 수 있으며, 아미노산의 보호기로 Fmoc(9-Fluorenylmethoxycarbonyl) 을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
2 단계는 아미노산의 보호기를 제거하는 단계이다. 아미노산 보호기의 제거는 당업계에 일반적으로 알려진 방법에 따라 수행할 수 있으며, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 레진에 로딩한 아미노산 용액을 감압 하에서 제거하고 세척한 후, 피페리딘으로 희석된 DMF 용액으로 반응하여 보호기를 제거하였다.
3 단계는 아미노산의 커플링 반응을 유도하는 단계이다. 아미노산 커플링 반응은 당업계에 일반적으로 알려진 방법, 예를 들어 HOBt-DCC(N-hydroxybenzotriazole-dicyclohexylcarodiimide) 방법 또는 HOBt-DIC(N-hydroxybenzotriazole-diisopropylcarbodiimide) 방법 등에 따라 수행할 수 있다 (Wang C. Chan, Perter D. white, "Fmoc solid phase peptide synthesis", Oxford). 이 외에도 커플링 시약들인 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플로로포스페이트(HBTU), 벤조-트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플로로포스페이트(PyBOP), 벤조-트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플로로포스페이트(BOP), [O-(7-아자벤조트리-아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플로로-포스페이트](HATU), lH-하이드록시-벤조트리아졸(HOBt), lH-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 등을 이용하여 합성을 진행할 수 있으며, 커플링 시약에 따라 트리플루오로아세트산(TFA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), N-메틸모르폴린(NMM) 등과 같은 유기 염기를 첨가하여 반응을 진행할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
4 단계는 반응 여부를 확인하는 단계이다. 예컨대, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 아미노산의 커플링 반응을 확인하기 위해 카이저 테스트(Kaiser test; E. Kaiser et al., Anal. Biochem . (1970) 34, 595)를 이용하였다. 카이저 테스트는 닌하이드린을 이용하여 1차 아민의 관능기 존재 여부를 색깔 변화의 차이로 확인하는 정성적인 확인 방법이다. 구체적으로, 아미노산 커플링 반응 후 세척한 소량의 레진에 카이저 테스트 용액을 2-3 방울 첨가한 후 일정 시간 동안 레진의 색깔 변화를 관찰하여, 레진의 색깔 변화가 없는 경우 커플링 반응이 진행된 것으로 간주하고 다음 반응을 진행하며, 레진 색깔이 푸른색을 나타내면 미반응한 부분이 남아 있는 것으로 간주하여 아미노산 커플링 반응을 다시 진행할 수 있다.
5 단계는 레진 및 보호기를 제거하는 단계이다. 상기 3 내지 5 단계를 반복하여 합성된 펩타이드를 레진에서 제거하고, 아미노산 사이드 체인 보호기를 탈보호화시키는 단계이다. 레진 및 아미노산 보호기의 제거는 당업계에 일반적으로 알려진 방법에 따라 수행할 수 있으며, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 TFA(trifluoroacetic acid), TIS(triisopropylsilane), 사이오아니졸(thioanisole), H2O, EDT(ethanedithiol) 로 구성된 절단 칵테일 용액(cleavage cocktail solution)을 첨가하여 펩타이드 용액을 얻었다. 상기 용액의 구성은 당업자가 실험조건에 따라 적절히 변형하여 사용할 수 있다.
6 단계는 펩타이드를 고형화하는 단계이다. 예를 들어 디에틸에테르 용매를 과량 첨가하여 침전된 고형물을 생성시킬 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계를 거쳐 펩타이드를 합성하면, 펩타이드의 N-알킬화 반응을 수행하여 원하는 아미노 그룹에 알킬기를 도입할 수 있다. 본 발명에서는 펩타이드의 아미노 그룹 자리에 -(CH2)mC(=O)OH 를 알킬화하는 것이 바람직하므로, 알킬화제로써 상기 알킬기를 제공해줄 수 있는 브로모아세트산 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 펩타이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 피부 부작용 및 끈적임이 없으며, 피부 표면에 장시간 보습막을 형성해 주어 우수한 보습 효과를 발휘한다. 구체적으로, 본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명에 따른 펩타이드 유도체들은 대조군인 버퍼용액 조건에 비해 20-30% 가량 향상된 수분 보유 능력을 보여주었고(도 1), 본 발명에 따른 펩타이드 유도체들이 포함된 제형의 경우 무첨가군 제형에 비해 8시간이 경과된 후 통계적으로 유의한 수준의 높은 피부전기 전도도를 나타내었으며, 피부 도포 후 12시간 후에도 탁월한 피부 수분 함량의 증가 효과를 보여주었다(도 2).
따라서, 또 하나의 양태로서, 본 발명은 본 발명의 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 보습용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 보습용 조성물은 용도 및 소망하는 효과에 따라서, 화장료 조성물 및 약학적 조성물을 모두 포함하는 개념이다.
바람직한 양태로서, 본 발명은 본 발명의 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 보습용 화장료 조성물에 관한 것이다.
보습용 화장료 조성물로 사용하는 경우, 상기 조성물을 피부, 두피 또는 모발에 적용될 수 있으며, 피부 노화 방지, 주름 개선, 및 피부 거칠음 개선을 위하여 사용할 수 있다.
또 하나의 바람직한 양태로서, 본 발명은 본 발명의 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 피부 건조증 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
약학적 조성물로 사용하는 경우, 피부 갈라짐, 홍반, 가려움증, 건선 또는 아토피와 같은 피부 건조증을 예방 또는 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 보습용 조성물에 포함되는 펩타이드 유도체는 피부 또는 체내에 흡수되지 않더라도 적어도 피부 표면에 보습막을 형성하면 효과를 발휘할 수 있는 것이므로, 그 분자량 범위에는 제한이 없으며, 통상 중량평균분자량 100 내지 10,000, 바람직하게는 100 내지 2,000인 범위의 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 보습용 조성물에 함유된 보습능이 우수한 펩타이드 유도체의 함량은 조성물의 용도, 적용 형태, 사용 목적 및 소망하는 효과에 따라서 적절히 조절 가능하며, 함량 대비 효과를 고려하여, 예컨대, 전체 조성물 중량에 대하여 0.0001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 0.01 내지 1 중량%인 것이 좋다.　 상기 유효 함량의 조성물 내 함량이 상기 범위 미만인 경우에는 실질적인 보습 효과를 얻을 수 없으므로, 상기 범위 이상이면 본 원료의 고보습능으로 인해 제형의 안정성을 떨어트릴 수 있고, 또한 함량 대비 얻어지는 효과가 미미하여 경제적이지 못하므로, 상기 범위인 것이 좋다.　　　
본 발명의 보습용 조성물은 투여 경로에 따라서, 경구, 경피, 피하, 또는 정맥 투여가 가능하며, 바람직하게는 경구 또는 경피, 보다 바람직하게는 경피 투여 가능한 조성물일 수 있다.
상기 화장료 조성물은 피부, 두피 또는 모발에 경피적으로 적용되고, 기초 화장품, 메이크업 화장품, 바디 제품, 면도용 제품, 모발 제품 등의 모든 화장품 제품의 제조에 사용 가능한 조성물을 의미하는 것으로, 경고제, 스프레이제, 현탁액, 유액, 크림, 젤, 폼 등의 형태로 제제화된 것일 수 있으나, 그 형태에 특별한 제한이 없다.
또한, 상기 약학 조성물은 보습 작용에 의하여 피부 및/또는 모발 건조증에 의하여 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료 효능을 발휘하는 것으로, 주로 경구적 또는 경피적으로 사용되며, 경고제, 스프레이제, 현탁액, 유액, 크림, 젤 등의 형태로 제제화된 것일 수 있으나, 그 형태에 특별한 제한이 없다. 상기 건조증에 의하여 유발되는 질병으로는 피부 갈라짐, 홍반, 가려움증, 건선, 아토피 등이 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 피부 갈라짐, 홍반, 가려움증, 건선 및 아토피 등으로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 건조증에 의하여 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 보습력이 우수한 화장료 조성물 및 약학 조성물은 그 우수한 보습력에 의하여 피부 노화 방지, 주름 개선 및 피부 거칠음 개선 등의 효과도 함께 나타낼 수 있어서, 우수한 피부 상태 개선 및 피부 상태 악화 억제 효과를 갖는다.　
상기 본 발명의 화장료 조성물 및 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에, 통상의 제품화 또는 제제화에 사용 가능한 모든 종류의 성분, 예컨대 향료, 색소, 살균제, 산화방지제, 방부제, 보습제, 점증제, 부형제, 희석제, 무기염류 및 합성 고분자 물질 등을 추가로 포함할 수 있으며, 그 종류와 함량은 최종 산물의 용도 및 사용 목적에 따라 적절하게 조절할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 적용되는 형태에 통상적으로 포함되는 용매를 포함하는 것일 수 있으며, 예컨대, 에탄올, 글리세린, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 1,2,4-부탄트리올, 솔비톨에스테르, 1,2,6-헥산트리올, 벤질알코올, 이소프로판올, 부탄디올, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌카보네이트, 글리세레스-26, 메틸글루세스-20, 이소세틸미리스테이트, 이소세틸옥타노에이트, 옥틸도데실미리스테이트, 옥틸도데칸올, 이소스테아릴이소스테아레이트, 세틸옥타노에이트 및 네오펜틸글리콜디카프레이트 등 중에서 선택된 1 종 이상을 포함할 수 있다.　 이러한 용매를 사용하여 본 발명의 조성물을 제조하는 경우 화합물의 종류에 따라 또는 용매의 혼합비에 따라 용매에 대한 화합물의 용해도가 조금씩 다르나, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자라면 제품의 특성에 따라 용매의 종류 및 사용량을 알맞게 선택하여 적용할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 경피 투여시의 경피 투과를 강화하기 위한 다양한 물질을 포함할 수 있다.　 예를 들어, 라우로켑람 유도체 및 올레인산, 모노올레이트 유도체의 에스테르 유도체, 아다팔렌, 트리티노인, 레틴알데하이드, 타자로틴, 살리실산, 아질라익산, 글라이콜산, 에톡시다이글라이콜, 트윈 80, 레시틴 올가노겔 등을 포함할 수 있다.　 또한, 본 발명의 조성물은 부가적인 기능을 부여하기 위해, 본 발명의 보습 효과를 부여해주는 조성물의 효과를 해치지 않는 범위 내에서 공계면활성제, 계면활성제, 비듬 방지제, 각질 연화제, 혈행 촉진제, 세포 활성제, 청량제, 보습제, 항산화제, pH 조절제, 정제수 등의 보조 성분들을 첨가할 수 있으며, 적용되는 형태에 따라서 적절한 향료, 색소, 방부제, 부형제 등의 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 보습능이 우수한 펩타이드 유도체는 인체 적용 시 피부 자극 등의 부작용이 없이 피부에 최적의 보습 상태를 유지시킴으로써, 건조함으로 인한 피부 문제로부터 피부 상태의 개선 및 악화 억제의 효과를 기대할 수 있는 물질이며, 외용 의약품, 화장품 제조 등의 산업 분야에 매우 유용한 물질이다.
또한, 본 발명에 의한 보습능이 우수한 펩타이드 유도체가 포함된 보습용 조성물의 경우 피부 수분 보유능력 개선에 탁월한 효과를 발휘하며, 작업 시 및 피부 적용 시의 응용성 및 펴발림성도 좋다. 이러한 보습능이 우수한 펩타이드 유도체가 포함된 피부 보습용 조성물은 피부 부작용 및 끈적임이 없으며, 피부 표면에 장시간 보습막을 형성해 주어 우수하고 지속적인 보습 효과, 피부 거칠음 개선 및 피부 노화 방지 등의 기능을 발휘할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 수분 보유능 측정 결과를 보여주는 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 보습 능력 측정 결과를 보여주는 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 펩타이드 유도체의 제조
본 발명에서는 일반적인 펩타이드 합성방법으로 Fmoc(9-luorenylmethoxycarbonyl)을 Nα-아미노산의 보호기로 사용하는 고상법과 N-알킬화 반응 과정을 통하여 총 24개의 화합물을 얻었으며, 그 구체적인 실시예는 다음과 같다.
우선, 하이드록실 레진인 Wang (HMP; 4-Hydroxymethylphenoxy) 레진 (1.1 mmol/g, Novabiochem Corporation)의 1 mmol에 대한 양을 측량하여 반응 용기에 넣은 다음, MC 30 ml을 첨가하여, 10분 동안 레진을 팽윤(swelling) 시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하고, DMF 용매에 녹인 Fmoc-라이신 또는 Fmoc-오르니틴 (4 eq.), DIC (2 eq.; Diisopropylcarbodiimide) & DMAP (0.1 eq.; 4-Dimethylaminopyridine) 혼합 용액을 용기에 첨가하여, 4시간 동안 반응을 시켰다. 다음으로, Wang 레진에 로딩한 아미노산 용액을 감압 하에서 제거하고, 레진을 DMF와 MC로 각각 30 ml Ⅹ 5회 세척하였다. Fmoc-아미노산이 로딩된 레진을 20 % 피페리딘으로 희석된 DMF 용액으로 10 분 동안 반응하여 탈 보호시킨 다음, DMF와 MC로 각각 30 ml Ⅹ 5회 세척하였다. 다음으로, Fmoc 보호기가 제거된 레진에, DMF 용매에 녹인 Fmoc-아미노산 (4 eq.), DIC (4 eq.; Diisopropylcarbodiimide), HOBt (4 eq.; N-hydroxybenzotriazole) 커플링 용액을 첨가하고, 4 시간 동안 실온에서 반응을 시켜 아미노산 커플링 반응을 유도하였다. 아미노산 커플링 반응 후, 세척한 소량의 레진에 카이저 테스트 용액 A, B, C[시약 A: 에탄올(100 ml) 내 닌하이드린 5 g), 시약 B: 에탄올(20 ml) 내 페놀 (80 g), 시약 C: 피리딘 (98 ml) 내 0.1M KCN (2 ml)]를 2-3 방울 첨가한 후, 100 ℃를 유지하면서 10분 동안 레진의 색깔 변화를 관찰하였다. 레진의 색깔 변화가 없는 경우 커플링 반응이 진행된 것으로 간주하고 다음 반응을 진행하였으며, 레진 색깔이 푸른색을 나타내면 미반응한 부분이 남아 있는 것으로 간주하여 아미노산 커플링 반응을 다시 진행하였다.
이와 같은 과정으로 합성된 펩타이드를 레진에서 제거하고 아미노산 사이드 체인 보호기를 탈보호화 시키기 위하여 TFA(trifluoroacetic acid), TIS(triisopropylsilane), 사이오아니졸(thioanisole), H2O, EDT(ethanedithiol)로 구성된 혼합물을 90:2.5:2.5:2.5:2.5 비율로 첨가하여 침전된 고형물을 생성시켰고, 이렇게 얻어진 침전물을 원심분리시켜, 여액의 TFA, TIS, 사이오아니졸, H2O, EDT 등을 제거하고, 3회 이상 반복하여 고형화된 펩타이드를 얻었다.
다음으로, 고형화 단계를 통해 얻은 펩타이드 1 mmol 을 물에 녹인 다음, 1N NaOH (4 eq.) 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후, 0 ℃로 냉각시킨 다음, 브로모아세트산(4∼8 eq.)을 천천히 첨가하였다. 냉각 상태로 10분 동안 교반한 후에, ice bath를 제거하고, 실온에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 60 ℃의 온도에서 4시간 동안 더 교반한 후에 반응을 종결하고, EA를 첨가하여, 물층을 3-4번 세척한 다음, 역상 크로마토그래피를 통해 N-알킬화된 펩타이드를 얻었다.
펩타이드 II-1, II-2, II-3, II-4, II-9, II-10, II-11, II-12 의 경우 구체적인 합성방법은 하기 반응식 2와 같다.
[반응식 2]
Figure 112011038489985-pat00011
펩타이드 II-5, II-6, II-13, II-14 의 경우 구체적인 합성방법은 하기 반응식 3과 같다.
[반응식 3]
Figure 112011038489985-pat00012
펩타이드 II-7, II-8, II-15, II-16 의 경우 구체적인 합성방법은 하기 반응식 4와 같다.
[반응식 4]
Figure 112011038489985-pat00013
상기 과정으로 얻은 펩타이드의 구체적인 정제 조건 및 분자량은 다음과 같다 (이하에서 사용하는 단위 % 는 특별한 언급이 없는 한 %(v/v) 를 나타낸다.).
실시예 1-1. 펩타이드 I-1의 제조
Rt=11.25 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=479
실시예 1-2. 펩타이드 I- 2 의 제조
Rt=10.65 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=595
실시예 1-3. 펩타이드 I- 3 의 제조
Rt=10.57 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=595
실시예 1-4. 펩타이드 I- 4 의 제조
Rt=10.38 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=825
실시예 1-5. 펩타이드 I- 5 의 제조
Rt=12.87 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=507
실시예 1-6. 펩타이드 I- 6 의 제조
Rt=11.25 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=623
실시예 1-7. 펩타이드 I- 7 의 제조
Rt=10.75 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=623
실시예 1-8. 펩타이드 I- 8 의 제조
Rt=10.58 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=867
실시예 1-9. 펩타이드 II - 1 의 제조
Rt=15.25 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=723
실시예 1-10. 펩타이드 II - 2 의 제조
Rt=14.87 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=772
실시예 1-11. 펩타이드 II - 3 의 제조
Rt=14.75 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=839
실시예 1-12. 펩타이드 II - 4 의 제조
Rt=15.45 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=888
실시예 1-13. 펩타이드 II - 5 의 제조
Rt=15.64 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=839
실시예 1-14. 펩타이드 II - 6 의 제조
Rt=14.65 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=888
실시예 1-15. 펩타이드 II - 7 의 제조
실시예 15) 펩타이드 Ⅱ-7: Rt=16.29 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=1070
실시예 1-16. 펩타이드 II - 8 의 제조
Rt=16.35 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=1119
실시예 1-17. 펩타이드 II - 9 의 제조
Rt=15.25 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=751
실시예 1-18. 펩타이드 II - 10 의 제조
Rt=14.55 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=801
실시예 1-19. 펩타이드 II - 11 의 제조
Rt=15.55 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=867
실시예 1-20. 펩타이드 II - 12 의 제조
Rt=14.75 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=916
실시예 1-21. 펩타이드 II - 13 의 제조
Rt=14.39 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=867
실시예 1-22. 펩타이드 II - 14 의 제조
Rt=14.31 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=916
실시예 1-23. 펩타이드 II - 15 의 제조
Rt=16.18 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=1112
실시예 1-24. 펩타이드 II - 16 의 제조
Rt=16.75 분 (0.01% TFA를 함유하는 5 % 내지 100 %의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)m/e, [M+H]+=1161
하기 표 1은 합성한 전체 펩타이드의 목록을 나타낸 것이며, asp 는 아스파르트산, glu 은 글루탐산, his 는 히스티딘, 및 arg 은 아르기닌을 나타낸다. 표 1 의 펩타이드 유도체들은 모두 다음 화학식 1의 펩타이드를 기본 구조로 한다.
[화학식 1]
Figure 112011038489985-pat00014
Figure 112011038489985-pat00015

No. n X1, X2 Y1, Y2 X1 & X2 이 W 일 때, R1 -4 Z1 Z2 Mass 분자량
이론치 실험치
Ⅰ-1 3 W, -H -CH2COOH R1 ,2 = CH2COOH -O -H 478.45 479.38
Ⅰ-2 3 W, -H -CH2COOH -CH2COOH -O -H 594.52 595.46
Ⅰ-3 3 -CH2COOH W, -H -CH2COOH -O -H 594.52 595.48
Ⅰ-4 3 W, -H W, -H -CH2COOH -O -H 824.74 825.84
Ⅰ-5 4 W, -H -CH2COOH R1 ,2 = CH2COOH -O -H 506.50 507.48
Ⅰ-6 4 W, -H -CH2COOH -CH2COOH -O -H 622.58 623.35
Ⅰ-7 4 -CH2COOH W, -H -CH2COOH -O -H 622.58 623.88
Ⅰ-8 4 W, -H W, -H -CH2COOH -O -H 866.82 867.72
Ⅱ-1 3 W, -H -CH2COOH R1 ,2 = CH2COOH Asp Glu 722.65 723.48
Ⅱ-2 3 W, -H -CH2COOH R1 ,2 = CH2COOH His Arg 771.78 772.86
Ⅱ-3 3 W, -H -CH2COOH -CH2COOH Asp Glu 838.72 839.65
Ⅱ-4 3 W, -H -CH2COOH -CH2COOH His Arg 887.85 888.79
Ⅱ-5 3 -CH2COOH W, -H -CH2COOH Asp Glu 838.72 839.65
Ⅱ-6 3 -CH2COOH W, -H -CH2COOH His Arg 887.85 888.35
Ⅱ-7 3 W, -H W, -H -CH2COOH Asp Glu 1068.94 1069.74
Ⅱ-8 3 W, -H W, -H -CH2COOH His Arg 1118.07 1119.18
Ⅱ-9 4 W, -H -CH2COOH R1 ,2 = CH2COOH Asp Glu 750.71 751.68
Ⅱ-10 4 W, -H -CH2COOH R1 ,2 = CH2COOH His Arg 799.83 800.75
Ⅱ-11 4 W, -H -CH2COOH -CH2COOH Asp Glu 866.78 867.58
Ⅱ-12 4 W, -H -CH2COOH -CH2COOH His Arg 915.90 916.79
Ⅱ-13 4 -CH2COOH W, -H -CH2COOH Asp Glu 866.78 867.68
Ⅱ-14 4 -CH2COOH W, -H -CH2COOH His Arg 915.90 916.78
Ⅱ-15 4 W, -H W, -H -CH2COOH Asp Glu 1111.02 1112.09
Ⅱ-16 4 W, -H W, -H -CH2COOH His Arg 1160.15 1161.35
제시된 합성 방법에 의해 합성한 펩타이드 유도체 I-5, I-6, I-7 및 I-8 를 1%(w/v)가 되도록 글리세린 5% 용액에 녹여 얻어진 용액 1ml씩을 화장솜에 적시고, 24 ℃, 45~50% RH(relative humidity) 하에서 적당한 시간 간격으로 중량의 변화를 측정하였다.
상기에서 얻어진 결과를 표 2 및 도 1에 나타내었다.
증발된 수분량(mg) 5분 15분 30분 60분 120분 240분 360분 보습능력
버퍼 15.7 57.1 91.5 153.9 264.7 395.7 499.5 100.0%
I-5 15.8 55.1 82.4 134.2 220.2 339.0 412.3 121.1%
I-6 19.1 69.2 81.1 124.8 211.1 303.2 398.1 125.4%
I-7 18.5 62.1 80.8 119.7 212.4 305.9 402.1 124.2%
I-8 19.0 56.0 79.4 111.9 204.9 298.6 385.0 129.7%
상기 표 2 및 하기 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 펩타이드 유도체 I-5, I-6, I-7 및 I-8를 포함하고 있는 용액의 경우 버퍼(5% glycerol 용액)에 비해 현저한 수분 보유 능력을 보여주고 있으며, 특히 I-6과 I-7 유도체를 포함한 제형의 경우 20~30% 가량의 향상된 수분 보유 능력을 보여주고 있다. 이러한 결과에 의하여, 다량의 카르복실기를 함유할 수 있도록 제조된 펩타이드 유도체의 높은 수분 보유 능력을 확인할 수 있었다.
실시예 3: 펩타이드 유도체 의 보습 능력 측정
펩타이드 유도체 I-5, I-6, I-7 및 I-8의 함유에 따른 화장품의 보습 효과를 비교하기 위하여 몇 가지 조합을 가지고 사람 피부에서의 보습 능력을 측정하였다.
즉, 제니코스(주)에서 제조한 아토펩 크림(사이클로메치콘, 베타인, 히아루론산 나트륨, 글리세린, 네오펜틸글리콜디카프레이트, 스쿠알란, 프로필렌 글리콜, 세테아릴 알코올, 소르비탄스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, 비즈왁스, 스테아르산, 라놀린 왁스, 글리세린 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 디메치콘, 토코페릴아세테이트, 알부틴, 황련 뿌리 추출물(Coptis Japonica Root Extract), 산뽕나무 뿌리 추출물(orus Bombycis Root Extract), 알로에베라잎즙, 카보머, 잔탄검, 메틸파라벤, 프레이그런스, 프로필파라벤, 트리에탄올아민, EDTA 2나트륨, 이미다졸리디닐우레아 함유 제형)에 각각 4종류의 펩타이드 유도체를 0.5% 되게 골고루 섞어 한 크림 제형으로 제작하고, 펩타이드 유도체가 포함되지 않은 제형을 비교 제형으로 준비한 후 각 조성물을 피시험자의 팔의 하박 안쪽에 일정량 (0.03g/16m2)을 도포한 후 잘 문지르고 나서, 도포전, 도포 4시간 후, 도포 8시간 후, 도포 12시간 후에 Courage & Khazaka Germany 사의 Corneometer CM825를 이용해 피부 전기 전도도를 측정하여 피부 수분 함량을 측정하였다.
도포 당시 보습능이 우수한 펩타이드 유도체를 함유한 4 가지 제형 모두 펴발림성이나 끈적임 등에 있어서 차이가 있지 않았으며, 도포 이후에 홍반, 가려움 등과 같은 피부 이상 현상이 나타나지 않았다.
또한, 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 보습능이 우수한 펩타이드 유도체가 포함된 제형의 경우 무첨가군(blank cream) 제형에 비해　8시간이 경과된 후 통계적으로 유의한 수준의 높은 피부전기 전도도를 나타내었으며, 피부 도포 후 12시간 후에도 탁월한 피부 수분 함량의 증가 효과를 보여주었다.

Claims (14)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 2의 구조를 가지는 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure 112013113032750-pat00018

    상기 식에서, R 및 R' 는 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 글라이신, 히스티딘, 라이신, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 트립토판 및 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 아미노산의 곁가지이고,
    n은 3 내지 7의 정수이고, 및
    m은 2 내지 5의 정수이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 펩타이드 유도체는 (N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-글루탐산, (N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-아르기닌, (N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-라이신, (N-알킬화된 라이신)-글루탐산-아르기닌, (N-알킬화된 라이신)-글루탐산-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)-글루탐산-라이신, (N-알킬화된 라이신)-아르기닌-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)-아르기닌-라이신, (N-알킬화된 라이신)-히스티딘-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-글루탐산, (N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-아르기닌, (N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-글루탐산-아르기닌, (N-알킬화된)-글루탐산-히스티딘, (N-알킬화된)-글루탐산-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-아르기닌-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)-아르기닌-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-히스티딘-라이신인 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. (상기에서, "-" 는 아미드 결합을 나타낸다.)
  4. 하기 화학식 3의 구조를 가지는 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure 112013113032750-pat00019

    상기 식에서, R 및 R' 는 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 글라이신, 히스티딘, 라이신, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 트립토판 및 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 아미노산의 곁가지이고,
    n은 3 내지 7의 정수이고, 및
    m은 2 내지 5의 정수이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 펩타이드 유도체는 (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-글루탐산, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-아르기닌, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-라이신, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-글루탐산-아르기닌, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-글루탐산-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-글루탐산-라이신, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아르기닌-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아르기닌-라이신, (N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-히스티딘-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-글루탐산, (N-알킬화된 오르니틴)- (N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-아르기닌, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-글루탐산-아르기닌, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-글루탐산-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-글루탐산-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아르기닌-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아르기닌-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-히스티딘-라이신인 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. (상기에서, "-" 는 아미드 결합을 나타낸다.)
  6. 하기 화학식 4의 구조를 가지는 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 4]
    Figure 112013113032750-pat00020

    상기 식에서, R 및 R' 는 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 글라이신, 히스티딘, 라이신, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 트립토판 및 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 아미노산의 곁가지이고,
    n은 3 내지 7의 정수이고, 및
    m은 2 내지 5의 정수이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 펩타이드 유도체는 (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-글루탐산, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-아르기닌, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-히스티딘, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아스파르트산-라이신, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-글루탐산-아르기닌, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-글루탐산-히스티딘, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-글루탐산-라이신, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아르기닌-히스티딘, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-아르기닌-라이신, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 라이신)-(N-알킬화된 라이신)-히스티딘-라이신, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-글루탐산, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-아르기닌, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-히스티딘, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아스파르트산-라이신, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-글루탐산-아르기닌, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-글루탐산-히스티딘, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-글루탐산-라이신, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아르기닌-히스티딘, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-아르기닌-라이신, (사이드 체인과 아미드 결합된 N-알킬화된 오르니틴)-(N-알킬화된 오르니틴)-히스티딘-라이신인 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. (상기에서, "-" 는 아미드 결합을 나타낸다.)
  8. 하기 화학식 5의 구조를 가지는 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 5]
    Figure 112013113032750-pat00021

    상기 식에서, R 및 R' 는 알라닌, 아스파르트산, 글루탐산, 글라이신, 히스티딘, 라이신, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 트립토판 및 티로신으로 이루어진 군에서 선택되는 동일하거나 상이한 아미노산의 곁가지이고,
    n은 3 내지 7의 정수이고, 및
    m은 2 내지 5의 정수이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 펩타이드 유도체는 (N-알킬화된 라이신)2-라이신-아스파르트산-글루탐산, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-아스파르트산-아르기닌, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-아스파르트산-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-아스파르트산-라이신, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-글루탐산-아르기닌, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-글루탐산-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-글루탐산-라이신, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-아르기닌-히스티딘, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-아르기닌-라이신, (N-알킬화된 라이신)2-라이신-히스티딘-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-아스파르트산-글루탐산, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-아스파르트산-아르기닌, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-아스파르트산-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-아스파르트산-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-글루탐산-아르기닌, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-글루탐산-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-글루탐산-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-아르기닌-히스티딘, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-아르기닌-라이신, (N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴-히스티딘-라이신인 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    (상기에서, "-" 는 아미드 결합을 나타내고; "(N-알킬화된 라이신)2-라이신" 은 라이신의 N-말단과 사이드 체인에 각각 N-알킬화된 라이신이 아미드 결합을 이루고 있는 것을 나타내고; 및 "(N-알킬화된 오르니틴)2-오르니틴" 은 오르니틴의 N-말단과 사이드 체인에 각각 N-알킬화된 오르니틴이 아미드 결합을 이루고 있는 것을 나타낸다.)
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항의 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 보습용 화장료 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 피부, 두피 또는 모발에 적용되는 것인 보습용 화장료 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 피부 노화 방지, 주름 개선, 또는 피부 거칠음 개선을 위한 것인 보습용 화장료 조성물.
  13. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항의 펩타이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 피부 건조증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 피부 건조증은 피부 갈라짐, 홍반, 가려움증, 건선 또는 아토피인 약학 조성물.
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