CN1582302A - 皮肤药用和化妆品用的活性寡肽 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了寡肽及其衍生物，肽类似物及其衍生物以及这些化合物的药用盐，这些化合物符合下列通式(I)：如上式其中：R1表示H，－C(O)－R7，－SO2－R7，－C(O)－OR7或－C(O)－N(R7) 2，R2彼此独立地表示H或(C1－C4)烷基，R3和R6彼此独立地表示－(CH2) q－N(R1)R8，R4和R5彼此独立地表示－CH2－OR2，－CH(CH3)OR8或－CH2－CH2－OR8，R7表示氢原子、任选取代的(C1－C19)－烷基；任选取代的(C1－C19)－链烯基；苯基－(C1－C4)－烷基，其中的苯基在对位由氨基任选取代，R8表示H，－(C1－C4)－烷基，－C(O)－R7，－C(O)－OR7，－C(O)－N(R7) 2或－SO2－R7；X表示氧(－O－)或－NH－；或当X＝O时，XR7也表示α－生育酚、生育三烯酚或视黄醇的酯或羧酸(R7＝H)，m，n，p彼此独立地表示0或1，而R3和R6中的q彼此独立地表示1－4的整数，条件是下列条件不同时成立：R4＝－CH(CH3)－OH和R5＝－CH(CH3)－OH和R6＝－(CH2) 4－NH2；本发明还公开了含有至少一种通式(I)化合物的皮肤药用和/或化妆品用的活性组合物。

Description

皮肤药用和化妆品用的活性寡肽
本发明涉及药用、皮肤药用和化妆品用活性寡肽及其衍生物、肽类似物及其衍生物及其在皮肤药用和化妆品用活性组合物中的应用。
已知皮肤衰老的基本机制发生在细胞外基质，即位于上皮细胞和结缔组织之间交叉点的所谓的基础薄层中。细胞外基质的再生是非常重要的，因为这将显著影响与其接触的细胞的行为，特别是那些细胞的生长、迁移、增殖、形态和功能。在细胞外基质中的成纤维细胞合成的胶原与衰老相关性减少，结果导致由这些细胞所分泌的化学物质的量减少。由于皮肤蛋白含有约80％的胶原，在组织中胶原浓度少量的自然减少会对皮肤的物理和生理特性产生明显的影响。
Katayama等人(The Journal of Biological Chemistry，第268卷，第14期，9941-9944页，1993)发现刺激胶原和纤连蛋白的最低亚片段序列由五肽Lys-Thr-Thr-Lys-Ser表示。四个或更少氨基酸的序列具有更轻微的刺激效果或者不具有刺激效果。
欧洲专利申请WO 00/15188描述了棕榈酰化的五肽，棕榈酰-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser作为治疗皮肤衰老、加速伤口愈合和增加皮肤水分的成分的效果。
已经发现经选择的新寡肽及其衍生物以及肽类似物及其衍生物(下文称作“本发明的化合物”)具有特别高的药用和/或化妆品用效果，因此特别适合用于皮肤药用和/或化妆品用有效的组合物。本发明的化合物扩散迅速，并以足够的浓度通过细胞膜到达细胞内的作用位点，在此他们能显著提高胶原和纤连蛋白的量。因此，本发明的化合物对细胞外基质施加了令人惊奇的积极的和刺激性效果，而细胞外基质对皮肤的物理和生理外观具有决定性的影响。尤其是，与现有技术已知的其他化合物相比，本发明的化合物诱导对胶原的合成更快速和更强烈的刺激。所述本发明化合物对胶原合成更快速和更强烈的刺激可能是通过分子量减少、氨基酸中N-甲基基团的引入以及用例如脂肪酸酯对氨基酸的修饰所获得的协同作用的结果。但是，本发明不受此种解释的限制。
本发明被限定在权利要求书中并且特别涉及经过选择的、新的寡肽及其衍生物、肽类似物及其衍生物以及这些化合物的药用盐，因此，本发明的特征在于这些化合物由下列通式(I)表示：
其中：
R1表示H，-C(O)-R7，-SO2-R7，-C(O)-OR7或-C(O)-N(R7)2，
R2彼此独立地表示H或C1-C4烷基，
R3和R6彼此独立地表示-(CH2)q-N(R1)R8，
R4和R5彼此独立地表示-CH2-OR2，-CH(CH3)OR8或-CH2-CH2-OR8，
R7表示氢原子、任选由卤素、羟基、羧基、氨基、巯基、1，2-二硫代戊基(dithiolanyl)和/或磺盐独立地一取代或多取代的(C1-C19)-烷基；任选取代的(C1-C19)-烯基；苯基-(C1-C4)-烷基，其中的苯基在对位由氨基任选取代；或
R8表示H，-(C1-C4)-烷基，-C(O)-R7，-C(O)-OR7，-C(O)-N(R7)2或-SO2-R7
X表示氧(-O-)或-NH-；或
当X＝O，XR7也表示α-生育酚、生育三烯酚或视黄醇的酯或羧酸(R7＝H)，
m，n，p彼此独立地表示0或1，而R3和R6中的q彼此独立地表示1-4的整数，条件是下列条件不同时成立：R4＝-CH(CH3)-OH和R5＝-CH(CH3)-OH和R6＝-(CH2)4-NH2。
优选地，下列条件不同时成立：R4＝-CH2-OH或-CH(CH3)-OH和R5＝-CH(CH3)-OH和R6＝-(CH2)4-NH2。优选地，下列条件不同时成立：R2＝H和R4＝-CH2-OH或-CH(CH3)-OH和R5＝-CH(CH3)-OH和R6＝-(CH2)4-NH2。
按照对R1，R2，R7和R8的定义，通式(I)化合物包括相应氨基酸的二肽、三肽、四肽和五肽及其衍生物以及相应的肽类似物。
含有取代基R3或R6的通式(I)的氨基酸残基来自赖氨酸(Lys)、鸟氨酸(Orn)、2，4-二氨基丁酸(Dab)或2，3-二氨基丙酸(Dap)以及这些氨基酸或氨基酸衍生物的残基。
含有取代基R4或R5的通式(I)的氨基酸残基来自丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、高丝氨酸[H2N-CH((CH2)2-OH)COOH，(HSe)]以及这些氨基酸或氨基酸衍生物的残基。
下表显示了衍生上述通式(I)化合物的氨基酸：
R1(N(R2)CH(R3)C(O)衍生自： N(R2)CH(R4)C(O)衍生自： N(R2)CH(R5)C(O)衍生自： N(R2)CH(R6)C(O)衍生自： N(R2)CH(R4)C(X)R7衍生自：
  赖氨酸(Lys)鸟氨酸(Orn)2，4-二氨基丁酸(Dab)2，3-二氨基丙酸(Dap) 丝氨酸(Ser)高丝氨酸(HSe)苏氨酸(Thr) 丝氨酸(Ser)高丝氨酸(HSe)苏氨酸(Thr) 赖氨酸(Lys)鸟氨酸(Orn)2，4-二氨基丁酸(Dab)2，3-二氨基丙酸(Dap) 丝氨酸(Ser)高丝氨酸(HSe)苏氨酸(Thr)
残基[R1(N(R2)CH(R3)C(O)-]优选来自赖氨酸。
在[-N(R2)CH(R4)C(O)-N(R2)CH(R5)C(O)-]位的残基[-N(R2)CH(R4)C(O)-]优选来自苏氨酸。
残基[-N(R2)CH(R5)C(O)-]优选来自苏氨酸。
残基[-N(R2)CH(R6)C(O)-]优选来自鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸(Dab)和2，3-二氨基丙酸(Dap)。
末端残基[-(N(R2)CH(R4)C(O)-XR7]优选来自丝氨酸。
通式(I)化合物优选含有下列序列：
序列1：-Ser-Ser-Orn-
序列2：-Thr-Thr-Orn-
序列3：-Thr-Thr-Dab-
序列4：-Thr-Thr-Dap-
含有序列：-Ser-Ser-Orn-，Lys-Thr-Thr-Orn-Ser，Lys-Thr-Thr-Dab-Ser和Lys-Thr-Thr-Dab-Ser以及带有取代基R1、R2、R7和R8的衍生序列的化合物是特别优选的。
通式(I)所包括的进一步优选的多肽将在下文中论述。
优选的通式(I)化合物还包括其中当n或p＝0时，m＝0的那些化合物。
术语“肽”和“寡肽”尤其分别包括天然的氨基酸、肽和寡肽。肽类似物分别指通过合成修饰的氨基酸、肽和寡肽，例如，氮原子上连接甲基(CH3-N＝)。本发明的衍生物尤其指的是末端氨基或羧基被转化的氨基酸、肽和寡肽，例如，其中的末端羧基被酯化。
通式(I)的化合物特别适合作为药用、皮肤药用和/或化妆品用的活性成分，用于制备药用、皮肤药用和/或化妆品用的活性组合物，特别是用于增加人皮肤中的胶原和纤连蛋白的量。
此外，本发明涉及本发明化合物及其盐的制备方法及其作为药用、皮肤药用和/或化妆品用的活性成分的应用，以及含有至少一种本发明化合物的药用、皮肤药用和/或化妆品用的活性组合物。
而且，本发明还涉及本发明化合物用于制备促进伤口愈合和刺激皮肤保湿药物的应用，以及延缓或治疗皮肤衰老，特别是皱纹的形成的方法，所述方法包括在皮肤上施用本发明的化合物和/或本发明的组合物。
上文所使用的概括性术语的定义如下：
卤素指氯、溴或碘，优选氟。
烷基作为基团本身或作为烷氧基官能团的结构元素包括直链和支链烷基。例如，作为直链残基的甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基或正十九烷基以及作为支链残基的异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异戊基。作为烷基的R2和/或R8优选是指甲基、乙基和丙基，优选甲基。如果作为R1一部分的R7指或含有烷基残基，其优选表示8-22个碳原子，优选14-17个碳原子的烷基。如果XR7含有烷基残基，优选其表示1-22个碳原子，优选1-4个碳原子的烷基。
链烯基指单或多不饱和、任选取代的烷基，例如8(Z)-十七碳烯基、8(Z)，11(Z)-十七碳二烯基、4(Z)，7(Z)，10(Z)，13(Z)-十九碳四烯基、8(Z)-11-羟基十八碳烯基。
α-生育酚基指(D)-，(L)-或(DL)-2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基十三烷基)-6-苯并二氢吡喃基。生育三烯基(Tocotrienyl)指2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基-3′，7′，11′-十三碳三烯)-6-苯并二氢吡喃基的任何异构体。视黄基指3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯-1-基。
通式(I)化合物可以和酸形成单价或多价、均一或混合盐，例如，与无机酸，如盐酸、溴酸、硫酸或磷酸；或与适当的有机脂肪族饱和或不饱和羧酸，如脂肪族单或二羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙二醇酸、琥珀酸、富马酸、丙二酸、马来酸、草酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、乳酸或酒石酸；或者与芳香羧酸，如苯甲酸或水杨酸；或与芳香族-脂肪族羧酸，如扁桃酸、肉桂酸；或者与芳香杂环羧酸，如烟酸；或者与脂肪族或芳香族磺酸，如甲磺酸或甲苯磺酸形成盐。优选皮肤医用盐，特别是与乙酸和/或乳酸形成的盐。
通式(I)化合物还包括可能的异构体形式及其混合物，例如，外消旋混合物和旋转异构体混合物。
通式(I)中所提到的氨基酸可以具有L或D构型，或者表示二种构型的混合物。
尤其是，Thr也表示异构体形式，同分异构的别苏氨酸(allo-Thr)、D-Thr或D-allo-Thr或者是在序列中各自位置的Thr与D-Thr或allo-Thr与D-allo-Thr的混合物。
在通式(I)的化合物中，优选化合物的下列标识或下列基团，其中：
R1是氢、-C(O)-R7、-SO2-R7、-C(O)-OR7或-C(O)-N(R7)2，优选其中的R1是氢、-C(O)-R7或-SO2-R7，优选氢或-C(O)-R7；
R2彼此独立地表示氢或甲基；
R3，R6彼此独立地表示-(CH2)q-N(R1)R8，优选彼此独立地是(CH2)q-NH2；
R4，R5彼此独立地是-CH2-OR8，-CH(CH3)OR8或-CH2-CH2-OR8，优选彼此独立地表示-CH2-OH、-CH(CH3)OH或-CH2-CH2-OH；
R7优选表示氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基或正十九烷基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异戊基、苯基、叔丁基苯基、甲苯基、1-或2-萘基、全氟丁基、十五碳氟庚基、(+)-或(-)-莰烷(bornan)-2-onyl、8(Z)-十七碳烯基、8(Z)，11(Z)-十七碳二烯基、4(Z)，7(Z)，10(Z)，13(Z)-十九碳四烯基或8(Z)-11-羟基十八碳烯基、在ω位用氨基取代的1，2-二硫代戊基或C1-C19烷基或由甲基、氨基或卤素在邻-和/或对位任选取代的苯基，优选作为XR7一部分的R7表示卤素、甲基、乙基和/或作为R1一部分的R7表示含有14-17个碳原子的烷基残基。
R8表示氢、C1-C4-烷基或-C(O)-R7，优选氢或甲基。
X表示氧、-NH-，优选氧。
当X＝O时，XR7也表示α-生育酚、生育三烯酚或视黄醇的酯或羧酸(R7＝H)，优选羧酸；
m，n，p彼此独立地表示0或1，和
R3和R6中的q彼此独立地表示整数1，2，3或4。
R7-C(O)-最优选表示带有6，8，10，12，14，16或18个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸残基，优选饱和脂肪酸对应的残基，优选辛酸对应的残基[CH3-(CH2)6-C(O)-]、月桂酸对应的残基[CH3-(CH2)10-C(O)-]、十四烷酸对应的残基[CH3-(CH2)12-C(O)-]、棕榈酸对应的残基[CH3-(CH2)14-C(O)-]和/或硬脂酸对应的残基[CH3-(CH2)16-C(O)-]。
通式(I)化合物的代表性示例列在表5中(实施例7之后)。
可以按照肽化学中已知的方法制备本发明的化合物。优选的步骤包括完全合成本发明的化合物，例如通式(I)的化合物，任选裂解掉残余的保护基团和任选酰化自由氨基和/或将所获得的化合物转化为酸加成盐和/或将所获得的酸加成盐转化为对应的共轭碱或另一种盐。
本发明的化合物可以用于制备皮肤药用和/或化妆品用的活性组合物。此类组合物含有有效量的至少一种本发明化合物或其盐，以本发明的化合物和填充剂的重量为基础计算，本发明化合物的用量范围是从0.5ppm至5,000ppp(重量/重量)，优选在1ppm至1000ppm(重量/重量)之间。本发明的化合物可以作为溶液、分散体、乳剂或包胶在载体中使用，例如在大、微或纳米胶囊中，在脂质体或乳糜微粒中，或包封在大、微或纳米微粒中或在微真菌中或吸附在粉末化的有机聚合物、滑石粉、膨润土和其他无机载体中。
本发明的化合物可以用于任何制剂形式，例如乳液、乳剂、洗剂、药膏、凝胶状和粘性、腾升(lifting)和乳化的聚合物、香脂、香波、肥皂、凝胶、粉剂、栓剂(stick)、喷剂、润肤油、面膜或用于透皮涂敷的泥膏剂。
本发明的化合物可以与任何其他常用的成分一起使用，例如提取的脂类和/或合成的脂类、凝胶性和粘性、腾升和乳化的聚合物、水或脂溶的活性剂、植物提取物、组织提取物、海洋提取物、防晒剂、抗氧化剂、水分保持和阻隔物质以及皮肤再生剂。
本发明的化合物用于化妆品，以促进伤口愈合和水合作用以及用于所有的皮肤护理品中，特别是抗皱纹的形成和加重以及抗所有自然或加速(太阳光线、污染)的皮肤衰老的皮肤护理品。
本发明的化合物以及含有该化合物的化妆品和皮肤药物组合物可以用于制备促进伤口愈合和水合作用的药物以及用于所有的皮肤护理品，特别是抗皱纹的形成和加重以及抗所有自然或加速(太阳光线、污染)的皮肤衰老的皮肤护理品。
本发明还涉及用于延缓或治疗皮肤衰老，特别是皱纹的形成的方法，所述方法包括在皮肤上施用本发明的化合物。类似地，本发明还涉及用于加速伤口愈合和/或改进皮肤水合作用的方法，所述方法包括在皮肤上施用本发明的化合物。
下列实施例用于说明本发明，而不限制其范围。本说明书和实施例1-7中使用了下列简写：
AcOH：乙酸
Boc：叔丁氧羰基
Dab：2，4-二氨基丁酸
Dap：2，3-二氨基丙酸
DBU：1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(1，5-5)
DIPEA：二异丙基乙基胺
DMEM：Dulbecco′s Modified Eagle Medium
Et：乙基
FCS：胎牛血清
HSe：高丝氨酸
Hyp：羟脯氨酸
Gly：甘氨酸
Lipoyl：α-D，L-硫辛酸
Me：甲基
MEM：极限必需培养基
N-Me-Ser： N-甲基-丝氨酸
N-Me-Thr：N-甲基-苏氨酸
NMM：N-甲基吗啉
Orn：鸟氨酸
Palm：棕榈酰
PBS：磷酸缓冲液
Pr：丙基
RT：室温
TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四氟硼酸-四甲基脲盐
tBu：叔丁基
TFA：三氟乙酸
TGF-β1：转化生长因子-β
实施例1：通过用本发明的寡肽衍生物处理，测定对成纤维细胞培养物(ATCC CCL110)中I和III型胶原合成的刺激作用。
方法：
使用天狼星红微量分析法(Sirius Red microassay)测量成纤维细胞中I和III型胶原的含量。在用相应的寡肽衍生物温育24小时后进行胶原的定量测定。确定细胞外累积的胶原。使用维生素C和TGF-β-1作为阳性对照。
方法：
以约125,000细胞/孔的密度在6孔细胞培养板中的培养基中温育ATCC CCL110成纤维细胞2天(37℃/5％CO2)。此后，丢弃培养基并用PBS冲洗2次，加入1ml含有相应的测试物质的测试培养基。在37℃/5％CO2的培养条件下与测试物质一起再温育24小时后，用天狼星红分析法测定细胞外胶原。
细胞外天狼星红分析：
温育后，将测试培养基的总量(1ml)转移至平底24孔板中并在55℃干燥过夜。在室温下用1ml/孔的Bouin’s固定液固定样品。丢弃固定溶液并用水冲洗板2-3次。在干燥板以后，加入1ml天狼星红染色试剂。
在室温下，以中等强度在微板搅拌器上震荡样品1小时。此后，丢弃天狼星红染色试剂并用0.01N的盐酸冲洗板。将染色的物质溶解在0.3ml的0.1N NaOH溶液中并在室温下在微板搅拌器上震荡1小时。
将200μl的溶液转移至平底96孔板中，以0.1N的NaOH溶液作为空白，在540nm测量光密度。
材料：
培养基：MEM+10％FCS+100 IU/ml青霉素+0.1mg/ml链霉素+1mM非必需氨基酸+1mM丙酮酸钠+2mM L-谷氨酰胺。
测试介质：不含酚红(AMIMED)的DMEM+100 IU/ml的青霉素+0.1mg/ml的链霉素+80μg/ml的(β)-氨基丙腈。
物质的稀释：
将维生素C 100mM(SIGMA A4034)在测试介质中稀释至50μg/ml。
将转化生长因子TGFβ1 1μg/ml(SIGMA T1654)在测试介质中稀释至0.1ng/ml。
以10mM的常规浓度制备本发明的寡肽衍生物并在测试介质中稀释至50μM。
用于天狼星红微量分析法的试剂：
天狼星红F3BA染色试剂作为母液，在饱和苦味酸水溶液中的浓度是1mg/ml。Bouin’s固定液：15ml饱和苦味酸水溶液+5ml甲醛+1ml乙酸。结果示于下表1中。
表1：24小时后，I和III型胶原的定量测定
除特别说明外，测试物质的浓度是50μM  细胞外
没有活性成分的对照样品  100％
TGFβ1 0.1ng/ml  115％
维生素C  128％
H-Dab-Ser-OH x 2TFA  131％
H-Lys-allo-Thr-allo-Thr-Lys-Ser-OH x 3AcOH  139％
H-Lys-Thr-allo-Thr-Lys-Ser-OH x 3AcOH  134％
H-Lys-Thr-Thr-Dab-Ser-OH x 3AcOH  137％
Lipoyl-Lys(Lipoyl)-Thr-Thr-Lys(Lipoyl)-Ser-OH  162％
Palm-Lys-Thr-Ser-Lys-Ser-OH  128％
实施例2：用本发明的寡肽衍生物处理后，纤连蛋白含量的测定
方法：
通过免疫斑点印迹法测定成纤维细胞中纤连蛋白(层粘连蛋白或胶原VII)的含量。按照与实施例1所描述的相同方法进行细胞的培养和温育。此后，裂解细胞并将裂解产物(0.5ml)印迹在点膜仪(bio-dot)的硝酸纤维素膜上。然后按照蛋白质印迹法用人纤连蛋白的特异性初级抗体温育膜。使用碱性磷酸酯酶的共轭物作为第二抗体。染色和终止反应后，通过半定量目测条带的强度。结果示于表2。
表2：温育24小时后，纤连蛋白(或层粘连蛋白V或VII型胶原)的定量测定结果
除非特别说明，测试物质的浓度为50μM 细胞外(相对染色强度)
没有活性成分的对照样品 ++
TGFβ1 0.1ng/ml ++
维生素C +++(+)
H-Dab-Ser-OH x 2 TFA ++++
H-Lys-allo-Thr-allo-Thr-Lys-Ser-OH x 3AcOH ++++
H-Lys-Thr-Thr-Dab-Ser-OH x 3AcOH ++++
H-Lys-Thr-allo-Thr-Lys-Ser-OH x 3AcOH +++(+)
Lipoyl-Lys(Lipoyl)-Thr-Thr-Lys(Lipoyl)-Ser-OH ++++++
Palm-Lys-Thr-Ser-Lys-Ser-OH +++(+)
实施例3：软膏制剂
方法：将组分1-5(A)加热至70℃。将组分6-7(B)加热至75℃。在搅拌下，将B加入A中，冷却至50℃，搅匀并冷却至30℃。此后，依次加入组分8-9(C)和组分10(D)并搅拌冷却。制剂配方如表3所示。
表3
编号 组分 ％重量/重量
 1 (A)Tego Care 450 3.00
 2    鲸蜡芳基醇(letearylalcohol) 2.25
 3    硬脂酸甘油酯 2.25
 4    油酸癸酯(Cetiol)868 10.00
 5    角鲨烷 5.00
 6 (B)去离子水 66.995
 7    透明质酸钠 5.00
 8 (C)甘油 5.00
 9    苯氧基乙醇/尼泊金(甲，乙，丙，丁)酯(Phenonip) 0.5
 10 (D)辛基-1-SO2-Lys-Ser-Ser-Dab-Ser-OH 0.005
实施例4：凝胶制剂
方法：将组分2-6(A)依次溶解在去离子水中。在用组分7(B)调节pH至6.0以后，加入组分8(C)。制剂配方示于表4中。
表4
编号  组分 ％重量/重量
 1  (A)去离子水 92.095
 2     1，3-丁二醇 5.00
 3     苯氧基乙醇尼泊金(甲，乙，丙，丁)酯(Phenonip) 0.50
 4     Abil B 8843 1.50
 5     羧甲基纤维素 0.15
 6     聚羰乙烯Ultrez 10 0.75
 7  (B)NaOH
 8  (C)辛基-SO2-Lys-Ser-Ser-Lys-Ser-OH 0.005
实施例5-7：
下列实施例5-7描述了本发明的通式(I)化合物以及此类化合物的盐的合成。使用质子核磁共振(NMR)、高效液相色谱(HPLC)-电喷雾质谱(MS)或元素分析方法分析按照实施例所获得的洗脱液和产物。可以按照下文所描述的已知的方法(M.Bodanszky″肽合成的实施(ThePractice of Peptide Synthesis)″，Springer，第二版，1994的通用指南)制备化合物。因此，在固相合成中，氨基酸，例如丝氨酸的羧基末端与树脂结合，而其氨基由保护基保护，例如由Fmoc保护基保护。例如用Boc或叔丁基保护侧链。如果需要，选择性地去掉保护基，以使利用在肽合成中常用的试剂连接更多的氨基酸衍生物，直至完全合成所需要的链。此后，从树脂上分别去掉肽或肽类似物的羧基末端并将该羧基末端与不同的残基C(O)-R7，SO2-R7，C(O)-OR7或C(O)-N(R7)2相连，由此去掉保护基。
实施例5：H-Lys-Thr-Ser-Orn-Ser x 3 TFA
H-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Orn(Boc)-Ser(tBu)-OH x TFA(5a)的合成：
在典型的固相合成方案中，通过重复连接18.7g(14.0mmol，电荷：0.75mmol/g)的市售的H-Ser(tBu)-三苯甲基氯树脂和16.8mmol的氨基酸Fmoc-Orn(Boc)-OH，Fmoc-Thr(tBu)-OH(2x)，Fmoc-Lys(Boc)-OH，18mmol的TBTU，33.6mmol的三甲基吡啶(collidin)，用溶于二甲基甲酰胺(DMF)的1％的DBU(2 x 5min)脱保护，用溶于二氯甲烷1％的TFA溶液从树脂上剥离并在Sephadex LH20上纯化制备五肽，产率：9.3g(64％)。
H-Lys-Thr-Ser-Orn-Ser-OH x 3TFA(5b)的合成：
在室温，在由59ml的TFA、1.25ml的水和1.25ml的三异丙基硅烷(triisopropylsilan)组成的混合物中搅拌9.3g的5a 1小时。在体积减少至1/3后，用二乙基醚沉淀，产率：6.0g(76％)。
实施例6：
CH3-(CH2)7-SO2-Lys-Thr-Ser-Orn-Ser x 2 TFA(6)的合成：
将2g(2.2mmol)的5a溶解在DMF(20ml)中并在室温下用0.48g(2.3mmol)1-辛烷磺酰氯(1-octanesulfochloride)和0.48g(4.0mmol)DIPEA搅拌10小时。在溶剂蒸发以后，用59mlTFA、1.25ml水和1.25ml三异丙基硅烷(triisopropylsilan)在室温搅拌粗产物1小时。在减到1/3体积后，用二乙基醚沉淀并在Sephadex LH20上纯化，产率：1.4g(70％)。
也可以用无机酸，例如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4或有机酸，例如甲酸、草酸或酒石酸质子化肽或共轭体，获得6的对应盐。
实施例7：H-Dab-Ser-OH x 2AcOH
按照实施例5a描述的固相方案，将所获得的H-Dab-Ser-OH x 2TFA(3.0g，6.90mmol)在乙酸盐中类似的转化到离子交换器上，产率2.0g(90.0％)。
按照实施例5-7所描述的方法也可以合成下列化合物：
表5：
 序号  序列  ESI-MS
 1  H-Dap-Ser-OH x 2TFA  192.1
 2  Palm-Orn-Ser-OH x TFA  458.5
 3  Palm-Orn-N-Me-Ser-OH x TFA
 4  Palm-Dab-Ser-OH x TFA  444.3
 5  月桂酰-Lys-Ser-OH x TFA  416.5
 6  Palm-Lys-Ser-OH x TFA  472.7
 7  油酰-Lys-Ser-OH x TFA  498.6
 8  Palm-Lys-Thr-Thr-Dap-Ser-OH x 2AcOH  760.8
 9  Palm-Lys-Thr-Thr-Dab-Ser-OH x 2AcOH  775.0
 10  月桂酰-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH  732.8
 11  十四碳酰-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH  760.8
 12  硬脂酰-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH  817.1
 13  棕榈油酰-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH  787.1
 14  油酰-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH  815.0
 15  二十碳烯酰(Eicosaenoyl)-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH  843.1
 16  Palm-Lys-Thr-Thr-Orn-Thr-OH x 2AcOH  803.1
 17  Palm-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH  761.0
 18  十八烷基-NH-C(O)-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH  846.1
 19  十六烷基-NH-C(O)-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH  818.1
 20  十四烷基-NH-C(O)-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH  790.1
 21  Palm-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH  788.9
 22  Palm-Lys-Thr-Thr-Orn-N-Me-Ser-OH x 2AcOH
 23  Palm-Lys-Thr-Thr-N-Me-Orn-Ser-OH x 2AcOH
 24  Palm-Lys-Thr-N-Me-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
 25  Palm-Lys-N-Me-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
 26  Palm-N-Me-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
 27  Palm-Lys-N-Et-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
 28  Palm-Lys-N-Pr-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
 29  C8H17-SO2-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH  726.8
 30  C16H33-SO2-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH  839.1
 31  C7F15-C(O)-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH  946.8
 32  H-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-ORetinyl 3 x 2AcOH

Claims (26)

1.寡肽及其衍生物，肽类似物及其衍生物以及这些化合物的药用盐，其特征在于这些化合物符合下列通式(I)：
其中：
R1表示H，-C(O)-R7，-SO2-R7，-C(O)-OR7或-C(O)-N(R7)2，
R2彼此独立地表示H或-(C1-C4)烷基，
R3和R6彼此独立地表示-(CH2)q-N(R1)R8，
R4和R5彼此独立地表示-CH2-OR2，-CH(CH3)OR8或-CH2-CH2-OR8，
R7表示氢原子、任选由卤素、羟基、羧基、氨基、巯基、1，2-二硫代戊基和/或磺基独立地一取代或多取代的(C1-C19)-烷基；任选取代的(C1-C19)-烯基；苯基-(C1-C4)-烷基，其中的苯基在对位由氨基任选取代；或
R8表示H，-(C1-C4)-烷基，-C(O)-R7，-C(O)-OR7，-C(O)-N(R7)2或-SO2-R7
X表示氧(-O-)或-NH-；或
当X＝O时，XR7也表示α-生育酚、生育三烯酚或视黄醇的酯或羧酸(R7＝H)，
m，n，p彼此独立地表示0或1，而R3和R6中的q彼此独立地表示1-4的整数，
条件是下列条件不同时成立：R4＝-CH(CH3)-OH和R5＝-CH(CH3)-OH和R6＝-(CH2)4-NH2。
2.权利要求1的化合物，其特征在于下列条件不同时成立：R4＝-CH2-OH或-CH(CH3)-OH和R5＝-CH(CH3)-OH和R6＝-(CH2)4-NH2；优选地是下列条件不同时成立：R2＝H和R4＝-CH2-OH或-CH(CH3)-OH和R5＝-CH(CH3)-OH和R6＝-(CH2)4-NH2。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于[R1(N(R2)CH(R3)C(O)-]残基衍生自赖氨酸。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其特征在于[-N(R2)CH(R4)C(O)-N(R2)CH(R5)C(O)-]中的残基[-N(R2)CH(R4)C(O)-]衍生自苏氨酸。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其特征在于[-N(R2)CH(R5)C(O)-]残基衍生自苏氨酸。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其特征在于[-N(R2)CH(R6)C(O)-]残基来自鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸和2，3-二氨基丙酸。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其特征在于[-(N(R2)CH(R4)C(O)-XR7]残基衍生自丝氨酸。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其特征在于所述化合物含有下列序列之一：
列1：-Ser-Ser-Orn-
序列2：-Thr-Thr-Orn-
序列3：-Thr-Thr-Dab-
序列4：-Thr-Thr-Dap-
9.权利要求1-8任一项的化合物，其特征在于所述化合物含有下列序列之一：-Ser-Ser-Orn-、Lys-Thr-Thr-Orn-Ser、Lys-Thr-Thr-Dab-Ser或Lys-Thr-Thr-Dab-Ser以及用取代基R1、R2、R7和R8相应衍生的序列。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其特征在于在R2和/或R8中的烷基彼此独立地表示甲基、乙基和丙基，优选甲基；以及在R1和/或R7中的烷基分别含有1-4或8-22个碳原子，优选1或2或14-17个碳原子。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其特征在于通式(I)的化合物与酸形成单价或多价、均一或混合的盐，优选与无机酸或适当的有机脂肪族饱和或不饱和羧酸，或者与芳香族羧酸，或者与芳香族-脂肪族羧酸，或者与杂环芳香族羧酸，或者与脂肪族或芳香族磺酸，优选与乙酸和/或乳酸形成所述盐。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其特征在于所述化合物代表异构体形式及其混合物以及旋转异构体的混合物。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其特征在于：
R1表示氢、-C(O)-R7或-SO2-R7，优选-C(O)-R7或氢；
R2彼此独立地表示氢或甲基；
R3和R6彼此独立地表示-(CH2)q-NH2；
R4和R5彼此独立地表示-CH2-OH、-CH(CH3)OH或-CH2-CH2-OH；
R7表示氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异戊基、苯基、叔丁基苯基、甲苯基、1-或2-萘基、全氟丁基、十五碳氟庚基、(+)-或(-)-莰烷-2-基、8(Z)-十七碳烯基、8(Z)，11(Z)-十七碳二烯基、4(Z)，7(Z)，10(Z)，13(Z)-十九碳四烯基或8(Z)-11-羟基十八碳烯基、在ω位用氨基取代的1，2-二硫代戊基或(C1-C19)烷基或由甲基、氨基或卤素在邻位和/或对位任选取代的苯基，优选R7作为XR7一部分表示氢、甲基、乙基和/或R7作为R1一部分表示含有14-17个碳原子的烷基残基；
R8表示氢或甲基；
X表示氧或-NH-，优选氧；
当X＝O时，XR7表示α-生育酚、生育三烯酚或视黄醇的酯或羧酸(R7＝H)，优选羧酸；
m，n，p彼此独立地表示0或1，和
R3和R6中的q彼此独立地表示整数1，2，3或4。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其特征在于R7-C(O)-表示含有6，8，10，12，14，16或18个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸残基，优选饱和脂肪酸的对应残基，优选辛酸、月桂酸、十四烷酸、棕榈酸和/或硬脂酸的对应残基。
15.下式化合物：
H-Dap-Ser-OH x 2TFA
棕榈酰-Orn-Ser-OH x TFA
棕榈酰-Orn-N-Me-Ser-OH x TFA
棕榈酰-Dab-Ser-OH x TFA
月桂酰-Lys-Ser-OH x TFA
棕榈酰-Lys-Ser-OH x TFA
油酰-Lys-Ser-OH x TFA
十八烷基-NH-C(O)-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH
十六烷基-NH-C(O)-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH
十四烷基-NH-C(O)-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH
棕榈酰-Lys-Ser-Ser-Orn-Ser-OH x 2AcOH
16.通式(I)化合物：
棕榈酰-Lys-Thr-Thr-Dap-Ser-OH x 2AcOH
棕榈酰-Lys-Thr-Thr-Dab-Ser-OH x 2AcOH
17.通式(I)化合物：
月桂酰-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
十四碳酰-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
硬脂酰-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
棕榈油酰-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
油酰-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
二十碳烯酰-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
棕榈酰-Lys-Thr-Thr-Orn-Thr-OH x 2AcOH
棕榈酰-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
棕榈酰-Lys-Thr-Thr-Orn-N-Me-Ser-OH x 2AcOH
棕榈酰-Lys-Thr-Thr-N-Me-Orn-Ser-OH x 2AcOH
棕榈酰-Lys-Thr-N-Me-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
棕榈酰-Lys-N-Me-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
棕榈酰-N-Me-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
棕榈酰-Lys-N-Et-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
棕榈酰-Lys-N-Pr-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
C8H15-SO2-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
C16H33-SO2-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
C8F15-C(O)-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-OH x 2AcOH
H-Lys-Thr-Thr-Orn-Ser-ORetinyl x 3AcOH
18.权利要求1-17任一项的化合物的合成方法，所述方法包括使用肽化学中已知的方法完全合成通式(I)的化合物，任选去掉剩余的保护基团和任选酰化自由氨基和/或将所获得的化合物转化为酸加成盐和/或将所获得的酸加成盐转化为对应的共轭碱或另一种盐。
19.权利要求1-17任一项的化合物作为药物的应用，优选作为皮肤药用和/或化妆品用的活性成分，特别是用于提高人皮肤中的胶原和纤连蛋白的量。
20.权利要求1-17任一项的化合物在用于制备皮肤药用和/或化妆品用活性组合物中的应用，尤其用于促进伤口愈合和水合作用，作为皮肤护理品，尤其是防止皱纹的形成和加重以及抗所有自然或加速(太阳光线、污染)的皮肤衰老。
21.含有至少一种权利要求1-17任一项中所述的化合物的皮肤药用和/或化妆品用的活性组合物，以本发明的化合物和填充剂的重量为基础计算，优选的用量范围是0.5ppm至5,000ppm(重量/重量)，优选在1ppm至1000ppm(重量/重量)之间。
22.权利要求21的组合物，其特征在于所述组合物可以是溶液、分散体、乳剂或包胶在载体中的形式，优选包胶在大胶囊、微胶囊或纳米胶囊中，在脂质体或乳糜微粒中，或包封在大、微或纳米微粒中或在微真菌中或吸附在粉末化的有机聚合物、滑石粉、膨润土和其他无机载体上。
23.权利要求21的组合物，其特征在于所述组合物可以是乳化液、乳剂、洗剂、软膏、凝胶状和粘性、腾升和乳化的聚合物、香脂、香波、肥皂、凝胶、粉剂、栓剂、喷剂、润肤油、面膜或用于透皮涂敷的泥膏剂的形式。
24.权利要求21-23任一项的组合物，其特征在于所述组合物含有选自下列的常用成分：提取的脂类和/或合成的脂类、凝胶状和粘性、腾升和乳化的聚合物、水溶或脂溶的活性剂、植物提取物、组织提取物、海洋提取物、防晒剂、抗氧化剂、水分保持和阻隔剂和/或皮肤再生剂。
25.权利要求21-24任一项的组合物，作为皮肤药用和/或化妆品用活性剂，尤其用于增加人皮肤中的胶原和纤连蛋白的量，用于促进伤口愈合和水合作用，作为皮肤护理品，尤其用于防止皱纹的形成和加重和抗所有自然或加速(太阳光线、污染)的皮肤衰老。
26.增加人皮肤中的胶原和/或纤连蛋白的量和/或促进伤口愈合和水合作用和/或延缓或治疗皮肤衰老的方法，其特征在于在皮肤上施用权利要求1-17的化合物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101917959B (zh) * 2006-12-01 2016-12-14 安特里奥公司 肽纳米粒子和其用途
CN107266530A (zh) * 2017-07-03 2017-10-20 大连理工大学 抗氧化超短肽、制备方法及其应用
CN107365355A (zh) * 2017-08-07 2017-11-21 温州千瑞生物科技有限公司 抗皱纹的肽以及包含其的化妆品
CN112367968A (zh) * 2018-07-06 2021-02-12 安医健有限公司 包含肽复合物作为有效成分的用于去除或吸附微尘的化妆品组合物

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2426441T3 (es) * 2004-10-18 2013-10-23 Basf Beauty Care Solutions France S.A.S. Oligopéptidos y su uso en cosméticos
FR2883873B1 (fr) * 2005-03-31 2009-07-10 Pharmamens Sarl Inhibiteurs d'age
US9616011B2 (en) 2005-04-27 2017-04-11 The Procter & Gamble Company Personal care compositions
US20070020220A1 (en) * 2005-04-27 2007-01-25 Procter & Gamble Personal care compositions
AU2014271339B2 (en) * 2005-04-27 2016-11-03 The Procter & Gamble Company Personal care compositions
US7977308B2 (en) 2005-04-27 2011-07-12 Sederma Lys-Thr dipeptides and their use
DE602005013788D1 (de) * 2005-10-11 2009-05-20 ckrox-Peptide und ihre Analoge zur Behandlung von Hautalterung
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
WO2007068998A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Sederma New polypeptides and their use
BRPI0621609B1 (pt) 2006-04-28 2017-12-19 Dsm Ip Assets B.V. Composition, non-therapeutic use of the composition and compounds
JP2010528981A (ja) 2006-12-01 2010-08-26 アンテリオス， インコーポレイテッド 両親媒性実体ナノ粒子
AU2013204319B2 (en) * 2006-12-01 2016-10-27 Anterios, Inc. Peptide nanoparticles and uses therefor
KR20150028308A (ko) 2006-12-01 2015-03-13 안테리오스, 인코퍼레이티드 펩티드 나노입자 및 이의 용도
CN101765423B (zh) 2007-05-31 2014-08-06 安特里奥公司 核酸纳米粒子和其用途
BRPI0914630A2 (pt) * 2008-06-26 2019-09-24 Anterios Inc liberação dérmica
US8846723B2 (en) 2010-07-29 2014-09-30 Eastman Chemical Company Esters of O-substituted hydroxy carboxylic acids and preparations thereof
US8613940B2 (en) 2010-09-03 2013-12-24 Eastman Chemical Company Carbonate derivatives as skin care
US8329938B2 (en) * 2011-02-21 2012-12-11 Eastman Chemical Company Hydroxyalkanoic acid and hydroxyalkanoice acid oligomer esters of retinol
ES2397890B1 (es) * 2011-03-25 2014-02-07 Lipotec, S.A. Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel y/o mucosas y su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas.
KR101384744B1 (ko) * 2011-05-23 2014-04-14 주식회사 인코스팜 보습능이 우수한 펩타이드 유도체 및 이의 용도
RU2640188C1 (ru) * 2016-10-28 2017-12-26 Рамиль Рафаилевич Рахматуллин Средство для биологического омоложения
WO2018093465A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Eirion Therapeutics, Inc. Transdermal delivery of large agents
KR102400269B1 (ko) * 2018-09-19 2022-05-20 주식회사 차메디텍 피부 보습을 향상시키는 펩타이드 유도체 및 이의 제조 방법
CN111588837B (zh) * 2020-05-14 2023-06-06 中南大学湘雅三医院 一种蛋白-纳米银复合物的制备方法及制备的复合物和用途
CA3206148A1 (en) 2021-01-24 2022-07-28 Michael David FORREST Therapeutic modifiers of the reverse mode of atp synthase
CN114621323B (zh) * 2022-04-02 2022-11-15 深圳深创生物药业有限公司 一类具有皮肤修复作用的多肽化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0215805A1 (en) 1985-01-18 1987-04-01 MERCK PATENT GmbH Immunoregulatory peptides
FR2783169B1 (fr) * 1998-09-15 2001-11-02 Sederma Sa Utilisation cosmetique ou dermopharmaceutique de peptides pour la cicatrisation et pour l'amelioration de l'aspect cutane lors du vieillissement naturel ou accelere (heliodermie, pollution)
US6492326B1 (en) 1999-04-19 2002-12-10 The Procter & Gamble Company Skin care compositions containing combination of skin care actives
US6444647B1 (en) * 1999-04-19 2002-09-03 The Procter & Gamble Company Skin care compositions containing combination of skin care actives

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101917959B (zh) * 2006-12-01 2016-12-14 安特里奥公司 肽纳米粒子和其用途
CN107266530A (zh) * 2017-07-03 2017-10-20 大连理工大学 抗氧化超短肽、制备方法及其应用
CN107266530B (zh) * 2017-07-03 2020-08-14 大连理工大学 抗氧化超短肽、制备方法及其应用
CN107365355A (zh) * 2017-08-07 2017-11-21 温州千瑞生物科技有限公司 抗皱纹的肽以及包含其的化妆品
CN112367968A (zh) * 2018-07-06 2021-02-12 安医健有限公司 包含肽复合物作为有效成分的用于去除或吸附微尘的化妆品组合物

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