CN117045534B - 六肽的新用途 - Google Patents
六肽的新用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117045534B CN117045534B CN202311318048.2A CN202311318048A CN117045534B CN 117045534 B CN117045534 B CN 117045534B CN 202311318048 A CN202311318048 A CN 202311318048A CN 117045534 B CN117045534 B CN 117045534B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- peptide
- formula
- salt
- skin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000037393 skin firmness Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 claims abstract description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 millimeter spheres Substances 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 3
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 2
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003700 vitamin C derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 38
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 35
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 35
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 24
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 24
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 5
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 5
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPMGJEMWPQOACJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,4-dimethoxyphenyl)-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OCC(O)=O)=CC=1)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPMGJEMWPQOACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 2
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000010352 biotechnological method Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/676—Ascorbic acid, i.e. vitamin C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明公开了六肽的新用途，所述肽或其盐具有式（I）所示的结构：R1‑Ser‑Met‑Gly‑Ala‑Leu‑Ala‑R2。具体涉及所述肽或其盐在制备用于护理皮肤或黏膜的组合物中的用途，所述护理皮肤或黏膜包括修护皮肤或黏膜、促进皮肤或黏膜的再生或愈合、促进胶原蛋白生成、增加皮肤弹性或提高皮肤紧致度中的一种或多种。
Description
技术领域
本发明属于多肽技术领域，具体涉及六肽的新用途。
背景技术
皮肤是人体最大和最重要的器官，被覆于体表，由表皮、真皮和皮下组织构成。胶原蛋白是构成皮肤组织结构的重要物质，主要存在于真皮层，约占皮肤干重的75%，其具有支撑滋养皮肤、保持皮肤弹性和韧性、防止皮肤产生皱纹、保持皮肤的水分平衡、促进皮肤细胞的生长和修复以及维持皮肤形态结构的功能，俗称为“皮肤软黄金”。其中，最常见的是Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型胶原蛋白，Ⅰ型胶原蛋白呈粗壮、排列紧密的束状结构，为皮肤提供较强的支撑框架，维持皮肤的硬度和韧性；Ⅱ型胶原蛋白主要存在于软骨组织中；Ⅲ型胶原蛋白呈疏松的丝网状，比较细小，为皮肤提供弹性和抗应力性，还可以促进成纤维细胞生长以及成纤维细胞分泌胶原蛋白，具有很好的促修复、恢复弹性和愈合作用。
胶原蛋白在皮肤的生长和修复过程中发挥着重要作用，它可以使皮肤细胞变得饱满和充盈，保持皮肤的弹性和紧致度，修护受损皮肤，加速伤口的愈合，维持皮肤细腻光滑和润泽等。然而，随着年龄的增长，受内外界环境等多方面因素的影响，皮肤中的胶原蛋白大量流失，成纤维细胞活性减弱，合成的胶原蛋白逐渐减少，同时胶原蛋白的质量和结构不断发生改变，胶原纤维面积降低，导致皮肤真皮层网状结构疏松，皮肤组织的保湿度和强韧性降低，使得皮肤失去弹性和紧致度，皮肤结构萎缩，从而产生皮肤干燥、松弛、皱纹等衰老迹象。由此可见，皮肤的生理健康状况很大程度上和皮肤中含有的胶原蛋白含量有关。
随着经济社会的发展，生活水平的提高，人们越来越注重皮肤护理，迫切需要更多的活性物质应用于护肤产品中。因此，促使研究人员对结构新颖的活性物及新的功效用途进行更多的研究和探索。
发明内容
本发明旨在提供一种六肽或其盐在制备用于护理皮肤或黏膜的组合物中的用途，所述护理皮肤或黏膜包括修护皮肤或黏膜、促进皮肤或黏膜的再生或愈合、促进胶原蛋白生成、增加皮肤弹性或提高皮肤紧致度中的一种或多种。
本发明所述肽或其盐具有以下式（I），
R1-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-R2（I）
式（I）中，
R1选自：H或R3-CO-，其中R3选自：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
R2选自：-NR4R5或-OR4，其中各个R4和R5彼此独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
所述烷基是指具有1-24个碳原子（可选具有1-16个碳原子；可选具有1-14个碳原子；可选具有1-12个碳原子；可选具有1、2、3、4、5、或6个的碳原子）的饱和脂肪族直链或支链的烷基；可选选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、2-乙基己基、2-甲基丁基、或5-甲基己基；
所述烯基是指具有2-24个碳原子（可选具有2-16个碳原子；可选具有2-14个碳原子；可选具有2-12个碳原子；可选具有2、3、4、5、或6个碳原子）的直链或支链烯基；所述烯基具有一个或多个碳-碳双键，可选具有1、2或3个共轭或非共轭的碳-碳双键；所述烯基是通过一个单键而结合至分子的其余部分；可选选自：乙烯基、油烯基、或亚油烯基；
可选地，所述“取代的烷基”、“取代的烯基”中的取代基选自C1-C4烷基；羟基；C1-C4烷氧基；氨基；C1-C4氨基烷基；C1-C4羰氧基；C1-C4氧基羰基；卤素（如氟、氯、溴、以及碘）；氰基；硝基；叠氮化物；C1-C4烷基磺酰基；硫醇；C1-C4烷硫基；C6-C30芳氧基如苯氧基；-NRb(C=NRb)NRbRc，其中Rb和Rc是独立地选自：H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、具有三至十元的杂环基、或氨基的保护基。
可选地，R1选自：H、乙酰基、叔-丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基或亚油酰基；R4、R5彼此独立地选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基；R4是H并且R5选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，R1是H或乙酰基；R2是-OH或-NH2。
可选地，所述肽选自肽（1）-（4）：
（1）H-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-OH；
（2）H-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2；
（3）Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-OH；
（4）Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2。
可选地，所述肽为Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2。
本发明的式（I）所示的肽可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在；例如，其所包含的这些氨基酸可以具有L-、D-的构型、或彼此独立地是外消旋的。因此，有可能获得同分异构混合物以及外消旋混合物或非对映混合物、或纯的非对映异构体或对映异构体，这取决于不对称碳的数量和存在什么同分异构体或同分异构混合物。本发明的式（I）所示的肽的优选的结构是纯的同分异构体，即，对映异构体或非对映异构体。天然存在的L-异构体可以是优选的。
本发明还包括式（I）所示的肽的所有合适的同位素变体。本发明的这些肽的同位素变体此处理解为是指这样的化合物：其中在本发明的肽内至少一个原子被替换为相同原子序数的另一个原子，但所述另一原子的原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量。可掺入本发明的肽中的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧或硫的那些，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、33S、34S、35S或36S。本发明的肽的特定的同位素变体（特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能有利于，例如检查在体内的作用机理或活性化合物的分布；由于相对简单的可制备性和可检测性，尤其是用3H或14C同位素标记的化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更强的代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以产生特定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；因此，在某些情况下，本发明的肽的这种改性还可构成本发明的优选实施方案。通过本领域技术人员已知的方法，例如通过在下文中进一步描述的方法和在实施例中所述的方法，通过使用各自的试剂和/或起始物质的相应的同位素改性物，可制备本发明的肽的同位素变体。
可选地，所述组合物包含质量百分浓度为0.0001%-5%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.0005%-1%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.001%-0.1%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.005%-0.01%的式（I）所示的肽或其盐。
术语“盐”指被认可的在动物，并且更确切地说在人类中使用的一种盐，所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽的金属盐，所述金属包括，但不局限于：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等；所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括，但不局限于：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等；所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括，但不局限于：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸（pamoate）或葡萄糖酸等；所述无机酸包括，但不局限于：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
本发明式（I）所示的肽或其盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行，例如固相合成法、液相合成法或固相与液相结合的方法，还可以通过以产生所希望的序列为目标的生物技术方法、或通过具有动物、真菌、或植物来源的蛋白质的控制水解来制备。
例如，一种获得式（I）所示的肽的方法包括以下步骤：
-将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和受保护的或与固体载体结合的C-末端的氨基酸偶联；
-消除保护N-末端的基团；
-重复该偶联顺序和消除保护N-末端的基团，直到获得所希望的肽序列；
-消除保护C-末端的基团或从该固体载体裂解。
优选地，C-末端与一种固体载体结合并且该方法是在固相上进行，包括将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和与一种聚合物载体结合的C-末端的氨基酸偶联；消除保护N-末端的基团；并且重复此顺序所需要的次数以便因此获得具有所希望的长度的肽，接着从最初的聚合物载体裂解所合成的肽。
可选地，固相合成可以通过将二肽或三肽偶联到聚合物支持体上或偶联到先前与聚合物支持体结合的二肽或氨基酸上的汇集策略（convergent strategy）来进行。
使用本领域已知的标准条件和方法对N-末端和C-末端脱保护和/或以非确定的次序从聚合物支持体裂解肽，随后可以修饰所述末端的官能团。可以对与聚合物支持体结合的式（I）的肽进行N-末端和C-末端的任选的修饰，或在肽已从聚合物支持体裂解后进行N-末端和C-末端的任选的修饰。
上述式（I）所示的肽或其盐，可以掺入到递送系统或缓释系统中，以便实现有效成分的更好渗透，上述式（I）所示的肽或其盐可以被施用至皮肤和/或粘膜。
施用频率可以变化很大，这取决于每个受试者的需要，其中建议的施用范围从每月1次至每天10次，优选从每周1次至每天4次，更优选从每周3次至每天3次，甚至更优选每天1次或2次。
术语“递送系统”是指与本发明的肽一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，它们选自：水、油或表面活性剂、包括石油来源、动物来源、植物来源、或合成来源的那些，例如并且不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡萄糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷和类似物。本领域的普通技术人员已知在可以给予本发明的肽的不同递送系统中可以使用的稀释剂。
术语“缓释”以常规含义使用，指提供化合物在一段时间内逐渐释放的化合物的递送系统，且优选地但不是必须地，在整个时间段内具有相对恒定的化合物释放水平。
递送系统或缓释系统的实例包括，但不局限于：脂质体、油质体、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、包合物、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子。
上述式（I）所示的肽或其盐，还可以吸附在固体有机聚合物或固体无机支撑体上，例如并且不局限于，滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糖糊精等。
可选地，所述组合物的制剂包括：霜剂、油、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、擦剂、浆液、软膏、摩丝、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊剂、片剂、颗粒剂、溶液剂、混悬液、乳剂、酏剂、多糖薄膜或胶冻。
可选地，所述组合物还包含至少一种佐剂。
可选地，所述佐剂包括肽类、天然植物成分、维生素C及其衍生物或类视黄醇。
本发明的肽根据它们的序列的性质或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰，在水中具有可变的溶解度。因此本发明的肽可以通过水溶液掺入组合物中，且不溶于水的那些可溶解于常规溶剂中，所述溶剂例如并且不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。
在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB生化命名委员会（IUPAC-IUBCommission of Biochemical Nomenclature）在欧洲生物化学杂志（Eur. J. Biochem.1984, 138: 9-37）中所指定的规则。
因此，例如，Gly表示NH2-CH2-COOH，Gly-表示NH2-CH2-CO-，-Gly表示-NH-CH2-COOH，并且-Gly-表示-NH-CH2-CO-。因此，表示肽键的连字符消除了当位于该符号的右侧时的氨基酸（在此用常规非离子化形式来表示）1-羧基中的OH，并且消除了当位于该符号的左侧时的氨基酸2-氨基中的H；两种修饰可以应用于同一个符号（见表1）。
表1 氨基酸残基的结构以及它们的单字母和三字母缩写符号
缩写“Ac-”在本发明中用来表示乙酰基（CH3-CO-）；Ser：丝氨酸；Met：甲硫氨酸；Gly：甘氨酸；Ala：丙氨酸；Leu：亮氨酸。
本发明具有以下优点和效果：
1、本发明的肽通过人工设计得到，合成方便，且对人体安全无刺激。
2、本发明的肽能够修护皮肤或黏膜，促进皮肤或黏膜的再生或愈合，促进胶原蛋白生成，增加皮肤弹性，提高皮肤紧致度，可以广泛应用于护理皮肤或黏膜的产品中。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对本发明的描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是肽（4）Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2（分子式C24H43N7O8S）质谱图，[M+Na]+加和离子峰的质荷比（m/z）为612.3438，质谱测得的分子量为589.34。
图2是测试样品对III型胶原蛋白含量的影响结果图。
具体实施方式
为使本发明的所述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明中所使用的实验试剂及材料均可通过市售获得。以下为部分试剂及材料的缩写：
Amide Resin：一种多肽合成用的起始树脂（交联度1%，替代度1.72mmol/g，粒度100-200目）；2-CTC Resin：一种多肽合成用的起始树脂（2-氯三苯甲基氯树脂）；Fmoc-Linker：4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧乙酸；Ac2O：醋酸酐；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA：二异丙基乙胺；DIC：二异丙基碳二亚胺；piperidine：哌啶；HOBt：1-羟基苯并三氮唑；DCM：二氯甲烷；MeOH：甲醇；TFA：三氟乙酸；TIS：三异丙基硅烷；EDT：1，2-乙二硫醇；Ac-：乙酰基；Ser：丝氨酸；Met：甲硫氨酸；Gly：甘氨酸；Ala：丙氨酸；Leu：亮氨酸；Fmoc：9-芴基甲氧羰基；tBu：叔丁基。
实施例1 Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-OH的制备
1.1 树脂的溶胀
称取10g的2-CTC Resin于固相合成反应柱中，用DCM溶胀，洗涤树脂，抽走溶剂。
1.2 投料反应
称取7.0g的Fmoc-Ala-OH，加入DMF使其溶解，加入4mL的DIPEA，混合均匀后将氨基酸加入树脂中反应2.5h，抽走反应液。继续加入50mL的混合溶液（85%DCM：10%MeOH：5%DIPEA）进行封端2次，10min/次，抽走溶剂。
Fmoc-Ala-2-CTC Resin用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂7次，抽走溶剂。
称取8.6g的Fmoc-Leu-OH，3.9g的HOBt加入干燥三角瓶中，加入DMF使其溶解，密封置于-18℃冰箱30min。加5.62mL的DIC活化3min，避免水汽。将活化后的氨基酸加入脱保护后树脂中反应1h，抽走反应液。K检树脂无色透明说明反应完全。
对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在3.9g HOBt和5.6mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，将活化后的7.5g的Fmoc-Ala-OH偶联至肽基树脂上，持续反应1h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。在每次偶联中，在存在3.9g HOBt和5.6mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，顺序地偶联7.2g的Fmoc-Gly-OH、9.0g的Fmoc-Met-OH以及随后9.3g的Fmoc-Ser(tBu)-OH；反应完全之后，洗涤树脂，抽走溶剂。
对肽基树脂的N-末端Fmoc基团脱保护，用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂6次，抽走溶剂。
在存在2.2mL的DIPEA的情况下，使用DMF作为溶剂，将3mL的Ac2O偶联至肽基树脂上，持续反应1h，洗涤树脂，抽走溶剂，收缩干燥后得到23g的Ac-Ser(tBu)-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-2-CTC Resin。
1.3 裂解
量取132mL的TFA、3.5mL的TIS和3.5mL的水混合搅拌均匀后得到裂解液，封口放置-18℃冰箱备用；异丙醚放置于-18℃冰箱冷冻备用。
称取23g的Ac-Ser(tBu)-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-2-CTC Resin，加入圆底烧瓶中，加入上述冷冻好的裂解液，搅拌反应2h。抽滤，收集滤液浓缩到10mL后加入异丙醚搅拌离心洗涤6次，真空干燥，得到8.8g的Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-OH粗肽。
1.4 纯化
称取8.8g粗肽溶于400mL纯水中，用孔径为0.22μm微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下表：
| 时间（min） | 流速（mL/min） | A%（0.1%醋酸+乙腈） | B%（0.1%醋酸+纯水） |
| 0 | 40 | 10 | 90 |
| 15 | 40 | 18 | 82 |
| 60 | 40 | 38 | 62 |
将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度97.84%的肽（3）Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-OH。
实施例2 Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2的制备
2.1 Fmoc-Linker-Amide Resin的制备
称取5g的Amide Resin于固相合成反应柱中，用DMF溶胀，洗涤树脂，抽走溶剂。
称取6.9g的Fmoc-Linker、2.0g的HOBt于干燥三角瓶中，用DMF溶剂溶解后置于冰水浴中冷却10min，加DIC活化10min，避免水汽。
将活化后的Fmoc-Linker加入溶胀后的树脂中反应2.5h，抽走反应液，洗涤树脂，抽走溶剂。继续加入Ac2O与DIPEA封端处理1.5h。洗涤树脂，抽走溶剂。
2.2 脱Fmoc
Fmoc-Linker-Amide Resin用20%piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝，用DMF洗涤树脂8次，抽走溶剂。
2.3 投料反应
称取3.1g的Fmoc-Ala-OH，1.8g的HOBt加入干燥三角瓶中，加入DMF使其溶解，密封置于-18℃冰箱30min，加1.65g DIC活化3min，避免水汽。将活化后的氨基酸加入脱保护后的树脂中反应2h，抽走反应液。K检树脂无色透明说明反应完全。
对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在1.8g HOBt和1.65g DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，将活化后的4.2g的Fmoc-Leu-OH偶联至肽基树脂上，持续反应2h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。在每次偶联中，在存在1.8g HOBt和1.65g DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，顺序地偶联3.1g的Fmoc-Ala-OH、3.6g的Fmoc-Gly-OH、4.5g的Fmoc-Met-OH以及随后4.6g的Fmoc-Ser(tBu)-OH；反应完全之后，洗涤树脂，抽走溶剂。
对肽基树脂的N-末端Fmoc基团脱保护，用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂6次，抽走溶剂。
在存在DIPEA的情况下，使用DMF作为溶剂，将1.9g的Ac2O偶联至肽基树脂上，持续反应1.5h，洗涤树脂，抽走溶剂，收缩干燥后得到13g的Ac-Ser(tBu)-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-Linker-Amide Resin。
2.4 裂解
量取44mL的TFA、1.2mL的TIS、1.2mL的EDT和1.2mL的水混合搅拌均匀后得到裂解液，封口放置-18℃冰箱备用；异丙醚放置于-18℃冰箱冷冻备用。
称取13g的Ac-Ser(tBu)-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-Linker-Amide Resin，加入圆底烧瓶中，加入上述冷冻好的裂解液，搅拌反应2h。抽滤，收集滤液浓缩到10mL后加入异丙醚搅拌离心洗涤6次，真空干燥，得到6.9g的Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2粗肽。
2.5 纯化
称取6.9g粗肽溶于370mL纯水中，用孔径为0.22μm微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下表：
| 时间（min） | 流速（mL/min） | A%（0.1%醋酸+乙腈） | B%（0.1%醋酸+纯水） |
| 0 | 40 | 10 | 90 |
| 15 | 40 | 18 | 82 |
| 60 | 40 | 38 | 62 |
将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度99.4%的肽（4）Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2。
本发明式（I）中的其他肽可以通过实施例1和实施例2类似的方法制备。
所获得的这些肽通过ESI-MS测定其分子量，肽（4）的测试结果见图1，质谱测得的分子量为589.34。
实施例3 胶原蛋白含量测试
3.1 试剂与材料
胎牛血清、DMEM培养基、磷酸盐缓冲液、胰蛋白酶、RIPA裂解液、胶原蛋白IIIELISA试剂盒、BCA蛋白试剂盒。
3.2 仪器
酶标仪、CO2培养箱、超净工作台。
3.3 细胞株
人皮肤成纤维细胞（HSF）。
3.4 待测样品
多肽组：肽（4），用DMSO溶解，测试浓度为15.6ppm、31.2ppm。
空白对照组：0.5% DMSO。
UV组：UV辐射，加DMSO。
3.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的HSF细胞，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数1～4×106个/mL，制成细胞悬液。
取细胞悬液按照105个/孔接种于6孔板上，直至细胞长满至80%左右时建立UV光老化模型。空白对照组加入50μL DMSO，补充培养基至2000μL，不进行UV照射；UV组和多肽组，加入适量PBS反复洗至无色后，加入50μL DMSO，置于80mJ/cm2 UV灯下照射，灯源和培养瓶间距15cm。经照射后，弃去DMSO，UV组加入DMSO溶液和培养基至2000μL，多肽组加入培养基和不同浓度样品至2000μL。空白对照组、UV组、多肽组继续于37℃、5% CO2培养箱中孵育48h。
培养结束后，使用细胞刮刮掉细胞，吹打混匀。使用RIPA提取细胞蛋白，BCA定量到1mg/mL，按照胶原蛋白III ELISA操作说明书进行操作。15min内用酶标仪在450nm处测量各孔的OD值。
3.6 实验结果
III型胶原蛋白属于形成纤维的胶原蛋白，占皮肤的10%-15%，主要存在于真皮层和表皮层连接处，为皮肤提供弹性和抗应力性，同时能够修复受损的I型胶原蛋白，刺激I型胶原蛋白再生，具有很好的促修复、愈合的作用，因此提升III型胶原蛋白含量对于紧致和修护皮肤具有重要意义。本实验采用测试样品处理经紫外线辐射后的细胞，检测相应细胞中的III型胶原蛋白含量，以确定本发明的肽能否促进III型胶原蛋白生成。
测试样品对III型胶原蛋白含量的影响结果见图2。结果显示，与空白对照组相比，UV组的III型胶原蛋白含量显著降低；与UV组相比，多肽组能够明显提高III型胶原蛋白含量，促进III型胶原蛋白生成；且随着浓度升高，促进III型胶原蛋白生成的作用增强，呈一定的剂量依赖性。
由此可知，本发明的肽能够增加细胞中胶原蛋白含量，促进胶原蛋白生成，从而增加皮肤弹性，提高皮肤紧致度；还能够修护皮肤或黏膜，促进皮肤或黏膜的再生或愈合，可以广泛应用于护理皮肤或黏膜的产品中。
尽管已描述了本发明实施例的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明实施例范围的所有变更和修改。
最后，还需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的相同要素。
以上对本发明所提供的六肽的新用途，进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (9)
1.式（I）所示的肽或其盐在制备用于护理皮肤或黏膜的组合物中的用途，所述护理皮肤或黏膜包括修护皮肤或黏膜、促进皮肤或黏膜的再生或愈合、促进胶原蛋白生成、增加皮肤弹性或提高皮肤紧致度中的一种或多种，
R1-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-R2（I）
式（I）中，
R1是乙酰基；R2是-OH或-NH2。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肽为Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物包含质量百分浓度为0.0001%-5%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.0005%-1%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.001%-0.1%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.005%-0.01%的式（I）所示的肽或其盐。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽的金属盐，所述金属包括：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸或葡萄糖酸；所述无机酸包括：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式（I）所示的肽或其盐，掺入到递送系统或缓释系统，或被吸附到固体有机聚合物或固体无机支撑体上；
所述递送系统或缓释系统包括：脂质体、油质体、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、包合物、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子；
所述固体有机聚合物或固体无机支撑体包括：滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糖糊精。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物的制剂包括：霜剂、油、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、擦剂、浆液、软膏、摩丝、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊剂、片剂、颗粒剂、溶液剂、混悬液、乳剂、酏剂、多糖薄膜或胶冻。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物还包含肽类、天然植物成分、维生素C、维生素C衍生物或类视黄醇中的至少一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311318048.2A CN117045534B (zh) | 2023-10-12 | 2023-10-12 | 六肽的新用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311318048.2A CN117045534B (zh) | 2023-10-12 | 2023-10-12 | 六肽的新用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117045534A CN117045534A (zh) | 2023-11-14 |
| CN117045534B true CN117045534B (zh) | 2024-01-23 |
Family
ID=88663087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311318048.2A Active CN117045534B (zh) | 2023-10-12 | 2023-10-12 | 六肽的新用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117045534B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105985425A (zh) * | 2014-12-11 | 2016-10-05 | 浙江海昶生物医药技术有限公司 | 一种聚乙二醇修饰的exendin类似物及其制备方法和应用 |
| CN113728105A (zh) * | 2018-12-26 | 2021-11-30 | 大象株式会社 | 生产l-氨基酸的大肠杆菌突变株或谷氨酸棒状杆菌突变株及利用其的l-氨基酸的生产方法 |
| CN114805489A (zh) * | 2021-01-11 | 2022-07-29 | 四川好医生攀西药业有限责任公司 | 一类用于修复皮肤损伤或黏膜损伤的多肽及其应用 |
| CN115581633A (zh) * | 2022-10-14 | 2023-01-10 | 深圳市维琪医药研发有限公司 | 肽类化合物在制备用于皮肤延衰修复的组合物中的新用途 |
| CN116098828A (zh) * | 2022-12-21 | 2023-05-12 | 深圳市维琪科技股份有限公司 | 四肽衍生物在制备用于皮肤修复紧致的组合物中的新用途 |
| CN116133673A (zh) * | 2020-07-01 | 2023-05-16 | 四川好医生攀西药业有限责任公司 | 用于修复黏膜损伤或皮肤创伤的多肽及其应用 |
-
2023
- 2023-10-12 CN CN202311318048.2A patent/CN117045534B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105985425A (zh) * | 2014-12-11 | 2016-10-05 | 浙江海昶生物医药技术有限公司 | 一种聚乙二醇修饰的exendin类似物及其制备方法和应用 |
| CN113728105A (zh) * | 2018-12-26 | 2021-11-30 | 大象株式会社 | 生产l-氨基酸的大肠杆菌突变株或谷氨酸棒状杆菌突变株及利用其的l-氨基酸的生产方法 |
| CN116133673A (zh) * | 2020-07-01 | 2023-05-16 | 四川好医生攀西药业有限责任公司 | 用于修复黏膜损伤或皮肤创伤的多肽及其应用 |
| CN114805489A (zh) * | 2021-01-11 | 2022-07-29 | 四川好医生攀西药业有限责任公司 | 一类用于修复皮肤损伤或黏膜损伤的多肽及其应用 |
| CN115581633A (zh) * | 2022-10-14 | 2023-01-10 | 深圳市维琪医药研发有限公司 | 肽类化合物在制备用于皮肤延衰修复的组合物中的新用途 |
| CN116098828A (zh) * | 2022-12-21 | 2023-05-12 | 深圳市维琪科技股份有限公司 | 四肽衍生物在制备用于皮肤修复紧致的组合物中的新用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117045534A (zh) | 2023-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101395179B (zh) | 具有胰岛素样生长因子-i活性的肽及其用途 | |
| CN114315960B (zh) | 一种经修饰的肽及其美容组合物或药用组合物和用途 | |
| CA2835369A1 (en) | Peptide fragments for inducing synthesis of extracellular matrix proteins | |
| CN115594735B (zh) | 具有抗衰老作用的肽及其组合物和用途 | |
| CN116284241B (zh) | 肽及其组合物和用途 | |
| CN115581633B (zh) | 肽类化合物在制备用于皮肤延衰修复的组合物中的新用途 | |
| KR101405910B1 (ko) | 피부 보습 펩타이드 유도체 및 그 제조방법 | |
| CN117106021B (zh) | 六肽及其组合物和用途 | |
| CN116098828A (zh) | 四肽衍生物在制备用于皮肤修复紧致的组合物中的新用途 | |
| CN116829169A (zh) | 一种合成肽以及它们的美容组合物或药用组合物及用途 | |
| JP4977613B2 (ja) | 下側の目の輪郭の下に形成される袋を低減又は除去する合成ペプチド及び化粧品又は皮膚薬剤組成物でのそれらの使用 | |
| CN117106023B (zh) | 五肽化合物及其组合物和用途 | |
| CN116535463B (zh) | 活性肽及其组合物和用途 | |
| CN117126242A (zh) | 七肽及其组合物和用途 | |
| CN116731106A (zh) | 一种合成六肽及其组合物和用途 | |
| CN117045534B (zh) | 六肽的新用途 | |
| CN117084934B (zh) | 多肽的新用途 | |
| CN116003518A (zh) | 经设计的肽及其美容组合物或药用组合物和用途 | |
| CN117357426A (zh) | 五肽的新用途 | |
| KR101224809B1 (ko) | 레티노산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물 | |
| CN117088944B (zh) | 一种五肽及其组合物和用途 | |
| CN117304265B (zh) | 一种皮肤护理多肽、组合物及其应用 | |
| CN117304266B (zh) | 一种皮肤处理多肽、组合物及其应用 | |
| KR101285261B1 (ko) | 인간 성장호르몬 유래 펩타이드 및 이의 용도 | |
| CN117106022B (zh) | 七肽化合物及其组合物和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |