CN117084934B - 多肽的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了多肽的新用途，所述肽或其盐具有式（I）所示的结构：R1‑Val‑Lys‑Val‑Leu‑Gln‑Trp‑R2（I）。具体涉及所述肽或其盐在制备用于护理皮肤或黏膜的组合物中的用途，所述护理皮肤或黏膜包括修护皮肤或黏膜、促进皮肤或黏膜的再生或愈合、提高细胞活性、促进细胞增殖、提高细胞的黏附能力、降低活性氧含量、促进胶原蛋白生成、增加皮肤弹性或提高皮肤紧致度中的一种或多种。

Description

多肽的新用途
技术领域
本发明属于多肽技术领域，具体涉及多肽的新用途。
背景技术
皮肤是人体最大和最重要的器官，覆盖于整个人体的表面，其也会像人体的其他器官一样逐渐老化，功能减弱或丧失，从而导致一系列皮肤问题的产生。影响皮肤老化的因素主要有两大类：内源性因素和外源性因素。内源性因素包括遗传因素、氧自由基、非酶糖基化反应等；外源性因素包括日晒、环境污染、不良习惯等。
随着年龄的增长，受内外界环境等多方面因素的影响，皮肤表皮层和真皮层的表达水平发生变化，如经历长时间的暴晒或受紫外线辐射后，表皮层角质形成细胞的增殖速度和分化发生改变，参与基底层细胞黏附的分子表达下降，皮肤屏障功能减弱；真皮层细胞外基质的构成也随老化的进程发生退行性改变，胶原蛋白大量流失，成纤维细胞活性减弱，合成的胶原蛋白也逐渐减少，导致皮肤真皮层网状结构疏松，出现塌陷，皮肤组织的保湿度、强韧度和弹性降低，皮肤出现干燥、皱纹、松弛等问题。此外，失控的氧自由基在皮肤老化过程中也扮演着重要角色。在有害刺激因素作用下，活性氧产生过多或发生代谢障碍并超过内源性抗氧化防御系统的清除能力时，氧自由基在体内增多并参与氧化生物大分子的形成，直接或间接损伤DNA、蛋白质和脂质，最终导致细胞的氧化损伤。过量的氧自由基还会攻击成纤维细胞，导致胶原代谢异常，胶原合成减少，出现异常交联；弹性纤维也在氧自由基的攻击下发生变形、卷曲，从而进一步影响真皮结构，使得原本年轻嫩滑的皮肤粗糙松弛，加速皮肤老化。
目前人们面临的皮肤问题越来越多，出现的频率越来越高，皮肤护理的需求也随之大增。因此，有必要对结构新颖的活性物及新的功效用途进行更多的研究和探索，从而开发更多安全高效的活性物质从源头上改善皮肤松弛、衰老、受损等问题，以满足消费者需求。
发明内容
本发明旨在提供一种多肽或其盐在制备用于护理皮肤或黏膜的组合物中的用途，所述护理皮肤或黏膜包括修护皮肤或黏膜、促进皮肤或黏膜的再生或愈合、提高细胞活性、促进细胞增殖、提高细胞的黏附能力、降低活性氧含量、促进胶原蛋白生成、增加皮肤弹性或提高皮肤紧致度中的一种或多种。
本发明所述肽或其盐具有以下式（I），
R1-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-R2（I）
式（I）中，
R1选自：H或R3-CO-，其中R3选自：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
R2选自：-NR4R5或-OR4，其中各个R4和R5彼此独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
所述烷基是指具有1-24个碳原子（可选具有1-16个碳原子；可选具有1-14个碳原子；可选具有1-12个碳原子；可选具有1、2、3、4、5、或6个的碳原子）的饱和脂肪族直链或支链的烷基；可选选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、2-乙基己基、2-甲基丁基、或5-甲基己基；
所述烯基是指具有2-24个碳原子（可选具有2-16个碳原子；可选具有2-14个碳原子；可选具有2-12个碳原子；可选具有2、3、4、5、或6个碳原子）的直链或支链烯基；所述烯基具有一个或多个碳-碳双键，可选具有1、2或3个共轭或非共轭的碳-碳双键；所述烯基是通过一个单键而结合至分子的其余部分；可选选自：乙烯基、油烯基、或亚油烯基；
可选地，所述“取代的烷基”、“取代的烯基”中的取代基选自C1-C4烷基；羟基；C1-C4烷氧基；氨基；C1-C4氨基烷基；C1-C4羰氧基；C1-C4氧基羰基；卤素（如氟、氯、溴、以及碘）；氰基；硝基；叠氮化物；C1-C4烷基磺酰基；硫醇；C1-C4烷硫基；C6-C30芳氧基如苯氧基；-NRb(C=NRb)NRbRc，其中Rb和Rc是独立地选自：H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、具有三至十元的杂环基、或氨基的保护基。
可选地，R1选自：H、乙酰基、叔-丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基或亚油酰基；R4、R5彼此独立地选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基；R4是H并且R5选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，R1是H或乙酰基；R2是-OH或-NH2。
可选地，所述肽选自肽（1）-（4）：
（1）H-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-OH；
（2）H-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-NH2；
（3）Ac-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-OH；
（4）Ac-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-NH2。
可选地，所述肽选自肽（3）和肽（4），具体地，
（3）Ac-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-OH；
（4）Ac-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-NH2。
本发明的式（I）所示的肽可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在；例如，其所包含的这些氨基酸可以具有L-、D-的构型、或彼此独立地是外消旋的。因此，有可能获得同分异构混合物以及外消旋混合物或非对映混合物、或纯的非对映异构体或对映异构体，这取决于不对称碳的数量和存在什么同分异构体或同分异构混合物。本发明的式（I）所示的肽的优选的结构是纯的同分异构体，即，对映异构体或非对映异构体。天然存在的L-异构体可以是优选的。
本发明还包括式（I）所示的肽的所有合适的同位素变体。本发明的这些肽的同位素变体此处理解为是指这样的化合物：其中在本发明的肽内至少一个原子被替换为相同原子序数的另一个原子，但所述另一原子的原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量。可掺入本发明的肽中的同位素的实例是：氢、碳、氮或氧的那些，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O或18O。本发明的肽的特定的同位素变体（特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能有利于，例如检查在体内的作用机理或活性化合物的分布；由于相对简单的可制备性和可检测性，尤其是用3H或14C同位素标记的化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更强的代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以产生特定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；因此，在某些情况下，本发明的肽的这种改性还可构成本发明的优选实施方案。通过本领域技术人员已知的方法，例如通过在下文中进一步描述的方法和在实施例中所述的方法，通过使用各自的试剂和/或起始物质的相应的同位素改性物，可制备本发明的肽的同位素变体。
可选地，所述组合物包含质量百分浓度为0.0001%-5%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.0005%-1%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.001%-0.1%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.005%-0.01%的式（I）所示的肽或其盐。
术语“盐”指被认可的在动物，并且更确切地说在人类中使用的一种盐，所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽的金属盐，所述金属包括，但不局限于：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等；所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括，但不局限于：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等；所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括，但不局限于：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸（pamoate）或葡萄糖酸等；所述无机酸包括，但不局限于：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
本发明式（I）所示的肽或其盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行，例如固相合成法、液相合成法或固相与液相结合的方法，还可以通过以产生所希望的序列为目标的生物技术方法、或通过具有动物、真菌、或植物来源的蛋白质的控制水解来制备。
例如，一种获得式（I）所示的肽的方法包括以下步骤：
-将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和受保护的或与固体载体结合的C-末端的氨基酸偶联；
-消除保护N-末端的基团；
-重复该偶联顺序和消除保护N-末端的基团，直到获得所希望的肽序列；
-消除保护C-末端的基团或从该固体载体裂解。
优选地，C-末端与一种固体载体结合并且该方法是在固相上进行，包括将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和与一种聚合物载体结合的C-末端的氨基酸偶联；消除保护N-末端的基团；并且重复此顺序所需要的次数以便因此获得具有所希望的长度的肽，接着从最初的聚合物载体裂解所合成的肽。
可选地，固相合成可以通过将二肽或三肽偶联到聚合物支持体上或偶联到先前与聚合物支持体结合的二肽或氨基酸上的汇集策略（convergent strategy）来进行。
使用本领域已知的标准条件和方法对N-末端和C-末端脱保护和/或以非确定的次序从聚合物支持体裂解肽，随后可以修饰所述末端的官能团。可以对与聚合物支持体结合的式（I）的肽进行N-末端和C-末端的任选的修饰，或在肽已从聚合物支持体裂解后进行N-末端和C-末端的任选的修饰。
上述式（I）所示的肽或其盐，可以掺入到递送系统或缓释系统中，以便实现有效成分的更好渗透，上述式（I）所示的肽或其盐或上述组合物可以被施用至皮肤和/或粘膜。
施用频率可以变化很大，这取决于每个受试者的需要，其中建议的施用范围从每月1次至每天10次，优选从每周1次至每天4次，更优选从每周3次至每天3次，甚至更优选每天1次或2次。
术语“递送系统”是指与本发明的肽一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，它们选自：水、油或表面活性剂、包括石油来源、动物来源、植物来源、或合成来源的那些，例如并且不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡萄糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷和类似物。本领域的普通技术人员已知在可以给予本发明的肽的不同递送系统中可以使用的稀释剂。
术语“缓释”以常规含义使用，指提供化合物在一段时间内逐渐释放的化合物的递送系统，且优选地但不是必须地，在整个时间段内具有相对恒定的化合物释放水平。
递送系统或缓释系统的实例包括，但不局限于：脂质体、油质体、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、包合物、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子。
上述式（I）所示的肽或其盐，还可以吸附在固体有机聚合物或固体无机支撑体上，例如并且不局限于，滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉、或麦芽糖糊精等。
可选地，所述组合物的制剂选自：霜剂、油、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、擦剂、浆液、软膏、摩丝、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊剂、片剂、颗粒剂、溶液剂、混悬液、乳剂、酏剂、多糖薄膜或胶冻。
可选地，所述组合物还包含至少一种佐剂。
可选地，所述佐剂包括肽类、天然植物成分、维生素C及其衍生物或类视黄醇。
本发明的肽根据它们的序列的性质或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰，在水中具有可变的溶解度。因此本发明的肽可以通过水溶液掺入组合物中，且不溶于水的那些可溶解于常规溶剂中，所述溶剂例如并且不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。
在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB生化命名委员会（IUPAC-IUBCommission of Biochemical Nomenclature）在欧洲生物化学杂志（Eur. J. Biochem.1984, 138: 9-37）中所指定的规则。
因此，例如，Val表示NH2-CH(CH(CH3)2)-COOH，Val-表示NH2-CH(CH(CH3)2)-CO-，-Val表示-NH-CH(CH(CH3)2)-COOH，并且-Val-表示-NH-CH(CH(CH3)2)-CO-。因此，表示肽键的连字符消除了当位于该符号的右侧时的氨基酸（在此用常规非离子化形式来表示）1-羧基中的OH，并且消除了当位于该符号的左侧时的氨基酸2-氨基中的H；两种修饰可以应用于同一个符号（见表1）。
表1 氨基酸残基的结构以及它们的单字母和三字母缩写符号
缩写“Ac-”在本发明中用来表示乙酰基（CH3-CO-）；Val：缬氨酸；Lys：赖氨酸；Leu：亮氨酸；Gln：谷氨酰胺；Trp：色氨酸。
本发明具有以下优点和效果：
1、本发明的肽通过人工设计得到，合成方便，且对人体安全无刺激。
2、本发明的肽能够修护皮肤或黏膜，促进皮肤或黏膜的再生或愈合，提高细胞活性，促进细胞增殖，提高细胞的黏附能力，降低活性氧含量，促进胶原蛋白生成，增加皮肤弹性，提高皮肤紧致度，可以广泛应用于皮肤护理的产品中。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对本发明的描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是肽（4）Ac-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-NH2（分子式C40H64N10O8）质谱图，[M+H]+准分子离子峰的质荷比（m/z）为813.5879，质谱测得的分子量为812.59。
图2是测试样品对HSF细胞活性的影响结果图。
图3是测试样品对HaCaT细胞黏附的影响结果图。
图4是测试样品对成纤维细胞ROS的影响结果图。
图5是测试样品对胶原蛋白I含量的影响结果图。
图6是测试样品对胶原蛋白III含量的影响结果图。
具体实施方式
为使本发明的所述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明中所使用的实验试剂及材料均可通过市售获得。以下为部分试剂及材料的缩写：
Amide Resin：一种多肽合成用的起始树脂（交联度1%，替代度1.72mmol/g，粒度100-200目）；2-CTC Resin：一种多肽合成用的起始树脂（2-氯三苯甲基氯树脂）；Fmoc-Linker：4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧乙酸；Ac2O：醋酸酐；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA：二异丙基乙胺；DIC：二异丙基碳二亚胺；piperidine：哌啶；HOBt：1-羟基苯并三氮唑；TFA：三氟乙酸；TIS：三异丙基硅烷；EDT：1，2-乙二硫醇；Ac-：乙酰基；Val：缬氨酸；Lys：赖氨酸；Leu：亮氨酸；Gln：谷氨酰胺；Trp：色氨酸；Fmoc：9-芴基甲氧羰基；Boc：叔丁氧基羰基；Trt：三苯甲基。
实施例1 Ac-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-OH的制备
1.1 树脂的溶胀
称取20g的2-CTC Resin于固相合成反应柱中，用DCM溶胀，洗涤树脂，抽走溶剂。
1.2 投料反应
称取23.7g的Fmoc-Trp(Boc)-OH、8mL的DIPEA于干燥三角瓶中，加入DMF溶剂使其溶解，加入溶胀后的树脂中反应2.5h，抽走反应液，洗涤树脂，抽走溶剂。继续加入DCM、MeOH和DIPEA封端处理2h，洗涤树脂，抽走溶剂。
Fmoc-Trp(Boc)-2-CTC Resin用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂7次，抽走溶剂。
称取30g的Fmoc-Gln(Trt)-OH，7.8g的HOBt加入干燥三角瓶中，加入DMF使其溶解，密封置于-18℃冰箱30min。加11.2mL的DIC活化3min，避免水汽。将活化后的氨基酸加入脱保护后树脂中反应1h，抽走反应液。K检树脂无色透明说明反应完全。
对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在7.8g HOBt和11.2mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，将活化后的17g的Fmoc-Leu-OH偶联至肽基树脂上，持续反应1.2h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。在每次偶联中，在存在7.8g HOBt和11.2mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，顺序地偶联16.5g的Fmoc-Val-OH、22.7g的Fmoc-Lys(Boc)-OH以及随后16.5g的Fmoc-Val-OH；反应完全之后，洗涤树脂，抽走溶剂。
对肽基树脂的N-末端Fmoc基团脱保护，用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂6次，抽走溶剂。
在存在2.2mL的DIPEA的情况下，使用DMF作为溶剂，将6mL的Ac2O偶联至肽基树脂上，持续反应1h，洗涤树脂，抽走溶剂，收缩干燥后得到60g的Ac-Val-Lys(Boc)-Val-Leu-Gln(Trt)-Trp(Boc)-2-CTC Resin。
1.3 裂解
量取324mL的TFA、9mL的TIS、9mL的EDT、9mL的苯甲硫醚和9mL的水混合搅拌均匀后得到裂解液，封口放置-18℃冰箱备用；异丙醚放置于-18℃冰箱冷冻备用。
称取60g的Ac-Val-Lys(Boc)-Val-Leu-Gln(Trt)-Trp(Boc)-2-CTC Resin，加入圆底烧瓶中，加入上述冷冻好的裂解液，搅拌反应2.5h。抽滤，收集滤液浓缩到100mL后加入异丙醚搅拌离心洗涤6次，真空干燥，得到33.8g的Ac-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-OH粗肽。
1.4 纯化
称取33.8g粗肽溶于200mL醋酸超声溶解至目视无明显颗粒，补加480mL纯水，用孔径为0.22μm微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下表：
时间（min） 流速（mL/min） A%（乙腈） B%（0.1%醋酸+纯水）
0 40 2 98
10 40 2 98
15 40 10 90
20 40 20 80
30 40 30 70
50 40 30 70
将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度96.114%的肽（3）Ac-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-OH。
实施例2 Ac-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-NH2的制备
2.1 Fmoc-Linker- Amide Resin的制备
称取5g的Amide Resin于固相合成反应柱中，用DMF溶胀，洗涤树脂，抽走溶剂。
称取7g的Fmoc-Linker、2.10g的HOBt于干燥三角瓶中，用DMF溶剂溶解后置于冰水浴中冷却10min，加DIC活化10min，避免水汽。
将活化后的Fmoc-Linker加入溶胀后的树脂中反应2.5h，抽走反应液，洗涤树脂，抽走溶剂。
继续加入Ac2O与DIPEA封端处理1.5h。洗涤树脂，抽走溶剂。
2.2 脱Fmoc
Fmoc-Linker-Amide Resin用20%piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝，用DMF洗涤树脂7次，抽走溶剂。
2.3 投料反应
称取5.3g的Fmoc-Trp(Boc)-OH，1.8g的HOBt加入干燥三角瓶中，加入DMF使其溶解，密封置于-18℃冰箱30min，加1.65g DIC活化3min，避免水汽。将活化后的氨基酸加入脱保护后的树脂中反应2h，抽走反应液。K检树脂无色透明说明反应完全。
对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在1.8g HOBt和1.65g DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，将活化后的7.3g的Fmoc-Gln(Trt)-OH偶联至肽基树脂上，持续反应2h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。在每次偶联中，在存在1.8g HOBt和1.65g DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，顺序地偶联4.2g的Fmoc-Leu-OH、4.0g的Fmoc-Val-OH、5.6g的Fmoc-Lys(Boc)-OH以及随后4.0g的Fmoc-Val-OH；反应完全之后，洗涤树脂，抽走溶剂。
对肽基树脂的N-末端Fmoc基团脱保护，用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂6次，抽走溶剂。
在存在DIPEA的情况下，使用DMF作为溶剂，将1.9g的Ac2O偶联至肽基树脂上，持续反应1.5h，洗涤树脂，抽走溶剂，收缩干燥后得到12g的Ac-Val-Lys(Boc)-Val-Leu-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Linker-Amide Resin。
2.4 裂解
量取54mL的TFA、1.5mL的TIS、1.5mL的EDT、1.5mL的苯甲硫醚和1.5mL的水混合搅拌均匀后得到裂解液，封口放置-18℃冰箱备用；异丙醚放置于-18℃冰箱冷冻备用。
称取12g的Ac-Val-Lys(Boc)-Val-Leu-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Linker-AmideResin，加入圆底烧瓶中，加入上述冷冻好的裂解液，搅拌反应2h。抽滤，收集滤液浓缩到10mL后加入异丙醚搅拌离心洗涤6次，真空干燥，得到4.5g的Ac-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-NH2粗肽。
2.5 纯化
称取4.5g粗肽溶于纯水中，浓缩后加入甲醇使其全部溶解，用孔径为0.22μm微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下表：
时间（min） 流速（mL/min） A%（0.1%醋酸+乙腈） B%（0.1%醋酸+纯水）
0 40 10 90
15 40 30 70
60 40 45 55
将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度98%的肽（4）Ac-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-NH2。
本发明式（I）中的其他肽可以通过实施例1和实施例2类似的方法制备。
所获得的这些肽通过ESI-MS测定其分子量，肽（4）的测试结果见图1，质谱测得的分子量为812.59。
实施例3 细胞增殖实验
3.1 试剂与材料
噻唑蓝（MTT）、二甲基亚砜（DMSO）、DMEM培养基、胎牛血清、磷酸盐缓冲液（PBS）。
3.2 仪器
酶标仪、CO2培养箱、超净工作台。
3.3 细胞株
人皮肤成纤维细胞（HSF）。
3.4 待测样品
多肽组：肽（4），测试浓度为7.8ppm、15.6ppm。
空白对照组：PBS。
3.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的HSF成纤维细胞，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数1～4×105个/mL，制成细胞悬液。
取细胞悬液接种于96孔板上，200μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24h。
换液，分别加入多肽组和空白对照组样品，20μL/孔，置于37℃、5% CO2培养箱中孵育72h。
之后每孔加入20μL 5mg/mL MTT，继续于37℃、5% CO2培养箱中孵育4h。弃去原溶液，加入150μL/孔的DMSO，置于平板摇床上振摇5min后，使用酶标仪在波长570nm处测定每孔的OD值，并计算细胞活性。
细胞活性=（测试样品孔OD-调零孔OD）/（空白对照孔OD-调零孔OD）×100%
3.6 实验结果
测试样品对HSF细胞增殖活性的影响结果见图2，结果显示，与空白对照组相比，多肽组在低浓度即能够提高HSF细胞活性，促进HSF成纤维细胞增殖。
由此可知，本发明的肽对成纤维细胞没有毒性作用，安全性高，而且能够提高成纤维细胞活性，促进细胞增殖，从而增加皮肤弹性，提高皮肤紧致度，延缓皮肤衰老。此外，成纤维细胞在创伤修复过程中起着重要的作用，本发明的肽通过促进成纤维细胞增殖，有利于修护皮肤或黏膜，促进皮肤或黏膜的再生或愈合。
实施例4 细胞黏附实验
4.1 试剂与材料
胎牛血清、DMEM培养基、二甲基亚砜（DMSO）、青霉素、链霉素、MTT。
4.2 仪器
酶标仪、CO2培养箱、超净工作台。
4.3 细胞株
人角质形成细胞（HaCaT）。
4.4待测样品
多肽组：肽（4），测试浓度为10ppm、50ppm、100ppm；
空白对照组：0.5% DMSO。
4.5 实验方法
取冻存的HaCaT细胞培养，按照1：2传代至5代左右，选择长势较好的细胞作为实验对象。
将待测样品按照20μL/孔加入至96孔板中，37℃恒温烘箱干燥过夜。于第二天将长势较好的HaCaT细胞消化后，以HaCaT细胞1万/孔密度种板，并将培养基补至200μL，于37℃、5% CO2培养箱中孵育3h。培养结束后，将培养板取出并继续补充培养基至液面刚好溢出，用封口膜封闭，以保证没有气泡。顺时针翻转20min。弃去原有培养基，每孔加入90μL新鲜培养基和10μL 5mg/mL的MTT，置于37℃、5% CO2培养箱中孵育3h。弃去溶液，加入150μL的DMSO。使用酶标仪读取490nm和630nm波长下的参比OD值。
4.6 实验结果
细胞黏附实验通过评价细胞的黏附能力来反应细胞的弹性。在经过三维力作用之后，黏附性强的细胞能保持在96孔板上，通过对板上活细胞进行MTT定量分析，即可反映细胞的黏附作用。保持在96孔板上的活细胞越多，测得的OD值越大，表明测试样品促进细胞黏附的作用越强，增加细胞弹性的作用越大。
测试样品对HaCaT细胞黏附的影响结果见图3。结果表明，本发明的肽能够提高HaCaT角质形成细胞的黏附能力，有利于提高细胞弹性。
由此可知，本发明的肽能够提高细胞的黏附能力，显著增加细胞间黏附和细胞-细胞外基质的黏附，从而增加皮肤弹性，提高皮肤紧致度，延缓皮肤衰老，改善皮肤松弛问题。
实施例5 活性氧（ROS）检测实验
5.1 试剂与材料
胎牛血清、完全培养基、磷酸盐缓冲液（PBS）、DCFH-DA。
5.2 仪器
CO2培养箱、超净工作台、荧光显微镜。
5.3 细胞株
人皮肤成纤维细胞（HSF）。
5.4 待测样品
多肽组：肽（4），测试浓度为10ppm。
空白对照组：PBS。
UV组：PBS，加UV辐射。
5.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数1～4×105个/mL，制成细胞悬液。
取细胞悬液以104个/孔接种于6孔板上，加入完全培养基2mL/孔，置37℃、5% CO2培养箱中培养24h，用真空泵将原培养基溶液吸出。空白对照组加入200μL PBS和1800μL的培养基，使用两层封口膜封住孔，不进行UV照射；UV组和多肽组，加入适量PBS反复洗至无色后，加入600μL PBS，以80mJ/cm2 UV灯下照射，灯源和培养瓶间距15cm，经照射后，弃去PBS，UV组加入200μL PBS溶液和1800μL培养基，多肽组加入200μL样品和1800μL培养基。空白对照组、UV组、多肽组继续于37℃、5% CO2培养箱中孵育24h。
按照1:1000用无血清培养液稀释DCFH-DA；使终浓度为10μM。去除细胞培养液，加入稀释好的DCFH-DA 600µL/孔，加入的体积以能充分盖住细胞为宜。37℃细胞培养箱内孵育20min，用PBS洗涤细胞三次，以充分去除未进入细胞内的DCFH-DA。按照荧光探针说明进行染色，染色时间为20min，置于荧光显微镜下观察。
5.6 实验结果
细胞内氧化应激水平提高，活性氧（ROS）增加，是衰老的指征之一。ROS水平与胶原纤维含量呈负相关。紫外线辐射会诱导ROS的过度产生，引发氧化应激损伤等，导致皮肤老化。因此，本实验采用ROS染色测试本发明的肽对经过UV照射后细胞内ROS含量的影响，以评价其抗衰、抗氧化的能力。
测试样品对成纤维细胞ROS的影响结果见图4。结果显示，与空白对照组相比，经UV辐射后，UV组相同单位内细胞ROS生成增加（如图4中浅色部分所示）。与UV组相比，多肽组可以明显降低单位细胞ROS的生成，即能够减少经UV照射后细胞内ROS的含量，抑制ROS的生成，降低氧化应激水平，从而减少氧化损伤，延缓衰老，具有优异的抗衰和抗氧化的能力。
实施例6 胶原蛋白I含量测试
6.1 试剂与材料
胎牛血清、DMEM培养基、磷酸盐缓冲液（PBS）、二甲基亚砜（DMSO）、胰蛋白酶、RIPA裂解液、胶原蛋白I ELISA试剂盒、BCA蛋白试剂盒。
6.2仪器
酶标仪、CO2培养箱、超净工作台。
6.3细胞株
人皮肤成纤维细胞（HSF）。
6.4待测样品
多肽组：肽（3）和肽（4），用DMSO溶解，测试浓度为15.6ppm、31.2ppm；
空白对照组：0.5% DMSO；
UV组：UV辐射，加DMSO。
6.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的HSF成纤维细胞，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数1～4×106个/mL，制成细胞悬液。
取细胞悬液按照105个/孔接种于6孔板上，直至细胞长满至80%左右时建立UV光老化模型。空白对照组加入50μL DMSO，补充培养基至2000μL，不进行UV照射；UV组和多肽组，加入适量PBS反复洗至无色后，加入50μL DMSO，置于80mJ/cm2 UV灯下照射，灯源和培养瓶间距15cm。经照射后，弃去DMSO，UV组加入DMSO溶液和培养基至2000μL，多肽组加入培养基和不同浓度样品至2000μL。空白对照组、UV组、多肽组继续于37℃、5% CO2培养箱中孵育48h。
培养结束后，使用细胞刮刮掉细胞，吹打混匀。使用RIPA提取细胞蛋白，BCA定量到1mg/mL，按照胶原蛋白I ELISA操作说明书进行操作。15min内用酶标仪在450nm处测量各孔的OD值。
6.6 实验结果
I型胶原蛋白是人体中最丰富的胶原蛋白，约占皮肤的80%-85%，呈粗壮、排列紧密的束状结构，其抗拉力强，为皮肤提供较强的支撑结构和支撑力，赋予皮肤弹性和韧性，因此提升I型胶原蛋白含量对于预防衰老、增加皮肤弹性和紧致度具有重要意义。本实验采用测试样品处理经紫外线辐射后的细胞，检测相应细胞中的I型胶原蛋白含量，以确定本发明的肽能否促进I型胶原蛋白生成。
测试样品对胶原蛋白I含量的影响结果见图5。结果显示，与空白对照组相比，UV组的胶原蛋白I含量明显降低；与UV组相比，多肽组能够明显提高胶原蛋白I含量，促进I型胶原蛋白生成。
肽（3）和肽（4）的不同之处在于，前者肽链C末端为-OH的形式，后者的肽链C末端为酰胺化（-NH2）的形式。实验表明，本发明的肽，不管其肽链C末端是-NH2还是-OH，均具有相同的功效，均能够促进胶原蛋白生成，增加皮肤弹性，提高皮肤紧致度。
由此可知，本发明的肽能够增加细胞中胶原蛋白含量，促进胶原蛋白生成，从而增加皮肤弹性，提高皮肤紧致度，延缓皮肤衰老。
实施例7 胶原蛋白III含量测试
7.1 试剂与材料
胎牛血清、DMEM培养基、磷酸盐缓冲液（PBS）、二甲基亚砜（DMSO）、胰蛋白酶、RIPA裂解液、胶原蛋白III ELISA试剂盒、BCA蛋白试剂盒。
7.2 仪器
酶标仪、CO2培养箱、超净工作台。
7.3 细胞株
人皮肤成纤维细胞（HSF）。
7.4 待测样品
多肽组：肽（4），用DMSO溶解，测试浓度为15.6ppm、31.2ppm。
空白对照组：0.5% DMSO；
UV组：UV辐射，加DMSO。
7.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的HSF成纤维细胞，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数1～4×106个/mL，制成细胞悬液。
取细胞悬液按照105个/孔接种于6孔板上，直至细胞长满至80%左右时建立UV光老化模型。空白对照组加入50μL DMSO，补充培养基至2000μL，不进行UV照射；UV组和多肽组，加入适量PBS反复洗至无色后，加入50μL DMSO，置于80mJ/cm2 UV灯下照射，灯源和培养瓶间距15cm。经照射后，弃去DMSO，UV组加入DMSO溶液和培养基至2000μL，多肽组加入培养基和不同浓度样品至2000μL。空白对照组、UV组、多肽组继续于37℃、5% CO2培养箱中孵育48h。
培养结束后，使用细胞刮刮掉细胞，吹打混匀。使用RIPA提取细胞蛋白，BCA定量到1mg/mL，按照胶原蛋白III ELISA操作说明书进行操作。15min内用酶标仪在450nm处测量各孔的OD值。
7.6 实验结果
III型胶原蛋白属于形成纤维的胶原蛋白，占皮肤的10%-15%，主要存在于真皮层和表皮层连接处，为皮肤提供弹性和抗应力性，同时能够修复受损的I型胶原蛋白，刺激I型胶原蛋白再生，具有很好地促修复愈合的作用，因此提升III型胶原蛋白含量对于紧致皮肤和修护受损皮肤具有重要意义。本实验采用测试样品处理经紫外线辐射后的细胞，检测相应细胞中III型胶原蛋白含量，以确定本发明的肽能否促进III型胶原蛋白生成。
测试样品对胶原蛋白III含量的影响结果见图6。结果显示，与空白对照组相比，UV组的胶原蛋白III含量显著降低；与UV组相比，多肽组能够明显提高胶原蛋白III含量，促进III型胶原蛋白生成。
由此可知，本发明的肽能够增加细胞中胶原蛋白含量，促进胶原蛋白生成，从而增加皮肤弹性，提高皮肤紧致度；还能够修护皮肤或黏膜，促进皮肤或黏膜的再生或愈合，可以广泛应用于皮肤护理的产品中。
尽管已描述了本发明实施例的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明实施例范围的所有变更和修改。
最后，还需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的相同要素。
以上对本发明所提供的多肽的新用途，进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (8)

1.式（I）所示的肽或其盐在制备用于护理皮肤或黏膜的组合物中的用途，所述护理皮肤或黏膜包括修护皮肤或黏膜、促进皮肤或黏膜的再生或愈合、降低活性氧含量、促进胶原蛋白生成、增加皮肤弹性或提高皮肤紧致度中的一种或多种，
R1-Val-Lys-Val-Leu-Gln-Trp-R2（I）
式（I）中，
R1是乙酰基；R2是-OH或-NH2。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物包含质量百分浓度为0.0001%-5%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.0005%-1%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.001%-0.1%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.005%-0.01%的式（I）所示的肽或其盐。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽的金属盐，所述金属包括：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸或葡萄糖酸；所述无机酸包括：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式（I）所示的肽或其盐，掺入到递送系统或缓释系统，或被吸附到固体有机聚合物或固体无机支撑体上；
所述递送系统或缓释系统包括：脂质体、油质体、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、包合物、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液或纳米乳液；
所述固体有机聚合物或固体无机支撑体包括：滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糖糊精。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物的制剂包括：霜剂、油、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、擦剂、浆液、软膏、摩丝、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊剂、片剂、颗粒剂、溶液剂、混悬液、乳剂、酏剂、多糖薄膜或胶冻。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物还包含肽类、天然植物成分、维生素C、维生素C衍生物或类视黄醇中的至少一种。
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