CN114315960B - 一种经修饰的肽及其美容组合物或药用组合物和用途 - Google Patents
一种经修饰的肽及其美容组合物或药用组合物和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114315960B CN114315960B CN202111674149.4A CN202111674149A CN114315960B CN 114315960 B CN114315960 B CN 114315960B CN 202111674149 A CN202111674149 A CN 202111674149A CN 114315960 B CN114315960 B CN 114315960B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- agent
- peptide
- cosmetically
- pharmaceutically acceptable
- agents
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及一种经修饰的肽、以及包含这些肽的美容组合物或药用组合物及其用途。
背景技术
皮肤老化是一个复杂的过程,受到内在和外在因素的影响。内在老化是与遗传、激素和细胞代谢相关的不可避免的自然过程,导致出现细纹、皮肤表面粗糙以及薄而干燥的皮肤。外在老化,其表现是皮肤粗糙、出现皱纹、干燥、松弛、弹性丧失和色素沉着,是外部环境因素如阳光暴露、污染、吸烟、不当的生活方式等长期影响所导致。
据研究报道,皮肤衰老是通过一系列分子机制发生的,包括氧化应激、DNA损伤和突变、端粒缩短、炎症以及高级糖基化终产物的积累。此外,活性氧(ROS)通过刺激基质金属蛋白酶(MMPs)的表达,进而降解胶原蛋白、纤维连接蛋白、弹性蛋白和蛋白多糖等细胞外基质(ECM)的各种蛋白质,引起皮肤老化。
由于人口老龄化的显著增长,人们对抗衰老产品的兴趣正在迅速增加。多肽具有抗氧化、抗炎、促进胶原蛋白合成、抗皱、美白和促进伤口愈合等多种功效,可改善皮肤状况,因此被广泛用作功能性美容产品的活性成分,用于解决各种皮肤问题。
丘角菱提取物是一种经发酵提取出来的混合物,曾被用于治疗脱发,后从提取物中发现了一个新的肽,对皮肤有很好的抗衰老效果,能够抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)诱导的基质金属蛋白酶(MMPs)在人皮肤成纤维细胞中的表达。此外,还能够促进人角质形成细胞系(HaCaT)的伤口愈合。然而,该肽由于稳定性、透皮吸收等缺陷,未能直接添加至产品中使用。因此,有必要对其进行结构改造,提高其在化妆品中应用的稳定性,增加透皮吸收,以增强其作用,更好地发挥抗衰功效。
发明内容
为了克服现有技术存在的缺陷,本发明旨在提供一种经修饰的具有优异的皮肤渗透性的抗衰多肽。这些经修饰的肽、含有这些经修饰的肽的美容组合物或药用组合物,通过促进成纤维细胞增殖,促进角质形成细胞黏附,增加皮肤弹性,可用于治疗、预防和/或修复皮肤的老化和/或光老化的迹象。
鉴于此,本发明提供一种式(I)所示的肽,或其立体异构体、或立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐,
式(I)中,
R1选自:R7-CO-,其中R7选自:取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基;
R2选自:H、氘或氚;
R3选自:H、氘或氚;
R4选自:H、氘或氚;
R5选自:H、氘或氚;
R6选自:-NR8R9或-OR8,其中各个R8和R9彼此独立地选自:H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基;
所述烷基是指具有1-24个碳原子(可选具有1-16个碳原子;可选具有1-14个碳原子;可选具有1-12个碳原子;可选具有1、2、3、4、5、或6个的碳原子)的饱和脂肪族直链或支链的烷基;可选选自:甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、2-乙基己基、2-甲基丁基、或5-甲基己基;
所述烯基是指具有2-24个碳原子(可选具有2-16个碳原子;可选具有2-14个碳原子;可选具有2-12个碳原子;可选具有2、3、4、5、或6个碳原子)的直链或支链烯基;所述烯基具有一个或多个碳-碳双键,可选具有1、2或3个共轭或非共轭的碳-碳双键;所述烯基是通过一个单键而结合至分子的其余部分;可选选自:乙烯基、油烯基、或亚油烯基;
可选地,所述“取代的烷基”、“取代的烯基”中的取代基选自C1-C4烷基;羟基;C1-C4烷氧基;氨基;C1-C4氨基烷基;C1-C4羰氧基;C1-C4氧基羰基;卤素(如氟、氯、溴、以及碘);氰基;硝基;叠氮化物;C1-C4烷基磺酰基;硫醇;C1-C4烷硫基;C6-C30芳氧基如苯氧基;-NRb(C=NRb)NRbRc,其中Rb和Rc是独立地选自:H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、具有三至十元的杂环基、或氨基的保护基。
可选地,R1选自:H、乙酰基、叔-丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基或亚油酰基;
可选地,R1选自乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基;
可选地,R1是乙酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基。
可选地,R8、R9彼此独立地选自:H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基;
可选地,R8是H并且R9选自:H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基;
可选地,R6是-OH或-NH2。
式(I)所示的肽,或其立体异构体、或立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐,选自下列肽(1)-(6):
(1)Ac-Gly-Pro-Ser-OH;
(2)Ac-Gly-Pro-Ser-NH2;
(3)Myr-Gly-Pro-Ser-OH;
(4)Myr-Gly-Pro-Ser-NH2;
(5)Palm-Gly-Pro-Ser-OH;
(6)Palm-Gly-Pro-Ser-NH2。
本发明的式(I)所示的肽可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在;例如,其所包含的这些氨基酸可以具有L-、D-的构型、或彼此独立地是外消旋的。因此,有可能获得同分异构混合物以及外消旋混合物或非对映混合物、或纯的非对映异构体或对映异构体,这取决于不对称碳的数量和存在什么同分异构体或同分异构混合物。本发明的式(I)所示的肽的优选的结构是纯的同分异构体,即,对映异构体或非对映异构体。
例如,当本发明所述-Pro-时,应理解-Pro-选自-L-Pro-、-D-Pro-、或两者的混合物,是外消旋的或非外消旋的。在本文件中描述的制备方法使本领域的普通技术人员能够通过选择具有正确构型的氨基酸来获得本发明的肽的每种立体异构体。
本发明的这些肽可以是其中至少一个氢原子被氘或氚代替的化合物。
术语“美容上可接受的盐或药学上可接受的盐”指被认可的在动物,并且更确切地说在人类中使用的一种盐,包括式(I)所示的肽的金属盐,所述金属包括,但不局限于:锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等;包括式(I)所示的肽与有机碱形成的盐,所述有机碱包括,但不局限于:乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等;包括式(I)所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐,所述有机酸包括,但不局限于:乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸(pamoate)或葡萄糖酸等;所述无机酸包括,但不局限于:盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
本发明式(I)所示的肽、或其立体异构体或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行,例如固相合成法、液相合成法或固相与液相结合的方法,还可以通过以产生所希望的序列为目标的生物技术方法、或通过具有动物、真菌、或植物来源的蛋白质的控制水解来制备。
例如,一种获得式(I)所示的肽的方法包括以下步骤:
-将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和受保护的或与固体载体结合的C-末端的氨基酸偶联;
-消除保护N-末端的基团;
-重复该偶联顺序和消除保护N-末端的基团,直到获得所希望的肽序列;
-消除保护C-末端的基团或从该固体载体裂解。
优选地,C-末端与一种固体载体结合并且该方法是在固相上进行,包括将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和与一种聚合物载体结合的C-末端的氨基酸偶联;消除保护N-末端的基团;并且重复此顺序所需要的次数以便因此获得具有所希望的长度的肽,接着从最初的聚合物载体裂解所合成的肽。
在整个合成中这些氨基酸的侧链的官能团用临时或永久的保护基团保持充分地保护,并且可以与从该聚合物载体裂解肽的过程同时地或正交地脱保护。
使用本领域已知的标准条件和方法对N-末端和C-末端脱保护和/或以非确定的次序从聚合物支持体裂解肽,随后可以修饰所述末端的官能团。可以对与聚合物支持体结合的式(I)的肽进行N-末端和C-末端的任选的修饰,或在肽已从聚合物支持体裂解后进行N-末端和C-末端的任选的修饰。
本发明的另一方面,提供一种美容或药用组合物,包括有效量的上述的式(I)所示的肽,或其立体异构体、或立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐,以及至少一种赋形剂和任选的美容上或药学上可接受的佐剂。
可选地,所述佐剂选自:胶原合成刺激剂、调节PGC-1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保湿剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素或着色剂、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、去角质剂、角质剥离剂、角质层分离剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、灭菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、热休克蛋白、刺激HSP70合成的剂、刺激热休克蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗皮炎剂、抗湿疹剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗拉伸纹剂、粘合剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子生长因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。
可选地,所述美容或药用组合物的制剂选自:霜剂、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、擦剂、浆液、皂、洗发精、润发乳、血清、软膏、摩丝、润发油、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊剂、片剂、颗粒剂、口香糖、溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂、酏剂、多糖薄膜、胶冻或明胶;
可选地,所述胶囊剂包括:软胶囊剂、硬胶囊剂,可选为明胶胶囊剂;
可选地,所述片剂包括:糖衣片剂。
本发明的肽根据它们的序列的性质或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰,在水中具有可变的溶解度。因此本发明的肽可以通过水溶液掺入组合物中,且不溶于水的那些可溶解于美容上或药学上可接受的常规溶剂中,所述溶剂例如并且不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。
待施用的美容上或药学上有效量的本发明的肽以及它们的剂量将依赖于许多因素,包括年龄、患者的状态、病症或疾病的严重性、施用的途径和频率以及待使用的肽的具体性质。
“美容上或药学上有效量”意指无毒性的但足以提供希望的效果的本发明的一种或多种肽的量。在本发明的美容组合物或药用组合物中以获得希望的效果的美容上或药学上有效的浓度使用本发明的肽;在一个优选形式中,相对于组合物的总重量,在0.00000001%(按重量计)和20%(按重量计)之间,优选在0.000001%(按重量计)和15%(按重量计)之间、更优选在0.0001%(按重量计)和10%(按重量计)之间,并且甚至更优选在0.0001%(按重量计)和5%(按重量计)之间。
本发明的另一方面,提供一种美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统,以便实现有效成分的更好渗透和/或改进它的药物代谢动力学和药效动力学特性,其包含有效量的上述式(I)所示的肽,或其立体异构体、或立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐,或上述的美容或药用组合物。
术语“递送系统”是指与本发明的肽一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体,它们选自:水、油或表面活性剂、包括石油来源、动物来源、植物来源、或合成来源的那些,例如并且不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡萄糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷和类似物。本领域的普通技术人员已知在可以给予本发明的肽的不同递送系统中可以使用的稀释剂。
术语“缓释”以常规含义使用,指提供化合物在一段时间内逐渐释放的化合物的递送系统,且优选地但不是必须地,在整个时间段内具有相对恒定的化合物释放水平。
递送系统或缓释系统的实例是脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体囊泡、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子。优选的递送系统或缓释系统是脂质体和微米乳液,更优选具有反胶束的内部结构的油包水型微米乳液。
缓释系统可以通过现有技术中已知的方法来制备,并且可以例如通过以下方式来给予:通过局部或经皮给药,包括粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、以及微电子贴剂;或通过全身给药例如并且不局限于,口服或胃肠外途径,包括鼻、直肠、皮下植入或注射、或直接植入或注射至特定身体部位中,并且优选地应该释放相对恒定量的本发明的这些肽。在该缓释系统中包含的肽的量将取决于例如该组合物将被给予的部位、本发明的肽的释放动力学和持续时间、以及有待治疗和/或护理的病状、病症和/或疾病的性质。
本发明的另一方面,提供一种上述式(I)所示的肽,或其立体异构体、或立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐,或上述美容或药用组合物,或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于治疗或护理皮肤或粘膜的美容组合物或药物组合物中的用途。
本发明的另一方面,提供一种上述式(I)所示的肽,或其立体异构体、或立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐,或上述美容或药用组合物,或上述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统在制备用于治疗、预防或修复皮肤老化或光老化的美容组合物或药物组合物中的用途。
可选地,所述皮肤老化或光老化的治疗、预防或修复是促进成纤维细胞增殖,增加细胞黏附,改善皮肤弹性。
为了便于理解本发明,对在本发明所使用的一些术语和表述的含义说明如下:
在本发明中,术语“皮肤”应理解为是构成它的多个层,从最上层或角质层至最下层或皮下组织,两个端点都包括在内。这些层由不同类型的细胞组成,如角质形成细胞、成纤维细胞、黑色素细胞、和/或脂肪细胞等。在本发明中,术语“皮肤”包括头皮。
术语“治疗”,指的是给予本发明的肽以减轻或消除一种疾病或病症、或减少或消除与这种疾病或病症相关的一种或多种症状。术语“治疗”还涵盖了减轻或消除该疾病或病症的生理后果的能力。
术语“护理”包括疾病和/或病症的预防。
术语“预防”,指的是本发明的肽在一种疾病或病症出现前防止、延迟、或阻碍其出现或发展的能力。
术语“老化”指的是皮肤随着年龄的增长经历的变化(自然老化),或通过暴露于阳光(光老化)或暴露于环境污染物,如化学污垢或污染物、烟草烟雾等而经历的变化,并且包括所有外在可见的和/或通过触摸可感知的变化,例如并且不局限于:皮肤上的不连续性的发展(如皱纹、细纹、表情纹、拉伸纹、条纹、沟纹、不平整或粗糙、毛孔尺寸增大、水分损失、弹性损失、紧致性损失、平滑性损失、变形恢复能力损失、回弹性损失)、皮肤下垂(如脸颊下垂、眼睛下方出现眼袋、或出现双下巴等)、皮肤颜色的变化(如瘢痕、变红、眼袋、或出现色素过度沉着区域如老年斑或雀斑等)、异常分化、过度角质化、弹性组织变性、角化症、脱发、橘皮样皮肤、胶原结构损失,以及角质层、真皮、表皮、血管系统(例如出现蜘蛛静脉或毛细血管扩张症)或靠近皮肤的那些组织的其他组织学变化。
术语“光老化”指的是由于皮肤长期暴露于紫外线辐射而导致的皮肤过早老化,它呈现出与自然老化相同的生理特征,例如并且不局限于:松弛、下垂、颜色改变或色素沉着不规则、异常和/或过度角质化。
在本说明书中,用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB生化命名委员会(IUPAC-IUBCommission of Biochemical Nomenclature)在欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.1984,138:9-37)中所指定的规则。
因此,例如,Gly表示NH2-CH2-COOH,Gly-表示NH2-CH2-CO-,-Gly表示-NH-CH2-COOH,并且-Gly-表示-NH-CH2-CO-。因此,表示肽键的连字符消除了当位于该符号的右侧时的氨基酸(在此用常规非离子化形式来表示)1-羧基中的OH,并且消除了当位于该符号的左侧时的氨基酸2-氨基中的H;两种修饰可以应用于同一个符号(见表1)。
表1氨基酸残基的结构以及它们的单字母和三字母缩写符号
缩写“Ac-”在本发明中用来表示乙酰基(CH3-CO-),缩写“Myr-”用来表示肉豆蔻酰基(CH3-(CH2)12-CO-),并且缩写“Palm-”用来表示棕榈酰基(CH3-(CH2)14-CO-)。
本发明相对于现有技术所取得的有益效果包括:
1、本发明所述的肽通过不同长度的碳链修饰得到,经修饰后,可提高稳定性。
2、本发明的肽经不同长度的碳链修饰后,能有效透过皮肤,并在皮肤中长时间滞留,有利于发挥高效抗衰活性,能够促进成纤维细胞增殖,促进角质形成细胞黏附,增加皮肤弹性,可用于治疗、预防和/或修复皮肤的老化和/或光老化的迹象。
3、修饰的碳链长度不同,本发明的肽表现出明显不同的透皮性能及抗衰活性,具有预料不到的技术效果,其中乙酰化的肽的皮内滞留量及活性作用更优。
附图说明
图1是测试样品对NIH3T3细胞增殖的影响图。*表示给药组与control组相比具有统计学差异,p<0.05(n=3)。**表示给药组与control组相比差异显著,p<0.01(n=3)。***表示给药组与control组相比差异极为显著,p<0.001(n=3)。
图2是测试样品对HaCaT细胞黏附的影响图。*表示给药组与control组相比具有统计学差异,p<0.05(n=4)。**表示给药组与control组相比差异显著,p<0.01(n=4)。***表示给药组与control组相比差异极为显著,p<0.001(n=4)。
具体实施方式
为了更好地理解本发明,下面结合实施例及附图对发明作详细的说明,然而,应当理解的是,这些实施例及附图仅用作说明目的,并且不旨在限制本发明的范围。
缩写
用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB的生物化学命名委员会在Eur J.Biochem.(1984)138:9-37和J.Chem(1989)264:633-673中指定的规则。
Wang Resin:一种多肽合成用的起始树脂(树脂替代值1.42mmol/g,交联度1%);Fmoc:9-芴基甲氧羰基;DMF:N,N-二甲基甲酰胺;DCM:二氯甲烷;DIC:二异丙基碳二亚胺;Ac2O:乙酸酐;DIPEA:二异丙基乙胺;DMAP:4-二甲氨基吡啶;piperidine:哌啶;HOBt:1-羟基苯并三氮唑;TFA:三氟乙酸;TIS:三异丙基硅烷;Gly:甘氨酸;Pro:脯氨酸;Ser:丝氨酸;tBu:叔丁基。
实施例1制备Fmoc-Gly-Pro-Ser(tBu)-Wang Resin
1.1树脂的溶胀
称取Wang Resin 35g于固相合成反应柱中。加入DMF 100mL完全浸没树脂后通入氮气,开启氮气搅拌鼓泡,5min,后抽干溶剂5min。继续加入DMF 100mL,完全浸没树脂后通入氮气,30min,树脂完全溶胀,抽干溶剂。再加入DMF 100mL,完全浸没树脂后通入氮气,开启氮气搅拌鼓泡,抽干溶剂5min,溶胀结束。
1.2投料反应
称取23g的Fmoc-Ser(tBu)-OH,9.72g的HOBt,0.15g的DMAP加入干燥500mL圆底磨口烧瓶中。加入DMF使其溶解,放入±5℃度冰箱冷藏10min。加入10gDIC活化10min,避免水汽。将活化后的氨基酸加入溶胀后的树脂中反应5h,控制反应温度在25℃~35℃,抽走反应液。用DMF洗涤树脂,每次用量100mL,树脂和溶剂均匀混合后计时搅拌2min,抽干溶剂。用DMF洗涤树脂多次,直至抽滤出的溶剂澄清透明。
肽基树脂用500ml 20%piperidine/DMF脱Fmoc二次,第一次反应10min,第二次反应10min,抽干溶剂3min。用DMF洗涤树脂7~8次,抽走溶剂。
对N-末端Fmoc基团进行脱保护后,并且在存在6.8g HOBt和7gDIC的情况下,使用DMF作为溶剂,将活化后的17.8g Fmoc-Pro-OH偶联至肽基树脂上,持续反应2.5h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。在存在6.8g HOBt和7gDIC的情况下,使用DMF作为溶剂,将活化后的19.5g Fmoc-Gly-OH偶联至肽基树脂上,持续反应2.5h。
在该合成之后,用DMF洗涤树脂,每次用量100mL,树脂和溶剂均匀混合后计时搅拌2min,抽干溶剂。用DMF洗涤树脂多次,直至抽滤出的溶剂澄清透明。收缩干燥后得到Fmoc-Gly-Pro-Ser(tBu)-Wang Resin。
实施例2制备Ac-Gly-Pro-Ser-OH
2.1制备Ac-Gly-Pro-Ser(tBu)-Wang Resin
称取7g Fmoc-Gly-Pro-Ser(tBu)-Wang Resin,加入100mL的固相柱中,经DMF溶胀后,用DMF洗涤6次,用20%piperidine/DMF溶液脱Fmoc,洗涤,K检(5%茚三酮的乙醇溶液),颜色深蓝。
加入2.86g的Ac2O,0.73g的DIPEA,与上述脱Fmoc保护的肽基树脂反应1h,K检显示树脂无色透明。用DMF洗涤3次,每次30mL,用DCM洗涤2次,每次30mL。用30mL甲醇收缩晾干,得到10.5g的Ac-Gly-Pro-Ser(tBu)-Wang Resin。
2.2制备Ac-Gly-Pro-Ser-OH
2.2.1裂解液配制
量取24.75mL的TFA、1.5mL的TIS、1.5mL的水,混合搅拌后放置-18℃冰箱备用。
2.2.2裂解
称取10.5g Ac-Gly-Pro-Ser(tBu)-Wang Resin,加入100mL圆底烧瓶中,加入冷冻好的裂解液30mL,搅拌反应2h。抽滤,浓缩到10mL后加入异丙醚沉降析出固体,用异丙醚洗涤6次,直至pH值为3-4,真空干燥。得到5.3g粗肽(纯度85%)。
2.2.3纯化
称取5.3g粗肽溶于85mL纯水中,0.22μm微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液,通过反相HPLC纯化处理,纯化梯度如下:
将过滤后的样品进样纯化,收集馏分,浓缩冻干,得到纯度98.142%的肽Ac-Gly-Pro-Ser-OH。
实施例3制备Myr-Gly-Pro-Ser-OH
3.1制备Myr-Gly-Pro-Ser(tBu)-Wang Resin
称取7g Fmoc-Gly-Pro-Ser(tBu)-Wang Resin,加入100mL的固相柱中,经DMF溶胀后,用DMF洗涤6次,用20%piperidine/DMF溶液脱Fmoc,洗涤,K检(5%茚三酮的乙醇溶液),颜色深蓝。
加入含3.2g肉豆蔻酸、2.65g DIC、2.3g HOBt的活化液,与上述脱Fmoc保护的肽基树脂反应2h,K检显示树脂无色透明。用DMF洗涤3次,每次30mL,用DCM洗涤2次,每次30mL。用30mL甲醇收缩晾干,得到7.2g的Myr-Gly-Pro-Ser(tBu)-Wang Resin。
3.2制备Myr-Gly-Pro-Ser-OH
3.2.1裂解液配制
量取24.75mL的TFA、1.5mL的TIS、1.5mL的水,混合搅拌后放置-18℃冰箱备用。
3.2.2裂解
称取7.2g Myr-Gly-Pro-Ser(tBu)-Wang Resin,加入100mL圆底烧瓶中,加入冷冻好的裂解液30mL,搅拌反应2h。抽滤,浓缩到10mL后加入异丙醚沉降析出固体,用异丙醚洗涤6次,直至pH值为3-4,真空干燥。得到6g粗肽(纯度88%)。
3.2.3纯化
称取6g粗肽溶于85mL纯水中,0.22μm微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液,通过反相HPLC纯化处理,纯化梯度如下:
将过滤后的样品进样纯化,收集馏分,浓缩冻干,得到纯度97.59%的肽Myr-Gly-Pro-Ser-OH。
实施例4制备Palm-Gly-Pro-Ser-OH
4.1制备Palm-Gly-Pro-Ser(tBu)-Wang Resin
称取7g Fmoc-Gly-Pro-Ser(tBu)-Wang Resin,加入100mL的固相柱中,经DMF溶胀后,用DMF洗涤6次,用20%piperidine/DMF溶液脱Fmoc,洗涤,K检(5%茚三酮的乙醇溶液),颜色深蓝。
加入含5.3g棕榈酸、2.65g DIC、2.3g HOBt的活化液,与上述脱Fmoc保护的肽基树脂反应2h,K检显示树脂无色透明。用DMF洗涤3次,每次30mL,用DCM洗涤2次,每次30mL。用30mL甲醇收缩晾干,得到11g的Palm-Gly-Pro-Ser(tBu)-Wang Resin。
4.2制备Palm-Gly-Pro-Ser-OH
4.2.1裂解液配制
量取24.75mL的TFA、1.5mL的TIS、1.5mL的水,混合搅拌后放置-18℃冰箱备用。
4.2.2裂解
称取11g Palm-Gly-Pro-Ser(tBu)-Wang Resin,加入100mL圆底烧瓶中,加入冷冻好的裂解液30mL,搅拌反应2h。抽滤,浓缩到10mL后加入异丙醚沉降析出固体,用异丙醚洗涤6次,直至pH值为3-4,真空干燥。得到5.4g粗肽(纯度86%)。
4.2.3纯化
称取5.4g粗肽溶于85mL纯水中,0.22μm微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液,通过反相HPLC纯化处理,纯化梯度如下:
时间(min) | 流速(mL/min) | A%(0.1%醋酸+乙腈) | B%(0.1%醋酸+纯水) |
0 | 15 | 45 | 55 |
15 | 15 | 60 | 40 |
16 | 15 | 80 | 20 |
21 | 15 | 80 | 20 |
22 | 15 | 45 | 55 |
将过滤后的样品进样纯化,收集馏分,浓缩冻干,得到纯度97.75%的肽Palm-Gly-Pro-Ser-OH。
实施例5
本发明式(I)中的其他化合物可以通过类似的方法制备。
所获得的这些肽通过ESI-MS测定其分子量,部分化合物的测试结果见下表2。
表2质谱法测定分子量
编号 | 序列 | 理论分子量 | 分子量质谱分析结果 |
(1) | Ac-Gly-Pro-Ser-OH | 301.30 | 301.07 |
(3) | Myr-Gly-Pro-Ser-OH | 469.62 | 469.33 |
(5) | Palm-Gly-Pro-Ser-OH | 497.68 | 497.42 |
实施例6细胞增殖实验
6.1试剂与材料
噻唑蓝(MTT)(Sigma)、二甲基亚砜(DMSO)(Sigma)、高糖培养基(DMEM)(Gibco)、胎牛血清(Gibco)。
6.2仪器
酶标仪(美国MD)、CO2培养箱(上海一恒)、超净工作台(苏州净化)。
6.3细胞株
小鼠皮肤成纤维细胞(NIH3T3)购买自中国科学院典型培养物保藏委员会上海细胞库。
6.4待测样品
给药组:
参比肽(H-Gly-Pro-Ser-OH),测试浓度分别为0.1ppm、1ppm、10ppm;
肽(1),测试浓度分别为0.1ppm、1ppm、10ppm;
肽(3),测试浓度分别为0.1ppm、1ppm、10ppm;
肽(5),测试浓度分别为0.1ppm、1ppm、10ppm;
给药组采用0.5%DMSO溶液溶解。
control组:0.5%DMSO。
6.5实验方法
取冻存的NIH3T3细胞培养,按照1:2传代至5代左右,选择长势较好的细胞作为实验对象。将细胞2000个/孔接种在96孔板中,待细胞贴壁后,按照倍比稀释法,分别加入给药组、control组样品,补充培养基至200μL,置于37℃、5%CO2培养箱中孵育72h。
之后每孔加入22μL 5mg/mL MTT,继续于37℃、5%CO2培养箱中孵育4h。弃去原溶液,加入150μL/孔的DMSO。5min后使用酶标仪读取490nm和630nm波长下的参比OD值。
6.6结果
MTT法是一种检测细胞存活和生长的方法,测得的OD值与细胞活性成正比。
图1为NIH3T3细胞检测结果,结果显示,与control组相比,给药组在0.1-10ppm范围内对NIH3T3细胞没有毒性作用,与参比肽(H-Gly-Pro-Ser-OH)相比,经不同长度的碳链修饰后,肽(1)、肽(3)、肽(5)能够更明显地提高细胞活性,显著促进NIH3T3成纤维细胞增殖。其中,肽(1)和肽(3)对NIH3T3细胞的增殖活性更优。
实施例7促细胞黏附作用测试
7.1试剂与材料
胎牛血清(Gibco)、DMEM培养基(Gibco)、青霉素、链霉素、MTT(Sigma)。
7.2仪器
酶标仪(美国MD)、CO2培养箱(上海一恒)、超净工作台(苏州净化)。
7.3细胞株
人角质形成细胞(HaCaT)购买自中国科学院典型培养物保藏委员会昆明细胞库。
7.4待测样品
给药组:
参比肽(H-Gly-Pro-Ser-OH),测试浓度分别为0.1ppm、1ppm、10ppm、100ppm;
肽(1),测试浓度分别为0.1ppm、1ppm、10ppm、100ppm;
肽(3),测试浓度分别为0.1ppm、1ppm、10ppm、100ppm;
肽(5),测试浓度分别为0.1ppm、1ppm、10ppm、100ppm;
给药组采用0.5%DMSO溶液溶解。
control组:0.5%DMSO。
7.5实验目的
本实验的目的是通过选择HaCaT角质层细胞,铺板在药物包被好的96孔板中,孵育且经一段外力作用后,评价药物对细胞黏附的影响,以此确定本发明的肽能否改善细胞弹性。
7.6实验方法
取冻存的HaCaT人角质层细胞培养,按照1:2传代至5代左右,选择长势较好的细胞作为实验对象。
将待测样品按照20μL/孔加入至96孔板中,37℃恒温烘箱干燥过夜。于第二天将长势较好的HaCaT细胞消化后,以HaCaT细胞1万/孔密度种板,并将培养基补至200μL,于37℃、5%CO2培养箱中孵育3h。培养结束后,将培养板取出并继续补充培养基至液面刚好溢出,用封口膜封闭,以保证没有气泡。顺时针翻转20min。弃去原有培养基,每孔加入90μL新鲜培养基和10μL 5mg/mL的MTT,置于37℃、5%CO2培养箱中孵育3h。弃去溶液,加入150μL的DMSO。使用酶标仪读取490nm和630nm波长下的参比OD值。
7.7结果
在经过三维力作用之后,黏附性强的细胞能保持在96孔板上,通过对板上活细胞进行MTT定量分析,即可反映细胞的黏附作用。保持在96孔板上的活细胞越多,测得的OD值越大,表明细胞的黏附作用越强。
实验结果如图2所示,与control组相比,参比肽没能明显提高HaCaT细胞的黏附能力,相比之下,肽(1)、肽(3)和肽(5)在1ppm-100ppm浓度范围内均能够显著提高HaCaT细胞的黏附能力,从而有利于提高其弹性,其中肽(1)的技术效果更优。肽(5)在0.1ppm低浓度下亦能够明显提高细胞的黏附能力。
由上可知,以参比肽序列为基础,在其N端修饰不同长度的碳链,得到本发明的肽,这些肽能够显著增加细胞间黏附和细胞-细胞外基质的黏附,从而增加皮肤弹性,可用于预防甚至治疗皮肤松弛。
实施例8透皮性能测试
8.1试剂与材料
巴马香猪皮、乙腈(CINC,色谱级)、超纯水。
8.2仪器
透皮扩散试验仪、LC-20AT液相色谱仪。
8.3待测样品
给药组:100ppm参比肽、100ppm肽(1)。上述样品均用PBS溶解。
对照组:PBS空白对照。
8.4实验方法
巴马香猪背/腹部皮肤适当裁剪后固定于接收室和供给室之间,取待测样品各1mL于供给室中,以0.01M PBS缓冲液为接收液,接收液体积为15mL,37℃下300r/min搅拌。于24h取1mL接收液进行HPLC分析,分析条件:A流动相为0.1%TFA的纯水,B流动相为0.1%TFA的乙腈,柱温35℃,流速1mL/min。计算24h后的透过真皮百分比。
取下皮肤,用超纯水洗去样品残液后剪碎,转入组织匀浆器中充分研磨成匀浆液,加4mL PBS提取,微孔滤膜过滤后进行HPLC分析,计算皮内滞留百分比。
8.5结果
各样品的透皮性能测试结果见下表3。
表3 24h后各样品的透皮性能测试结果
结果显示,参比肽在24h内的皮肤组织和接受液中均未检出,说明参比肽不能透过皮肤屏障。相比之下,肽(1)、肽(3)、肽(5)可以透皮吸收,且在透过皮肤屏障后,并未进一步穿过真皮层而导致活性成分的流失,而是在皮肤内滞留,从而在皮肤中持续发挥作用,具有高效的抗衰效果。其中,肽(1)在皮肤内的滞留量更高。
由上可知,参比肽并不能透过皮肤屏障而实际在皮肤中发挥作用,这导致其无法在产品中应用以达到抗衰的效果。通过不同长度的碳链对参比肽进行修饰后,本发明的肽表现出优异的透皮性能,可以发挥即时抗衰效果,并且具有较高的皮内滞留量,可以在长时间内持续发挥抗衰功效。此外,修饰的碳链长度不同,本发明的肽表现出明显不同的透皮性能及抗衰活性,具有预料不到的技术效果,其中乙酰化的肽的皮内滞留量及活性作用更优。
实施例9含肽(1)的爽肤水的制备
将尿囊素、甘油用水溶解,加热至85℃,保温30分钟;将PEG-7甘油椰油酸酯、肽(1)用水溶解;上述溶液冷却后混合,搅拌均匀,得混合溶液;将丙二醇、防腐剂、香精依次加入上述混合溶液,加水搅拌均匀,即得爽肤水。
实施例10含肽(3)的洁面啫喱的制备
将肽(3)加水溶解,搅拌均匀,得多肽溶液;将卡波姆、EDTA加水溶解,加热至85℃,保温30分钟,冷却后加入三乙醇胺,搅拌均匀,得混合溶液;将上述混合溶液、多肽溶液、防腐剂、香精依次加入水中搅拌,搅拌至完全溶胀即可得洁面啫喱。
实施例11含肽(5)的乳液组合物
将0.01g肽(5)配置为0.02mg/mL的水溶液;将鲸蜡硬脂醇(和)鲸蜡硬脂基葡糖苷、霍霍巴油、矿物油、棕榈酸异丙酯加热至85℃,搅拌均匀;得A相;将甘油、尿囊素、聚丙烯酰胺(和)C13-14异链烷烃(和)月桂醇聚醚-7用水溶解,加热至85℃,得B相;将A相快速加入B相,恒温均质3-5min,冷却;冷却至60℃以下加入防腐剂,搅拌均匀,冷却至45℃以下加入多肽溶液、香精,即得乳液。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所做的进一步详细的说明,但是不表示本发明的具体实施是局限于这些说明。对于本发明所属领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干简单推演或是替换,都应视为属于本发明的保护范围。
Claims (13)
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的肽或其美容上或药学上可接受的盐,其特征在于,选自下列肽(1)、(3)和(5):
(1)Ac-Gly-Pro-Ser-OH;
(3)Myr-Gly-Pro-Ser-OH;
(5)Palm-Gly-Pro-Ser-OH。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示的肽或其美容上或药学上可接受的盐,其特征在于,
所述美容上或药学上可接受的盐包括式(I)所示的肽的金属盐,所述金属包括:锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝。
4.根据权利要求1所述的式(I)所示的肽或其美容上或药学上可接受的盐,其特征在于,
所述美容上或药学上可接受的盐包括式(I)所示的肽与有机碱形成的盐,所述有机碱包括:乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪。
5.根据权利要求1所述的式(I)所示的肽或其美容上或药学上可接受的盐,其特征在于,
所述美容上或药学上可接受的盐包括式(I)所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐,所述有机酸包括:乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸或葡萄糖酸;
所述无机酸包括:盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
6.一种美容或药用组合物,其特征在于,包括有效量的权利要求1-5任一项所述的式(I)所示的肽或其美容上或药学上可接受的盐,以及至少一种赋形剂和任选的美容上或药学上可接受的佐剂。
7.根据权利要求6所述的美容或药用组合物,其特征在于,所述佐剂选自:胶原合成刺激剂、调节PGC-1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素或着色剂、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、去角质剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、灭菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、刺激HSP70合成的剂、刺激热休克蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗湿疹剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗拉伸纹剂、粘合剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子生长因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。
8.根据权利要求6所述的美容或药用组合物,其特征在于,所述美容或药用组合物的制剂选自:霜剂、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、擦剂、浆液、润发乳、软膏、摩丝、润发油、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊剂、片剂、颗粒剂、口香糖、溶液、混悬液、乳剂、酏剂、多糖薄膜、胶冻或明胶。
9.一种美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统,其特征在于,包含有效量的权利要求1-5任一项所述的式(I)所示的肽或其美容上或药学上可接受的盐,或权利要求6-8任一项所述的美容或药用组合物;
所述美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统选自:脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体囊泡、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子。
10.一种物质在制备美容组合物中的用途,所述物质选自:权利要求1-5任一项所述的式(I)所示的肽或其美容上或药学上可接受的盐、或权利要求6-8任一项所述美容或药用组合物、或权利要求9所述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统,所述美容组合物用于护理皮肤或粘膜。
11.一种物质在制备美容组合物或药物组合物中的用途,所述物质选自:权利要求1-5任一项所述的式(I)所示的肽或其美容上或药学上可接受的盐、或权利要求6-8任一项所述美容或药用组合物、或权利要求9所述的美容上或药学上可接受的递送系统或缓释系统,所述美容组合物或药物组合物用于治疗、预防或修复皮肤老化。
12.根据权利要求11所述的用途,其中所述皮肤老化包括光老化。
13.根据权利要求11或12所述的用途,其中,所述治疗、预防或修复是促进成纤维细胞增殖,增加细胞黏附,改善皮肤弹性。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111674149.4A CN114315960B (zh) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | 一种经修饰的肽及其美容组合物或药用组合物和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111674149.4A CN114315960B (zh) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | 一种经修饰的肽及其美容组合物或药用组合物和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114315960A CN114315960A (zh) | 2022-04-12 |
CN114315960B true CN114315960B (zh) | 2022-10-14 |
Family
ID=81019996
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111674149.4A Active CN114315960B (zh) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | 一种经修饰的肽及其美容组合物或药用组合物和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114315960B (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114933631A (zh) * | 2022-06-01 | 2022-08-23 | 深圳市维琪医药研发有限公司 | 肽衍生物异构体及其美容组合物或药物组合物和用途 |
CN115583988B (zh) * | 2022-10-14 | 2023-08-18 | 深圳市维琪科技股份有限公司 | 合成肽及其组合物和用途 |
CN116120402B (zh) * | 2022-11-04 | 2024-03-15 | 深圳市维琪科技股份有限公司 | 一种环肽及其组合物和用途 |
CN116003518B (zh) * | 2023-01-10 | 2023-09-29 | 深圳市维琪科技股份有限公司 | 经设计的肽及其组合物和用途 |
CN116284241B (zh) * | 2023-04-20 | 2023-10-31 | 深圳市维琪科技股份有限公司 | 肽及其组合物和用途 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1363187A1 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-19 | Sony International (Europe) GmbH | Dispatching application steps in a client/server environment |
US6824998B2 (en) * | 2003-03-19 | 2004-11-30 | University Of Iowa Research Foundation | Compounds and methods for detecting tripeptidyl protease I |
JP4654418B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2011-03-23 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 上皮系細胞増殖促進剤 |
US20090221505A1 (en) * | 2004-11-16 | 2009-09-03 | Mikhail Kolonin | Compositions and methods related to synchronous selection of homing peptides for multiple tissues by in vivo phage display |
JP4747364B2 (ja) * | 2005-04-04 | 2011-08-17 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 紫外線皮膚炎抑止剤およびアトピー性皮膚炎抑止剤 |
JP4099541B2 (ja) * | 2006-07-19 | 2008-06-11 | ゼライス株式会社 | ペプチド精製物の製造方法 |
WO2008066070A1 (fr) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Uha Mikakuto Co., Ltd. | Inhibiteur de dipeptidylpeptidase-iv |
WO2010103837A1 (ja) * | 2009-03-11 | 2010-09-16 | ゼライス株式会社 | アテローム性動脈硬化症の進行抑制薬・予防薬・血中コレステロール低下薬・機能性食品・特定保健用食品 |
AU2011326732B2 (en) * | 2010-11-09 | 2016-07-21 | The Regents Of The University Of California | Skin permeating and cell entering (space) peptides and methods of use thereof |
JP6448216B2 (ja) * | 2014-05-02 | 2019-01-09 | 株式会社ニッピ | ペプチド組成物の調製方法、細胞培養方法、およびペプチド組成物 |
JP6826359B2 (ja) * | 2015-02-25 | 2021-02-03 | 株式会社ニッピ | 環状ジペプチドの製造方法 |
JP6486745B2 (ja) * | 2015-03-27 | 2019-03-20 | 株式会社ファンケル | 美白用組成物 |
JP6809848B2 (ja) * | 2016-09-05 | 2021-01-06 | 株式会社ファンケル | キマーゼ阻害用組成物 |
KR102344703B1 (ko) * | 2018-12-28 | 2021-12-30 | 에이앤펩주식회사 | 마름 발효물의 제조방법과 이로부터 제조된 마름 발효물이나 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 피부 주름 개선, 항노화에 효과가 있는 조성물과 발효물로 이루어진 피부노화 개선용 조성물 |
JP6671671B1 (ja) * | 2019-04-03 | 2020-03-25 | ゼライス株式会社 | アレルギー性鼻炎の予防及び/又は治療薬 |
-
2021
- 2021-12-31 CN CN202111674149.4A patent/CN114315960B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114315960A (zh) | 2022-04-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN114315960B (zh) | 一种经修饰的肽及其美容组合物或药用组合物和用途 | |
JP5818356B2 (ja) | 皮膚、粘膜、頭皮、及び/若しくは毛髪の処置及び/若しくはケアに有用なペプチド並びに/又は化粧品組成物若しくは医薬組成物におけるその使用 | |
EP2408801B1 (en) | Peptides for use in cosmetic or pharmaceutical treatment of the skin, mucous membranes and/or scalp | |
WO2009106343A1 (en) | Cosmetic or pharmaceutical compositions comprising metalloproteinase inhibitors | |
KR20120105450A (ko) | 피부, 점막 및/또는 모발의 치료 및/또는 관리에 사용되는 펩티드 및 화장품학적 또는 약제학적 조성물에 있어서의 이의 용도 | |
CN115594735B (zh) | 具有抗衰老作用的肽及其组合物和用途 | |
CN116284241B (zh) | 肽及其组合物和用途 | |
CN117106021B (zh) | 六肽及其组合物和用途 | |
CN115581633A (zh) | 肽类化合物在制备用于皮肤延衰修复的组合物中的新用途 | |
CN114315968B (zh) | 一种九肽及其美容组合物或药用组合物和用途 | |
CN117106023B (zh) | 五肽化合物及其组合物和用途 | |
CN116535463B (zh) | 活性肽及其组合物和用途 | |
CN117304265B (zh) | 一种皮肤护理多肽、组合物及其应用 | |
CN117304266B (zh) | 一种皮肤处理多肽、组合物及其应用 | |
CN117402216B (zh) | 八肽及其组合物和用途 | |
CN117106022B (zh) | 七肽化合物及其组合物和用途 | |
WO2023077339A1 (zh) | 一种四肽衍生物及其美容组合物或药用组合物和用途 | |
CN116801857A (zh) | 一种六肽衍生物及其美容组合物或药用组合物和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Room 2401, Building D3, Nanshan Zhiyuan, No. 1001 Xueyuan Avenue, Changyuan Community, Taoyuan Street, Nanshan District, Shenzhen, Guangdong 518000 Patentee after: Shenzhen Weiqi Technology Co.,Ltd. Address before: 518000 area B, 3 / F, building 7, phase III, Huangtian yangbei Industrial Zone, Huangtian community, Hangcheng street, Bao'an District, Shenzhen City, Guangdong Province Patentee before: SHENZHEN WINKEY MEDICAL RESEARCH DEVELOPMENT Co.,Ltd. |
|
CP03 | Change of name, title or address |