CN117106021A - 六肽及其组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了六肽及其组合物和用途，所述肽或其盐具有式（I）所示的结构：R1‑Gly‑Glu‑Leu‑Gly‑Asp‑Pro‑R2（I）。具体涉及所述肽或其盐、或它们的组合物、以及它们在制备抗衰、修护、保湿、舒缓的组合物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及多肽技术领域，特别是一种六肽及其组合物，以及它们的用途。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，其直接同外界环境接触，具有保护、排泄、调节体温和感受外界刺激等作用。近年来，由于气候变化、空气污染、工作生活压力、饮食不规律、内分泌失调及护理不当等因素，导致皮肤的天然屏障容易遭受破坏，自我防御能力下降，对外界刺激的反应敏感性增强、耐受性变差，增加了敏感性皮肤出现的可能性，受敏感性皮肤问题困扰的人越来越多。随着时间的推移，敏感性皮肤由于自身皮肤屏障功能受损，皮肤内部的水分和营养本就比正常皮肤流失的快，可同时又经常处于过敏、发炎等应激状态，导致皮肤的结构更加容易遭受破坏，随即出现干燥、松弛、衰老等问题。
目前市场上用于改善皮肤屏障功能的多肽有乙酰基七肽-4，该多肽是一种增强都市脆弱皮肤的七肽，通过促进微生物群落的平衡和多样性，增加皮肤有益细菌，改善皮肤免疫反应，增强物理屏障的完整性，从而使皮肤屏障的保护作用得到加强。乙酰基四肽-15通过与阿片μ受体结合，能减少人体产生的促炎介质降钙素基因相关肽（CGRP）的数量，降低神经对外界刺激的过度敏感，提高皮肤的耐受阈值，使皮肤对各种刺激、疼痛等不适感觉减弱，从而发挥舒缓作用。乙酰基六肽-37能够有效地提高人体内水通道蛋白3（AQP3）在mRNA水平上的表达量，从而提高皮肤中AQP3的含量，具有加强保湿的特性，能够提高皮肤的含水量。棕榈酰五肽-4可以刺激胶原蛋白等物质的合成，保持皮肤结构稳定，从而延缓衰老。
现有的活性成分更多的是在某一功效方向上解决皮肤问题。随着人们面临的皮肤问题越来越多，研究一种具有多重功效，能够更加全面地解决皮肤问题的活性物质具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种六肽，这些肽及含有这些肽的组合物，具有保湿、舒缓、抗衰、修护作用，可以广泛应用于化妆品等领域。
鉴于此，本发明提供一种式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，
R1-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-R2（I）
式（I）中，
R1选自：H或R3-CO-，其中R3选自：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
R2选自：-NR4R5或-OR4，其中各个R4和R5彼此独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
所述烷基是指具有1-24个碳原子（可选具有1-16个碳原子；可选具有1-14个碳原子；可选具有1-12个碳原子；可选具有1、2、3、4、5、或6个的碳原子）的饱和脂肪族直链或支链的烷基；可选选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、2-乙基己基、2-甲基丁基、或5-甲基己基；
所述烯基是指具有2-24个碳原子（可选具有2-16个碳原子；可选具有2-14个碳原子；可选具有2-12个碳原子；可选具有2、3、4、5、或6个碳原子）的直链或支链烯基；所述烯基具有一个或多个碳-碳双键，可选具有1、2或3个共轭或非共轭的碳-碳双键；所述烯基是通过一个单键而结合至分子的其余部分；可选选自：乙烯基、油烯基、或亚油烯基；
可选地，所述“取代的烷基”、“取代的烯基”中的取代基选自C1-C4烷基；羟基；C1-C4烷氧基；氨基；C1-C4氨基烷基；C1-C4羰氧基；C1-C4氧基羰基；卤素（如氟、氯、溴、以及碘）；氰基；硝基；叠氮化物；C1-C4烷基磺酰基；硫醇；C1-C4烷硫基；C6-C30芳氧基如苯氧基；-NRb(C=NRb)NRbRc，其中Rb和Rc是独立地选自：H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、具有三至十元的杂环基、或氨基的保护基。
可选地，R1选自：H、乙酰基、叔-丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基或亚油酰基；R4、R5彼此独立地选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基；R4是H并且R5选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，R1是H或乙酰基；R2是-OH或-NH2。
可选地，式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，选自下列肽（1）-（4）：
（1）H-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-OH；
（2）H-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-NH2；
（3）Ac-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-OH；
（4）Ac-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-NH2。
可选地，式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，选自肽（1）：
（1）H-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-OH。
本发明的式（I）所示的肽可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在；例如，其所包含的这些氨基酸可以具有L-、D-的构型、或彼此独立地是外消旋的。因此，有可能获得同分异构混合物以及外消旋混合物或非对映混合物、或纯的非对映异构体或对映异构体，这取决于不对称碳的数量和存在什么同分异构体或同分异构混合物。本发明的式（I）所示的肽的优选的结构是纯的同分异构体，即，对映异构体或非对映异构体。天然存在的L-异构体可以是优选的。
本发明还包括式（I）所示的肽的所有合适的同位素变体。本发明的这些肽的同位素变体此处理解为是指这样的化合物：其中在本发明的肽内至少一个原子被替换为相同原子序数的另一个原子，但所述另一原子的原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量。可掺入本发明的肽中的同位素的实例是：氢、碳、氮或氧的那些，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、14N、15N、17O或18O。本发明的肽的特定的同位素变体（特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能有利于，例如检查在体内的作用机理或活性化合物的分布；由于相对简单的可制备性和可检测性，尤其是用3H或14C同位素标记的化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更强的代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以产生特定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；因此，在某些情况下，本发明的肽的这种改性还可构成本发明的优选实施方案。通过本领域技术人员已知的方法，例如通过在下文中进一步描述的方法和在实施例中所述的方法，通过使用各自的试剂和/或起始物质的相应的同位素改性物，可制备本发明的肽的同位素变体。
术语“盐”指被认可的在动物，并且更确切地说在人类中使用的一种盐，包括式（I）所示的肽的金属盐，所述金属包括，但不局限于：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等；包括式（I）所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括，但不局限于：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等；包括式（I）所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括，但不局限于：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸（pamoate）或葡萄糖酸等；所述无机酸包括，但不局限于：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
本发明式（I）所示的肽或其盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行，例如固相合成法、液相合成法或固相与液相结合的方法，还可以通过以产生所希望的序列为目标的生物技术方法、或通过具有动物、真菌、或植物来源的蛋白质的控制水解来制备。
例如，一种获得式（I）所示的肽的方法包括以下步骤：
-将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和受保护的或与固体载体结合的C-末端的氨基酸偶联；
-消除保护N-末端的基团；
-重复该偶联顺序和消除保护N-末端的基团，直到获得所希望的肽序列；
-消除保护C-末端的基团或从该固体载体裂解。
优选地，C-末端与一种固体载体结合并且该方法是在固相上进行，包括将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和与一种聚合物载体结合的C-末端的氨基酸偶联；消除保护N-末端的基团；并且重复此顺序所需要的次数以便因此获得具有所希望的长度的肽，接着从最初的聚合物载体裂解所合成的肽。
在整个合成中这些氨基酸的侧链的官能团用临时或永久的保护基团保持充分地保护，并且可以与从该聚合物载体裂解肽的过程同时地或正交地脱保护。
可选地，固相合成可以通过将二肽或三肽偶联到聚合物支持体上或偶联到先前与聚合物支持体结合的二肽或氨基酸上的汇集策略（convergent strategy）来进行。
使用本领域已知的标准条件和方法对N-末端和C-末端脱保护和/或以非确定的次序从聚合物支持体裂解肽，随后可以修饰所述末端的官能团。可以对与聚合物支持体结合的式（I）的肽进行N-末端和C-末端的任选的修饰，或在肽已从聚合物支持体裂解后进行N-末端和C-末端的任选的修饰。
本发明的另一方面，提供一种组合物，包括有效量的上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，以及至少一种赋形剂和任选的佐剂。
可选地，所述佐剂选自：镇痛剂、抑制PAR-2活性的剂、胶原合成刺激剂、调节PGC-1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、角质层分离剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、灭菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、刺激HSP70合成的剂、刺激热休克蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗湿疹剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗拉伸纹剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。
本发明的肽根据它们的序列的性质或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰，在水中具有可变的溶解度。因此本发明的肽可以通过水溶液掺入组合物中，且不溶于水的那些可溶解于常规溶剂中，所述溶剂例如并且不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。
待施用的有效量的本发明的肽以及它们的剂量将依赖于许多因素，包括年龄、使用者的状态、状况的严重性、施用的途径和频率以及待使用的肽的具体性质。
“有效量”意指无毒性的但足以提供希望的效果的本发明的一种或多种肽的量。在本发明的组合物中以获得希望的效果的有效的浓度使用本发明的肽；在一个优选形式中，相对于组合物的总重量，在0.00000001%（按重量计）和20%（按重量计）之间，优选在0.000001%（按重量计）和15%（按重量计）之间、更优选在0.0001%（按重量计）和10%（按重量计）之间，并且甚至更优选在0.0001%（按重量计）和5%（按重量计）之间。
本发明的另一方面，提供一种递送系统或缓释系统，以便实现有效成分的更好渗透，其包含有效量的上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物。
术语“递送系统”是指与本发明的肽一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，它们选自：水、油或表面活性剂、包括石油来源、动物来源、植物来源、或合成来源的那些，例如并且不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡萄糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷和类似物。本领域的普通技术人员已知在可以给予本发明的肽的不同递送系统中可以使用的稀释剂。
术语“缓释”以常规含义使用，指提供化合物在一段时间内逐渐释放的化合物的递送系统，且优选地但不是必须地，在整个时间段内具有相对恒定的化合物释放水平。
递送系统或缓释系统的实例包括，但不局限于：脂质体、油质体、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、包合物、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子。
本发明的另一方面，提供一种化妆品，包含有效量的上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送系统或缓释系统。
可选地，所述化妆品的剂型包括膏霜、乳液、凝胶、粉剂、片剂、膜剂、气雾剂或喷雾剂。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送系统或缓释系统在制备用于护理或治疗皮肤或粘膜的组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送系统或缓释系统在制备保湿组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送系统或缓释系统在制备舒缓组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送系统或缓释系统在制备抗衰组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送系统或缓释系统在制备用于修护皮肤或黏膜的组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送系统或缓释系统在制备用于提高细胞活性和/或促进细胞增殖的组合物中的用途，或在制备用于促进皮肤或粘膜的再上皮化或愈合的组合物中的用途，或在制备用于增加透明质酸含量的组合物中的用途，或在制备用于抑制透明质酸酶活性的组合物中的用途，或在制备用于促进胶原蛋白合成的组合物中的用途，或在制备用于降低基质金属蛋白酶含量的组合物中的用途，或在制备用于增加皮肤弹性和/或提高皮肤紧致度的组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送系统或缓释系统在制备化妆品中的用途。
在本发明中，术语“皮肤”应理解为是构成它的多个层，从最上层或角质层至最下层或皮下组织，两个端点都包括在内。这些层由不同类型的细胞组成，如角质形成细胞、成纤维细胞、黑色素细胞、和/或脂肪细胞等。在本发明中，术语“皮肤”包括头皮。
在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB生化命名委员会（IUPAC-IUBCommission of Biochemical Nomenclature）在欧洲生物化学杂志（Eur. J. Biochem.1984, 138: 9-37）中所指定的规则。
因此，例如，Gly表示NH2-CH2-COOH，Gly-表示NH2-CH2-CO-，-Gly表示-NH-CH2-COOH，并且-Gly-表示-NH-CH2-CO-。因此，表示肽键的连字符消除了当位于该符号的右侧时的氨基酸（在此用常规非离子化形式来表示）1-羧基中的OH，并且消除了当位于该符号的左侧时的氨基酸2-氨基中的H；两种修饰可以应用于同一个符号（见表1）。
表1 氨基酸残基的结构以及它们的单字母和三字母缩写符号
缩写“Ac-”在本发明中用来表示乙酰基（CH3-CO-）；Gly：甘氨酸；Glu：谷氨酸；Leu：亮氨酸；Asp：天冬氨酸；Pro：脯氨酸。
本发明具有以下优点和效果：
1、本发明的肽通过人工设计得到，合成方便，安全性高，对人体无刺激，具有保湿、舒缓、抗衰、修护等多种作用。
2、本发明的肽能够提高细胞活性、促进细胞增殖、促进皮肤或粘膜的再上皮化或愈合、增加透明质酸含量、抑制透明质酸酶活性、促进胶原蛋白合成、降低基质金属蛋白酶含量、增加皮肤弹性、提高皮肤紧致度，可以广泛应用于化妆品等领域。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对本发明的描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是肽（1）H-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-OH的质谱图。
图2是测试样品对HaCaT细胞活性的影响结果图。
图3是测试样品对透明质酸酶抑制率的影响结果图。
图4是测试样品对透明质酸含量的影响结果图。
图5是测试样品对胶原蛋白I含量的影响结果图。
图6是测试样品对基质金属蛋白酶-1含量的影响结果图。
具体实施方式
为使本发明的所述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明中所使用的实验试剂及材料均可通过市售获得。以下为部分试剂及材料的缩写：
Amide Resin：一种多肽合成用的起始树脂（交联度1%，替代度1.72mmol/g，粒度100-200目）；2-CTC Resin：一种多肽合成用的起始树脂（2-氯三苯甲基氯树脂）；Fmoc-Linker：4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧乙酸；Ac2O：醋酸酐；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA：二异丙基乙胺；DIC：二异丙基碳二亚胺；piperidine：哌啶；HOBt：1-羟基苯并三氮唑；DCM：二氯甲烷；MeOH：甲醇；TFA：三氟乙酸；TIS：三异丙基硅烷；Gly：甘氨酸；Leu：亮氨酸；Glu：谷氨酸；Asp：天冬氨酸；Pro：脯氨酸；Fmoc：9-芴基甲氧羰基；OtBu：叔丁氧基。
实施例1 H-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-OH的制备
1.1 树脂的溶胀
称取5g的2-CTC Resin于固相合成反应柱中，用DCM溶胀，洗涤树脂，抽走溶剂。
1.2 投料反应
称取3.6g的Fmoc-Pro-OH，加入DMF使其溶解，加入4.6mL的DIPEA，混合均匀后将氨基酸加入树脂中反应2.5h，抽走反应液。继续加入50mL的混合溶液（85%DCM：10%MeOH：5%DIPEA）进行封端2次，10min/次，抽走溶剂。
Fmoc-Pro-2-CTC Resin用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂7次，抽走溶剂。
称取3.9g的Fmoc-Asp(OtBu)-OH，1.5g的HOBt加入干燥三角瓶中，加入DMF使其溶解，密封置于-18℃冰箱30min。加2.2mL的DIC活化3min，避免水汽。将活化后的氨基酸加入脱保护后树脂中反应2h，抽走反应液。K检树脂无色透明说明反应完全。
对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在1.5g HOBt和2.2mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，将活化后的2.8g的Fmoc-Gly-OH偶联至肽基树脂上，持续反应2h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。在每次偶联中，在存在1.5g HOBt和2.2mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，顺序地偶联3.4g的Fmoc-Leu-OH、4.0g的Fmoc-Glu(OtBu)-OH以及随后2.8g的Fmoc-Gly-OH；反应完全之后，洗涤树脂，抽走溶剂。
对肽基树脂的N-末端Fmoc基团脱保护，用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂6次，抽走溶剂。收缩干燥后得到6.5g的H-Gly-Glu(OtBu)-Leu-Gly-Asp(OtBu)-Pro-2-CTC Resin。
1.3 裂解
量取30mL的TFA、1mL的TIS和1mL的水混合搅拌均匀后得到裂解液，封口放置-18℃冰箱备用；异丙醚放置于-18℃冰箱冷冻备用。
称取6.5g的H-Gly-Glu(OtBu)-Leu-Gly-Asp(OtBu)-Pro-2-CTC Resin，加入圆底烧瓶中，加入上述冷冻好的裂解液，搅拌反应2h。抽滤，收集滤液浓缩到15mL后加入异丙醚搅拌离心洗涤6次，真空干燥，得到1.4g的H-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-OH粗肽。
1.4 纯化
称取1.4g粗肽溶于50mL纯水中，用孔径为0.22μm微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下表：
| 时间（min） | 流速（mL/min） | A%（乙腈） | B%（0.1%醋酸+纯水） |
| 0 | 15 | 2 | 98 |
| 7 | 15 | 5 | 95 |
| 20 | 15 | 8 | 92 |
将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度98.19%的肽（1）H-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-OH。
实施例2 H-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-NH2的制备
2.1 Fmoc-Linker-Amide Resin的制备
称取10g的Amide Resin于固相合成反应柱中，用DMF溶胀，洗涤树脂，抽走溶剂。
称取8.7g的Fmoc-Linker、3.5g的HOBt于干燥三角瓶中。用DMF溶剂溶解后置于冰水浴中冷却10min，加DIC活化10min，避免水汽。
将活化后的Fmoc-Linker加入溶胀后的树脂中反应2.5h，抽走反应液，洗涤树脂，抽走溶剂。
继续加入Ac2O与DIPEA封端处理1.5h。洗涤树脂，抽走溶剂。
2.2 脱Fmoc
Fmoc-Linker-Amide Resin用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂7次，抽走溶剂。
2.3 投料反应
称取6.6g的Fmoc-Pro-OH，2.9g的HOBt加入干燥三角瓶中，加入DMF使其溶解，密封置于-18℃冰箱30min。加4.3mL的DIC活化3min，避免水汽。将活化后的氨基酸加入脱保护后树脂中反应2h，抽走反应液。K检树脂无色透明说明反应完全。
对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在2.9g HOBt和4.3mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，将活化后7.2g的Fmoc-Asp(OtBu)-OH偶联至肽基树脂上，持续反应2h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。在每次偶联中，在存在2.9g HOBt和4.3mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，顺序地偶联5.8g的Fmoc-Gly-OH、6.7g的Fmoc-Leu-OH、7.9g的Fmoc-Glu(OtBu)-OH以及随后5.8g的Fmoc-Gly-OH；反应完全之后，洗涤树脂，抽走溶剂。
对肽基树脂的N-末端Fmoc基团脱保护，用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂6次，抽走溶剂。收缩干燥后得到18g的H-Gly-Glu(OtBu)-Leu-Gly-Asp(OtBu)-Pro-Linker-Amide Resin。
2.4 裂解
量取120mL的TFA、3.2mL的TIS和3.2mL的水混合搅拌均匀后得到裂解液，封口放置-18℃冰箱备用；异丙醚放置于-18℃冰箱冷冻备用。
称取18g的H-Gly-Glu(OtBu)-Leu-Gly-Asp(OtBu)-Pro-Linker-Amide Resin，加入圆底烧瓶中，加入上述冷冻好的裂解液，搅拌反应2h。抽滤，收集滤液浓缩到15mL后加入异丙醚搅拌离心洗涤6次，真空干燥，得到3.2g的H-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-NH2粗肽。
2.5 纯化
称取3.2g粗肽溶于100mL水中，用孔径为0.22μm微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下表：
| 时间（min） | 流速（mL/min） | A%（乙腈） | B%（0.1%醋酸+纯水） |
| 0 | 15 | 2 | 98 |
| 7 | 15 | 5 | 95 |
| 20 | 15 | 8 | 92 |
将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度98.70%的肽（2）H-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-NH2。
本发明式（I）中的其他肽可以通过实施例1和实施例2类似的方法制备。
所获得的这些肽通过ESI-MS测定其分子量，肽（1）的测试结果见图1，结果显示，[M+H]+准分子离子峰的质荷比（m/z）为587.2684，质谱测得的分子量为586.27。
实施例3 细胞增殖实验
3.1 试剂与材料
噻唑蓝（MTT）、二甲基亚砜（DMSO）、DMEM培养基、胎牛血清、磷酸盐缓冲液（PBS）。
3.2 仪器
酶标仪、CO2培养箱、超净工作台。
3.3 细胞株
人角质形成细胞（HaCaT）。
3.4 待测样品
多肽组：肽（1），测试浓度为1ppm、10ppm、50ppm、100ppm、1000ppm。
空白对照组：PBS。
阳性对照组：2%DMSO。
3.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的细胞，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数1～4×105个/mL，制成细胞悬液。
取细胞悬液接种于96孔板上，200μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24h。
换液，分别加入多肽组、空白对照组和阳性对照组样品，20μL/孔，置于37℃、5%CO2培养箱中孵育72h。
每孔加入20μL 5mg/mL MTT，继续于37℃、5% CO2培养箱中孵育4h。弃去原溶液，加入150μL/孔的DMSO，置于平板摇床上振摇5min后，使用酶标仪在波长570nm处测定每孔的OD值，并计算细胞活性。
细胞活性=（测试样品孔OD-调零孔OD）/（空白对照孔OD-调零孔OD）×100%
3.6 实验结果
MTT法是一种检测细胞存活和生长的方法，测得的OD值与细胞活性成正比。细胞活性越高，值越大，反之，当细胞活性显著小于80%时，被认定为具有明显细胞毒性。
测试样品对HaCaT细胞活性的影响结果见图2，结果显示，与空白对照组相比，阳性对照组的HaCaT细胞活性显著下降，表明2%的DMSO对HaCaT细胞具有毒性作用，多肽组在1000ppm范围内对HaCaT细胞均没有毒性作用，而且肽（1）在1-1000ppm范围内还能够不同程度地提高其细胞活性，促进HaCaT角质形成细胞增殖，可以修护皮肤屏障，促进皮肤或粘膜的再上皮化或愈合。
由此可知，本发明的肽对HaCaT角质形成细胞没有毒性作用，安全性高，对人体无刺激，可以在化妆品领域安全使用；并且能够提高HaCaT角质形成细胞活性，促进细胞增殖，修护皮肤屏障，促进皮肤或粘膜的再上皮化或愈合，因此可用于抗衰、修护。
实施例4 透明质酸酶抑制实验
4.1 实验仪器与试剂
分光光度计、磷酸盐缓冲溶液（PBS）、透明质酸、透明质酸酶、CaCl2、乙酰丙酮溶液、无水乙醇、Ehrlich试剂。
4.2 待测样品
肽（1），测试浓度为10ppm、50ppm。
4.3 实验方法
实验分为四组：空白对照组A1（PBS+透明质酸酶）、不含酶空白对照组A2（PBS+不含透明质酸酶的溶剂）、样品组B1（待测样品+透明质酸酶）、不含酶样品组B2（待测样品+不含透明质酸酶的溶剂），每组总反应体积相同。
按照分组，将100µL的CaCl2（2.5mmol/L）与500µL透明质酸酶（500U/mL）或不含透明质酸酶的溶剂混合，取20µL置于37℃恒温气浴震荡20min；空白对照组加入20µL PBS置于37℃恒温气浴震荡20min；样品组加入20µL相关浓度的样品置于37℃恒温气浴震荡20min；之后每组加入40µL的透明质酸置于37℃恒温气浴震荡40min；再加入10µL乙酰丙酮溶液置于50℃恒温气浴震荡10min，75℃烘箱40min，50℃烘箱10min，待反应结束冷却后快速撕掉保鲜膜，避免产生水汽，再加入100µL的96%无水乙醇，10µL的Ehrlich试剂，于492nm处测量吸光值。
透明质酸酶抑制率（%）=
4.4 实验结果
透明质酸酶能够分解体内的透明质酸，使其变成低分子量的酸性刺激源，从而引起组胺释放，诱导机体产生敏感症状。此外，透明质酸的减少会破坏皮肤的屏障功能，导致皮肤内部水分流失。因此，抑制透明质酸酶的活性，可以达到舒缓、保湿、皮肤修护的效果。
测试样品对透明质酸酶抑制率的影响结果见图3。结果显示，肽（1）在10ppm的抑制率为25.70%，在50ppm的抑制率为46.75%。由此可知，本发明的肽能够抑制透明质酸酶的活性，具有舒缓、保湿、皮肤修护的作用。
实施例5 透明质酸含量测定
5.1 试剂与材料
胎牛血清、DMEM培养基、磷酸盐缓冲液、胰蛋白酶、透明质酸检测试剂盒、RIPA裂解液、BCA蛋白试剂盒。
5.2 仪器
酶标仪、CO2培养箱、超净工作台。
5.3 细胞株
人角质形成细胞（HaCaT）。
5.4 待测样品
多肽组：肽（1），测试浓度为50ppm。
空白对照组：PBS。
5.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的HaCaT细胞一瓶，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数1～4×106个/mL，制成细胞悬液。
将细胞以105个/孔接种于6孔板上，直至细胞长满至80%左右时开始分组。空白对照组加200μL PBS，补充培养基至800μL；多肽组加入200μL样品，补充培养基至800μL。空白对照组和多肽组置于37℃、5% CO2培养箱中孵育48h。
培养结束后，使用细胞刮刮掉细胞，加入200μL的RIPA裂解液提取蛋白，冰冻15min，离心力10000g离心10min，提取上清，使用BCA法测定总蛋白定量为1mg/mL，按照透明质酸检测试剂盒操作说明书进行操作。15min内用酶标仪在570nm处测量各孔的OD值。
5.6 实验结果
透明质酸是人皮肤表皮的主要基质成分之一，也是皮肤屏障的重要组成成分，其能够锁住皮肤表面的水分，保护细胞不受病原菌的侵害，加快恢复皮肤组织，改善皮肤的生理特性，具有天然保湿、皮肤修护的作用。皮肤中透明质酸含量的减少或破坏，可造成皮肤水分流失，使表皮衰老，因而透明质酸又被称为抗衰老因子。本实验通过测定本发明的肽对透明质酸含量的影响，以此确定本发明的肽能否增加透明质酸的含量，进而发挥保湿、抗衰、修护的作用。
测试样品对透明质酸含量的影响结果见图4，结果显示，与空白对照组相比，多肽组能够明显的增加透明质酸的含量。由此可知，本发明的肽能够增加透明质酸的含量，从而修护皮肤屏障，补充皮肤表面的水分，使皮肤表面水润光滑，具有保湿、抗衰、修护的作用。
实施例6 胶原蛋白含量测试
6.1 试剂与材料
胎牛血清、DMEM培养基、磷酸盐缓冲液、胰蛋白酶、RIPA裂解液、胶原蛋白I ELISA试剂盒、BCA蛋白试剂盒。
6.2 仪器
酶标仪、CO2培养箱、超净工作台。
6.3 细胞株
人皮肤成纤维细胞（HSF）。
6.4 待测样品
多肽组：肽（1），测试浓度为10ppm、50ppm。
空白对照组：PBS。
UV组：UV辐射，加PBS。
6.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的HSF细胞，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数1～4×106个/mL，制成细胞悬液。
按照105个/孔接种于6孔板上，直至细胞长满至80%左右时建立UV光老化模型。空白对照组加200μL PBS，补充培养基至800μL，不进行UV照射；UV组和多肽组，加入适量PBS反复洗至无色后，加入200μL PBS，置于80mJ/cm2 UV灯下照射，灯源和培养瓶间距15cm。经照射后，弃去PBS，UV组加入PBS溶液和培养基至800μL，多肽组加入培养基和相关浓度样品至800μL。空白对照组、UV组、多肽组继续于37℃、5% CO2培养箱中孵育48h。
培养结束后使用细胞刮刮掉细胞，吹打混匀，使用RIPA提取细胞蛋白，BCA定量到1mg/mL，按照胶原蛋白I ELISA操作说明书进行操作。15min内用酶标仪在450nm处测量各孔的OD值。
6.6 实验结果
胶原蛋白是结缔组织中发现的最丰富的蛋白质，它为皮肤提供饱满和紧致。在紫外线过暴环境中，胶原蛋白酶和弹性蛋白酶活性大幅增加，弹性蛋白水解，胶原蛋白的合成也受到抑制。本实验采用测试样品处理经紫外线辐射后的细胞，检测相应细胞中的胶原蛋白I含量，以确定本发明的肽能否促进胶原蛋白的生成。
测试样品对胶原蛋白I含量的影响结果见图5。结果显示，与空白对照组相比，UV组的胶原蛋白含量降低；与UV组相比，多肽组在10-50ppm范围内均能够提高胶原蛋白含量，促进胶原蛋白生成。
由此可知，本发明的肽能够增加经紫外线辐射后细胞中胶原蛋白含量，促进胶原蛋白生成，从而增加皮肤弹性和/或皮肤紧致度，延缓皮肤衰老。
实施例7 基质金属蛋白酶含量测试
7.1 试剂与材料
胎牛血清、DMEM培养基、磷酸盐缓冲液、胰蛋白酶、RIPA裂解液、基质金属蛋白酶-1ELISA试剂盒、BCA蛋白试剂盒。
7.2 仪器
酶标仪、CO2培养箱、超净工作台。
7.3 细胞株
人皮肤成纤维细胞（HSF）。
7.4 待测样品
多肽组：肽（1），测试浓度为10ppm。
空白对照组：PBS。
UV组：UV辐射，加PBS。
7.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的HSF细胞，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数1～4×106个/mL，制成细胞悬液。
按照105个/孔接种于6孔板上，直至细胞长满至80%左右时建立UV光老化模型。空白对照组加200μL PBS，补充培养基至800μL，不进行UV照射；UV组和多肽组，加入适量PBS反复洗至无色后，加入200μL PBS，置于80mJ/cm2 UV灯下照射，灯源和培养瓶间距15cm。经照射后，弃去PBS，UV组加入PBS溶液和培养基至800μL，多肽组加入培养基和不同浓度样品至800μL。空白对照组、UV组、多肽组继续于37℃、5% CO2培养箱中孵育48h。
培养结束后使用细胞刮刮掉细胞，吹打混匀，使用RIPA提取细胞蛋白，BCA定量到1mg/mL，按照基质金属蛋白酶-1 ELISA操作说明书进行操作。15min内用酶标仪在450nm处测量各孔的OD值。
7.6 实验结果
基质金属蛋白酶（MMP）是一类能够降解细胞外基质（如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖等）的蛋白水解酶，基质金属蛋白酶-1（MMP-1）是MMP家族中的一种，其主要降解I型胶原。在正常休眠组织中MMP-1水平极低，但是紫外线辐射后会促进MMP-1表达，增加异常的胶原降解，导致皮肤的强度和弹性降低，以致发生老化。本实验采用测试样品处理经紫外线辐射后的细胞，检测相应细胞中基质金属蛋白酶-1的含量，以确定本发明的肽能否抑制基质金属蛋白酶-1的表达，进而发挥抗衰的效果。
测试样品对基质金属蛋白酶-1含量的影响结果见图6。结果显示，与空白对照组相比，UV组的基质金属蛋白酶-1含量显著提高；与UV组相比，多肽组能够明显降低基质金属蛋白酶-1含量，抑制基质金属蛋白酶-1表达。
由此可知，本发明的肽能够降低经紫外线辐射后细胞中基质金属蛋白酶-1含量，抑制基质金属蛋白酶-1表达，从而有利于增加皮肤弹性和/或皮肤紧致度，延缓皮肤衰老。
综上所述，本发明的肽能够提高细胞活性，促进细胞增殖，促进皮肤或粘膜的再上皮化或愈合，增加透明质酸含量，抑制透明质酸酶活性，促进胶原蛋白生成，抑制基质金属蛋白酶表达，增加皮肤弹性，提高皮肤紧致度，具有保湿、舒缓、抗衰、修护的作用。
实施例8 含肽（1）的组合物的制备
| 成分 | 以重量计% |
| 甘油 | 65 |
| 肽（1） | 0.1 |
| 水 | 适量至100 |
制备方法：称取处方量的肽（1）置于容器中，加水搅拌溶解，再加入甘油，搅拌均匀，即得。
实施例9 含肽（1）组合物的化妆品的制备
| 成分 | 以重量计% |
| 透明质酸钠 | 0.05 |
| 丁二醇 | 3.00 |
| 黄原胶 | 0.10 |
| 1, 2-戊二醇 | 2.00 |
| 1, 2-己二醇 | 0.50 |
| 海藻糖 | 2.00 |
| 实施例8含肽（1）的组合物 | 0.03 |
| 水 | 适量至100 |
制备方法：水加热至85℃，保温30min；将透明质酸钠、黄原胶预溶于丁二醇，加入水中，搅拌溶解完全；搅拌降温至35℃，加入剩余成分，搅拌均匀即得。
实施例10 含肽（1）的化妆品的制备
| 成分 | 以重量计% |
| 丙二醇 | 1.0 |
| 尿囊素 | 0.3 |
| 甘油 | 1.0 |
| 透明质酸钠 | 0.1 |
| 肽（1） | 0.005 |
| 防腐剂 | 0.5 |
| 香精 | 0.5 |
| 水 | 适量至100 |
制备方法：将尿囊素、甘油用水溶解，加热至85℃，保温30分钟；将透明质酸钠加入水中，搅拌使混合均匀，然后加热到80~85℃，保温搅拌使其分散均匀；上述溶液冷却后混合，搅拌均匀，得混合溶液；将肽（1）、丙二醇、防腐剂、香精依次加入上述混合溶液，加水搅拌均匀，即得。
尽管已描述了本发明实施例的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明实施例范围的所有变更和修改。
最后，还需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的相同要素。
以上对本发明所提供的六肽及其组合物和用途，进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (16)
1.式（I）所示的肽或其盐，
R1-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-R2（I）
式（I）中，
R1是H或乙酰基；
R2是-OH或-NH2。
2.根据权利要求1所述的式（I）所示的肽或其盐，其特征在于，选自下列肽（1）-（4）：
（1）H-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-OH；
（2）H-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-NH2；
（3）Ac-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-OH；
（4）Ac-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-NH2。
3.根据权利要求2所述的式（I）所示的肽或其盐，其特征在于，选自肽（1）：
（1）H-Gly-Glu-Leu-Gly-Asp-Pro-OH。
4.根据权利要求1-3任一项所述的式（I）所示的肽或其盐，其特征在于，
所述盐包括式（I）所示的肽的金属盐，所述金属包括：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝；
或者，所述盐包括式（I）所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪；
或者，所述盐包括式（I）所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸或葡萄糖酸；所述无机酸包括：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
5.一种组合物，其特征在于，包括有效量的权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐，以及至少一种赋形剂和任选的佐剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述佐剂选自：镇痛剂、抑制PAR-2活性的剂、胶原合成刺激剂、调节PGC-1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、角质层分离剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、灭菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、刺激HSP70合成的剂、刺激热休克蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗湿疹剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗拉伸纹剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。
7.一种递送系统或缓释系统，其特征在于，包含有效量的权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物；
所述递送系统或缓释系统包括：脂质体、油质体、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、包合物、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子。
8.一种化妆品，其特征在于，包含有效量的权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物、或权利要求7所述的递送系统或缓释系统。
9.根据权利要求8所述的化妆品，其特征在于，所述化妆品的剂型包括膏霜、乳液、凝胶、粉剂、片剂、膜剂、气雾剂或喷雾剂。
10.权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物、或权利要求7所述的递送系统或缓释系统在制备用于护理或治疗皮肤或粘膜的组合物中的用途。
11.权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物、或权利要求7所述的递送系统或缓释系统在制备保湿组合物中的用途。
12.权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物、或权利要求7所述的递送系统或缓释系统在制备舒缓组合物中的用途。
13.权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物、或权利要求7所述的递送系统或缓释系统在制备抗衰组合物中的用途。
14.权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物、或权利要求7所述的递送系统或缓释系统在制备用于修护皮肤或黏膜的组合物中的用途。
15.权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物、或权利要求7所述的递送系统或缓释系统在制备用于提高细胞活性和/或促进细胞增殖的组合物中的用途，或在制备用于促进皮肤或粘膜的再上皮化或愈合的组合物中的用途，或在制备用于增加透明质酸含量的组合物中的用途，或在制备用于抑制透明质酸酶活性的组合物中的用途，或在制备用于促进胶原蛋白合成的组合物中的用途，或在制备用于降低基质金属蛋白酶含量的组合物中的用途，或在制备用于增加皮肤弹性和/或提高皮肤紧致度的组合物中的用途。
16.权利要求1-4任一项所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求5或6所述的组合物、或权利要求7所述的递送系统或缓释系统在制备化妆品中的用途。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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