CN117417408B - 一种抗衰六肽及其组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗衰六肽及其组合物和用途，涉及多肽技术领域，所述肽或其盐具有式（I）所示的结构：R1‑Asp‑Leu‑Gly‑Gly‑Pro‑Arg‑R2（I）。本发明的肽或其盐、或它们的组合物，具有抗衰、抗氧化、抗光老化的作用。
Description
技术领域
本发明涉及多肽技术领域，特别是一种抗衰六肽及其组合物和用途。
背景技术
皮肤作为人体最大的一个器官，功能较多且强大，是人体的第一道生理屏障，可保护体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和生物性的侵袭或刺激，但人体皮肤同时也是受外界环境影响最大的器官。皮肤老化是指皮肤发生衰老性损伤，使皮肤的防护能力、调节能力等减退，由此皮肤不能适应内、外环境的变化，出现颜色、形态、质感等外观整体情况的改变。
自由基是物质在代谢过程中产生的，具有极强的氧化能力，可使生物膜中不饱和脂类发生过氧化，形成的过氧化脂质（其终产物为丙二醛）是强交联剂，与蛋白质、核酸等形成难溶性物质，致使生物膜硬化，通透性降低，影响细胞物质交换。若自由基引起的损伤积累超过了机体的修复能力，就会导致细胞分化状态的改变甚至丧失，继而使之破裂、凋亡，从而引起皮肤老化。
除了超氧阴离子外，活性氧（ROS）影响真皮层细胞外基质的合成，也会引起皮肤老化。ROS的来源众多，包括线粒体电子传输链、过氧化物酶体以及环氧化酶、脂氧化酶、黄嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶等。当生物体无法中和ROS产物时就会引起氧化应激（oxidativestress）反应，加速皮肤老化。
抗氧化可以有效延缓皮肤老化的进程，因此有必要研究更多具有抗氧化、抗衰作用的活性物。
发明内容
本发明提供一种抗衰六肽及其组合物和用途，这些肽及含有这些肽的组合物，具有抗衰、抗氧化、抗光老化的作用，可以广泛应用于化妆品等领域。
鉴于此，本发明提供了式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，
R1-Asp-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg-R2（I）
式（I）中，
R1为H或R3-CO-，R3选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
R2选自：-NR4R5或-OR4，其中各个R4和R5彼此独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
所述烷基是指具有1-24个碳原子（可选具有1-16个碳原子；可选具有1-14个碳原子；可选具有1-12个碳原子；可选具有1、2、3、4、5、或6个的碳原子）的饱和脂肪族直链或支链或环状的烷基；可选选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、2-乙基己基、2-甲基丁基、或5-甲基己基；
所述烯基是指具有2-24个碳原子（可选具有2-16个碳原子；可选具有2-14个碳原子；可选具有2-12个碳原子；可选具有2、3、4、5、或6个碳原子）的直链或支链烯基；所述烯基具有一个或多个碳-碳双键，可选具有1、2或3个共轭或非共轭的碳-碳双键；所述烯基是通过一个单键而结合至分子的其余部分；可选选自：乙烯基、油烯基、或亚油烯基；
可选地，所述“取代的烷基”、“取代的烯基”中的取代基选自C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4氨基烷基、C1-C4羰氧基、C1-C4氧基羰基、卤素、氰基、硝基、叠氮化物、C1-C4烷基磺酰基、硫醇、C1-C4烷硫基、C6-C30芳香基如甲苯基或苯氧基、-NRb(C=NRb)NRbRc，其中Rb和Rc是独立地选自：H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、具有三至十元的杂环基、或氨基的保护基。
可选地，R1选自：H、乙酰基、叔-丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基或亚油酰基；R4、R5彼此独立地选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基；R4是H并且R5选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，R1是H或乙酰基；R2是-OH或-NH2。
可选地，式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，选自下列肽（1）-（4）：
（1）H-Asp-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg-OH；
（2）H-Asp-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg-NH2；
（3）Ac-Asp-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg-OH；
（4）Ac-Asp-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg-NH2。
可选地，式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，选自肽（3）：
（3）Ac-Asp-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg-OH。
本发明的肽中含有大量不对称碳原子，本领域技术人员了解本发明的肽具有立体异构体，并可以作为立体异构体或立体异构体混合物存在，并因此有可能得到同分异构的混合物以及外消旋混合物或非对映异构体混合物、或纯的非对映异构体或对映异构体，这取决于不对称碳的数目和存在的异构体或同分异构混合物。本发明的式（I）所示的肽的优选的结构是纯的同分异构体，即，对映异构体或非对映异构体。天然存在的L-异构体可以是优选的。
本发明还包括式（I）所示的肽的所有合适的同位素变体。本发明的这些肽的同位素变体此处理解为是指这样的化合物：其中在本发明的肽内至少一个原子被替换为相同原子序数的另一个原子，但所述另一原子的原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量。可掺入本发明的肽中的同位素的实例是：氢、碳、氮或氧的那些，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、14N、15N、17O或18O。本发明的肽的特定的同位素变体（特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能有利于，例如检查在体内的作用机理或活性化合物的分布；由于相对简单的可制备性和可检测性，尤其是用3H或14C同位素标记的化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更强的代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以产生特定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；因此，在某些情况下，本发明的肽的这种改性还可构成本发明的优选实施方案。通过本领域技术人员已知的方法，例如通过在下文中进一步描述的方法和在实施例中所述的方法，通过使用各自的试剂和/或起始物质的相应的同位素改性物，可制备本发明的肽的同位素变体。
术语“盐”指被认可的在动物，并且更确切地说在人类中使用的一种盐，包括式（I）所示的肽的金属盐，所述金属包括，但不局限于：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等；包括式（I）所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括，但不局限于：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等；包括式（I）所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括，但不局限于：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸（pamoate）或葡萄糖酸等；所述无机酸包括，但不局限于：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
盐的性质不是决定性的，式（I）的肽的盐可以通过本领域公知的常规方法得到。
本发明式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行，例如固相合成法、液相合成法或固相与液相结合的方法，还可以通过以产生所希望的序列为目标的生物技术方法、或通过具有动物、真菌、或植物来源的蛋白质的控制水解来制备。
例如，一种获得式（I）所示的肽的方法包括以下步骤：
-将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和受保护的或与固体载体结合的C-末端的氨基酸偶联；
-消除保护N-末端的基团；
-重复该偶联顺序和消除保护N-末端的基团，直到获得所希望的肽序列；
-消除保护C-末端的基团或从该固体载体裂解。
优选地，C-末端与一种固体载体结合并且该方法是在固相上进行，包括将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和与一种聚合物载体结合的C-末端的氨基酸偶联；消除保护N-末端的基团；并且重复此顺序所需要的次数以便因此获得具有所希望的长度的肽，接着从最初的聚合物载体裂解所合成的肽。
在整个合成中这些氨基酸的侧链的官能团用临时或永久的保护基团保持充分地保护，并且可以与从该聚合物载体裂解肽的过程同时地或正交地脱保护。
可选地，固相合成可以通过将二肽或三肽偶联到聚合物支持体上或偶联到先前与聚合物支持体结合的二肽或氨基酸上的汇集策略（convergent strategy）来进行。
使用本领域已知的标准条件和方法对N-末端和C-末端脱保护和/或以非确定的次序从聚合物支持体裂解肽，随后可以修饰所述末端的官能团。可以对与聚合物支持体结合的式（I）的肽进行N-末端和C-末端的任选的修饰，或在肽已从聚合物支持体裂解后进行N-末端和C-末端的任选的修饰。
由于在哺乳动物（优选人类）的身体外部的应用，本发明的化合物可以形成各种类型的组合物的一部分。因此本发明的另一方面，提供一种组合物，包含有效量的上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐，以及至少一种赋形剂和任选的佐剂。所述组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备。
可选地，所述佐剂选自：胶原合成刺激剂、调节PGC-1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、去角质剂、抗微生物剂、灭菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、刺激HSP70合成的剂、刺激热休克蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗湿疹剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗拉伸纹剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。
本发明的肽根据它们的序列的性质或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰，在水中具有可变的溶解度。因此本发明的肽可以通过水溶液掺入组合物中，且不溶于水的那些可溶解于常规溶剂中，所述溶剂例如并且不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。
待施用的有效量的本发明的肽以及它们的剂量将依赖于许多因素，包括年龄、使用者的状态、状况的严重性、施用的途径和频率以及待使用的肽的具体性质。
“有效量”意指无毒性的但足以提供希望的效果的本发明的一种或多种肽的量。在本发明的组合物中以获得希望的效果的有效的浓度使用本发明的肽；在一个优选形式中，相对于组合物的总重量，在0.00000001%（按重量计）和20%（按重量计）之间，优选在0.000001%（按重量计）和15%（按重量计）之间、更优选在0.0001%（按重量计）和10%（按重量计）之间，并且甚至更优选在0.0001%（按重量计）和5%（按重量计）之间。
本发明的另一方面，提供一种递送系统或缓释系统，以便实现有效成分的更好渗透，其包含有效量的上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物。
术语“递送系统”是指与本发明的肽一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，它们选自：水、油或表面活性剂、包括石油来源、动物来源、植物来源、或合成来源的那些，例如并且不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡萄糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷和类似物。本领域的普通技术人员已知在可以给予本发明的肽的不同递送系统中可以使用的稀释剂。
术语“缓释”以常规含义使用，指提供化合物在一段时间内逐渐释放的化合物的递送系统，且优选地但不是必须地，在整个时间段内具有相对恒定的化合物释放水平。
递送系统或缓释系统的实例包括，但不局限于：脂质体、油质体、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、包合物、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子。
本发明的另一方面，提供一种化妆品，包含有效量的上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送系统或缓释系统。
可选地，所述化妆品的剂型包括膏霜、乳液、凝胶、粉剂、片剂、膜剂、气雾剂或喷雾剂。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送系统或缓释系统在制备用于护理皮肤或粘膜的组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送系统或缓释系统在制备用于抗衰的组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送系统或缓释系统在制备用于降低ROS含量的组合物中的用途，或在制备用于促进NQO1基因表达的组合物中的用途，或在制备用于促进TXN基因表达的组合物中的用途，或在制备用于促进PRDX1基因表达的组合物中的用途，或在制备用于抗氧化的组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送系统或缓释系统在制备用于抗光老化的组合物中的用途。
本发明的另一方面，提供一种上述式（I）所示的肽、或其立体异构体、或其立体异构体的混合物、或其盐、或上述的组合物、或上述的递送系统或缓释系统在制备化妆品中的用途。
在本发明中，术语“皮肤”应理解为是构成它的多个层，从最上层或角质层至最下层或皮下组织，两个端点都包括在内。这些层由不同类型的细胞组成，如角质形成细胞、成纤维细胞、黑色素细胞、和/或脂肪细胞等。在本发明中，术语“皮肤”包括头皮。
术语“护理皮肤”，指的是对皮肤进行维护和保养，改善皮肤的状态，使皮肤细腻、光洁、柔嫩、健康。
本发明具有以下优点和效果：
1、本发明提供的肽能够促进NQO1、PRDX1和TXN基因的表达，能有效降低机体的氧化应激水平，降低机体ROS含量，具有优异的抗氧化作用。
2、本发明提供的肽能有效对抗皮肤光老化，实现延缓皮肤衰老的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对本发明的描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例和应用例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是肽（3）（分子式C27H45N9O10）的质谱图。
图2是应用例1抗光老化检测的结果图。
图3是应用例2的ROS活性氧含量定量分析结果图。
图4是应用例3的NQO1 mRNA表达实验的结果图。
图5是应用例3的PRDX1 mRNA表达实验的结果图。
图6是应用例3的TXN mRNA表达实验的结果图。
具体实施方式
为使本发明的所述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图、实施例和应用例对本发明作进一步详细的说明。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB生化命名委员会（IUPAC-IUBCommission of Biochemical Nomenclature）在欧洲生物化学杂志（Eur. J. Biochem.1984, 138: 9-37）中所指定的规则。
如无特殊说明，本发明中所使用的实验试剂及材料均可通过市售获得。以下为部分试剂和原料的缩写：
2-CTC Resin：一种多肽合成用的起始树脂；Amide Resin：一种多肽合成用的起始树脂；Fmoc-Linker：4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧乙酸；Ac2O：醋酸酐；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DCM：二氯甲烷；MeOH：甲醇；DIPEA：二异丙基乙胺；DIC：二异丙基碳二亚胺；piperidine：哌啶；HOBt：1-羟基苯并三氮唑；TFA：三氟乙酸；TIS：三异丙基硅烷；Arg：精氨酸；Pro：脯氨酸；Gly：甘氨酸；Leu：亮氨酸；Asp：天冬氨酸；Fmoc：9-芴基甲氧羰基；Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基；Ac-：乙酰基（CH3-CO-）；OtBu：叔丁氧基。
实施例1 Ac-Asp-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg-OH的制备
Ac-Asp-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg-OH，通过以下步骤制得：
S1、树脂的溶胀
称取20 g 2-CTC Resin于固相合成反应柱中，用DCM溶胀，洗涤树脂，抽走溶剂。
S2、投料反应
S2.1、称取12.7g的Fmoc-Arg(Pbf)-OH、21.4mL的DIPEA于干燥三角瓶中。用DMF溶剂溶解后加入溶胀后的树脂中反应2h，抽走反应液，洗涤树脂，抽走溶剂。继续加入DCM、MeOH和DIPEA封端处理30 min。洗涤树脂，抽走溶剂。得到Fmoc-Arg(Pbf)-2-CTC Resin。
S2.2、Fmoc-Arg(Pbf)-2-CTC Resin用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂7次，抽走溶剂。称取10.0g的Fmoc-Pro-OH，4.8g的HOBt加入干燥三角瓶中，加入DMF使其溶解，密封置于-18℃冰箱30min。加6.8mL DIC活化3min，避免水汽。将活化后的氨基酸加入脱保护后树脂中反应1.5h，抽走反应液。K检树脂无色透明说明反应完全。得到Fmoc-Pro-Arg(Pbf)-2-CTC Resin。
S2.3、对Fmoc-Pro-Arg(Pbf)-2-CTC Resin的Fmoc基团进行脱保护，并且在存在4.8g HOBt和6.8mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，将活化后的8.8g的Fmoc-Gly-OH偶联至肽基树脂上，持续反应1h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。在每次偶联中，在存在4.8g HOBt和6.8 mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，顺序地偶联8.8g的Fmoc-Gly-OH、10.5g的Fmoc-Leu-OH以及随后12.2g的Fmoc-Asp(OtBu)-OH；反应完全之后，洗涤树脂，抽走溶剂。得到Fmoc-Asp(OtBu)-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg(Pbf)-2-CTC Resin。
S2.4、对Fmoc-Asp(OtBu)-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg(Pbf)-2-CTC Resin的Fmoc基团脱保护，用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10 min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂6次，抽走溶剂。在存在DIPEA的情况下，使用DMF作为溶剂，将3.5 mL的Ac2O偶联至肽基树脂上，持续反应1h，洗涤树脂，抽走溶剂，收缩干燥后得到17.0 g的Ac-Asp(OtBu)-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg(Pbf)-2-CTC Resin。
S3、裂解
S3.1、量取92mL的TFA、2.5mL的TIS、2.5mL的水混合搅拌均匀后得到裂解液，封口放置-18℃冰箱备用；异丙醚放置于-18℃冰箱冷冻备用。
S3.2、称取17.0g的Ac-Asp(OtBu)-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg(Pbf)-2-CTC Resin，加入圆底烧瓶中，加入上述冷冻好的裂解液，搅拌反应2.5h。抽滤，收集滤液，浓缩，之后加入异丙醚搅拌离心洗涤6次，真空干燥，得到6.2g的Ac-Asp-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg-OH粗肽。
S4、纯化
称取Ac-Asp-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg-OH粗肽溶于200mL水，超声溶解至目视无明显颗粒，微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下表：
| 时间（min） | 流速（mL/min） | A%（乙腈） | B%（0.1%醋酸+纯水） |
| 0 | 40 | 2 | 98 |
| 16 | 40 | 5 | 95 |
| 20 | 40 | 8 | 92 |
| 25 | 40 | 13 | 87 |
| 27 | 40 | 15 | 85 |
| 35 | 40 | 15 | 85 |
将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度98.39%的肽（3）。肽（3）的质谱图见图1，结果显示，[M+H]+准分子离子峰的质荷比（m/z）为656.45，质谱测得的分子量为655.45。
实施例2 Ac-Asp-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg-NH2的制备
Ac-Asp-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg-NH2，通过以下步骤制得：
S1、Fmoc-Linker-Amide Resin的制备。
S1.1、称取9 g Amide Resin于固相合成反应柱中，用DMF溶胀，洗涤树脂，抽走溶剂。
S1.2、称取7g的Fmoc-Linker、2 g的HOBt于干燥三角瓶中。用DMF溶剂溶解后置于冰水浴中冷却10 min，加3mL的DIC活化10 min，避免水汽。
S1.3、将活化后的Fmoc-Linker加入溶胀后的树脂中反应2.5 h，抽走反应液，洗涤树脂，抽走溶剂。
S1.4、继续加入Ac2O与DIPEA封端处理1.5 h。洗涤树脂，抽走溶剂，得Fmoc-Linker-Amide Resin。
S2、脱Fmoc。
Fmoc-Linker-Amide Resin用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10 min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂7次，抽走溶剂。
S3、投料反应
S3.1、称取10g的Fmoc-Arg(Pbf)-OH，2.5g的HOBt加入干燥三角瓶中，加入DMF使其溶解，密封置于-18℃冰箱30 min。加4 mL DIC活化3 min，避免水汽。将活化后的氨基酸加入脱保护后树脂中反应2 h，抽走反应液。K检树脂无色透明说明反应完全。
S3.2、对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在2.5 g HOBt和4 mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，将活化后的7.9g的Fmoc-Pro-OH偶联至肽基树脂上，持续反应2 h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。在每次偶联中，在存在2.5g HOBt和4 mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，顺序地偶联6.9g的Fmoc-Gly-OH、6.9g的Fmoc-Gly-OH、8.3g的Fmoc-Leu-OH以及随后9.6g的Fmoc-Asp(OtBu)-OH；反应完全之后，洗涤树脂，抽走溶剂。
S3.3、对肽基树脂的N-末端Fmoc基团脱保护，用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10 min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂6次，抽走溶剂。
S3.4、在存在DIPEA的情况下，使用DMF作为溶剂，将3 mL的Ac2O偶联至肽基树脂上，持续反应1 h，洗涤树脂，抽走溶剂，收缩干燥，收取产物。
S4、裂解
S4.1、量取105 mL的TFA、3 mL的TIS、3 mL的水混合搅拌均匀后得到裂解液，封口放置-18℃冰箱备用；异丙醚放置于-18℃冰箱冷冻备用。
S4.2、取步骤S3.4中所得的产物，加入圆底烧瓶中，加入上述冷冻好的裂解液，搅拌反应2 h。抽滤，收集滤液，浓缩，之后加入异丙醚搅拌离心洗涤6次，真空干燥，经HPLC纯化后，得肽（4）。
本发明式（I）中的其他肽可以通过实施例1或实施例2类似的方法制备。
实施例3
一种含肽（3）的组合物，通过以下步骤制得：
| 成分 | 以重量计 |
| 肽（3） | 0.1% |
| 甘油 | 70% |
| 水 | 适量至100% |
按照处方用量，称取甘油和水加入配料锅，开启搅拌，搅拌10 min至均匀后，加入肽（3），搅拌20 min，溶解完全即得。
实施例4
一种含肽（3）的化妆品，通过以下步骤制得：
| 成分 | 以重量计 |
| 肽（3） | 0.005% |
| 甘油 | 3.00% |
| 黄原胶 | 0.20% |
| 戊二醇 | 2.00% |
| 己二醇 | 0.50% |
| 丁二醇 | 4.00% |
| 水 | 适量至100% |
按照处方量，称取甘油、丁二醇、黄原胶在配料锅内预先混合均匀；将水加入配料锅，开启搅拌，加热至80℃-85℃，保温30 min；将配料锅降温至65℃左右，加入戊二醇、己二醇，搅拌10 min至均匀；继续降温至40℃左右，加入处方量的肽（3），搅拌20-30min，分散完全即得。
实施例5
一种含肽（3）组合物的化妆品，通过以下步骤制得：
| 成分 | 以重量计 |
| 实施例3组合物 | 5% |
| 黄原胶 | 0.20% |
| 戊二醇 | 2.00% |
| 己二醇 | 0.50% |
| 丁二醇 | 4.00% |
| 水 | 适量至100% |
按照处方量，称取丁二醇、黄原胶在配料锅内预先混合均匀；将水加入配料锅，开启搅拌，加热至80℃-85℃，保温30 min；将配料锅降温至65℃左右，加入戊二醇、己二醇，搅拌10 min至均匀；继续降温至40℃左右，加入处方量的实施例3组合物，搅拌20-30min，分散完全即得。
应用例1 抗光老化检测
1.1 试剂与材料
噻唑蓝（MTT）、二甲基亚砜（DMSO）、DMEM培养基、胎牛血清、胰蛋白酶、PBS。
1.2 仪器
酶标仪、CO2培养箱、超净工作台。
1.3 细胞株
人成纤维细胞（HSF）。
1.4 待测样品
空白对照组（control）：PBS。
UV组：PBS+UV。
样品组：肽（3），测试浓度为50ppm。
1.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数(1～4)×105个/mL，制成细胞悬液。
适当稀释取10000个/孔细胞悬液接种于96孔板上，待细胞长满至80%左右时，建立UV光老化模型。按照如下分组：空白对照组-不含肽、UV组-不含肽、样品组-含肽（3）。空白对照组加50μL PBS，补充培养基至200μL，不进行UV照射；UV组和样品组，分别加入适量PBS反复洗至无色后加入50μL PBS，置于80mJ/cm2 UV灯下照射，灯源和培养瓶间距15 cm。经照射后，弃去PBS，UV组加入PBS溶液和培养基至200μL，样品组加入培养液和测试样品至200μL。空白对照组、UV组、样品组继续于37℃、5% CO2培养箱中孵育24h。
各组每孔分别加入22μL 5 mg/mL MTT，培养箱孵育4h后弃去原溶液，加入150 μL/孔的DMSO。置于平板摇床上振摇5min后，使用酶标仪读取490nm和630nm波长下的参比OD值。
1.6 实验结果
皮肤衰老受到内源性因素和外源性因素的影响，如遗传、环境暴露、紫外线照射、激素变化和新陈代谢等。这些因素的累积，特别是紫外线的照射，导致皮肤结构、功能和外观的改变。本实验选取80 mJ/cm2 UV 能量进行辐射建立皮肤光老化/损伤模型。
测试样品对光老化细胞活性的影响结果见图2。实验结果表明，与空白对照组相比，经UV辐照后，UV组的细胞活性显著下降，表明成功建立了光老化模型。与UV组相比，样品组经肽（3）处理后的细胞活性得到了提高（*表示P<0.05，存在统计学差异）。由此证明，本发明的肽可以修复光损伤细胞，具有抗光老化作用，可用于延缓衰老。
应用例2 ROS活性氧检测实验
2.1 试剂与材料
PBS、DMSO、DMEM培养基、胎牛血清（FBS）、ROS活性氧检测试剂盒。
2.2 仪器
荧光酶标仪、CO2培养箱、超净工作台。
2.3 细胞株
人成纤维细胞（HSF）。
2.4 待测样品
空白对照组（control）：溶剂（含0.5% DMSO的PBS）。
UV组：溶剂+UV。
实验组：肽（3）、维生素C，测试浓度均设置为25ppm、50ppm。
2.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，制成细胞悬液。
取细胞悬液接种于12孔板上（接种浓度在10000个/孔），加入10%FBS的DMEM培养基1mL/孔，置于37℃、5% CO2培养箱中培养24 h。培养后，将DMEM培养基溶液吸出。空白对照组加入900 µL/孔的培养基和100 μL/孔溶剂，使用两层封口膜封住孔，不用UVA照射；UV组和实验组分别加入加入适量溶剂反复洗至无色后，加入300 μL/孔溶剂，暴露于UVA灯下照射40 min。
照射后，将溶剂吸出，UV组加入900 μL/孔的培养基和100 μL/孔的溶剂，实验组加入900 μL/孔的培养基和100 μL/孔的测试样品。空白对照组、UV组、实验组继续于37℃、5%CO2培养箱中孵育24h。
按照1:1000用无血清培养液稀释ROS活性氧检测试剂盒中的DCFH-DA，使其终浓度为10 μM。吸去细胞培养液，加入稀释好的DCFH-DA，加入的体积以能充分盖住细胞为宜。37℃细胞培养箱内孵育30min，用溶剂洗涤细胞4次，以充分去除未进入细胞内的DCFH-DA。
每孔加入300μL溶剂，将细胞吹下，充分吹匀，吸取50μL用于BCA蛋白定量，吸取200μL至96孔黑板，使用荧光酶标仪检测OD值（激发波长485nm，发射波长535nm）。
2.6 实验结果
细胞内氧化应激水平提高，活性氧（ROS）增加，是衰老的指征之一。紫外线辐射会诱导ROS的过度产生，引发氧化应激损伤等，导致皮肤老化。因此，本实验采用荧光酶标仪定量分析ROS含量，探究本发明的肽对经过UV照射后细胞内ROS含量的影响，以评价其抗衰、抗氧化的能力。检测值越大，表明ROS含量越高。
实验结果如图3所示，结果表明，HSF细胞在经过UV照射后，细胞内ROS含量明显提高。经肽（3）以及维生素C处理后，细胞内的ROS含量明显降低，且50ppm的肽（3）清除ROS的效果优于维生素C，表现出了更优异的抗氧化作用。
应用例3 mRNA表达实验
3.1 试剂与材料
高糖培养基（DMEM）、胎牛血清（FBS）、磷酸盐缓冲液（PBS）、胰蛋白酶、UNlQ-10柱式Trizol总RNA抽提试剂盒、琼脂糖B、4S Red Plus核酸染色剂（10,000 X 水溶液）、GeneRuler DNA Ladder Mix、Maxima Reverse Transcriptase、2X SG Fast qPCR MasterMix (High Rox)。
3.2 仪器
二氧化碳培养箱、洁净工作台、高速冷冻离心机、电泳仪、电泳槽、凝胶成像系统、微量分光光度计、赛默飞QuantStudioTM1 Plus荧光定量PCR仪。
3.3 待测样品
空白对照组：PBS；
UV组：UV+PBS；
实验组：肽（3），测试浓度为25ppm。
3.4 实验方法
3.4.1 细胞前处理
取处于指数生长期状态良好的HaCaT细胞，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数(1～4)×105个/mL，制成细胞悬液。适当稀释细胞悬液并接种于12孔板上，置于恒温CO2培养箱中培养24 h。
将孔内的培养基吸出，加入PBS，UV组和实验组均暴露于UVA灯下照射20min（辐照强度：80-90 μW/cm2，辐照剂量：80 mJ/cm2）。照射20min后，将PBS溶液吸出。实验组加入培养基及终浓度25ppm的肽（3），空白对照组和UV组加入培养基及等剂量PBS，培养24h。
细胞刮刮下细胞，离心弃上清，加入PBS洗涤1次，随后弃掉PBS，-80℃冰箱放置待测。
3.4.2 引物序列
3.4.2.1 内参基因引物序列
H-GAPDH-F 5' GGAAGCTTGTCATCAATGGAAATC 3'
H-GAPDH-R 5' TGATGACCCTTTTGGCTCCC 3' 168bp
3.4.2.2 目的基因引物序列
H-NQO1-F 5' TGCCGAGTCTGTTCTGGCTTAT 3'
H-NQO1-R 5' ATGGCAGCGTAAGTGTAAGCAA 3' 189bp
H-PRDX1-F 5' TCACTTCTGTCATCTAGCATGGGTC 3'
H-PRDX1-R 5' GGCCAACAGGGAGGTCATTT 3' 212bp
H-TXN-F 5' TTGGACGCTGCAGGTGATAAAC 3'
H-TXN-R 5' GGCATGCATTTGACTTCACTC 3' 182bp
3.4.3 荧光定量PCR检测
3.4.3.1 实验样本
将cDNA样品稀释10倍作为模板上机检测。
3.4.3.2 PCR反应条件
配制反应混合液，混合液信息见表1。
表1 反应混合液信息表
| 成分 | 浓度 | 体积（µL） |
| SybrGreen qPCR Master Mix | 2X | 10 |
| 引物F (10 µM) | 10 µM | 0.4 |
| 引物R (10 µM) | 10 µM | 0.4 |
| ddH2O | / | 7.2 |
| Template (cDNA) | / | 2 |
| Total | / | 20 |
设置PCR循环条件，具体信息见表2。
表2 PCR循环条件信息表
3.4.3.3 操作
完成上述步骤后，把加好样品的96孔板放在QuantStudioTM 1 Plus荧光定量PCR仪中进行反应。
3.4.4 数据分析
相对定量是通过内参基因Ct值与目的基因Ct值经过2-(ΔΔCt)数学运算，得出样本间表达量差异倍数关系，其中Ct值是指每个反应体系内的荧光信号到达设定的阈值时所经历的循环数。所有实验按照平行设计原则，至少重复三次。
根据PCR结果，进行相对定量结果分析。其中GAPDH为内参基因；ΔCt(n)=Ct（目的基因）-Ct（内参基因）；ΔΔCt(n)=ΔCt(n)-ΔCt(1)；归一化处理是在2-(ΔΔCt)基础之上，各组相对定量结果除以UV组均值，以反映实验组与UV组之间的倍数变化关系。
3.5 实验结果
以UV组为参照，测定肽（3）对HaCaT细胞UV照射后NQO1、PRDX1、TXN基因表达的影响。
NAD(P)H：醌氧化还原酶1[NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1, NQO1]是一种同源二聚体黄素酶，通过单步双电子还原反应，可以催化醌还原成氢醌，从而促进醌的排泄，否则醌通过单电子还原反应形成半氢醌，而半氢醌又能够通过氧化还原循环产生ROS，因此NQO1表达的增加能抑制ROS的生成。测试样品对NQO1 mRNA表达的结果如图4所示。结果表明，相较于UV组，经本发明肽（3）处理后的HaCaT细胞中的NQO1基因表达上调为2.09倍。
过氧化还原蛋白1（peroxiredoxin 1, PRDX1）是一种重要的抗氧化蛋白，可以通过硫氧还蛋白还原、清除过氧化物或超氧化物，在对抗ROS、细胞抗氧化防御过程中发挥关键作用。增加PRDX1的表达能降低ROS含量，保护细胞不受氧化损伤。测试样品对PRDX1 mRNA表达的结果如图5所示。结果表明，相较于UV组，经本发明肽（3）处理后的HaCaT细胞中的PRDX1基因表达上调为1.47倍。
硫氧还蛋白（thioredoxin, TXN）是一种12kDa的抗氧化蛋白，可还原PRDX的二硫键，作为活性氧中间体（ROI）的清除剂而在各种氧化应激下产生。增加TXN的表达能有效降低机体内ROS和ROI的水平。测试样品对TXN mRNA表达的结果如图6所示。结果表明，相较于UV组，经本发明肽（3）处理后的HaCaT细胞中的TXN基因表达上调为1.61倍。
上述结果证明本发明肽（3）能显著促进NQO1基因、PRDX1基因和TXN基因的表达，从而实现了优异的抗氧化效果。
尽管已描述了本发明实施例的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明实施例范围的所有变更和修改。
最后，还需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的相同要素。
以上对本发明所提供的一种抗衰六肽及其组合物和用途，进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (13)
1.式（I）所示的肽或其盐，
R1-Asp-Leu-Gly-Gly-Pro-Arg-R2（I）
式（I）中，R1为乙酰基，R2是-OH。
2.根据权利要求1所述的式（I）所示的肽或其盐，其特征在于，
所述盐包括式（I）所示的肽的金属盐，所述金属包括：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝；
或者，所述盐包括式（I）所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪；
或者，所述盐包括式（I）所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸或葡萄糖酸；所述无机酸包括：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
3.一种组合物，其特征在于，包含有效量的权利要求1或2所述的式（I）所示的肽或其盐，以及至少一种赋形剂和任选的佐剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述佐剂选自：胶原合成刺激剂、调节PGC-1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、去角质剂、抗微生物剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激cAMP合成的剂、刺激HSP70合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、抗湿疹剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗拉伸纹剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。
5.一种递送系统或缓释系统，其特征在于，包含有效量的权利要求1或2所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求3或4所述的组合物；
所述递送系统或缓释系统包括：脂质体、油质体、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、包合物、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子。
6.一种化妆品，其特征在于，包含有效量的权利要求1或2所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求3或4所述的组合物、或权利要求5所述的递送系统或缓释系统。
7.根据权利要求6所述的化妆品，其特征在于，所述化妆品的剂型包括膏霜、乳液、凝胶、粉剂、片剂、膜剂、气雾剂或喷雾剂。
8.权利要求1或2所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求3或4所述的组合物、或权利要求5所述的递送系统或缓释系统在制备用于护理皮肤的组合物中的用途。
9.权利要求1或2所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求3或4所述的组合物、或权利要求5所述的递送系统或缓释系统在制备用于抗衰的组合物中的用途。
10.权利要求1或2所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求3或4所述的组合物、或权利要求5所述的递送系统或缓释系统在制备用于抗氧化的组合物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述抗氧化包括降低ROS含量、促进NQO1基因表达、促进TXN基因表达或促进PRDX1基因表达中的一种或多种。
12.权利要求1或2所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求3或4所述的组合物、或权利要求5所述的递送系统或缓释系统在制备用于抗光老化的组合物中的用途。
13.权利要求1或2所述的式（I）所示的肽或其盐、或权利要求3或4所述的组合物、或权利要求5所述的递送系统或缓释系统在制备化妆品中的用途，所述化妆品用于抗衰、抗氧化或抗光老化。
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