CN117045534A - 六肽的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了六肽的新用途，所述肽或其盐具有式（I）所示的结构：R1‑Ser‑Met‑Gly‑Ala‑Leu‑Ala‑R2。具体涉及所述肽或其盐在制备用于护理皮肤或黏膜的组合物中的用途，所述护理皮肤或黏膜包括修护皮肤或黏膜、促进皮肤或黏膜的再生或愈合、促进胶原蛋白生成、增加皮肤弹性或提高皮肤紧致度中的一种或多种。
Description
技术领域
本发明属于多肽技术领域，具体涉及六肽的新用途。
背景技术
皮肤是人体最大和最重要的器官，被覆于体表，由表皮、真皮和皮下组织构成。胶原蛋白是构成皮肤组织结构的重要物质，主要存在于真皮层，约占皮肤干重的75%，其具有支撑滋养皮肤、保持皮肤弹性和韧性、防止皮肤产生皱纹、保持皮肤的水分平衡、促进皮肤细胞的生长和修复以及维持皮肤形态结构的功能，俗称为“皮肤软黄金”。其中，最常见的是Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型胶原蛋白，Ⅰ型胶原蛋白呈粗壮、排列紧密的束状结构，为皮肤提供较强的支撑框架，维持皮肤的硬度和韧性；Ⅱ型胶原蛋白主要存在于软骨组织中；Ⅲ型胶原蛋白呈疏松的丝网状，比较细小，为皮肤提供弹性和抗应力性，还可以促进成纤维细胞生长以及成纤维细胞分泌胶原蛋白，具有很好的促修复、恢复弹性和愈合作用。
胶原蛋白在皮肤的生长和修复过程中发挥着重要作用，它可以使皮肤细胞变得饱满和充盈，保持皮肤的弹性和紧致度，修护受损皮肤，加速伤口的愈合，维持皮肤细腻光滑和润泽等。然而，随着年龄的增长，受内外界环境等多方面因素的影响，皮肤中的胶原蛋白大量流失，成纤维细胞活性减弱，合成的胶原蛋白逐渐减少，同时胶原蛋白的质量和结构不断发生改变，胶原纤维面积降低，导致皮肤真皮层网状结构疏松，皮肤组织的保湿度和强韧性降低，使得皮肤失去弹性和紧致度，皮肤结构萎缩，从而产生皮肤干燥、松弛、皱纹等衰老迹象。由此可见，皮肤的生理健康状况很大程度上和皮肤中含有的胶原蛋白含量有关。
随着经济社会的发展，生活水平的提高，人们越来越注重皮肤护理，迫切需要更多的活性物质应用于护肤产品中。因此，促使研究人员对结构新颖的活性物及新的功效用途进行更多的研究和探索。
发明内容
本发明旨在提供一种六肽或其盐在制备用于护理皮肤或黏膜的组合物中的用途，所述护理皮肤或黏膜包括修护皮肤或黏膜、促进皮肤或黏膜的再生或愈合、促进胶原蛋白生成、增加皮肤弹性或提高皮肤紧致度中的一种或多种。
本发明所述肽或其盐具有以下式（I），
R1-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-R2（I）
式（I）中，
R1选自：H或R3-CO-，其中R3选自：取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
R2选自：-NR4R5或-OR4，其中各个R4和R5彼此独立地选自：H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基；
所述烷基是指具有1-24个碳原子（可选具有1-16个碳原子；可选具有1-14个碳原子；可选具有1-12个碳原子；可选具有1、2、3、4、5、或6个的碳原子）的饱和脂肪族直链或支链的烷基；可选选自：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、2-乙基己基、2-甲基丁基、或5-甲基己基；
所述烯基是指具有2-24个碳原子（可选具有2-16个碳原子；可选具有2-14个碳原子；可选具有2-12个碳原子；可选具有2、3、4、5、或6个碳原子）的直链或支链烯基；所述烯基具有一个或多个碳-碳双键，可选具有1、2或3个共轭或非共轭的碳-碳双键；所述烯基是通过一个单键而结合至分子的其余部分；可选选自：乙烯基、油烯基、或亚油烯基；
可选地，所述“取代的烷基”、“取代的烯基”中的取代基选自C1-C4烷基；羟基；C1-C4烷氧基；氨基；C1-C4氨基烷基；C1-C4羰氧基；C1-C4氧基羰基；卤素（如氟、氯、溴、以及碘）；氰基；硝基；叠氮化物；C1-C4烷基磺酰基；硫醇；C1-C4烷硫基；C6-C30芳氧基如苯氧基；-NRb(C=NRb)NRbRc，其中Rb和Rc是独立地选自：H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、具有三至十元的杂环基、或氨基的保护基。
可选地，R1选自：H、乙酰基、叔-丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基或亚油酰基；R4、R5彼此独立地选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基；R4是H并且R5选自：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基；
可选地，R1是H或乙酰基；R2是-OH或-NH2。
可选地，所述肽选自肽（1）-（4）：
（1）H-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-OH；
（2）H-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2；
（3）Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-OH；
（4）Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2。
可选地，所述肽为Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2。
本发明的式（I）所示的肽可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在；例如，其所包含的这些氨基酸可以具有L-、D-的构型、或彼此独立地是外消旋的。因此，有可能获得同分异构混合物以及外消旋混合物或非对映混合物、或纯的非对映异构体或对映异构体，这取决于不对称碳的数量和存在什么同分异构体或同分异构混合物。本发明的式（I）所示的肽的优选的结构是纯的同分异构体，即，对映异构体或非对映异构体。天然存在的L-异构体可以是优选的。
本发明还包括式（I）所示的肽的所有合适的同位素变体。本发明的这些肽的同位素变体此处理解为是指这样的化合物：其中在本发明的肽内至少一个原子被替换为相同原子序数的另一个原子，但所述另一原子的原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量。可掺入本发明的肽中的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧或硫的那些，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、33S、34S、35S或36S。本发明的肽的特定的同位素变体（特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能有利于，例如检查在体内的作用机理或活性化合物的分布；由于相对简单的可制备性和可检测性，尤其是用3H或14C同位素标记的化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更强的代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以产生特定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低；因此，在某些情况下，本发明的肽的这种改性还可构成本发明的优选实施方案。通过本领域技术人员已知的方法，例如通过在下文中进一步描述的方法和在实施例中所述的方法，通过使用各自的试剂和/或起始物质的相应的同位素改性物，可制备本发明的肽的同位素变体。
可选地，所述组合物包含质量百分浓度为0.0001%-5%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.0005%-1%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.001%-0.1%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.005%-0.01%的式（I）所示的肽或其盐。
术语“盐”指被认可的在动物，并且更确切地说在人类中使用的一种盐，所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽的金属盐，所述金属包括，但不局限于：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等；所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括，但不局限于：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等；所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括，但不局限于：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸（pamoate）或葡萄糖酸等；所述无机酸包括，但不局限于：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
本发明式（I）所示的肽或其盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行，例如固相合成法、液相合成法或固相与液相结合的方法，还可以通过以产生所希望的序列为目标的生物技术方法、或通过具有动物、真菌、或植物来源的蛋白质的控制水解来制备。
例如，一种获得式（I）所示的肽的方法包括以下步骤：
-将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和受保护的或与固体载体结合的C-末端的氨基酸偶联；
-消除保护N-末端的基团；
-重复该偶联顺序和消除保护N-末端的基团，直到获得所希望的肽序列；
-消除保护C-末端的基团或从该固体载体裂解。
优选地，C-末端与一种固体载体结合并且该方法是在固相上进行，包括将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和与一种聚合物载体结合的C-末端的氨基酸偶联；消除保护N-末端的基团；并且重复此顺序所需要的次数以便因此获得具有所希望的长度的肽，接着从最初的聚合物载体裂解所合成的肽。
可选地，固相合成可以通过将二肽或三肽偶联到聚合物支持体上或偶联到先前与聚合物支持体结合的二肽或氨基酸上的汇集策略（convergent strategy）来进行。
使用本领域已知的标准条件和方法对N-末端和C-末端脱保护和/或以非确定的次序从聚合物支持体裂解肽，随后可以修饰所述末端的官能团。可以对与聚合物支持体结合的式（I）的肽进行N-末端和C-末端的任选的修饰，或在肽已从聚合物支持体裂解后进行N-末端和C-末端的任选的修饰。
上述式（I）所示的肽或其盐，可以掺入到递送系统或缓释系统中，以便实现有效成分的更好渗透，上述式（I）所示的肽或其盐可以被施用至皮肤和/或粘膜。
施用频率可以变化很大，这取决于每个受试者的需要，其中建议的施用范围从每月1次至每天10次，优选从每周1次至每天4次，更优选从每周3次至每天3次，甚至更优选每天1次或2次。
术语“递送系统”是指与本发明的肽一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，它们选自：水、油或表面活性剂、包括石油来源、动物来源、植物来源、或合成来源的那些，例如并且不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡萄糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷和类似物。本领域的普通技术人员已知在可以给予本发明的肽的不同递送系统中可以使用的稀释剂。
术语“缓释”以常规含义使用，指提供化合物在一段时间内逐渐释放的化合物的递送系统，且优选地但不是必须地，在整个时间段内具有相对恒定的化合物释放水平。
递送系统或缓释系统的实例包括，但不局限于：脂质体、油质体、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、包合物、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子。
上述式（I）所示的肽或其盐，还可以吸附在固体有机聚合物或固体无机支撑体上，例如并且不局限于，滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糖糊精等。
可选地，所述组合物的制剂包括：霜剂、油、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、擦剂、浆液、软膏、摩丝、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊剂、片剂、颗粒剂、溶液剂、混悬液、乳剂、酏剂、多糖薄膜或胶冻。
可选地，所述组合物还包含至少一种佐剂。
可选地，所述佐剂包括肽类、天然植物成分、维生素C及其衍生物或类视黄醇。
本发明的肽根据它们的序列的性质或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰，在水中具有可变的溶解度。因此本发明的肽可以通过水溶液掺入组合物中，且不溶于水的那些可溶解于常规溶剂中，所述溶剂例如并且不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。
在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB生化命名委员会（IUPAC-IUBCommission of Biochemical Nomenclature）在欧洲生物化学杂志（Eur. J. Biochem.1984, 138: 9-37）中所指定的规则。
因此，例如，Gly表示NH2-CH2-COOH，Gly-表示NH2-CH2-CO-，-Gly表示-NH-CH2-COOH，并且-Gly-表示-NH-CH2-CO-。因此，表示肽键的连字符消除了当位于该符号的右侧时的氨基酸（在此用常规非离子化形式来表示）1-羧基中的OH，并且消除了当位于该符号的左侧时的氨基酸2-氨基中的H；两种修饰可以应用于同一个符号（见表1）。
表1 氨基酸残基的结构以及它们的单字母和三字母缩写符号
缩写“Ac-”在本发明中用来表示乙酰基（CH3-CO-）；Ser：丝氨酸；Met：甲硫氨酸；Gly：甘氨酸；Ala：丙氨酸；Leu：亮氨酸。
本发明具有以下优点和效果：
1、本发明的肽通过人工设计得到，合成方便，且对人体安全无刺激。
2、本发明的肽能够修护皮肤或黏膜，促进皮肤或黏膜的再生或愈合，促进胶原蛋白生成，增加皮肤弹性，提高皮肤紧致度，可以广泛应用于护理皮肤或黏膜的产品中。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对本发明的描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是肽（4）Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2（分子式C24H43N7O8S）质谱图，[M+Na]+加和离子峰的质荷比（m/z）为612.3438，质谱测得的分子量为589.34。
图2是测试样品对III型胶原蛋白含量的影响结果图。
具体实施方式
为使本发明的所述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明中所使用的实验试剂及材料均可通过市售获得。以下为部分试剂及材料的缩写：
Amide Resin：一种多肽合成用的起始树脂（交联度1%，替代度1.72mmol/g，粒度100-200目）；2-CTC Resin：一种多肽合成用的起始树脂（2-氯三苯甲基氯树脂）；Fmoc-Linker：4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧乙酸；Ac2O：醋酸酐；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA：二异丙基乙胺；DIC：二异丙基碳二亚胺；piperidine：哌啶；HOBt：1-羟基苯并三氮唑；DCM：二氯甲烷；MeOH：甲醇；TFA：三氟乙酸；TIS：三异丙基硅烷；EDT：1，2-乙二硫醇；Ac-：乙酰基；Ser：丝氨酸；Met：甲硫氨酸；Gly：甘氨酸；Ala：丙氨酸；Leu：亮氨酸；Fmoc：9-芴基甲氧羰基；tBu：叔丁基。
实施例1 Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-OH的制备
1.1 树脂的溶胀
称取10g的2-CTC Resin于固相合成反应柱中，用DCM溶胀，洗涤树脂，抽走溶剂。
1.2 投料反应
称取7.0g的Fmoc-Ala-OH，加入DMF使其溶解，加入4mL的DIPEA，混合均匀后将氨基酸加入树脂中反应2.5h，抽走反应液。继续加入50mL的混合溶液（85%DCM：10%MeOH：5%DIPEA）进行封端2次，10min/次，抽走溶剂。
Fmoc-Ala-2-CTC Resin用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂7次，抽走溶剂。
称取8.6g的Fmoc-Leu-OH，3.9g的HOBt加入干燥三角瓶中，加入DMF使其溶解，密封置于-18℃冰箱30min。加5.62mL的DIC活化3min，避免水汽。将活化后的氨基酸加入脱保护后树脂中反应1h，抽走反应液。K检树脂无色透明说明反应完全。
对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在3.9g HOBt和5.6mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，将活化后的7.5g的Fmoc-Ala-OH偶联至肽基树脂上，持续反应1h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。在每次偶联中，在存在3.9g HOBt和5.6mL DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，顺序地偶联7.2g的Fmoc-Gly-OH、9.0g的Fmoc-Met-OH以及随后9.3g的Fmoc-Ser(tBu)-OH；反应完全之后，洗涤树脂，抽走溶剂。
对肽基树脂的N-末端Fmoc基团脱保护，用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂6次，抽走溶剂。
在存在2.2mL的DIPEA的情况下，使用DMF作为溶剂，将3mL的Ac2O偶联至肽基树脂上，持续反应1h，洗涤树脂，抽走溶剂，收缩干燥后得到23g的Ac-Ser(tBu)-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-2-CTC Resin。
1.3 裂解
量取132mL的TFA、3.5mL的TIS和3.5mL的水混合搅拌均匀后得到裂解液，封口放置-18℃冰箱备用；异丙醚放置于-18℃冰箱冷冻备用。
称取23g的Ac-Ser(tBu)-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-2-CTC Resin，加入圆底烧瓶中，加入上述冷冻好的裂解液，搅拌反应2h。抽滤，收集滤液浓缩到10mL后加入异丙醚搅拌离心洗涤6次，真空干燥，得到8.8g的Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-OH粗肽。
1.4 纯化
称取8.8g粗肽溶于400mL纯水中，用孔径为0.22μm微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下表：
| 时间（min） | 流速（mL/min） | A%（0.1%醋酸+乙腈） | B%（0.1%醋酸+纯水） |
| 0 | 40 | 10 | 90 |
| 15 | 40 | 18 | 82 |
| 60 | 40 | 38 | 62 |
将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度97.84%的肽（3）Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-OH。
实施例2 Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2的制备
2.1 Fmoc-Linker-Amide Resin的制备
称取5g的Amide Resin于固相合成反应柱中，用DMF溶胀，洗涤树脂，抽走溶剂。
称取6.9g的Fmoc-Linker、2.0g的HOBt于干燥三角瓶中，用DMF溶剂溶解后置于冰水浴中冷却10min，加DIC活化10min，避免水汽。
将活化后的Fmoc-Linker加入溶胀后的树脂中反应2.5h，抽走反应液，洗涤树脂，抽走溶剂。继续加入Ac2O与DIPEA封端处理1.5h。洗涤树脂，抽走溶剂。
2.2 脱Fmoc
Fmoc-Linker-Amide Resin用20%piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝，用DMF洗涤树脂8次，抽走溶剂。
2.3 投料反应
称取3.1g的Fmoc-Ala-OH，1.8g的HOBt加入干燥三角瓶中，加入DMF使其溶解，密封置于-18℃冰箱30min，加1.65g DIC活化3min，避免水汽。将活化后的氨基酸加入脱保护后的树脂中反应2h，抽走反应液。K检树脂无色透明说明反应完全。
对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在1.8g HOBt和1.65g DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，将活化后的4.2g的Fmoc-Leu-OH偶联至肽基树脂上，持续反应2h。然后洗涤这些树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。在每次偶联中，在存在1.8g HOBt和1.65g DIC的情况下，使用DMF作为溶剂，顺序地偶联3.1g的Fmoc-Ala-OH、3.6g的Fmoc-Gly-OH、4.5g的Fmoc-Met-OH以及随后4.6g的Fmoc-Ser(tBu)-OH；反应完全之后，洗涤树脂，抽走溶剂。
对肽基树脂的N-末端Fmoc基团脱保护，用20% piperidine/DMF脱Fmoc二次，每次10min，取样K检，显色深蓝。用DMF洗涤树脂6次，抽走溶剂。
在存在DIPEA的情况下，使用DMF作为溶剂，将1.9g的Ac2O偶联至肽基树脂上，持续反应1.5h，洗涤树脂，抽走溶剂，收缩干燥后得到13g的Ac-Ser(tBu)-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-Linker-Amide Resin。
2.4 裂解
量取44mL的TFA、1.2mL的TIS、1.2mL的EDT和1.2mL的水混合搅拌均匀后得到裂解液，封口放置-18℃冰箱备用；异丙醚放置于-18℃冰箱冷冻备用。
称取13g的Ac-Ser(tBu)-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-Linker-Amide Resin，加入圆底烧瓶中，加入上述冷冻好的裂解液，搅拌反应2h。抽滤，收集滤液浓缩到10mL后加入异丙醚搅拌离心洗涤6次，真空干燥，得到6.9g的Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2粗肽。
2.5 纯化
称取6.9g粗肽溶于370mL纯水中，用孔径为0.22μm微孔滤膜过滤得到澄清透明溶液，通过反相HPLC纯化处理，纯化梯度如下表：
| 时间（min） | 流速（mL/min） | A%（0.1%醋酸+乙腈） | B%（0.1%醋酸+纯水） |
| 0 | 40 | 10 | 90 |
| 15 | 40 | 18 | 82 |
| 60 | 40 | 38 | 62 |
将过滤后的样品进样纯化，收集馏分，浓缩冻干，得到纯度99.4%的肽（4）Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2。
本发明式（I）中的其他肽可以通过实施例1和实施例2类似的方法制备。
所获得的这些肽通过ESI-MS测定其分子量，肽（4）的测试结果见图1，质谱测得的分子量为589.34。
实施例3 胶原蛋白含量测试
3.1 试剂与材料
胎牛血清、DMEM培养基、磷酸盐缓冲液、胰蛋白酶、RIPA裂解液、胶原蛋白IIIELISA试剂盒、BCA蛋白试剂盒。
3.2 仪器
酶标仪、CO2培养箱、超净工作台。
3.3 细胞株
人皮肤成纤维细胞（HSF）。
3.4 待测样品
多肽组：肽（4），用DMSO溶解，测试浓度为15.6ppm、31.2ppm。
空白对照组：0.5% DMSO。
UV组：UV辐射，加DMSO。
3.5 实验方法
取处于指数生长期状态良好的HSF细胞，加入0.25%胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数1～4×106个/mL，制成细胞悬液。
取细胞悬液按照105个/孔接种于6孔板上，直至细胞长满至80%左右时建立UV光老化模型。空白对照组加入50μL DMSO，补充培养基至2000μL，不进行UV照射；UV组和多肽组，加入适量PBS反复洗至无色后，加入50μL DMSO，置于80mJ/cm2 UV灯下照射，灯源和培养瓶间距15cm。经照射后，弃去DMSO，UV组加入DMSO溶液和培养基至2000μL，多肽组加入培养基和不同浓度样品至2000μL。空白对照组、UV组、多肽组继续于37℃、5% CO2培养箱中孵育48h。
培养结束后，使用细胞刮刮掉细胞，吹打混匀。使用RIPA提取细胞蛋白，BCA定量到1mg/mL，按照胶原蛋白III ELISA操作说明书进行操作。15min内用酶标仪在450nm处测量各孔的OD值。
3.6 实验结果
III型胶原蛋白属于形成纤维的胶原蛋白，占皮肤的10%-15%，主要存在于真皮层和表皮层连接处，为皮肤提供弹性和抗应力性，同时能够修复受损的I型胶原蛋白，刺激I型胶原蛋白再生，具有很好的促修复、愈合的作用，因此提升III型胶原蛋白含量对于紧致和修护皮肤具有重要意义。本实验采用测试样品处理经紫外线辐射后的细胞，检测相应细胞中的III型胶原蛋白含量，以确定本发明的肽能否促进III型胶原蛋白生成。
测试样品对III型胶原蛋白含量的影响结果见图2。结果显示，与空白对照组相比，UV组的III型胶原蛋白含量显著降低；与UV组相比，多肽组能够明显提高III型胶原蛋白含量，促进III型胶原蛋白生成；且随着浓度升高，促进III型胶原蛋白生成的作用增强，呈一定的剂量依赖性。
由此可知，本发明的肽能够增加细胞中胶原蛋白含量，促进胶原蛋白生成，从而增加皮肤弹性，提高皮肤紧致度；还能够修护皮肤或黏膜，促进皮肤或黏膜的再生或愈合，可以广泛应用于护理皮肤或黏膜的产品中。
尽管已描述了本发明实施例的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明实施例范围的所有变更和修改。
最后，还需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者终端设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者终端设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者终端设备中还存在另外的相同要素。
以上对本发明所提供的六肽的新用途，进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (10)
1.式（I）所示的肽或其盐在制备用于护理皮肤或黏膜的组合物中的用途，所述护理皮肤或黏膜包括修护皮肤或黏膜、促进皮肤或黏膜的再生或愈合、促进胶原蛋白生成、增加皮肤弹性或提高皮肤紧致度中的一种或多种，
R1-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-R2（I）
式（I）中，
R1是乙酰基；R2是-OH或-NH2。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肽为Ac-Ser-Met-Gly-Ala-Leu-Ala-NH2。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物包含质量百分浓度为0.0001%-5%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.0005%-1%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.001%-0.1%的式（I）所示的肽或其盐；
或，所述组合物包含质量百分浓度为0.005%-0.01%的式（I）所示的肽或其盐。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽的金属盐，所述金属包括：锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽与有机碱形成的盐，所述有机碱包括：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式（I）所示的肽的盐包括式（I）所示的肽与无机酸或有机酸形成的盐，所述有机酸包括：乙酸、柠檬酸、乳酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、延胡索酸、苯甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、琥珀酸、油酸、三氟乙酸、草酸、扑酸或葡萄糖酸；所述无机酸包括：盐酸、硫酸、硼酸或碳酸。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式（I）所示的肽或其盐，掺入到递送系统或缓释系统，或被吸附到固体有机聚合物或固体无机支撑体上；
所述递送系统或缓释系统包括：脂质体、油质体、醇质体、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、包合物、类脂囊泡、胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、微米乳液、纳米乳液、毫米粒子、微米粒子或纳米粒子；
所述固体有机聚合物或固体无机支撑体包括：滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糖糊精。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物的制剂包括：霜剂、油、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、擦剂、浆液、软膏、摩丝、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊剂、片剂、颗粒剂、溶液剂、混悬液、乳剂、酏剂、多糖薄膜或胶冻。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物还包含至少一种佐剂。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述佐剂包括肽类、天然植物成分、维生素C及其衍生物或类视黄醇。
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2023
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