CN1476321A - 环孢菌素7-硫代酰胺衍生物在促进毛发生长中的应用 - Google Patents

环孢菌素7-硫代酰胺衍生物在促进毛发生长中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含环孢菌素衍生物作为活性成分的毛发生长促进剂。更具体而言，本发明涉及包含由环孢菌素化学衍生制得的环孢菌素7－硫代酰胺作为活性成分的毛发生长促进剂。

Description

环孢菌素7-硫代酰胺衍生物在促进毛发生长中的应用
技术领域
本发明涉及包含环孢菌素衍生物作为活性成分的毛发生长促进剂。更具体而言，本发明涉及包含由环孢菌素化学衍生制得的环孢菌素7-硫代酰胺作为活性成分的毛发生长促进剂。
背景技术
平均而言，人头皮上存在大约100000-150000根毛发。每根毛发都经过毛发生长初期、毛发生长中期和毛发生长终期等三个主要阶段，然后脱落。该头发生长周期是重复进行的，每个周期持续的时间相互不同，大约为3-6年。这样，普通成年人每天平均有50-100根毛发正常脱落。脱发通常是指在该周期中毛发生长初期缩短，而毛发生长中期或者毛发生长终期的毛发增加，使得脱落毛发的数量非正常地过度增加。
对于毛发丢失的原因有许多理论，例如包括：血液循环不好、过度的雄性激素作用、皮溢脂过度产生和分泌、过氧化物或细菌等导致的头皮功能损坏、遗传因素、老年化压力等。但是，到目前为止尚未查明毛发丢失的明确原因。最近的趋势是由于饮食习惯的改变、现代社会环境等对个体的压力增加而导致毛发丢失的人数在增加。受脱发影响的个体的年龄也正在下降，而且丢失毛发的女性人数也在增加。
最常用于治疗和预防脱发的制剂之一是包含米诺地尔的制剂。目前有两种毛发再生剂得到了美国食品与药物管理局(US Food and DrugAdministration)的批准，而米诺地尔就是这些得到批准的两种毛发再生剂之一。研制米诺地尔初始是作为高血压治疗剂，用于降低血压。但是在使用该药物时，作为副作用观察到了毛原性(trichogenous)作用，该药物因此作为毛发再生剂更为著名。虽然还没有清楚地理解米诺地尔作为毛发再生剂作用的机理，但推论米诺地尔通过血管舒张作用增加血流，由此可向毛根提供更多的营养，并最终促进毛发的生长。
该血流增加模型已被最近的报告间接地证实：米诺地尔增加皮乳头(dermal papilla，其是形成毛根的主要细胞)处的血管内皮生长因子(VEGF，与血管舒张有关的生长因子)的表达(Br.J.of Dermatol.，1998，138，407-411)。另外，除了米诺地尔在毛发生长刺激作用机理中的血管舒张作用外，据报道米诺地尔还可促进体外培养的毛根皮乳头细胞活化以及在毛囊组织体外培养物中促进毛囊生长(Skin Pharmacol.，1996，9，3-8；以及J.Invest.Dermatol.，1989，92，315-320)。这些事实都表明米诺地尔在毛根中起到直接生长因子的作用。
另外，Merck公司最近开始销售的药物——Propecia的主要成分是非那雄胺，也被用于治疗脱发。其抑制雄性激素睾酮转化为脱氢睾酮，后者是比前者效力更强的雄性激素。美国食品与药物管理局于1997年12月批准了1mg片剂仅在男性中作为用于治疗男性型脱发的毛发再生剂，现在已可市售得到。在临床上证实其具有出显著的毛原性作用。但是，也有报道非那雄胺可抑制男性性功能的副作用(J.Am.Acad.Dermatol.，1998，39，578-589)。因为米诺地尔和非那雄胺都没有表现出优异的临床效果，而且还担心副作用，所以仍在积极地研究和寻找新的优异的毛发生长促进剂。
环孢菌素类药物具有免疫抑制活性，有效抑制病毒、真菌和原虫等的生长，而且还具有各种生理作用如肾毒性、肝毒性、高血压、毛发生长刺激作用、龈过度生长等副作用(Advances in Pharmacol.，1996，35，114-246；以及Drug Safety，1994，10，310-317)。代表性的环孢菌素是环孢菌素A，其是具有以下结构式1的环肽，并包含11个氨基酸，其中包括几种N-甲基氨基酸以及8-位的D-丙氨酸。(结构式1)
Figure A0181932300091
其中MeBmt是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；Abu是L-α-氨基丁酸；Sar是肌氨酸；MeLeu是N-甲基-L-亮氨酸；Val是L-缬氨酸；Ala是L-丙氨酸；DAla是D-丙氨酸；以及MeVal是N-甲基-L-缬氨酸。
另外，上述化学式1之环孢菌素A中的氨基酸形式是L-构型，除非另有说明。如上述结构式1所示，氨基酸的残基数由MeBmt为1按顺时针计，最后MeVal(N-甲基-L-缬氨酸)为11。包括环孢菌素A-Z的各种衍生物的命名都遵循通常使用的方法(Helv.Chim.Acta，1987，70：13-36)。例如，环孢菌素B和C是环孢菌素A的第2位残基L-α氨基丁酸分别被L-丙氨酸和L-苏氨酸取代的衍生物，它们是通过描述不同的残基以及该残基的位置来表示的，即、[Ala]2环孢菌素和[Thr]2环孢菌素。
环孢菌素的硫代酰胺衍生物是第4位或者第7位或者这两个位置处的氨基酸的羰基氧(O)被硫(S)取代的衍生物，根据已知的方法(Helv.Chim.Acta，1991，74：1953-1990；J.Org.Chem.1993，58：673-677；以及J.Org.Chem.1994，59：7249-7258)被命名为环孢菌素4-硫代酰胺([4ψ5CS-NH]环孢菌素)、环孢菌素7-硫代酰胺([7ψ8CS-NH]环孢菌素)、和环孢菌素4，7-二(硫代酰胺)([7ψ8CS-NH；4ψ5CS-NH]环孢菌素)。
目前，已有许多研究团体在研究环孢菌素作为毛发再生剂的可能性。具体而言，已广泛进行了涉及如下方面的研究：动物毛发再生实验(Arch.Dermatol.Res.，1996，288，408-410)、人簇状脱发(J.Am.Acad.Dermatol.，1990，22，242-250)、人男性型脱发(J.Am.Acad.Dermatol.，1990，22，251-253；以及Skin Pharmacol.，1994，7，101-104)、以及在动物模型中防止化疗诱导的脱发(Clin.Lab.Invest.，1995，190，192-1996；以及Am.J.Pathol.，1997，150，1433-1441)。在鼠背部进行的对比实验中，已表明比米诺地尔的效果优异约100倍。在基于上述结果使用环孢菌素作为男性型脱发治疗剂方面，已申请了许多专利。
例如，在日本专利公开Showa 60-243008、Showa 62-19512以及Showa62-19513中公开了使用环孢菌素衍生物作为毛发生长促进剂。同样，欧洲专利公开0414632 B1中公开了8-位残基进行改性的环孢菌素衍生物，以及PCT专利申请公开WO 93/17039和WO 00/51558分别公开了异环孢菌素(isocyclosporin)和免疫抑制性环孢菌素衍生物，这些环孢菌素及其衍生物是作为毛发再生剂。另外，在第5,807,820号美国专利和第2,218,334A号英国专利中还提出了包含环孢菌素且透皮吸收优异的制剂可用作毛发再生剂。
然而，仍需要具有优异的毛发再生活性但无副作用的新型毛发再生剂。
发明内容
鉴于现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供新型的毛发生长促进剂，其具有毛发再生活性而且选自于其中第4位或者第7位或者这两个位置处的氨基酸的羰基氧(O)被硫(S)取代的环孢菌素硫代酰胺衍生物。被硫取代的环孢菌素硫代酰胺衍生物已用于环孢菌素分子的各种衍生物的研究(Helv.Chim.Acta，1991，74：1953-1990；J.Org.Chem.1993，58：673-677；以及J.Org.Chem.1994，59：7249-7258)。本发明的发明者已合成了三种环孢菌素硫代酰胺衍生物：环孢菌素分子中第4位氨基酸的羰基氧(O)被硫(S)取代的环孢菌素4-硫代酰胺([4ψ5CS-NH]环孢菌素)，环孢菌素分子中第7位氨基酸的羰基氧(O)被硫(S)取代的环孢菌素7-硫代酰胺([7ψ8CS-NH]环孢菌素)，以及环孢菌素分子中第4和7位氨基酸的羰基氧(O)被硫(S)取代的环孢菌素4，7-二硫代酰胺([7ψ8CS-NH；4ψ5CS-NH]环孢菌素)，并且检查了这些衍生物的毛发再生作用。其结果发现，这些衍生物并不是都具有毛发再生作用，而仅仅是环孢菌素7-硫代酰胺([7ψ8CS-NH]环孢菌素，C62H111N11O11S)具有毛发再生作用。
因此，本发明涉及作为毛发生长促进剂的以下化学式1表示的环孢菌素7-硫代酰胺([7ψ8CS-NH]环孢菌素，C62H111N11O11S)。(化学式1)
Figure A0181932300111
其中：A是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸(MeBmt)、(2S，3R，4R，6E)-3-巯基-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酸、或者(2S，4R，6E)-3-氧代-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酸；B是L-α-氨基丁酸(Abu)、L-丙氨酸(Ala)、L-苏氨酸(Thr)、L-缬氨酸(Val)、或者L-正缬氨酸(Nva)；C是肌氨酸、D-甲基丙氨酸((D)-N(CH3)-CH(CH3)-CO-)、D-2-(甲基氨基)戊-4-烯酰基((D)-N(CH3)-CH(CH2CHCH2)-CO-)、D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰基((D)-N(CH3)-CH(CH2CCH)-CO-)、或者D-甲基硫代肌氨酸(D-Sar(2-Sme)，(D)-N(CH3)-CH(SCH3)-CO-)；D是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L-缬氨酸；E是L-缬氨酸、或者L-正缬氨酸；F是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L-
亮氨酸；Alathio是L-丙氨酸硫代酰胺([7ψ8CS-NH]，NH-CHCH3-CS-)；G是D-丙氨酸、或者D-丝氨酸；H是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L
-亮氨酸；I是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L-
亮氨酸；以及J是N-甲基-L-缬氨酸、或者L-缬氨酸。
上述化学式1之具有毛发再生活性的环孢菌素衍生物优选是以下化学式2所代表的化合物。(化学式2)其中：MeBmt是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-
苏氨酸；A′是L-α-氨基丁酸(Abu)、L-丙氨酸(Ala)、L-苏氨酸(Thr)、
L-缬氨酸(Val)、或者L-正缬氨酸(Nva)；B′是肌氨酸、D-甲基丙氨酸((D)-N(CH3)-CH(CH3)-CO-)、D-
2-(甲基氨基)戊-4-烯酰基((D)-N(CH3)-CH(CH2CHCH2)-CO-)
、D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰基((D)-N(CH3)-CH(CH2CCH)-CO-)
、或者D-甲基硫代肌氨酸(D-Sar(2-Sme)，
(D)-N(CH3)-CH(SCH3)-CO-)；C′是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L
-缬氨酸；D′是L-缬氨酸、或者L-正缬氨酸；E′是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L-
亮氨酸；Alathio是L-丙氨酸硫代酰胺([7ψ8CS-NH]，NH-CHCH3-CS-)；F′是D-丙氨酸、或者D-丝氨酸；G′是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L
-亮氨酸；H′是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L
-亮氨酸；以及Meval是N-甲基-L-缬氨酸。
上述化学式1之具有毛发再生活性的环孢菌素硫代酰胺衍生物更优选是以下化学式3所代表的化合物。(化学式3)
Figure A0181932300131
其中：MeBmt是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-
苏氨酸；A″是L-α-氨基丁酸(Abu)、L-丙氨酸(Ala)、L-苏氨酸(Thr)、
L-缬氨酸(Val)、或者L-正缬氨酸(Nva)；Sar是肌氨酸；MeLeu是N-甲基-L-亮氨酸；Val是L-缬氨酸；B″是N-甲基-L-亮氨酸、或者L-亮氨酸；Alathio是L-丙氨酸硫代酰胺([7ψ8CS-NH]，NH-CHCH3-CS-)；DAla是D-丙氨酸；C″是N-甲基-L-亮氨酸、或者L-亮氨酸；D′是N-甲基-L-亮氨酸、或者L-亮氨酸；以及Meval是N-甲基-L-缬氨酸。
上述化学式1之具有毛发再生活性的环孢菌素7-硫代酰胺衍生物更优选是以下的化合物：环孢菌素A7-硫代酰胺([7ψ8CS-NH]环孢菌素A)，环孢菌素B7-硫代酰胺([Ala]2-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)，环孢菌素C7-硫代酰胺([Thr]2-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)，环孢菌素D7-硫代酰胺([Val]2-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)，环孢菌素G7-硫代酰胺([Nva]2-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)，环孢菌素I7-硫代酰胺([Val]2-[7ψ8CS-NH]-[Leu]10环孢菌素)，环孢菌素M7-硫代酰胺([Nva]2-[Nva]5-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)，环孢菌素N7-硫代酰胺([Nva]2-[7ψ8CS-NH]-[Leu]10环孢菌素)，环孢菌素O7-硫代酰胺([Nva]2-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)，环孢菌素T7-硫代酰胺([7ψ8CS-NH]-[Leu]10环孢菌素)，环孢菌素U7-硫代酰胺([Leu]6-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)，环孢菌素X7-硫代酰胺([Nva]2-[7ψ8CS-NH]-[Leu]9环孢菌素)，以及环孢菌素Y7-硫代酰胺([Nva]2-[Leu]6-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)。
在上述化合物中，Ala是L-丙氨酸，Thr是L-苏氨酸，Val是L-缬氨酸，Nva是L-正缬氨酸，Leu是L-亮氨酸，而[7ψ8CS-NH]是L-丙氨酸硫代酰胺(NH-CHCH3-CS-)。括号中的化合物名称是根据上述常用方法命名的(Helv.Chim.Acta，1987，70：13-36)。也就是说，各种衍生物是通过描述不同于原始环孢菌素分子的残基来表示的。例如，环孢菌素B和C是环孢菌素A的第2位残基L-α氨基丁酸分别被L-丙氨酸和L-苏氨酸取代的衍生物，它们通过描述该不同的残基及其位置来表示，即、[Ala]2环孢菌素和[Thr]2环孢菌素。环孢菌素7-硫代酰胺是环孢菌素分子中第7位氨基酸的羰基氧(O)被硫(S)取代的环孢菌素衍生物，即、[7ψ8CS-NH](NH-CHCH3-CS)环孢菌素(C62H111N11O11S)。
在另一个方面中，本发明涉及一种配制成液体制剂、喷雾剂、凝胶、糊剂、乳剂、乳膏、调理剂、或者洗发剂形式的毛发生长促进剂。
具体实施方式
以下将详细描述本发明。为研制新的毛发再生剂，本发明的发明者合成了各种环孢菌素衍生物，并对这些合成的衍生物进行了毛发再生评估试验。其结果发现，环孢菌素7-硫代衍生物具有优于任何其他化合物的毛发再生作用。
在以下的详细描述中，仅描述并说明本发明的优选实施方案，但它们只是对本发明的说明，而不是对本发明范围的限制。应可以认识到，在不偏离本发明的情况下，本发明在许多方面还可进行改进。参考实施例1步骤1：制备乙酰基环孢菌素A
将2.4g(2.0mmol)的环孢菌素A和0.24g(2.0mmol)的4-(二甲基氨基)吡啶添加至20ml吡啶和20ml乙酸酐中，在室温下搅拌18小时，然后减压蒸馏。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱纯制，得到2.3g标题化合物。步骤2-1：合成乙酰基环孢菌素A 4，7-二(硫代酰胺)
将1.8g(1.45mmol)的乙酰基环孢菌素A溶解在50ml二甲苯中。所得溶液加热至130℃，然后向其中添加0.35g(0.87mmol)少量的Lawesson试剂。反应溶液在130℃下搅拌30分钟，冷却至室温，然后减压蒸馏以除去溶剂。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，形成粗产物。粗产物在硅胶上进行色谱纯制，得到0.57g标题化合物。步骤2-2：合成乙酰基环孢菌素A 4-硫代酰胺
将1.8g(1.45mmol)的乙酰基环孢菌素A溶解在50ml二甲苯中。所得溶液加热至130℃，然后向其中添加0.35g(0.87mmol)少量的Lawesson试剂。反应溶液在130℃下搅拌30分钟，冷却至室温，然后减压蒸馏以除去溶剂。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，形成粗产物。粗产物在硅胶上进行色谱纯制，得到0.08g的乙酰氧基化合物，即、标题化合物。步骤3-1：合成环孢菌素A4，7-二(硫代酰胺)
将0.32g(0.25mmol)的乙酰基环孢菌素A 4，7-二(硫代酰胺)——乙酰氧基化合物溶解在50ml甲醇中，然后向其中添加20ml(10mmol)的0.5M甲醇钠(NaOMe)在甲醇中的溶液，接着在室温下搅拌4小时。反应溶液用乙酸中和，然后减压蒸馏除去溶剂。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，形成粗产物。粗产物在硅胶柱、然后在用PLC上进行色谱纯制，得到0.27g的标题化合物。步骤3-2：合成环孢菌素A4-硫代酰胺
将0.2g的乙酰基环孢菌素A4-硫代酰胺——乙酰氧基化合物溶解在50ml甲醇中，然后向其中添加20ml(10mmol)的0.5M甲醇钠(NaOMe)在甲醇中的溶液，接着在室温下搅拌4小时。反应溶液用乙酸中和，然后减压蒸馏除去溶剂。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，形成粗产物。粗产物在硅胶柱、然后在HPLC上进行色谱纯制，得到0.16g的标题化合物。实施例1：合成环孢菌素B7-硫代酰胺步骤1：合成乙酰基环孢菌素B
将2.4g(2.0mmol)的环孢菌素B和0.24g(2.0mmol)的4-(二甲基氨基)吡啶添加至20ml吡啶和20ml乙酸酐中，在室温下搅拌18小时，然后减压蒸馏。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱纯制，得到2.3g标题化合物。步骤2：合成乙酰基环孢菌素B7-硫代酰胺
将1.8g的乙酰基环孢菌素B溶解在50ml二甲苯中。所得溶液加热至130℃，然后向其中添加0.35g(0.87mmol)少量的Lawesson试剂。反应溶液在130℃下搅拌30分钟，冷却至室温，然后减压蒸馏以除去溶剂。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，形成粗产物。粗产物在硅胶上进行色谱纯制，得到0.19g的乙酰氧基化合物，即、标题化合物。步骤3：合成环孢菌素B7-硫代酰胺
将0.2g的乙酰基环孢菌素B7-硫代酰胺——乙酰氧基化合物溶解在50ml甲醇中，然后向其中添加20ml(10mmol)的0.5M甲醇钠(NaOMe)在甲醇中的溶液，接着在室温下搅拌4小时。反应溶液用乙酸中和，然后减压蒸馏除去溶剂。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，形成粗产物。粗产物在硅胶柱、然后在HPLC上进行色谱纯制，得到0.17g的标题化合物。实施例2：合成环孢菌素C7-硫代酰胺步骤1：合成乙酰基环孢菌素C
将2.4g的环孢菌素C和0.24g(2.0mmol)的4-(二甲基氨基)吡啶添加至20ml吡啶和20ml乙酸酐中，在室温下搅拌18小时，然后减压蒸馏。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱纯制，得到2.1g标题化合物。步骤2：合成乙酰基环孢菌素C7-硫代酰胺
将1.8g的乙酰基环孢菌素C溶解在50ml二甲苯中。所得溶液加热至130℃，然后向其中添加0.35g(0.87mmol)少量的Lawesson试剂。反应溶液在130℃下搅拌30分钟，冷却至室温，然后减压蒸馏以除去溶剂。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，形成粗产物。粗产物在硅胶上进行色谱纯制，得到0.16g的乙酰氧基化合物，即、标题化合物。步骤3：合成环孢菌素C7-硫代酰胺
将0.2g(0.16mmol)的乙酰基环孢菌素C7-硫代酰胺——乙酰氧基化合物溶解在50ml甲醇中，然后向其中添加20ml(10mmol)的0.5M甲醇钠(NaOMe)在甲醇中的溶液，接着在室温下搅拌4小时。反应溶液用乙酸中和，然后减压蒸馏除去溶剂。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，形成粗产物。粗产物在硅胶柱、然后在HPLC上进行色谱纯制，得到0.15g的标题化合物。实施例3：合成环孢菌素D7-硫代酰胺步骤1：合成乙酰基环孢菌素D
将2.4g的环孢菌素D和0.24g(2.0mmol)的4-(二甲基氨基)吡啶添加至20ml吡啶和20ml乙酸酐中，在室温下搅拌18小时，然后减压蒸馏。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱纯制，得到2.1g标题化合物。步骤2：合成乙酰基环孢菌素D7-硫代酰胺
将1.6g的乙酰基环孢菌素D溶解在50ml二甲苯中。所得溶液加热至130℃，然后向其中添加0.35g(0.87mmol)少量的Lawesson试剂。反应溶液在130℃下搅拌30分钟，冷却至室温，然后减压蒸馏以除去溶剂。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，形成粗产物。粗产物在硅胶上进行色谱纯制，得到0.18g的乙酰氧基化合物，即、标题化合物。步骤3：合成环孢菌素D7-硫代酰胺
将0.2g的乙酰基环孢菌素D7-硫代酰胺——乙酰氧基化合物溶解在50ml甲醇中，然后向其中添加20ml(10mmol)的0.5M甲醇钠(NaOMe)在甲醇中的溶液，接着在室温下搅拌4小时。反应溶液用乙酸中和，然后减压蒸馏除去溶剂。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，形成粗产物。粗产物在硅胶柱、然后在HPLC上进行色谱纯制，得到0.16g的标题化合物。实施例4：合成环孢菌素G7-硫代酰胺步骤1：合成乙酰基环孢菌素G
将2.4g的环孢菌素G和0.24g(2.0mmol)的4-(二甲基氨基)吡啶添加至20ml吡啶和20ml乙酸酐中，在室温下搅拌18小时，然后减压蒸馏。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱纯制，得到2.1g标题化合物。步骤2：合成乙酰基环孢菌素G7-硫代酰胺
将1.8g的乙酰基环孢菌素G溶解在50ml二甲苯中。所得溶液加热至130℃，然后向其中添加0.35g(0.87mmol)少量的Lawesson试剂。反应溶液在130℃下搅拌30分钟，冷却至室温，然后减压蒸馏以除去溶剂。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，形成粗产物。粗产物在硅胶上进行色谱纯制，得到0.15g的乙酰氧基化合物，即、标题化合物。步骤3：合成环孢菌素G7-硫代酰胺
将0.2g的乙酰基环孢菌素G7-硫代酰胺——乙酰氧基化合物溶解在50ml甲醇中，然后向其中添加20ml(10mmol)的0.5M甲醇钠(NaOMe)在甲醇中的溶液，接着在室温下搅拌4小时。反应溶液用乙酸中和，然后减压蒸馏除去溶剂。在残留物中添加100ml的二氯甲烷。残留物用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥，形成粗产物。粗产物在硅胶柱、然后在HPLC上进行色谱纯制，得到0.15g的标题化合物。实施例5
按照实施例1中描述的方法合成环孢菌素I7-硫代酰胺。实施例6
按照实施例1中描述的方法合成环孢菌素M7-硫代酰胺。实施例7
按照实施例1中描述的方法合成环孢菌素N7-硫代酰胺。实施例8
按照实施例1中描述的方法合成环孢菌素O7-硫代酰胺。实施例9
按照实施例1中描述的方法合成环孢菌素T7-硫代酰胺。实施例10
按照实施例1中描述的方法合成环孢菌素U7-硫代酰胺。实施例11
按照实施例1中描述的方法合成环孢菌素X7-硫代酰胺。实施例12
按照实施例1中描述的方法合成环孢菌素Y7-硫代酰胺。制剂制剂1：制备包含环孢菌素C7-硫代酰胺的毛发再生增强剂
制备如以下表1中所示包含不同环孢菌素C7-硫代酰胺含量的3种毛发再生增强剂。混合并搅拌各成分，使各成分溶解，形成均匀溶液形式的毛发再生增强剂。根据以下测试实施例1在动物模型中检查所得增强剂的毛发再生作用。在动物测试中，表明包含0.1％环孢菌素C7-硫代酰胺的组合物1具有可以与包含0.1％环孢菌素A之毛发再生增强剂相媲美的毛发再生作用。
                           表1
    成分     组合物1     组合物2     组合物3
    乙醇     40.0     40.0     40.0
    环孢菌素C7-硫代酰胺     0.1     1.0     8.0
    乙酸生育酚     0.1     0.1     0.1
    水杨酸     0.3     0.3     0.3
    L-薄荷醇     0.3     0.3     0.3
    Tween 20     0.5     0.5     0.5
    香料     合适量     合适量     合适量
    着色剂     合适量     合适量     合适量
    水                           添加至100重量％
制剂2：制备包含环孢菌素G7-硫代酰胺的毛发再生增强剂
制备如以下表2中所示包含不同环孢菌素G7-硫代酰胺含量的3种毛发再生增强剂。混合并搅拌各成分，使各成分溶解，形成均匀溶液形式的毛发再生增强剂。根据以下测试实施例1在动物模型中检查所得增强剂的毛发再生作用。在动物测试中，表明包含0.1％环孢菌素G7-硫代酰胺的组合物1具有可以与包含0.1％环孢菌素A之毛发再生增强剂相媲美的毛发再生作用。
                               表2
    成分     组合物1     组合物2     组合物3
    乙醇     40.0     40.0     40.0
    环孢菌素G7-硫代酰胺     0.1     1.0     8.0
    乙酸生育酚     0.1     0.1     0.1
    水杨酸     0.3     0.3     0.3
    L-薄荷醇     0.3     0.3     0.3
    Tween 20     0.5     0.5     0.5
    香料     合适量     合适量     合适量
    着色剂     合适量     合适量     合适量
    水                               添加至100重量％
制剂3：制备包含环孢菌素C7-硫代酰胺的发乳
制备如以下表3中所示包含不同环孢菌素C7-硫代酰胺含量的3种发乳。混合油相成分并加热至80℃，使得各成分形成均匀的混合物。单独混合水相成分并加热至80℃，使得各成分形成均匀的混合物。在80℃下制备的两种不同相的混合物合并，然后乳化。所得乳液冷却至室温，然后向其中添加香料和着色剂制得发乳。此时，添加水补充发乳的体积。
根据以下测试实施例1在动物模型中检查所得发乳的毛发再生作用。在动物测试中，表明表3中包含0.1％环孢菌素C7-硫代酰胺的组合物1具有可以与包含0.1％环孢菌素A之发乳相媲美的毛发再生作用。
                                 表3
    成分     组合物1     组合物2     组合物3
    石蜡     5.0     5.0     5.0
    Setostearyl醇     5.5     5.5     5.5
    凡士林     5.5     5.5     5.5
    甘油单硬脂酸酯     3.0     3.0     3.0
    聚氧乙烯辛基十二烷基醚     3.0     3.0     3.0
    对羟苯甲酸丙酯     0.3     0.3     0.3
    环孢菌素C7-硫代酰胺     0.1     1.0     8.0
    甘油     7.0     7.0     7.0
    乙二醇二丙酯     20.0     20.0     20.0
    聚乙二醇     5.0     5.0     5.0
    水    在没有香料和着色剂时添加至100重量％
    香料     合适量     合适量     合适量
    着色剂     合适量     合适量     合适量
制剂4：制备包含环孢菌素G7-硫代酰胺的发乳
制备如以下表4中所示包含不同环孢菌素G7-硫代酰胺含量的3种发乳。混合油相成分并加热至80℃，使得各成分形成均匀的混合物。单独混合水相成分并加热至80℃，使得各成分形成均匀的混合物。在80℃下制备的两种不同相的混合物合并，然后乳化。所得乳液冷却至室温，然后向其中添加香料和着色剂制得发乳。此时，添加水补充发乳的体积。
根据以下测试实施例1在动物模型中检查所得发乳的毛发再生作用。在动物测试中，表明表3中包含0.1％环孢菌素G7-硫代酰胺的组合物1具有可以与包含0.1％环孢菌素A之发乳相媲美的毛发再生作用。
                                 表4
    成分     组合物1     组合物2     组合物3
    石蜡     5.0     5.0     5.0
    Setostearyl醇     5.5     5.5     5.5
    凡士林     5.5     5.5     5.5
    甘油单硬脂酸酯     3.0     3.0     3.0
    聚氧乙烯辛基十二烷基醚     3.0     3.0     3.0
    对羟苯甲酸丙酯     0.3     0.3     0.3
    环孢菌素G7-硫代酰胺     0.1     1.0     8.0
    甘油     7.0     7.0     7.0
    乙二醇二丙酯     20.0     20.0     20.0
    聚乙二醇     5.0     5.0     5.0
    水    在没有香料和着色剂时添加至100重量％
    香料     合适量     合适量     合适量
    着色剂     合适量     合适量     合适量
制剂5：制备包含环孢菌素C7-硫代酰胺的洗发剂
制备如以下表5中所示包含不同环孢菌素C7-硫代酰胺含量的3种洗发剂。混合并加热除香料、着色剂和水以外的原料，同时进行搅拌，使得各成分形成均匀的混合物。所得混合物冷却至室温，并向其中添加香料和着色剂。最后添加水，补充洗发剂的体积。
                           表5
成分   组合物1   组合物2   组合物3
POE月桂基硫酸钠(30重量％水溶液)   40.0   40.0   40.0
棕榈油脂肪酸二乙醇酰胺   3.0   3.0   3.0
丙二醇   2.0   2.0   2.0
对氧苯甲酸甲酯   0.2   0.2   0.2
乙醇   2.0   2.0   2.0
环孢菌素C7-硫代酰胺   1.0   3.0   10.0
水杨酸   0.3   0.3   0.3
L-薄荷醇   0.3   0.3   0.3
香料   合适量   合适量   合适量
着色剂   合适量   合适量   合适量
水                     添加至100重量％
制剂6：制备包含环孢菌素G7-硫代酰胺的洗发剂
制备如以下表6中所示包含不同环孢菌素G7-硫代酰胺含量的3种洗发剂。混合并加热除香料、着色剂和水以外的原料，同时进行搅拌，使得各成分形成均匀的混合物。所得混合物冷却至室温，并向其中添加香料和着色剂。最后添加水，补充洗发剂的体积。
                          表6
成分   组合物1   组合物2   组合物3
POE月桂基硫酸钠(30重量％水溶液)   40.0   40.0   40.0
棕榈油脂肪酸二乙醇酰胺   3.0   3.0   3.0
丙二醇   2.0   2.0   2.0
对氧苯甲酸甲酯   0.2   0.2   0.2
乙醇   2.0   2.0   2.0
环孢菌素G7-硫代酰胺   1.0   3.0   10.0
水杨酸   0.3   0.3   0.3
L-薄荷醇   0.3   0.3   0.3
香料   合适量   合适量   合适量
着色剂   合适量   合适量   合适量
水                          添加至100重量％
制剂7：制备包含环孢菌素C7-硫代酰胺的头发调理剂
制备如以下表7中所示包含不同环孢菌素C7-硫代酰胺含量的3种头发调理剂。混合油相成分并加热至80℃，使得各成分形成均匀的混合物。单独混合水相成分并加热至80℃，使得各成分形成均匀的混合物。在80℃下制备的两种不同相的混合物合并，然后乳化。所得乳液冷却至室温，然后向其中添加香料和着色剂制得头发调理剂。此时，添加水补充头发调理剂的体积。
                            表7
成分     组合物1     组合物2     组合物3
十六烷醇     3.0     3.0     3.0
半乳化型甘油单硬脂酸酯     2.0     2.0     2.0
角鲨烯     10.0     10.0     10.0
环孢菌素C7-硫代酰胺     1.0     5.0     10.0
丙二醇     2.0     2.0     2.0
硬脂基二甲基苄基氯化铵(25重量％水溶液)     8.0     8.0     8.0
对氧苯甲酸甲酯     0.2     0.2     0.2
水杨酸     0.3     0.3     0.3
L-薄荷醇     0.3     0.3     0.3
水                           添加至100重量％
香料     合适量     合适量     合适量
着色剂     合适量     合适量     合适量
制剂8：制备包含环孢菌素G7-硫代酰胺的头发调理剂
制备如以下表8中所示包含不同环孢菌素G7-硫代酰胺含量的3种头发调理剂。混合油相成分并加热至80℃，使得各成分形成均匀的混合物。单独混合水相成分并加热至80℃，使得各成分形成均匀的混合物。在80℃下制备的两种不同相的混合物合并，然后乳化。所得乳液冷却至室温，然后向其中添加香料和着色剂制得头发调理剂。此时，添加水补充头发调理剂的体积。
                               表8
成分     组合物1     组合物2     组合物3
十六烷醇     3.0     3.0     3.0
半乳化型甘油单硬脂酸酯     2.0     2.0     2.0
角鲨烯     10.0     10.0     10.0
环孢菌素G7-硫代酰胺     1.0     5.0     10.0
丙二醇     2.0     2.0     2.0
硬脂基二甲基苄基氯化铵(25重量％水溶液)     8.0     8.0     8.0
对氧苯甲酸甲酯     0.2     0.2     0.2
水杨酸     0.3     0.3     0.3
L-薄荷醇     0.3     0.3     0.3
水                                添加至100重量％
香料     合适量     合适量     合适量
着色剂     合适量     合适量     合适量
测试实施例测试环孢菌素之7-硫代酰胺衍生物的毛发生长促进作用
在毛发生长促进作用的实验中使用C57BL/6小鼠(42-49日龄，雌性)。
首先，使用电动剃须刀除去背部的毛并称重后，根据它们的重量将一些小鼠均匀地分组。在1天的适应期后，在除去毛的区域上施用环孢菌素A和环孢菌素衍生物，其量为每只小鼠每日一次100μl(0.1％w/v)，共进行30天。肉眼观察毛发生长的程度。测定新长出毛发的面积与除去毛发的面积的比例。
由以下表9中可以看出，与仅施用载体的对照组相比，当使用环孢菌素衍生物时观察到显著的毛发生长促进作用。毛发生长促进作用的程度与环孢菌素A的相同。同样，在衍生物之间的作用差异则不显著。
在30天的实验期间观察小鼠的背部情况，由对照组和所有的治疗组中都没有发现明显的皮肤刺激作用。
                      表9
    面积比(％)
    载体     32
    环孢菌素A     87
    环孢菌素B7-硫代酰胺     81
    环孢菌素C7-硫代酰胺     87
    环孢菌素D7-硫代酰胺     79
    环孢菌素G7-硫代酰胺     88
在根据本发明的毛发生长促进剂中，以组合物的总重量为基准，能够促进毛发再生的使用量为0.01-30％，优选为0.1-10％。
工业实用性
本发明之包含环孢菌素7-硫代酰胺作为活性成分的毛发生长促进剂具有优异的毛发生长促进作用，产生优异的毛发再生作用。

Claims (16)

1、一种毛发生长促进剂，其包括以下化学式1表示的环孢菌素7-硫代酰胺作为活性成分：(化学式1)其中：A是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸(MeBmt)、(2S，3R，4R，6E)-3-巯基-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酸、或者(2S，4R，6E)-3-氧代-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酸；B是L-丙氨酸(Ala)、L-苏氨酸(Thr)、L-缬氨酸(Val)、或者L-正缬氨酸(Nva)；C是肌氨酸、D-甲基丙氨酸((D)-N(CH3)-CH(CH3)-CO-)、D-2-(甲基氨基)戊-4-烯酰基((D)-N(CH3)-CH(CH2CHCH2)-CO-)、D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰基((D)-N(CH3)-CH(CH2CCH)-CO-)、或者D-甲基硫代肌氨酸(D-Sar(2-Sme)，(D)-N(CH3)-CH(SCH3)-CO-)；D是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L-缬氨酸；E是L-缬氨酸、或者L-正缬氨酸；F是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L-亮氨酸；Alathio是L-丙氨酸硫代酰胺([7ψ8CS-NH]，NH-CHCH3-CS-)；G是D-丙氨酸、或者D-丝氨酸；H是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L-亮氨酸；I是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L-亮氨酸；以及J是N-甲基-L-缬氨酸、或者L-缬氨酸。
2、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其中作为活性成分的环孢菌素7-硫代酰胺是以下化学式2所代表的化合物：(化学式2)其中：MeBmt是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-
苏氨酸；A′是L-丙氨酸(Ala)、L-苏氨酸(Thr)、L-缬氨酸(Val)、或者L-
正缬氨酸(Nva)；B′是肌氨酸、D-甲基丙氨酸((D)-N(CH3)-CH(CH3)-CO-)、D-
2-(甲基氨基)戊-4-烯酰基((D)-N(CH3)-CH(CH2CHCH2)-CO-)
、D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰基((D)-N(CH3)-CH(CH2CCH)-CO-)
、或者D-甲基硫代肌氨酸(D-Sar(2-Sme)，
(D)-N(CH3)-CH(SCH3)-CO-)；C′是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L
-缬氨酸；D′是L-缬氨酸、或者L-正缬氨酸；E′是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L-
亮氨酸；Alathio是L-丙氨酸硫代酰胺([7ψ8CS-NH]，NH-CHCH3-CS-)；F′是D-丙氨酸、或者D-丝氨酸；G′是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L
-亮氨酸；H′是N-甲基-L-亮氨酸、γ-羟基-N-甲基-L-亮氨酸、或者L
-亮氨酸；以及Meval是N-甲基-L-缬氨酸。
3、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其中作为活性成分的环孢菌素7-硫代酰胺是以下化学式3所代表的化合物：(化学式3)
Figure A0181932300041
其中：MeBmt是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-
苏氨酸；A″是L-丙氨酸(Ala)、L-苏氨酸(Thr)、L-缬氨酸(Val)、或者L
-正缬氨酸(Nva)；Sar是肌氨酸；MeLeu是N-甲基-L-亮氨酸；Val是L-缬氨酸；B″是N-甲基-L-亮氨酸、或者L-亮氨酸；Alathio是L-丙氨酸硫代酰胺([7ψ8CS-NH]，NH-CHCH3-CS-)；DAla是D-内氨酸；C″是N-甲基-L-亮氨酸、或者L-亮氨酸；D′是N-甲基-L-亮氨酸、或者L-亮氨酸；以及Meval是N-甲基-L-缬氨酸。
4、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包括环孢菌素B7-硫代酰胺([Ala]2-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)作为活性成分。
5、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包括环孢菌素C7-硫代酰胺([Thr]2-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)作为活性成分。
6、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包括环孢菌素D7-硫代酰胺([Val]2-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)作为活性成分。
7、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包括环孢菌素G7-硫代酰胺([Nva]2-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)作为活性成分。
8、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包括环孢菌素I7-硫代酰胺([Val]2-[7ψ8CS-NH]-[Leu]10环孢菌素)作为活性成分。
9、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包括环孢菌素M7-硫代酰胺([Nva]2-[Nva]5-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)作为活性成分。
10、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包括环孢菌素N7-硫代酰胺([Nva]2-[7ψ8CS-NH]-[Leu]10环孢菌素)作为活性成分。
11、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包括环孢菌素O7-硫代酰胺([Nva]2-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)作为活性成分。
12、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包括环孢菌素T7-硫代酰胺([7ψ8CS-NH]-[Leu]10环孢菌素)作为活性成分。
13、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包括环孢菌素U7-硫代酰胺([Leu]6-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)作为活性成分。
14、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包括环孢菌素X7-硫代酰胺([Nva]2-[7ψ8CS-NH]-[Leu]9环孢菌素)作为活性成分。
15、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包括环孢菌素γ7-硫代酰胺([Nva]2-[Leu]6-[7ψ8CS-NH]环孢菌素)作为活性成分。
16、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其为以下制剂形式：液体制剂、喷雾剂、凝胶、糊剂、乳剂、乳膏、调理剂、或者洗发剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100360716B1 (ko) * 2000-11-22 2002-11-13 주식회사 엘지생활건강 사이클로스포린 에이 7- 티오아미드 유도체를유효성분으로 하는 모발성장촉진제
KR100465012B1 (ko) * 2001-05-11 2005-01-13 주식회사 엘지생활건강 모발 성장 효과를 갖는 사이클로스포린 3 위치 유도체를유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제
US7696165B2 (en) 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US7696166B2 (en) 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders
CN103443119B (zh) 2010-12-15 2017-09-22 康卓维尔制药公司 在氨基酸1和3位修改的环孢菌素类似分子

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60243008A (ja) * 1984-05-17 1985-12-03 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 発毛養毛剤
CH679119A5 (zh) * 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
DE69133095T2 (de) * 1990-11-20 2003-03-27 Dade Behring Marburg Gmbh Cyclosporin-Immunoassay
CA2366312A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-08 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using non-immunosuppressive compounds
US6495498B2 (en) * 1999-05-27 2002-12-17 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Detergent compositions with enhanced depositing, conditioning and softness capabilities
AU1420801A (en) * 1999-11-19 2001-05-30 Lg Household & Health Care Ltd. Use of nonimmunosuppressive cyclosporin derivatives for hair growth
KR100465012B1 (ko) * 2001-05-11 2005-01-13 주식회사 엘지생활건강 모발 성장 효과를 갖는 사이클로스포린 3 위치 유도체를유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제
KR100695610B1 (ko) * 2001-05-15 2007-03-14 주식회사 엘지생활건강 비면역성 발모성분인 [감마 히드록시 엔-메틸 엘-루신4] 사이클로스포린 유도체를 함유한 두피 및 경피용 제제 조성물
KR100695611B1 (ko) * 2001-05-17 2007-03-14 주식회사 엘지생활건강 [감마 히드록시 엔-메틸 엘-루신4] 사이클로스포린유도체를 유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제

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