CN102498128B - 具有转化生长因子的活性的肽及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括特定氨基酸序列的转化生长因子-β(TGF-β)-模拟肽及包括其的TGF-β-有效性(TGF-β-effective)的疾病或状态(conditions)的预防或治疗用组合物。本发明的肽源于人TGF-β，与天然的人TGF-β发挥类似的功能或作用。本发明的肽稳定性相比天然TGF-β优秀，并可改善天然TGF-β的由大的分子量所致的问题。本发明的肽可用于适用TGF-β的多种疾病或状态的治疗或改善，且尤其对皮肤美白及皱纹改善发挥卓越的功效。

Description

具有转化生长因子的活性的肽及其用途
【技术领域】
本发明涉及具有转化生长因子-β(Transforming growth factor-β：TGF-β)的活性的肽及其用途。
【背景技术】
转化生长因子-β(Transforming growth factor-β：TGF-β)是调节细胞分化及增殖的聚肽集团。作为该集团的其他成员，则可举苗勒(Mulleria)抑制物质(Cate et al.，Cell，45：685-698(1986))，抑制素类(inhibins)(Mason et al.，Nature，318：659-663(1985))及从果蝇(Drosophilla)的十五褶基因复合体的转录物推测到的蛋白(Padgett et al.，Nature，325：81-84(1987))。转化生长因子-β(TGF-β)由各分子量是13000的2个类似的二硫键亚基组成(Assoian et al.，J.Biol.Chem.，258：7155-7160(1983)；Frolik et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，80：3676-3680(1983)；Frolik et al.，J.Biol.Chem.，260：10995-11000(1984))。这是从几种组织，例如胎盘(Frolik et al.，Nature，325：81-84(1983))，血小板(Childs et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，79：5312-5316(1982)，Assioan et al.，J.Biol.Chem.，258：7155-7160(1983))，肾脏(Roberts et al.，Biochemistry，22：5692-5698(1983))，及无机分减小的骨(Seyedin et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82：119-123(1985))纯化而来的。在10％血清及表皮生长因子的存在下，则TGF-β使正常的大鼠的肾脏成纤维细胞的锚着非依赖性(anchorage independent)生长增强(Roberts et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，78：5339-5343(1981)：Roberts et al.，Nature，295：417-419(1982)：Twardzik et al.，J.Cell.Biochem.，28：289-297(1985))，且只存在10％血清时，可诱导AKR-2B成纤维细胞的集落形成(Tucker et al.，Cancer Res.，43：1518-1586(1983))。TGF-β另外呈现为，引发胚胎大鼠的肌肉间叶细胞的分化及软骨特异巨大分子的生成(Seyedin et al.，J.Biol.Chem.，261：5693-5695(1986))。
与其对于细胞增殖的效果形成对照，不仅是从非洲绿猴细胞(BSC-1)分离的功能性关联蛋白，还从人体血小板纯化的TGF-β呈现为抑制培养中任何的细胞的生长(Tucker et al.，Science，226：705-707(1984))。TGF-β还另外呈现为，也抑制几种人体癌细胞系的生长(Roberts et.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82：119-123(1985))。TGF-β这样的抑制/刺激效果，似乎依赖例如细胞形态及细胞的生理状态等的几种因子(参考Spon et al.，Science，232：534(1986))。
分离了编码人TGF-β(Derynck et al.，Nature，316：701-705(1985))，小鼠TGF-β(Derynck et al.，J.Biol.Chem.，261：4377-4379(1986))及猿猴TGF-β(Sharples et.al.，DNA，6：239-244(1987))的基因的cDNA克隆。这样的克隆的DNA序列分析结果，呈现为作为使生成TGF-β单体的大的前体聚肽而被合成。从上述的全部TGF-β源的TGF-β前体蛋白之间发现了非常高的序列同一性。
最近，从无机分减小的牛骨分离出的任何蛋白被鉴定为与TGF-β关联(Seyedin et al.，J.Biol.Chem.，262：1946-1949(1987))。此蛋白另外也从猪的血小板(Cheifetz et al.，Cell，48：409-415(1987))，人前列腺腺癌细胞系PC-3(Ikeda et al.，Biochemistry，26：2406-2410(1987))及人成胶质细胞系(Wrann et al.，EMBO J.，6：1633-1636(1987))分离。此蛋白的部分氨基酸序列与TGF-β有同一性，所以被命名为TGF-β2。上述的人TGF-β(Derynck et al.，Nature，316：701-705(1985))，小鼠TGF-β(Derynck et al.，J.Biol.Chem.，261：4377-4379(1986))及猿猴TGF-β(Sharples et al.，DNA，6：239-244(1987))被命名为TGF-β1。
跨本说明书全体而参照了多个论文及专利文献，并表示了其引用。被引用的论文及专利文献的公开内容通过引用整体并入本说明书，从而更明确地说明本发明所属的技术领域的水平及本发明的内容。
【发明内容】
TGF-β是活性非常高的蛋白，但是表达非常难，且价格昂贵，且半衰期短，从而制约了其灵活的使用。本发明人为了制备可发挥与天然的人转化生长因子(TGF-β)类似的功能或作用，且相比天然TGF-β稳定性优秀，并可改善天然TGF-β的由大的分子量所致的问题的肽，制备及筛选了多种人TGF-β-来源的肽。其结果，从多种肽候选物质中选定生理活性优秀，且稳定性及皮肤透过率优秀的肽，从而完成本发明。
从而，本发明的目的在于提供转化生长因子-β(TGF-β，transforming growth factor-beta)-模拟肽。
本发明的另一目的在于提供TGF-β-有效性(TGF-β-effective)的疾病或状态(conditions)的预防或治疗用组合物。
本发明的再一目的在于提供TGF-β-有效性(TGF-β-effective)的疾病或状态(conditions)的预防或治疗方法。
本发明的其他目的及优点将根据下述的发明详述、权利要求书及附图而更加明晰。
根据本发明的一实施方式，则本发明提供包括SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列的转化生长因子-β(TGF-β，transforming growthfactor-beta)-模拟肽。
TGF-β是活性非常高的蛋白，但是表达非常难，且价格昂贵，且半衰期短，从而制约了其灵活的使用。本发明人为了制备可发挥与天然的人转化生长因子(TGF-β)类似的功能或作用，且相比天然TGF-β稳定性优秀，并可改善天然TGF-β的由大的分子量所致的问题的肽，制备及筛选了多种人TGF-β-来源的肽。其结果，从多种肽候选物质中选定生理活性优秀，且稳定性及皮肤透过率优秀的肽。
本发明的肽基本上包括源于天然人TGF-β氨基酸序列的氨基酸序列。
根据本发明的优选的实施方式，本发明的TGF-β-模拟肽的N-末端或C-末端额外地结合有细胞附着氨基酸序列，且更优选，结合到N-末端。所述细胞附着氨基酸序列发挥提高本发明的肽的TGF-β活性的作用。
本发明中可利用的细胞附着氨基酸序列也包括本领域公知的任何细胞附着氨基酸序列。优选地，细胞附着氨基酸序列是RGD(Arg-Gly-Asp)，RGDS(Arg-Gly-Asp-Ser)，RGDC(Arg-Gly-Asp-Cys)，RGDV(Arg-Gly-Asp-Val)，RGES(Arg-Gly-Glu-Ser)，RGDSPASSKP(Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro)，GRGDS(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser)，GRADSP(Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro)，KGDS(Lys-Gly-Asp-Ser)，GRGDSP(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro)，GRGDTP(Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro)，GRGES(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser)，GRGDSPC(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys)，GRGESP(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro)，SDGR(Ser-Asp-Gly-Arg)，YRGDS(Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser)，GQQHHLGGAKQAGDV(Gly-Gln-Gln-His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val)，GPR(Gly-Pro-Arg)，GHK(Gly-His-Lys)，YIGSR(Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg)，PDSGR(Pro-Asp-Ser-Gly-Arg)，CDPGYIGSR(Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg)，LCFR(Leu-Cys-Phe-Arg)，EIL(Glu-Ile-Leu)，EILDV(Glu-Ile-Leu-Asp-Val)，EILDVPST(Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr)，EILEVPST(Glu-Ile-Leu-Glu-Val-Pro-Ser-Thr)，LDV(Leu-Asp-Val)或LDVPS(Leu-Asp-Val-Pro-Ser)，且最优选是RGD(Arg-Gly-Asp)。RGD序列选自作为细胞间质蛋白的纤连蛋白(fibronectin)。
本发明的肽本身示相比天然TGF-β非常优秀的稳定性，但可由额外的氨基酸的修饰而提高稳定性。根据本发明的优选的实施方式，本发明的肽的N-末端和/或C-末端额外地结合选自下列的保护基：乙酰基，芴基甲氧基羰基，甲酰基，棕榈酰基，肉豆蔻基，硬脂基，聚乙二醇(PEG)及氨基酸。这样的保护基发挥增加本发明的肽的稳定性的作用。
更优选，所述保护基是氨基酸，并更优选是Gly或Ala，且最优选是Gly。作为保护基利用氨基酸的情况中，氨基酸残基的数优选是1～3，并更优选是1～2，并最优选是1。
本说明书中术语“稳定性”不仅指体内稳定性，也指储藏稳定性(例如，常温储藏稳定性)。
根据本发明的优选的一实施方式，本发明的肽在SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3的N-末端或C-末端，优选在N-末端结合细胞附着氨基酸序列，接着所述保护基结合到N-末端或C-末端，优选N-末端。
本发明的肽的具体例，如SEQ ID NO：2所示。
本说明书中术语“肽”是指氨基酸残基通过肽键相互结合而形成的线形的分子。
本发明的肽可根据本领域公知的化学合成方法，尤其是固相合成技术(solid-phase synthesis techniques)而制备(Merrifield，J.Amer.Chem.Soc.85：2149-54(1963)；Stewart，et al.，Solid Phase PeptideSynth esis，2nd.ed.，Pierce Chem.Co.：Rockford，111(1984))。
本发明的肽不仅发挥优秀的生理学活性，热稳定性及对酸和碱等的物理化学的因子的稳定性优秀。因此，具有所述优秀的长期保存性的本发明的肽可有利地适用于如药品、准药品、化妆品及口腔用品的要求长期储藏的产品。
根据本发明的另一实施方式，则本发明提供包括示TGF-β活性的上述的本发明的肽作为有效成分的TGF-β-有效性(TGF-β-effective)的疾病或状态(conditions)的预防或治疗用组合物。
根据本发明的再一实施方式，则本发明提供包括给受试者(subject)施用包括示TGF-β活性的上述的本发明的肽作为有效成分的组合物的步骤的TGF-β-有效性(TGF-β-effective)的疾病或状态(conditions)的预防或治疗方法。
本发明的组合物由于包括上述的本发明的肽作为有效成分，对于二者之间重复的内容而言，为避免重复记载所致的本说明书的过度的复杂性而省略其记载。
本发明中作为有效成分利用的肽保持TGF-β活性，适用于活体时发挥天然TGF-β所发挥的作用或功能。本说明书中术语“TGF-β活性”是指对于天然TGF-β以往明晰的全部活性，例如细胞增殖及分裂促进等的活性。本发明的肽是旨在模拟(mimicking)天然TGF-β的作用而制备的，因此可将天然TGF-β的多样的体内活性全部发挥。
本发明中利用的肽不仅与天然TGF-β发挥相同的功能或作用，且由于生理活性度也类似，可在TGF-β-有效性的疾病或状态的预防或治疗中有利地利用。本说明书中使用的术语“TGF-β-有效性的疾病或状态”是指可由天然的TGF-β治疗或预防的疾病或状态。TGF-β-有效性的疾病或状态由美国专利第5780436号及美国专利申请公开第20020010134号公开，且所述专利文献的教导事项通过引用并入本说明书。
根据本发明的优选的实施方式，由本发明的组合物发挥的活性可表现为，细胞增殖促进、分裂促进、上皮细胞的生理活性促进、血管形成促进、神经再生的促进、组织修复(tissue repair)、伤口治愈、血栓症治疗、骨缺陷的治疗、类风湿关节炎的治疗、葡萄膜炎的治疗、癌的治疗、动脉硬化症治疗、胶原、弹性蛋白、层粘连蛋白或透明质酸合成促进、牙周疾病的治疗或皮肤状态的改善。
本发明的组合物适用于牙周疾病的情况中，本发明的组合物可制备成牙膏(toothpaste)、口腔清洁用组合物或口腔保护用组合物。本说明书中术语“牙周疾病治疗用组合物”可代替为“口腔保护用组合物(composition for tooth and mouth care)″或“口腔清洁用组合物(composition for tooth and mouth cleaning)″。本发明的肽通过促进牙龈组织的上皮细胞的生理活性，并通过迅速地牙龈伤口的治愈而使损伤的牙龈组织再生，从而可治疗或预防牙周疾病。
根据更优选的实施方式，本发明的组合物具有皮肤状态的改善的功效或活性。尤其是，因为本发明的组合物中作为有效成分利用的肽相比天然TGF-β分子量显著小，因此皮肤渗透率非常优秀。因此，将本发明的组合物局部涂覆到皮肤的情况中，可大大实现皮肤状态的改善。更优选地，由本发明的组合物的皮肤状态的改善是皮肤美白、改善皱纹、改善皮肤弹力、防止皮肤老化、改善皮肤保温，除去黑斑，治疗痤疮，除去伤口及皮肤再生效果，且最优选是皮肤美白与改善皱纹。
例如，本发明中作为有效成分利用的肽有效阻断皮肤上黑色素形成(例如，酪氨酸酶的活性抑制)而示美白功效，且同时示除去皱纹(原胶原的增加或纤连蛋白的增加)的功效。本发明的美白组合物示使皮肤色泽变亮，使皮肤色调恒定或除去皮肤色素的及除去黑斑等的效果。
再者，本发明的肽对多样的人来源的细胞完全不显示毒性，被判断为作为非常安全地处置是可能的治疗用药物的适用度非常高。
本发明的组合物可制备成药学组合物和化妆品组合物。
根据本发明的优选的实施方式，本发明的组合物是包括(a)药学有效量的上述的本发明的肽；及(b)药学容许的载体的药学组合物。
本说明书中术语“药学有效量”是指对于达成上述的肽的功效或活性充分的量。
本发明的药学组合物中包括的药学容许的载体是配制制剂时常规利用的载体，包括：乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆，甲基纤维素，甲基羟基苯甲酸酯，丙基羟基苯甲酸酯，滑石粉，硬脂酸镁及矿物油等，但不限于此。本发明的药学组合物除了所述成分以外，可追加包括润滑剂，润湿剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。适合的药学容许的载体及制剂在Remington‘s Pharmaceutical Sciences(19th ed.，1995)中有详细的记载。
本发明的药学组合物可由经口或非经口，优选非经口施用，在非经口施用的情况中，可通过静脉内注射、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射、局部施用、经皮施用等方式施用。
本发明的药学组合物的适合的施用量可根据如制剂化方法、施用方式、患者的年龄、体重、性别、病理状态、饮食、施用时间、施用途径、排泄速度及反应感应性的因素多样地开处方。另外，本发明的药学组合物的优选的施用量是每天0.0001～100μg。
本发明的药学组合物通过根据该发明所属的技术领域的普通技术人员可容易实施的方法，利用药学容许的载体和/或赋形剂而制剂化，从而可制备成单位用量形态或放入多用量容器内而制备。此时剂型是油或水性介质中的溶液、悬浮液或乳液形态，或也可以是提取剂、粉末剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂形态，且也可额外地包括分散剂或稳定剂。
根据本发明的优选的实施方式，则本发明的组合物是包括(a)化妆品学有效量(cosmetically effective amount)的上述的本发明的肽；及(b)化妆品学容许的载体的化妆品组合物。
本说明书中的术语“化妆品学有效量”是指对于达成上述的本发明的组合物的皮肤改善功效充分的量。
本发明的化妆品组合物可制备成本领域常规制备的任何剂型，可剂型化为例如，溶液、悬浮液、乳液、膏剂、凝胶、霜、洗液、粉末、皂、含有表面活性剂的清洁剂、油、粉底、乳液底料，蜡底料及喷雾剂等，但不限于此。更详细地，可制备成爽肤水、营养液、营养霜、按摩霜、精华液、眼霜、清洁霜、清洁泡沫、清洁水、面膜、喷雾剂或粉末的剂型。
在本发明的剂型是膏、霜或凝胶的情况中，作为载体成分，可利用动物性油、植物性油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土、硅石、滑石或氧化锌等。
在本发明的剂型是粉末或喷雾剂的情况中，作为载体成分，可利用乳糖、滑石、硅石、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末，尤其是在喷雾剂的情况中，可额外地包括如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲基醚的推进剂。
在本发明的剂型是溶液或乳液的情况，作为载体成分，利用溶剂、增溶剂或乳化剂，例如有水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇油、甘油脂肪族酯、聚乙二醇或山梨糖醇酐的脂肪酸酯。
在本发明的剂型是悬浮液的情况中，作为载体成分，可利用如水、乙醇或丙二醇的液态的稀释剂，如乙氧基化异硬脂基醇，聚氧基乙烯山梨糖醇酯及聚氧基乙烯山梨糖醇酐酯的悬浮剂，微晶纤维素，间氢氧化铝，膨润土，琼脂或黄蓍胶等。
在本发明的剂型是含有表面活性剂的清洁的情况中，作为载体成分，可利用脂肪族醇硫酸酯、脂肪族醇醚硫酸酯、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸酯、咪唑鎓衍生物、甲基牛磺酸酯、肌氨酸酯、脂肪酸酰胺醚硫酸酯、烷基酰胺甜菜碱、脂肪族醇、脂肪酸甘油酯，脂肪酸二乙醇酰胺、植物性油、羊毛脂衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯等。
本发明的化妆品组合物中包括的成分除了作为有效成分的肽和载体成分以外，包括化妆品组合物中常规地利用的成分，例如，可包括如抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、颜料及香料的常规的佐剂。
【附图说明】
图1是人转化生长因子-β类(Transforming growth factor-β：TGF-β)的氨基酸序列与本发明的肽的序列信息。
图2是表示对由本发明的实施例制备的肽的高效液相层析分析结果的坐标图。
图3是表示测定由本发明的实施例制备的肽的稳定性的结果的坐标图。
图4是比较在用α-MSH处理的B16黑色素瘤细胞中处理由本发明的实施例制备的肽后的黑色素细胞的黑色素生成减小效果的实验结果。
图5是用吸光度分析在用α-MSH处理的B16黑色素瘤细胞中处理由本发明的实施例制备的肽后的黑色素生成减小的结果。
图6是测定在用α-MSH处理的B16黑色素瘤细胞中处理由本发明的实施例制备的肽后的酪氨酸酶的活性的图。
图7是观察在用α-MSH处理的B16黑色素瘤细胞中处理由本发明的实施例制备的肽后的黑色素瘤细胞的黑色素体变化的照片。
图8是证明在用α-MSH处理的B16黑色素瘤细胞中处理由本发明的实施例制备的肽后的黑色素生成标记因子的减小效果的逆转录聚合酶链式反应的图。
图9是表示在培养的NIH3T3成纤维细胞中处理由本发明的实施例制备的肽后的原胶原的生成增加的图。
图10是表示在培养的NIH3T3成纤维细胞中处理由本发明的实施例制备的肽后的纤连蛋白的生成增加的图。
图11a-11c是利用由本发明的实施例制备的肽的对角质细胞，成纤维细胞及B16黑色素瘤细胞的细胞毒性实验的结果。
以下旨在通过实施例更详细地说明本发明。这些实施例仅用于更具体地说明本发明，而本领域所属普通技术人员明晰，根据本发明的精神，本发明的范围不受这些实施例的限制。
(实施例)
实施例1：SEQ ID NO：2的肽的合成
将氯三苯甲基氯树脂(Chloro trityl chloride resin：CTL resin，Novabiochem Cat No.01-64-0021)500mg放入反应容器中，加二氯甲烷(MC)10ml而搅拌3分钟。除去溶液，并放入二甲基仿酰胺(DMF)10ml而搅拌3分钟后再次除去溶剂。向反应器中放入10ml的二氯甲烷溶液，接着放入Fmoc-Gln(trt)-OH(Novabiochem)200μmol及DIEA(二异丙基乙胺)400μmol后搅拌而充分溶解，并搅拌着反应1小时。反应后洗涤，并将甲醇和DIEA(2∶1)溶解于MC而与树脂反应10分钟后，用过量的MC/DMF(1∶1)洗涤。除去溶液，并放入10ml DMF而搅拌3分钟后再次除去溶剂。将脱保护溶液(20％的哌啶/DMF)10ml放入反应容器中，并于常温下搅拌10分钟后除去溶液。放入等量的脱保护溶液，并再次维持10分钟反应后除去溶液，并用DMF洗涤2次，用MC洗涤1次，再用DMF以各3分钟洗涤1次而制备了Gln(trt)-CTL树脂。向新的反应器中放入10ml的DMF溶液，并放入Fmoc-Thr(otbu)-OH(Novabiochem)200μmol，HoBt(N-Hydroxybenzotriazole，N-羟基苯并三唑)200μmol及Bop200μmol后搅拌而使充分溶解。向反应器中将400μmol DIEA以分级分离经2次放入后，最少搅拌5分钟至全部固体溶解。将溶解的氨基酸混合溶液放入有脱保护的树脂的反应容器中，并于常温下搅拌着反应1小时。除去反应液，并用DMF溶液以各5分钟搅拌3次后除去未反应溶剂。取少量反应树脂而利用茚三酮测试(Ninhydrine test)检查了反应程度。用脱保护溶液与所述类似地脱保护反应2次而制备了Thr(otbu)-Gln(trt)-CTL树脂。用DMF与MC充分地洗涤，并再一次施行茚三酮测试后，与所述类似地施行以下的氨基酸附着实验。即，依据如图1选定的氨基酸序列而以Fmoc-Asp(otbu)，Fmoc-Leu，Fmoc-Ser(tBu)，Fmoc-Trp(boc)，Fmoc-Ile，Fmoc-Thr(tBu)，Fmoc-Asp(otbu)，Fmoc-Gly，Fmoc-Arg(pbf)，Fmoc-Gly顺序进行链式反应。制备出的肽基树脂用所述的方法进行脱保护而除去Fmoc后，用DMF、MC及甲醇各自洗涤3次，缓慢地通过氮气干燥后，在P2O5下真空减压而完全地干燥，从而准备了肽基树脂。向制备的树脂放入30ml离去溶液[包括三氟醋酸(Trifluroacetic acid：TFA)81.5％、蒸馏水5％，茴香硫醚(Thioanisole)5％、苯酚5％、EDT 2.5％及TIS 1％]后于常温下偶尔振荡，维持反应2小时。用过滤器过滤树脂，并将树脂用少量的TFA溶液洗涤后与母液合并。利用减压蒸馏至留下全体体积是一半程度，并加50ml的凉醚而诱导沉淀后，离心收集沉淀，并用更凉的醚洗涤2次。除去母液，并在氮气氛下充分地干燥而纯化而收获了全NH2-Gly-Arg-Gly-Asp-Tyr-Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-OH SEQID NO：2的肽0.144g，且利用分子量测定器(Perseptive PioneerDE-STR ABI，美国)可得到分子量1411.0(理论值1410.5)。
图2是对合成而未纯化的所述肽的高效液相层析。
实施例2：肽的稳定性评价
为确认纯化的SEQ ID NO：2肽的稳定性，将肽溶解于50mMTris-HCl(pH 8.0)缓冲溶液中至使成10μg/ml。作为对照组，将以1μg/ml的浓度从大肠杆菌生产出的重组TGF-β1(Sigma)在缓冲溶液中准备。将准备的溶液放入玻璃瓶后于40℃静置。将于40℃静置的溶液在第0、1、10、25、50、75及100天采样而实施对NIH-3T3细胞(韩国细胞系银行)的MTT分析(Scudiero，D.A.，et al.Cancer Res.，48：4827-4833(1988))而测定了留下的肽的残留量(图3)。
如图3所示，在重组TGF-β1的情况中，可知经时活性度是急剧地减小，但可确认本发明的肽长期持续活性度。
实施例3：制备纳米肽
精确地称量上述实施例中得到的肽50mg后充分地搅拌着溶解到蒸馏水500ml中。将肽溶液与卵磷脂5g、油酸钠(sodium oleate)0.3ml、乙醇50ml以及少量的油相互一起混合后，用蒸馏水配量至总量达1L之后，用微流化器，利用高压乳化而制备了大小100nm左右的纳米体。制备的纳米体是最终浓度约50ppm，从而用于化妆品制备用。
剂型例1：爽肤水
根据一般的化妆水制备方法制备了包括在上述实施例1中制备的肽纳米体，且由以下组成形成的爽肤水。
(表1)
  成分   含量(重量％)
  SEQ ID NO：1的肽   0.001
  1，3-丁二醇   6.0
  甘油   4.0
  PEG 1500   1.0
  透明质酸钠   1.0
  聚山梨酸酯20   0.5
  乙醇   8.0
  防腐剂，色素   适量
  二苯甲酮-9   0.05
  香料   微量
  纯化水   余量
  总计   100
剂型例2：营养霜
根据一般的营养霜制备方法制备了包括在所述实施例1中制备的肽纳米体，且由下述组成形成的营养霜。
(表2)
  成分   含量(重量％)
  SEQ ID NO：1的肽   0.001
  白芒花油   3.0
  鲸蜡硬脂基醇   1.5
  硬脂酸   1.5
  甘油硬脂酸酯   1.5
  流动石蜡   10.0
  密蜡   2.0
  聚山梨酸酯60   0.6
  山梨糖醇酐倍半油酸酯   2.5
  角鲨烷   3.0
  1，3-丁二醇   3.0
  甘油   5.0
  三乙醇胺   0.5
  乙酸生育酚   0.5
  防腐剂，色素   适量
  香料   适量
  纯化水   余量
  总计   100
剂型例3：营养液
根据一般的化妆水制备方法制备了包括在所述实施例1中制备的肽纳米体，且由以下组成形成的营养液。
(表3)
  成分   含量(重量％)
  SEQ ID NO：1的肽   0.002
  1，3-丁二醇   4.0
  甘油   4.0
  鲸蜡硬脂基醇   0.8
  甘油硬脂酸酯   1.0
  三乙醇胺   0.13
  乙酸生育酚   0.3
  流动石蜡   5.0
  角鲨烷   3.0
  澳洲坚果油   2.0
  聚山梨酸酯60   1.5
  山梨糖醇酐倍半油酸酯   0.5
  羧基乙烯聚合物   1.0
  防腐剂，色素   适量
  香料   适量
  纯化水   余量
  总计   100
(剂型例4：精华液)
根据一般的精华液制备方法制备了包括在所述实施例1中制备的肽纳米体，且由以下组成形成的精华液。
(表4)
  成分   含量(重量％)
  SEQ ID NO：1的肽   0.005
  甘油   10.0
  1，3-丁二醇   5.0
  PEG 1500   2.0
  尿囊素   0.1
  DL-泛醇   0.3
  EDTA-2Na   0.02
  羟乙基纤维素   0.1
  透明质酸钠   8.0
  羧基乙烯聚合物   0.2
  三乙醇胺   0.18
  辛基十二醇聚醚-16   0.4
  乙醇   6.0
  香料，防腐剂，色素   适量
  纯化水   余量
  总计   100
实施例4：肽的黑色素色素的减小
为测定在实施例1中合成的SEQ ID NO：2肽的黑色素色素减小效果，培养C57BL/6小鼠的黑色素细胞后，用α-MSH(α-melanocytestimulating hormone，Sigma，α-黑色素细胞刺激素，Sigma)诱发黑色素生成后，将肽以各浓度处理后，测定了黑色素生成抑制效果。将小鼠的黑色素细胞在用DMEM(Dulbecco′s modified Eagle′s media，Sigma，Dulbecco氏改良的Eagle培养基，Sigma)中添加10％胎牛血清(fetal bovine serum，Sigma，胎牛血清，Sigma)的培养基中，于37℃，5％CO2条件下进行培养。在24-孔平板以1×105细胞/孔(cells/well)的浓度培养细胞，并在确认细胞的附着后，向对照组不进行任何处理，只放入了溶剂，而向阳性对照组处理200μg/mlα-MSH，然后向余下的皿处理SEQ ID NO：2肽而至使成1μg/ml与10μg/ml的浓度。将各自的皿在加试验物质后培养3天。在这里，试验物质是将各自的成分溶解于培养基溶剂后，溶解于丙二醇∶乙醇∶纯化水的比率是5∶3∶2的混合溶剂而稀释成试验浓度，并以相同的比率混合的物质。通过离心除去培养液后，可肉眼确认细胞的黑色素生成量，其中，对10μg/ml浓度的处理组的结果显示在图4中。如可在图4中确认，在放入α-MSH的组中，黑色素生成急剧地升高，但在处理肽的组中，表示与未处理α-MSH时类似的黑色素生成。从而得知，在皮肤适用诱发黑色素的生成的因素时肽抑制其活性而可使皮肤色调变亮。
为更精确地实验，而将细胞用磷酸缓冲盐水(phosphate bufferedsaline，PBS)洗涤后用1N氢氧化钠溶解细胞，从而在400nm处测定了吸光度，并计算黑色素生成抑制率(Dooley的方法)而显示于图5。图5的结果与图4的结果一致。
实施例5：肽的酪氨酸酶的活性减小
为检验在实施例1中合成的SEQ ID NO：2的肽与转化生长因子的美白活性，而研究了处理作为黑色素生成因子的α-MSH后的黑色素生成抑制能力。接种1×105个左右B16F10细胞(韩国细胞系银行)而培养3天。细胞贴壁后，用2％血清更换培养基，而阴性对照组未进行任何处理，且对阳性对照组以200ng/ml的浓度处理α-MSH。对余下的其他皿，与α-MSH200μg/ml一起，将实施例中制备的SEQ IDNO：2的肽以各自1μg/ml与10μg/ml的浓度各自处理。培养4天后，观察细胞的形态后，收集细胞而用裂解缓冲液处理而提取了蛋白。将提取的蛋白用BCA(bicinchonic acid，双金鸡宁酸)方法定量后，以各组，向90μl的蛋白溶液中放入10μl的L-DOPA(L-3，4-dihydroxyphenylalanine，Sigma，L-3，4-二羟苯丙氨酸，Sigma)，并于37℃反应30分钟后，在405nm处在分光光度计中测定吸光度而测定了酪氨酸酶的活性。
如图6所示，在只放α-MSH的组中，酪氨酸酶的活性增强，但由追加加入的肽而30％以上的活性减小，这呈现为对于肽量相对照的数值。这表明，在皮肤等适用提高酪氨酸酶的活性的因素时，本发明的肽抑制活性而可使皮肤色调变亮，并且得知，本发明的肽显示与转化生长因子相同的活性机理。
实施例6：SEQ ID NO：2肽的黑色素生成标记因子的抑制实验
为在处理α-MSH而诱发黑色素生成的小鼠黑色素瘤细胞更确实地检验TGF类似肽的美白活性，通过逆转录聚合酶链式反应观察了TRP1(tyrosinase-related protein-1，酪氨酸酶-相关蛋白-1)，TRP2及MITF(microphthalmia-associated transcription factor，小眼畸形-相关转录因子)的RNA生成。
首先，向6-孔的细胞培养皿接种1×105个左右的B16F10细胞而培养3天。细胞贴壁后，用2％血清更换培养基，在对照组中只放入溶剂，在阳性对照组放入200μg/ml的α-MSH，且在余下的皿处理α-MSH200μg和10μg/ml浓度的SEQ ID NO：2的肽。培养4天，并通过显微镜观察了细胞的形态。如图7所示，由α-MSH诱导的黑色素体由SEQ ID NO：2的肽而消失。
接着，从培养细胞提取mRNA而利用TRP1，TRP2及MITF的引物而施行了逆转录聚合酶链式反应。聚合反应中利用的引物的序列如下：TRP1；正向引物(F-primer)，5`-GACAGACCGCTGTGGCTCAT-3`；反向引物(R-primer)，5`-CTCCAGACGCAGGAGGTGGTA-3`；TRP2；正向引物(F-primer)，5`-GCATGACGGTGGACAGCCTAGT-3`；反向引物(R-primer)，5`-GTGTGGTGATCACGTAGTCGG-3`；MITF；正向引物(F-primer)，5`-CCAGCCTGGCGATCATGTCATGC-3`；反向引物(R-primer)；5`-GGTTGGCTGGACAGGAGTTGCTG-3`。
实验结果表明，本发明的肽可抑制作为与黑色素生成有关系的基因的TRP1，TRP2及MITF的表达(图8)。
实施例7：SEQ ID NO：2肽的原胶原及纤连蛋白生成促进效果
向培养48小时的NIH3T3细胞以1μg/ml，10μg/ml的浓度处理合成的SEQ ID NO：2的肽，并经72小时后，测定了作为皮肤皱纹改善的标志物的原胶原及纤连蛋白的浓度。浓度测定利用原胶原ELISA试剂盒(Takara，日本)及纤连蛋白ELISA试剂盒(Chemicon，美国)实施。如图9所示，本发明的肽使成纤维细胞的原胶原生成增加。尤其是，SEQ ID NO：2的肽示优秀的原胶原生成促进能力。再者，如图10所示，本发明的肽使成纤维细胞的纤连蛋白生成增加。尤其，SEQ ID NO：2的肽示优秀的纤连蛋白生成促进能力。由此得知，SEQID NO：2的肽在处理皮肤时，可发挥非常优秀的皱纹改善功效。
实施例8：SEQ ID NO：2肽的细胞毒性实验
为确认是否有对本发明的肽的皮肤细胞的细胞内毒性，参照Rizzino等的方法(Rizzino，et al.Cancer Res.，48：4266(1988))，使用利用HaCat细胞(韩国细胞系银行)，NIH3T3细胞(韩国细胞系银行)及B16F10细胞系(韩国细胞系银行)的SRB(SulforhodamineB，Sigma，磺基罗丹明B，Sigma)的比色法进行了测定。将各自的细胞系利用放入含有10％FBS(fetal bovine serum，胎牛血清)的EMEM(Eagle′s minimal essential media，Gibco，Eagle氏最小必需培养基，Gibco)的250ml容量的组织培养用瓶进行了培养。将培养的细胞系用0.25％胰蛋白酶溶液从培养容器底壁剥离后，离心而只收集细胞沉淀物。将其重悬浮到不含FBS的EMEM培养液后，放入96-孔组织培养用平板至各孔达到1×105细胞，并在37℃，7％CO2条件下培养了24小时。24小时后，用完全除去血清的相同的培养液更换培养基后，将用于定标准的空白样品和肽以灭菌状态溶解到水和10％DMSO(Dimethyl sulfoxide，二甲基亚砜)中后，以10ng/ml、100ng/ml、1μg/ml、10μg/ml，然后100μg/ml的浓度在与上述相同条件下培养了72小时。培养结束后，除去培养上清液，并用PBS洗涤1次。除去洗涤溶液后，用比色SRB溶液处理，并用PBS充分地洗涤后，用显微镜观察各细胞而观察了生存细胞的状态，且在紫外线590nm处测定吸光度而将各细胞的生存状态显示于图11a～11c。
如图11a～11c所示，对作为角质细胞系的一种的HaCat细胞，作为成纤维细胞的一种的NIH3T3细胞及作为黑色素细胞的一种的B16F10细胞系，完全未观察到由从低浓度到高浓度施用的肽所致的细胞数的减小，且在显微镜下的观察中也未观察到细胞的别样的变化。由此得知，本发明的肽完全无皮肤关联细胞的毒性，这表明，即便用此肽处理皮肤，也不会对皮肤细胞造成大的影响。
将本发明的特征及优点(advantages)概括如下：
(i)本发明的肽源于人TGF-β，与天然的人TGF-β发挥类似的功能或作用。
(ii)本发明的肽稳定性相比天然TGF-β优秀，并可改善天然TGF-β的由大的分子量所致的问题。
(iii)本发明的肽可用于适用TGF-β的多样的疾病或状态的治疗或改善，且尤其对皮肤美白与皱纹改善发挥卓越的功效。
以上详细地记述了本发明的特定的部分，本领域所属普通技术人员明晰，这样的具体的技术仅仅是优选的实施方式，且本发明的范围不限于此。因此需知，本发明的实质范围由随附的权利要求及其等价物定义。

Claims (4)

1.转化生长因子-β(TGF-β)-模拟肽，其由SEQ ID NO:2组成。
2.权利要求1的TGF-β-模拟肽，其特征在于，所述TGF-β-模拟肽的N-末端或C-末端额外地结合选自下列的保护基：乙酰基，芴基甲氧基羰基，甲酰基，棕榈酰基，肉豆蔻基，硬脂基及聚乙二醇(PEG)。
3.权利要求2的TGF-β-模拟肽，其特征在于，所述保护基结合到所述TGF-β-模拟肽的N-末端。
4.TGF-β-有效性的疾病或状态的预防或治疗用组合物，其包括示转化生长因子-β(TGF-β)活性的所述权利要求1～3中任一项的肽作为有效成分，其中所述TGF-β-有效性疾病或状态为皱纹改善或皮肤美白。
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