CN104083340B - 一种包埋维a酸的聚乳酸载药微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法,涉及载药微球。1)将Tween‑80和明胶加入水中,溶解后得外相;2)将维A酸和聚丙交酯聚乳酸加入二氯甲烷中,溶解后得内相;3)将步骤1)制得的外相和步骤2)制得的内相混合乳化,分散后得混合液;4)将步骤3)得到混合液放入恒温磁力搅拌仪中搅拌,使乳滴中的二氯甲烷挥发,制得微球,再离心,使微球固化、沉积,洗涤超声后,再离心,再洗涤后得包埋维A酸的聚乳酸载药微球。通过o/w乳化‑溶剂挥发法来制备载药微球,通过单因素变量法得出的最优方案,获得粒径均匀且对维A酸包封率高的聚乳酸载药微粒。
Description
技术领域
本发明涉及载药微球,尤其是涉及一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法。
背景技术
载药微球是药物溶解或分散于高分子材料中形成的μm级别球状体,这种由高分子聚合材料控制的药物释放体系是一种新型的给药途径。早在20世纪70年代,微囊化技术就已经有应用,主要是粒径在5μm到20mm之间的粒子。到了20世纪80年代,发展了许多粒径更小的第二代产品,如1~10μm的微囊、微球,10~1000nm的纳米囊、纳米球等。后期发展的产品能够将载药微球引导至靶部位[1]。近年来,生物可降解无毒聚合物的发展使得载药微球的生物相容性得到了改善,因而又得到迅猛发展。目前已经上市的微球制剂有:法国Ipsen公司的曲普瑞林,用于治疗激素依赖性疾病;日本武田化学制药公司的亮丙瑞林,该药为聚乳酸微球等等。此外,载药微球在其他领域的应用也非常广,从价格较便宜的涂料到高附加值的液晶显示器、微电子器件粘结剂、生物分离用层析填料、包埋药物的微球等[2]。
制备载药微球的方法有很多,包括相分离法[3,4]、喷雾干燥法[5,6]、超临界流体技术[7,8]、复凝聚法[9]、复相乳液溶剂挥发法[10]、乳化-化学交联法[11]等。
乳化-溶剂挥发法[12]的基本原理是将互不相溶的两相通过机械搅拌或超声乳化的方法制成乳剂,内相溶剂用挥发的方法除去,使过程中形成的微球析出、固化,最后成形。这种方法既不需要提高温度,也不需要使用相凝聚剂。主要步骤有:药物的加入、乳滴的形成、溶剂的去除、微球的干燥及回收。其中乳滴的形成是最关键的步骤。按制备时乳状液的类型,乳化-溶剂挥发法可以分类为O/W型、O/O型、W/O/W型、O/W/O型。
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发明内容
本发明的目的在于提供一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法。
本发明包括以下步骤:
1)将Tween-80和明胶加入水中,溶解后得外相;
2)将维A酸和聚丙交酯聚乳酸加入二氯甲烷中,溶解后得内相;
3)将步骤1)制得的外相和步骤2)制得的内相混合乳化,分散后得混合液;
4)将步骤3)得到混合液放入恒温磁力搅拌仪中搅拌,使乳滴中的二氯甲烷挥发,制得微球,再离心,使微球固化、沉积,洗涤超声后,再离心,再洗涤后得包埋维A酸的聚乳酸载药微球。
在步骤1)中,所述吐温-80、明胶、水的配比可为(0.7~1.1)g∶(0.85~1.25)g∶(140~160)ml,其中,吐温-80和明胶以质量计算,水以体积计算;所述水可采用去离子水;所述溶解可采用水浴助溶,水浴助溶的温度可为65~85℃;所述吐温-80的质量浓度可为6mg/ml,明胶的质量浓度可为7.5mg/ml。
在步骤2)中,所述维A酸、聚丙交酯聚乳酸、二氯甲烷的配比可为(1.3~1.7)mg∶(140~160)mg∶(10~20)ml,其中,维A酸、聚丙交酯聚乳酸以质量计算,二氯甲烷以体积计算;聚丙交酯聚乳酸的质量浓度可为10mg/ml。
在步骤3)中,所述内相与外相的体积比可为1∶10,所述混合乳化可采用高剪切乳化分散剂,混合乳化的时间可为5~10min,剪切时间可为30min,搅拌速度可为300r/min。
在步骤4)中,所述搅拌的条件可在35℃,转速300r/min下,搅拌2~4h;所述离心的条件可在4℃、10000r/min冷冻离心40min;所述超声的时间可为30min;所述挥发的时间可为3h;所述再离心的条件可在4℃、10000r/min下冷冻离心40min;所述再洗涤可重复1~2次。
本发明通过o/w乳化-溶剂挥发法来制备载药微球,通过单因素变量法得出的最优实验方案。并通过控制聚乳酸载药微球在乳化和挥发过程中的明胶浓度、吐温浓度、聚乳酸浓度、内外相体积比、剪切时间、搅拌速度、挥发时间来获得粒径均匀且对维A酸包封率高的聚乳酸载药微粒。最终得到的聚乳酸载药微球形态光滑且分散性较好,采用紫外吸收光强度拟合标准曲线测得最优方案的包封率为52.42%。
附图说明
图1为实施例3不同聚乳酸浓度的载药微球电镜图。图1中,A为5mg/ml,B为10mg/ml。
图2为实施例4的不同内外相体积比的载药微球电镜图。图2中,A为1∶20,B为1∶10。
图3为实施例5中各剪切时间下产物电镜图。
图4为实施例8中实验方案一平行样电镜图。
图5为实施例8中实验方案二平行样电镜图。
图6为实施例8中实验方案三平行样电镜图。
图7为实施例8中实验方案四平行样电镜图。
图8为实施例8中维A浓度标准曲线。
具体实施方式
为阐述本发明的目的及其技术效果,下面将结合具体实例对本发明做进一步详细说明。但这并不对本发明构成任何意义上的限定。
实施例1:明胶浓度的确定
明胶作为稳定剂和分散剂,对微球的平均粒径有影响。低浓度会造成包封率降低,高浓度会导致乳化后的混合液呈果冻状,不易分离。按照微球制备工艺,以1.5mg/ml递进探究明胶的最适浓度,本实验做了浓度为6mg/ml,7.5mg/ml,8mg/ml三组对比实验。实验的高剪切时间均为30min,转速9000r/min,磁力搅拌速度为500r/min,其中A1、B1、C1、D1搅拌挥发时间为2h,A2、B2、C2搅拌挥发时间为3h,见表1。
经过A1、B1、C1、D1四组对比,发现明胶浓度为6.5mg/ml时,混合液呈黄色,推断明胶浓度过低时维A酸包封率较低,离心后的上清液呈黄色,也说明大量维A酸没有被包埋进微球。而明胶浓度为9.5mg/ml及以上时浓度过大,以D1组为例,混合液整体呈果冻状,微球无法被离心下来。因此认为8mg/ml用量比较合适。在此基础上做平行对照实验,最终发现在明胶浓度为7.5mg/ml时最合适。
表1:不同明胶浓度下制备聚乳酸载药微球
实施例2:聚山梨酯-80(吐温-80)浓度的确定
乳化剂的作用主要是使微球分散均匀,减少凝聚现象。主要作用机理就是增加溶液的粘度,使得微球之间碰撞的阻力增大。本实验采用非离子型表面活性剂吐温-80作为乳化剂。由于在非离子表面活性剂的水溶液中,水分子与表面活性剂以氢键结合,当加热溶液时,氢键结合力会变弱甚至消失,超过某一温度范围(浊点)时,表面活性剂不再与水结合,无法发挥作用故本实验的乳化阶段选择在室温下进行。
本次实验中,吐温-80的浓度以0.5mg/ml为梯度进行递增,分别为2.0mg/ml,4.0mg/ml,6.0mg/ml,8.0mg/ml,其他条件均相同。实验过程中高剪时间均为30min,高剪切转速9000r/min。使用恒温磁力搅拌锅在35℃下搅拌挥发2h,磁力搅拌速度为500r/min。
经过吐温-80浓度对比,发现水相中吐温-80浓度在4.00mg/ml及以下时,浓度过低,去掉离心后的上清液呈黄色,说明大量维A酸没有被包埋进微球,推断吐温-80浓度过低使包封率低。而吐温-80浓度在8.00mg/ml及以上浓度过高,造成聚乳酸团聚析出。因此6.00mg/ml较为合适。同时经过后续实验的摸索对比,发现最适浓度为6.0mg/ml。
实施例3:聚乳酸(PLA)浓度的确定
采用平均分子量为7.05万的聚乳酸作为壁材。首先因为其具有无毒易降解等优点,其次因为其熔点在175~185℃之间,高剪切乳化过程产生的温度升高现象以及后期的挥发过程不容易造成载药微球表面塌陷。聚乳酸浓度过高时,不规则结晶增多,不易成球。但如果聚乳酸浓度过低,微球固化时容易塌陷,也无法较好的成球。在内外相体积比为1∶20条件下,维A浓度为0.4mg/ml,做聚乳酸浓度为10.0mg/ml、20mg/ml、30mg/ml的对比实验并用动态散射测产物的粒径及粒径分布。在内外相体积比为1∶10条件下,维A浓度为0.3mg/ml,做聚乳酸浓度为5、10及15mg/ml的对比实验并测量产物粒径及粒径分布。
实验所得粒径结果如表2所示,在内外相体积比为1∶10以及1∶20时,随着聚乳酸浓度的降低,平均粒径均呈下降趋势。这是因为聚乳酸浓度越大,内分散相的粘度就越大,相同剪切力下更不易分散,成球粒径也就变大,而聚乳酸浓度越小,内分散相的粘度就越小,相同剪切力下更较易分散,成球粒径也就变小。但聚乳酸的浓度过小,会造成载药微球表面塌陷。
电镜结果如图1所示,图A为聚乳酸浓度在5mg/ml时,载药微球会出现塌陷的情况。而图B为聚乳酸浓度为10mg/ml时,表面略粗糙,无塌陷情况,由此确定10mg/ml为最适聚乳酸浓度。
表2:不同PLA浓度下制备聚乳酸载药微球
实施例4:内外相体积比的确定
一般来说,内外相体积比越小,乳化剂浓度越大,成球效果越好[13]。但由于在内外相体积比为1∶5时有机相使用量过大,综合污染因素以及经济成本,因此我们做了内外相体积比1∶10和1∶20的对照实验,实验产品电镜图如图2。
由图A可以看出当内外相体积比为1∶20时,制备的载药微球粒径大小分布不均,会出现粒径大于3μm的载药微球,而图B的内外相体积比为1∶10时制备的载药微球粒径大小分布相对均匀,较大的载药微球粒径也只达到2μm。因此选择内外相体积比为1∶10。
实施例5:剪切时间
剪切时间会影响微球的粒径分布。剪切时间越久反应越完全,但时间过久会导致载药微球被剪切成碎片。以剪切时间为变量,分别设定为10.0min,20.0min,30.0min,45.0min,60.0min,其他条件相同,做对照实验,产品电镜图见图3。
由图3可知,高剪切20min时,载药微球粒径之间有粘连,是因为剪切时间不够;高剪切30min时基本没有出现微粒之间的粘连;高剪切60min时间过久,载药微球被剪切成碎片。分析得,高剪切时间少于20min时,剪切不充分,微球之间现象较严重粘连,而高剪切时间超过60min时,微球开始出现碎片。高剪切时间45min和高剪切30min差别不大,因此,选择30min作为最适剪切时间。
实施例6:搅拌速度
在挥发过程中,有机相的挥发速度对粒径有直接的影响。挥发速度过快,则在载药微球的外侧形成致密外表面,导致载药率提高,同时微球粒径变大。而挥发速度过慢,导致挥发时间长,微球内部的维A酸向外部转移,导致包封率降低。在不同的磁力搅拌速度下制备聚乳酸载药微球,搅拌速度依次为200r/min,300r/min,400r/min,500r/min,其他条件都相同。高剪切9000r/min,剪切30min。使用恒温磁力搅拌仪在35℃下,搅拌3h,测度粒径结果如表3。
表3:不同搅拌速度下制备聚乳酸载药微球
由结果可以看出,在磁力搅拌速度为300r/min时,微球平均粒径最小。原因是挥发速度越慢,成球越均匀,挥发也越完全。而在搅拌速度小于300r/min时,由于挥发速度过慢,导致挥发不完全,因而粒径变大。在200r/min时要挥发完全,相应要延长挥发时间,从时间以及成本上考虑不采用这组条件,最适合的转速采用300r/min。
实施例7:挥发时间
溶剂除去的同时,微球逐渐固化。有机溶剂的挥发速度对微球产品的特征影响很大。在内外相体积比分别为1∶10和1∶20的条件下,做挥发时间为2、3、4h的对比实验,其中聚乳酸,明胶,吐温的浓度分别为10.0mg/ml,7.5mg/ml,6mg/ml。粒径结果见表4。
表4:不同挥发时间下制备聚乳酸载药微球
由表中数据显示,在这两种内外相体积条件下,挥发时间为3h条件下粒径均小于2h,挥发时间到达4h,粒径变化不大,表明已经挥发完全。因而选择3h为挥发时间。
实施例8:最优条件下载药微球的性能测试
(1)最优实验条件下产物表征
综合上述,本实验结果得出的以维A酸为囊心物制备聚乳酸载药微球的最优实验方案如表5。
表5:最优实验方案
在此基础上做多次重复试验,得到的电镜结果如图4~7所示。图4~7表明,聚乳酸载药微球在最优实验方案的条件下获得了良好的均匀性,平均粒径在1.3μm左右,最大微球粒径约为1.8μm,粒径较小,均匀性好,表面光滑。
(2)最优实验条件下维A酸包封率的确定
包封率是指被包裹物质(如维A酸)在脂质体悬液中占药物总量的百分量。可利用下式计算出百分包封率:
EN%=(1一Cf/Ct)×100%
其中,Cf为游离药物的量,Ct为脂质体悬液中药物的总量。
精密称取20mg维A酸,用分析纯甲醇定溶于100ml的容量瓶中。所的标准品溶液为0.2mg/ml,作为标准品母液。用此母液配制一系列浓度梯度的标准品溶液,它们的浓度为:1μg/ml,2μg/ml,3μg/ml,4μg/ml,5μg/ml,6μg/ml,7μg/ml,8μg/ml。用紫外分光光度计分别测出这一系列标准品溶液的吸光度。使用origin最小二乘法作图拟合曲线。取样品离心后的上清液,同样测定其紫外光吸光度,带入拟合方程中计算上清液中维A酸的浓度,最后经过计算确定维A酸的包封率。拟合线如图8所示。
由图8可知,在0~8μg/ml的浓度范围之内,维A酸浓度与吸光度之间呈良好的线性关系,可以用该直线得到的公式来计算维A酸的包封率。测得最优实验方案下产品离心后上清液吸光度为0.715,计算得上清液中维A酸浓度x=4.7583μg/ml
则产品包封率为:
[1.5-4.7583×10-3×150]/1.5=52.42%
该实验结果与其他使用乳化-溶剂挥发法制备载药微球的文献相比,包封率得到很大程度的提高。
本发明通过乳化-溶剂挥发法制备聚乳酸载药微球的最优实验方案。乳化-溶剂挥发法制备聚乳酸载药微球的过程中对微粒形成的影响因素很多,其中很多都是影响包封率的重要原因,因此确定制备过程中合适的明胶浓度、吐温浓度、聚乳酸浓度、内外相体积比、剪切时间、搅拌速度、挥发时间对产品的质量尤为重要。按照最优制备方案得到的聚乳酸载药微球形态光滑、分散性较好且粒径均匀,采用紫外吸收光强度拟合标准曲线测得到的包封率较高,与已有的报道中的载药包封率相比,得到很大程度的提高。
Claims (10)
1.一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)将吐温-80和明胶加入水中,溶解后得外相;所述吐温-80、明胶、水的配比为(0.7~1.1)g∶(0.85~1.25)g∶(140~160)ml,其中,吐温-80和明胶以质量计算,水以体积计算;
2)将维A酸和聚乳酸加入二氯甲烷中,溶解后得内相;所述维A酸、聚乳酸、二氯甲烷的配比为(1.3~1.7)mg∶(140~160)mg∶(10~20)ml,其中,维A酸、聚乳酸以质量计算,二氯甲烷以体积计算;
3)将步骤1)制得的外相和步骤2)制得的内相混合乳化,分散后得混合液;
4)将步骤3)得到混合液放入恒温磁力搅拌仪中搅拌,使乳滴中的二氯甲烷挥发,制得微球,离心,使微球固化、沉积,洗涤超声后,再离心,再洗涤后得包埋维A酸的聚乳酸载药微球。
2.如权利要求1所述一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法,其特征在于在步骤1)中,所述吐温-80的质量浓度为6mg/ml,明胶的质量浓度为7.5mg/ml。
3.如权利要求1所述一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法,其特征在于在步骤1)中,所述水采用去离子水。
4.如权利要求1所述一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法,其特征在于在步骤1)中,所述溶解采用水浴助溶,水浴助溶的温度为65~85℃。
5.如权利要求1所述一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法,其特征在于在步骤2)中,所述聚乳酸的质量浓度为10mg/ml。
6.如权利要求1所述一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法,其特征在于在步骤3)中,所述内相与外相的体积比为1∶10。
7.如权利要求1所述一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法,其特征在于在步骤3)中,所述混合乳化采用高剪切乳化分散机进行混合乳化,混合乳化的时间为5~10min,剪切的时间为30min,搅拌速度为300r/min。
8.如权利要求1所述一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法,其特征在于在步骤4)中,所述搅拌的条件是在35℃,转速300r/min下,搅拌2~4h;所述离心的条件是在4℃、10000r/min冷冻离心40min。
9.如权利要求1所述一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法,其特征在于在步骤4)中,所述超声的时间为30min;所述挥发的时间为3h。
10.如权利要求1所述一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法,其特征在于在步骤4)中,所述再离心的条件是在4℃、10000r/min下冷冻离心40min;所述再洗涤重复1~2次。
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