JP2003503442A5 - - Google Patents

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【特許請求の範囲】
【請求項１】適応可能な半透過性の多孔性障壁を横断する透過物の流れを制御する方法であって、
−凝集する傾向のある少なくとも２つの種類または形態の両親媒性物質を含む１層または数層の膜様コーティングで囲まれた液体小滴の形態で、透過物を極性液体に懸濁または分散させることにより、製剤を調製するステップと、
−障壁を横断する透過物の流れを制御するために、障壁の所定面積の上に投与しようとする透過物の用量を選択するステップと、
−前記多孔性障壁の前記面積上に、透過物を含む選択された用量の製剤を投与するステップとから成り、但し、
−前記少なくとも２つの物質は、極性液体中での溶解度が少なくとも１０倍異なり、かつ
−透過物は、障壁の孔を通過する薬剤輸送を可能にするか、もしくは透過物が孔に入った後に薬剤が障壁の孔を透過するのを可能にする、方法。
【請求項２】透過物の投与用量を増やすことにより、障壁を横断する透過物の流れが増大されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】製剤のｐＨが３〜１０であり、より好ましくは４〜９であり、最も好ましくは５〜８であることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】前記製剤が、
−製剤の粘度が最大５Ｎｍ／ｓまで、より好ましくは１Ｎｍ／ｓまで、最も好ましくは０．２Ｎｍ／ｓまで増大し、その結果、製剤が投与部位に広がり、投与部位で薬物が保持されるような量の少なくとも１つの増粘剤、および／または
−酸化指数の増加を６ヶ月あたり１００％未満まで、より好ましくは１２ヶ月あたり１００％未満まで、最も好ましくは１２ヶ月あたり５０％未満まで小さくする量の少なくとも１つの抗酸化剤、および／または
−製剤の総重量の１ｇあたりに添加された１００万個の細菌数を、４日後に、好気性細菌の場合では１００個未満まで、腸内細菌の場合では１０個未満まで、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａもしくはＳｔａｐｈｉｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの場合では１個未満まで減少させる量の少なくとも１つの殺菌剤
を含むことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】前記少なくとも１つの殺菌剤は、製剤の総重量の１ｇあたりに添加され
た１００万個の細菌数を、３日後に、より好ましくは１日後に、好気性細菌の場合では１００個未満まで、腸内細菌の場合では１０個未満まで、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａもしくはＳｔａｐｈｉｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの場合では１個未満まで減少させる量で添加されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】前記増粘剤は、部分的にエーテル化されたセルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはメチルセルロース）；完全に合成の親水性ポリマー（例えば、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチル）メタクリレート、ポリ（ヒドロキシプロピル）メタクリレート、ポリ（ヒドロキシプロピルメチル）メタクリレート、ポリアクリロニトリル、メタリルスルホネート、ポリエチレン、ポリオキシエチレンポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ラクチド、ポリエチレングリコール−ジアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（プロピルメタクリルアミド）、ポリ（プロピレンフマレート−ｃｏ−エチレングリコール）、ポロキサマー、ポリアスパルトアミド、（ヒドラジン架橋）ヒアルロン酸、シリコーン）；天然ゴム（アルギン酸塩、カラギーナン、グアガム、ゼラチン、トラガカント、（アミド化）ペクチン、キサンタン、キトサンコラーゲン、アガロースを含む）；これらの混合物およびさらなる誘導体またはコポリマーならびに／あるいは他の薬学的または少なくとも生物学的に許容可能なポリマーなどの、薬学的に許容可能な親水性ポリマーからなるクラスより選択されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】ポリマーの濃度は、好ましくは０．０１重量％〜１０重量％の範囲内に、より好ましくは０．１重量％〜５重量％の範囲内に、さらにより好ましくは０．２５重量％〜３．５重量％の範囲内に、最も好ましくは０．５重量％〜２重量％の範囲内にあることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】前記抗酸化剤は、合成フェノール系抗酸化剤（例えば、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（ＬＹ１７８００２、ＬＹ２５６５４８、ＨＷＡ−１３１、ＢＦ−３８９、ＣＩ−９８６、ＰＤ−１２７４４３、Ｅ−５１１９、ＢＩ−Ｌ−２３９ＸＸなど）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、１−Ｏ−ヘキシル−２，３，５−トリメチルヒドロキノン（ＨＴＨＱ））；芳香族アミン（例えば、ジフェニルアミン、ｐ−アルキルチオ−ｏ−アニシジン、エチレンジアミン誘導体、カルバゾール、テトラヒドロインデノインドール）；フェノールおよびフェノール酸（例えば、グアヤコール、ヒドロキノン、バニリン、没食子酸およびこのエステル、プロトカテキュ酸、キナ酸、シリンギン酸、エラグ酸、サリチル酸、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、オイゲノール）；トコフェロール（トコフェロール（α、β、γ、δ）およびその誘導体（例えば、アクリル酸（例えば、酢酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸）トコフェリルもしくは他の任意の適切なリポ酸トコフェリル、トコフェリル−ＰＯＥ−サクシネート）を含む）；トロロックスならびに対応するアミドアナログおよびチオカルボキシアミドアナログ；アルコルビン酸およびその塩、イソアスコルビン酸塩、（２または３または６）−ｏ−アルキルアルコルビン酸、アスコルビン酸エステル（例えば、６−ｏ−ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、オレオイル、またはリノレオイル−Ｌ−アスコルビン酸など）；非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、メフェナム酸、フルフェナム酸、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アセチルサリチル酸、ナプロキセン、ジフルニサル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、ペニシラミンジスルフィド、プリマキン、キナクリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、フェノバルビタール、アセトアミンフェン）；アミノサリチル酸およびその誘導体；メトトレキセート、プロブコール、抗不整脈剤（例えば、アミオダロン、アプリンジン、アソカイノール）、アンブロキソール、タモキシフェン、ｂ−ヒドロキシタモキシフェン；カルシウム拮抗薬（例えば、ニフェジピン、ニソルジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ニルバジピン）、β受容体遮断薬（例えば、アテノロール、プロプラノロール、ネビボロール）；重
亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ尿素；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＧＤＴＡ、デスフェラール）；内因性防御系（例えば、トランスフェリン、ラクトフェリン、フェリチン、セルロプラスミン、ハプトグロビン、ヘモペキシン、アルブミン、グルコース、ユビキノール−１０）；酵素抗酸化剤（例えば、スーパーオキシドジスムターゼ）および同様の活性を有する金属複合体（カタラーゼ、グルタチオンペルオキシターゼを含む）、ならびに複雑でない分子（例えば、β−カロテン、ビリルビン、尿酸）；フラボノイド（例えば、フラボン、フラボノール、フラボノン、フラバノナール、シャコン、アントシアニン）、Ｎ−アセチルシステイン、メスナ、グルタチオン、チオヒスチジン誘導体、トリアゾール；タンニン、ケイ皮酸、ヒドロキシケイ皮酸およびそのエステル（例えば、クマル酸およびエステル、コーヒー酸およびそのエステル、フェルラ酸、（イソ）クロロゲン酸、シナピン酸）；香辛料（例えば、チョウジ、シナモン、セージ、ローズマリー、メース、オレガノ、オールスパイス、ナツメグ）抽出物；カルノシン酸、カルノソール、カルソリン酸（ｃａｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）；ロスマリン酸、ロスマリンジフェノール、ゲンチジン酸、フェルラ酸；エンバク粉の抽出物（例えば、アベナンスラマイド１および２）；チオエーテル、ジチオエーテル、スルホキシド、テトラアルキルチウラムジスルフィド；フィチン酸、ステロイド誘導体（例えば、Ｕ７４００６Ｆ）；トリプトファン代謝産物（例えば、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸）および有機カルコゲニドから選択されるか、あるいは酸化を抑制する酵素であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項９】ＢＨＡまたはＢＨＴの濃度は、０．００１重量％〜２重量であり、より好ましくは０．００２５重量％〜０．２重量％であり、最も好ましくは０．００５重量％〜０．０２重量％であり、ＴＢＨＱおよびＰＧの濃度は、０．００１重量％〜２重量％であり、より好ましくは０．００５重量％〜０．２重量％であり、最も好ましくは０．０１重量％〜０．０２重量％であり、トコフェロールの濃度は、０．００５重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．０１重量％〜０．５重量％であり、最も好ましくは０．０５重量％〜０．０７５重量％であり、アスコルビン酸エステルの濃度は、０．００１重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．００５重量％〜０．５重量％であり、最も好ましくは０．０１重量％〜０．１５重量％であり、アスコルビン酸の濃度は、０．０１重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．００５重量％〜０．５重量％であり、最も好ましくは０．０１重量％〜０．１重量％であり、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、０．００１重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．００５重量％〜０．５重量％であり、最も好ましくは０．０１重量％〜０．１５重量％であり、チオ尿素の濃度は、０．０００１重量％〜２重量％であり、より好ましくは０．０００５重量％〜０．２重量％であり、最も好ましくは０．００１重量％〜０．０１重量％であり、最も一般的には０．００５重量％であり、システインの濃度は、０．０１重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．０５重量％〜２重量％であり、最も好ましくは０．１重量％〜１．０重量％であり、最も一般的には０．５重量％であり、モノチオグリセロールの濃度は、０．０１重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．０５重量％〜２重量％であり、最も好ましくは０．１重量％〜１．０重量％であり、最も一般的には０．５重量％であり、ＮＤＧＡの濃度は、０．０００５重量％〜２重量％であり、より好ましくは０．００１重量％〜０．２重量％であり、最も好ましくは０．００５重量％〜０．０２重量％であり、最も一般的には０．０１重量％であり、グルタチオンの濃度は、０．００５重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．０１重量％〜０．５重量％であり、最も好ましくは０．０５重量％〜０．２重量％であり、最も一般的には０．１重量％であり、ＥＤＴＡの濃度は、０．００１重量％〜５重量％であり、さらにより好ましくは０．００５重量％〜０．５重量％であり、最も好ましくは０．０１重量％〜０．２重量％であり、最も一般的には０．０５重量％〜０．９７５重量％であり、クエン酸の濃度は、０．００１重量％〜５重量％であり、さらにより好ましくは０．００５重量％〜３重量％であり、最も好ましくは０．０１重量％〜０．２重量％であり、最も一般的には０．３重量％〜２重量％であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】前記殺菌剤は、短鎖アルコール（例えば、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ジクロロベンジルアルコール）；ヘキサクロロフェン；フェノール化合物（例えば、クレゾール、４−クロロ−ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール、ジクロロフェン、ヘキサクロロフェン、ポビドンヨード）；パラベン、特にアルキルパラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、またはブチルパラベン）、ベンジルパラベン；酸（例えば、ソルビン酸、安息香酸およびその塩）；アルコニウム塩（例えば、ベンズアルコニウム塩（特に、塩化ベンズアルコニウムおよび臭化ベンズアルコニウム）、セトリモニウム塩（例えば、臭化セトリモニウム）などの第４級アンモニウム化合物；フェノアルケシニウム塩（例えば、臭化フェノドデシニウム、塩化セチルピリジニウム、または他の塩；水銀化合物（例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、または硝酸フェニル水銀、チメロサール；クロルヘキシジンまたはそのグルコン酸塩；生物起源の抗菌活性化合物、あるいはその混合物から選択されることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１１】短鎖アルコールのバルク濃度は、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、またはベンジルアルコールの場合、好ましくは１０重量％までであり、より好ましくは５重量％までであり、最も好ましくは０．５重量％〜３重量％の範囲内であり、クロロブタノールの場合、０．３重量％〜０．６重量％の範囲内であり；パラベンのバルク濃度は、特にメチルパラベンの場合、０．０５重量％〜０．２重量％の範囲内であり、プロピルパラベンの場合、０．００２重量％〜０．０２重量％の範囲内であり；ソルビン酸のバルク濃度は、０．０５重量％〜０．２重量％の範囲内であり、安息香酸の場合、０．１重量％〜０．５重量％の範囲内であり；フェノールであるトリクロサンのバルク濃度は、０．１重量％〜０．３重量％の範囲内であり、クロルヘキシジンのバルク濃度は、０．０１重量％〜０．０５重量％の範囲内であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】凝集物質のうち溶解度の小さい方の物質は脂質もしくは脂質様物質（特に、極性脂質）であるのに対して、懸濁液中での溶解度が大きく、かつ小滴の平均弾性エネルギーを小さくする物質は界面活性剤であるかもしくは界面活性剤に似た特性を有し、および／または界面活性剤もしくは界面活性剤様物質に匹敵するくらいの溶解度がある脂質もしくは脂質様物質の形態であることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】脂質または脂質様物質は、生物供給源に由来する脂質もしくはリポイド、または対応する合成脂質もしくはこれらを改良したもののいずれかであることが好ましく、脂質は、好ましくは以下の一般式に対応する純粋なリン脂質のクラスに属することを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【化１】

（式中、Ｒ₁およびＲ₂は、脂肪族鎖（一般的に、Ｃ_10-20アシルまたはアルキル
もしくは部分的に不飽和な脂肪酸残基（特に、オレオイル、パルミトエロイル、エライドイル、リノレイル、リノレニル、リノレノイル、アラキドイル、バクシニル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、もしくはステアロイル鎖））であり、Ｒ₃は、水素、２−トリメチルアミノ−１−エチル、２−アミノ−１−
エチル、Ｃ_1-4アルキル、カルボキシで置換されたＣ_1-5アルキル、ヒドロキシで置換され
たＣ_2-5アルキル、カルボキシおよびヒドロキシで置換されたＣ_2-5アルキル、またはカルボキシおよびアミノで置換されたＣ_2-5アルキル、イノシトール、スフィンゴシン、または前記物質の塩であり、前記脂質はまた、硫黄もしくは炭水化物を含む脂質または他の任意の二重層形成脂質（特に、半プロトン化液体脂肪酸）のグリセリド、イソプレノイド脂質、ステロイド、ステリンまたはステロールを含み、前記脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、または他のスフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質（セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマローゲンを含む）、ガングリオシド、および他の糖脂質または合成脂質（特に、対応するスフィンゴシン誘導体を含むのもの）、または他の任意の糖脂質からなる群より選択され、ここで、２つの類似する鎖または異なる鎖が、（ジアシル化合物およびジアルケノイル化合物のように）バックボーンとエステル結合しているか、ジアルキル脂質のようにバックボーンとエーテル結合している。）
【請求項１４】界面活性剤または界面活性剤様物質が、好ましくは、非イオン界面活性剤、両性イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、または陽イオン界面活性剤、特に、脂肪酸、脂肪アルコール、アルキル−トリ／ジ／メチル−アンモニウム塩、アルキル硫酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩、グリココール酸塩、グリコデオキシコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩などの一価の塩、アシル−もしくはアルカノイル−ジメチル−アミノキシド（特に、ドデシル−ジメチル−アミノキシド）、アルキル−もしくはアルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、３−（アシルメチルアンモニオ）−アルカンスルホン酸塩、Ｎ−アシル−スルホベタイン、ポリエチレン−グリコール−オクチルフェニルエーテル（特に、ノナエチレン−グリコール−オクチルフェニルエーテル）、ポリエチレン−アシルエーテル（特に、ノナエチレン−ドデシルエーテル）、ポリエチレン−グリコール−イソアシルエーテル（特に、オクタエチレン−グリコール−イソトリデシルエーテル）、ポリエチレン−アシルエーテル（特に、オクタエチレンドデシルエーテル）、ポリエチレン−グリコール−ソルビタン−アシルエーテル（例えば、ポリエチレングリコール−２０−モノラウレート（Ｔｗｅｅｎ ２０）もしくはポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（Ｔｗｅｅｎ ８０））、ポリヒドロキシエチレン−アシルエーテル（特に、ポリヒドロキシエチレン−ラウリルエーテル、−ミリストイルエーテル、−セチルステアリルエーテル、もしくは−オレオイルエーテル（例えば、ポリヒドロキシエチレン−４もしくは６もしくは８もしくは１０もしくは１２などのラウリルエーテル（Ｂｒｉｊシリーズ）、または例えば、ポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ４５）、−ラウレート、もしくは−オレエート型の対応するエステル、またはポリエトキシル化ヒマシ油４０））、ソルビタン−モノアルキレート（例えば、ＡｒｌａｃｅｌもしくはＳｐａｎ）（特に、ソルビタン−モノラウレート）、アシル−またはアルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド（特に、デカノイル−またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド）、アルキル硫酸塩（塩）（例えば、ラウリル硫酸塩またはオレオイル硫酸塩）、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、タウリン酸ナトリウム、脂肪酸塩（例えば、エライジン酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム）、リゾリン脂質（例えば、ｎ−オクタデシレン（＝オレオイル）−グリセロホスファチジン酸、−ホスホリルグリセロール、または−ホスホリルセリン、ｎ−アシル（例えば、ラウリルまたはオレオイル）−グリセロ−ホスファチジン酸、−ホスホリルグリセロール、または−ホスホリルセリン、ｎ−テトラデシル−グリセロ−ホスファチジン酸、−ホスホリルグリセロール、または−ホスホリルセリン、対応するパルミテロイル−、エライドイル−、ワクセニル−リゾリン脂質または対応する短鎖リン脂質）、あるいは界面活性ポリペプチドであることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】透過物の平均直径は、３０ｎｍ〜５００ｎｍであり、より好ましくは４０ｎｍ〜２５０ｎｍであり、さらにより好ましくは５０ｎｍ〜２００ｎｍであり、特に好ましくは６０ｎｍ〜１５０ｎｍであることを特徴とする請求項１乃至１４のいずれか一
項に記載の方法。
【請求項１６】製剤中の小滴の総乾燥重量は、製剤総重量の０．０１重量％（ｗ％）〜４０重量％であり、より好ましくは０．１重量％〜３０重量％であり、最も好ましくは０．５重量％〜２０重量％であることを特徴とする請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】少なくとも１つの両親媒性物質および／または少なくとも１つの界面活性物質もしくは界面活性剤ならびに／あるいは少なくとも１つの親水性の液体と薬剤とを（必要であれば別個に）混合して溶液を生成する場合に、好ましくは、従来の駆動圧を使用した機械的エネルギー（例えば、振盪、攪拌、振動、ホモジナイゼーション、超音波処理、剪断、凍結融解、または濾過）の作用により、薬剤と会合するかおよび／または薬剤を取り込む透過物の形成が後に誘導されるように、得られる（部分的な）混合物または溶液を合一させることを特徴とする請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】前記両親媒性物質を、揮発性溶媒（例えば、アルコール、特に、エタノール）または他の薬学的に許容可能な有機溶媒（例えば、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（分子量２００〜４００Ｄ）もしくはグリセロール）、他の薬学的に許容可能な有機溶媒（例えば、過冷却気体、特に、超臨界ＣＯ₂））に溶解し、次に、最終調製物を作成する前に、これらの溶媒を、
特に、蒸発または希釈により除去することを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】液相への必要とされる物質の添加、逆相からの蒸発、注入または透析により（必要に応じて、従来の（特に、低い（１ＭＰａ）かまたは中間（１０ＭＰａまで）の）駆動圧を使用した機械的ストレス（例えば、振盪、攪拌（特に、高速攪拌）、振動、ホモジナイゼーション、超音波処理、剪断、凍結融解、または濾過）の作用により）、透過物の形成が誘導されることを特徴とする請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】透過物の形成は、濾過により誘導され、濾過材の孔径は、０．０１μｍ〜０．８μｍであり、より好ましくは０．０２μｍ〜０．３μｍであり、最も好ましくは０．０５μｍ〜０．１５μｍであり、いくつかのフィルターを連続して使用してもよく、並列で使用してもよいことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】薬剤と透過物は、
−透過物が形成した後に（例えば、薬学的に許容可能な液体（例えば、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（分子量２００〜４００Ｄ）またはグリセロール）に溶解した薬物の溶液を懸濁媒質に注入した後に）、
−透過物の形成と同時に（必要に応じて、薬物共溶液と少なくともいくらかの透過物成分を使用する）、
少なくとも部分的に会合されることを特徴とする請求項１７乃至２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】薬剤と会合する透過物は、製剤を投与する直前に、都合に応じて、適切な濃縮物または凍結乾燥物から調製されることを特徴とする請求項１７乃至２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】製剤は、特に、適宜、定量噴霧器、スペンダー、ローラー、スポンジ、または非閉塞性パッチを使用することにより、投与部位上での噴霧、塗布、引き延ばし、または拭き取りにより投与されることを特徴とする請求項１乃至２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】障壁は、哺乳動物の身体および／または植物の一部であり、好ましくは、皮膚および／または少なくとも部分的に角質化した内皮および／または鼻粘膜もしくは他の任意の粘膜であることを特徴とする請求項１乃至２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】透過物が、皮膚および／または少なくとも部分的に角質化した内皮の上に投与される場合、透過物の用量／面積は、好ましくは０．１ｍｇ／ｃｍ²（１平方セ
ンチメートルあたり０．１ｍｇ）〜４０ｍｇ／ｃｍ²であり、より好ましくは０．２５ｍｇ／ｃｍ²〜３０ｍｇ／ｃｍ²であり、さらにより好ましくは０．５ｍｇ／ｃｍ²〜１５ｍｇ／ｃｍ²であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】透過物が、鼻粘膜または他の粘膜の上に投与される場合、透過物の用量／面積は、好ましくは０．０５ｍｇ／ｃｍ²〜２０ｍｇ／ｃｍ²であり、より好ましくは０．１ｍｇ／ｃｍ²〜１５ｍｇ／ｃｍ²であり、さらにより好ましくは０．５ｍｇ／ｃｍ²〜１０ｍｇ／ｃｍ²であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】透過物が、植物体、植物の葉、または植物の針状葉の上に投与される場合、透過物の用量／面積は、好ましくは０．０００１ｍｇ／ｃｍ²〜
０．１ｍｇ／ｃｍ²であり、より好ましくは０．０００５ｍｇ／ｃｍ²〜０．０５ｍｇ／ｃｍ²であり、さらにより好ましくは０．００１ｍｇ／ｃｍ²〜０．０１ｍｇ／ｃｍ²であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】 所望の対応する用量／面積を生じる量の、請求項１乃至２７のいずれか一項に記載の製剤を含むパッチ。
【請求項２９】非閉塞性裏当てライナーと、
内部ライナーとを備え、裏当てライナーおよび内部ライナーはリザーバーを形成することを特徴とする請求項２８に記載のパッチ。

【請求項３０】非閉塞性裏当てライナーと、
マトリックス層とを備えることを特徴とする請求項２８に記載のパッチ。

【請求項３１】非閉塞性裏当てライナーは、１０００ｇ／ｃｍ²日を超える
、好ましくは５，０００ｇ／ｃｍ²日を超える、最も好ましくは１０，０００ｇ／ｃｍ²日を超える平均蒸発速度（ＭＶＴＲ）を示すことを特徴とする請求項２９又は３０に記載のパッチ。
【請求項３２】 前記障壁を横断する透過物の流れは、非閉塞性裏当てライナーを横切る溶媒消失により制御される請求項３０または３１に記載のパッチ。
【請求項３３】非閉塞性裏当てライナーは、１００ｎｍより小さい、好ましくは７０ｎｍより小さい、より好ましくは３０ｎｍより小さい、最も好ましくは裏当て材料の分子間距離と同じくらいの孔を有することを特徴とする請求項２８又は３２に記載のパッチ。
【請求項３４】非閉塞性裏当てライナーは、ポリウレタン膜、好ましくはポリエステルトラックエッチング多孔性膜、より好ましくはポリカーボネートトラックエッチング多孔性膜、最も好ましくはポリエチレン細孔性膜を備えることを特徴とする請求項２８乃至３３のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項３５】内部ライナーは、貯蔵中でのパッチからの望ましくない製剤放出を妨げ、皮膚に接触した時に急速な皮膚の湿潤を可能にすることを特徴とする請求項２８乃至３４のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項３６】内部ライナーは、均質な膜、好ましくはポリエステルトラックエッチング多孔性膜またはポリカーボネートトラックエッチング多孔性膜を備えることを特徴とする請求項２８乃至３５のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項３７】内部ライナー膜は、５％までの、好ましくは１５％までの、より好ましくは２５％までの、最も好ましくは２５％を超える孔密度と、および／または２０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲内の、好ましくは５０ｎｍ〜１４０ｎｍの範囲内の、最も好ましくは８０ｎｍ〜１２０ｎｍの範囲内の孔径を有することを特徴とする請求項３６に記載のパッチ。
【請求項３８】内部ライナーは、疎水性メッシュ膜および／または疎水性の糸で作られたメッシュ開口部を有する不織フリースを含むことを特徴とする請求項２８乃至３７のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項３９】内部ライナーは、５０ｎｍ〜３０００ｎｍの範囲内の、好ましくは、５００ｎｍ〜２０００ｎｍの範囲内の、最も好ましくは約１５００ｎｍの平均孔径を有す
る細孔性ポリエチレン膜であることを特徴とする請求項２８乃至３８のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項４０】パッチは、感圧性接着層（好ましくは、ポリアクリレート、ポリイソブチレン、シリコーン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレンオキシドヒドロゲルを含む接着層）を備えることを特徴とする請求項２８乃至３９のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項４１】パッチは、乾燥剤を含む層、マトリックス層、フォームテープ層、および／または保護層を含めた、１または複数のさらなる層を備えることを特徴とする請求項２８乃至４０のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項４２】 薬物を放出する膜の面積は、０．５ｃｍ ² 〜２５０ｃｍ ² であり、より好ましくは１ｃｍ ² 〜１００ｃｍ ² であり、さらにより好ましくは２ｃｍ ² 〜５０ｃｍ ² であり、最も好ましくは４ｃｍ ² 〜２５ｃｍ ² である請求項２８〜４１のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項４３】パッチは、貯蔵中に互いに分離されている少なくとも２つの区画を備えることを特徴とする請求項２８乃至４２のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項４４】前記区画の少なくとも１つはパッチの内部および／または外部にあることを特徴とする請求項２８乃至４３のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項４５】貯蔵中に、製剤および／または個々の製剤成分および／または薬剤および／または薬剤および／または薬剤を含まない透過物の懸濁液／分散液は、いくつかの（好ましくは５未満の、より好ましくは３つの、最も好ましくは２つの）分離したパッチ区画で保持され、これらのパッチ区画は、場合に応じて、パッチ貼り付ける前または間またはパッチを貼り付けた後に合一されることを特徴とする請求項２８乃至４４のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項４６】外側区画は、リザーバーとつながっている注入システムを備えることを特徴とする請求項２８乃至４５のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項４７】前記区画は、裏当てライナーおよび内部ライナーにより形成されるリザーバー内にあることを特徴とする請求項２８乃至４５のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項４８】前記区画は縦に積み重ねられているか、および／または横に並んで配置されているか、ならびに／あるいは１つの区画が第２の区画の中に（好ましくは、第２の区画に固定されることなく）組み込まれていることを特徴とする請求項２８乃至４５のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項４９】前記区画は、制御可能に開閉できる障壁（好ましくは、膜）により、および／またはプラグにより、および／または区画を形成する積層により、互いに分けられていることを特徴とする請求項４７又は４８に記載のパッチ。
【請求項５０】機械的作用（例えば、加圧、摩擦、混練、加撚、引き裂き）により直接的に、および／または温度、浸透圧、もしくは電位を間接的に変え、それにより分離障壁を除去もしくは破壊することにより間接的に、前記区画の成分を組み合わせ、混合することを特徴とする請求項４３乃至４９のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項５１】−請求項３１乃至３４のいずれか一項に記載の非閉塞性裏当てライナーと、
−少なくとも２つの区画に分けられているリザーバーを形成する膜とを備えたパッチにおいて、
製剤がリザーバーから放出する時、製剤は皮膚に直接接触していることを特徴とする請求項２８に記載のパッチ。
【請求項５２】機械的作用（例えば、加圧、摩擦、混練、加撚、引き裂き）により直接的に、および／または温度、浸透圧、もしくは電位を間接的に変え、それにより分離障壁を除去もしくは破壊することにより間接的に、前記区画の成分を組み合わせ、混合することを含む請求項４３乃至５１のいずれか一項に記載のパッチを使用する方法。
【請求項５３】製剤を請求項１乃至２７のいずれか一項に記載の方法に従って選択された用量／面積で投与できる量の製剤を含むキット。
【請求項５４】製剤は、瓶または他の任意の容器に入っていることを特徴とする請求項５３に記載のキット。
【請求項５５】キットは製剤を投与するための装置を含むことを特徴とする請求項５３又は５４に記載のキット。
【請求項５６】 前記製剤を投与するための装置が請求項２８〜５１のいずれか一項に記載のパッチからなる請求項５５に記載のキット。
【請求項５７】 前記製剤を投与するための装置が前記パッチのリザーバーに接続された注射システム、好ましくは注射器からなる請求項５５に記載のキット。
【請求項５８】 前記製剤を投与するための装置が定量噴霧器、スペンダー、ローラー、またはスポンジからなる請求項５５に記載のキット。
【請求項５９】障壁を通過して薬剤を輸送することにより、薬剤を哺乳動物の身体または植物に投与する方法であって、障壁は、哺乳物の身体または植物の無傷の皮膚（皮）、粘膜、および／またはクチクラであり、薬剤は透過物と会合し、透過物は、皮膚の孔または粘膜内もしくはクチクラ内の通路を通過する薬剤輸送を可能にするか、あるいは透過物が孔を開いた後、および／または孔に入った後に、皮膚の孔への薬剤透過を可能にする方法において、
−凝集する傾向のある少なくとも２つの種類または形態の両親媒性物質を含む１層または数層の膜様コーティングで囲まれた液体小滴の形態で、透過物を極性液体に懸濁または分散させることにより、製剤を調製するステップと、
−障壁を横断する透過物の流れを制御するために、障壁の所定面積上に投与しようとする透過物の用量を選択するステップと、
−前記多孔性障壁の前記面積の上に、透過物を含む選択された用量の製剤を投与するステップから成り、但し、
−前記少なくとも２つの物質は、極性液体中での溶解度が少なくとも１０倍、異なり、かつ
−透過物は、障壁の孔を通過する薬剤輸送を可能にするか、もしくは透過物が孔に入った後に、薬剤が障壁の孔を透過するのを可能にする、方法。
【請求項６０】障壁の面積あたりの投与される用量の透過物を増やすことにより、障壁を横断する透過物の流れが増大されることを特徴とする請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】製剤のｐＨは、３〜１０であり、より好ましくは４〜９、最も好ましくは５〜８であることを特徴とする請求項５９又は６０に記載の方法。
【請求項６２】製剤は、
−製剤の粘度が最大５Ｎｍ／ｓまで、より好ましくは１Ｎｍ／ｓまで、最も好ましくは０．２Ｎｍ／ｓまで増大し、その結果、製剤が投与部位に広がり、投与部位で薬物が保持されるような量の少なくとも１つの増粘剤、および／または
−酸化指数の増加を６ヶ月あたり１００％未満まで、より好ましくは１２ヶ月あたり１００％未満まで、最も好ましくは１２ヶ月あたり５０％未満まで小さくする量の少なくとも１つの抗酸化剤、および／または
−製剤の総重量の１ｇあたりに添加された１００万個の細菌数を、４日後に、好気性細菌の場合では１００個未満まで、腸内細菌の場合では１０個未満まで、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａもしくはＳｔａｐｈｉｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの場合では１個未満まで減少させる量の少なくとも１つの殺菌剤、
を含むことを特徴とする請求項５９乃至６１に記載の方法。
【請求項６３】前記少なくとも１つの殺菌剤は、製剤の総重量の１ｇあたりに添加された１００万個の細菌数を、３日後に、より好ましくは１日後に、好気性細菌の場合では１００個未満まで、腸内細菌の場合では１０個未満まで、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａもしくはＳｔａｐｈｉｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの場合では１個未満まで減少させる量で添加されることを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】前記増粘剤は、部分的にエーテル化されたセルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはメチルセルロース）；完全に合成の親水性ポリマー（例えば、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチル）メタクリレート、ポリ（ヒドロキシプロピル）メタクリレート、ポリ（ヒドロキシプロピルメチル）メタクリレート、ポリアクリロニトリル、メタリルスルホネート、ポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ラクチド、ポリエチレングリコール−ジアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（プロピルメタクリルアミド）、ポリ（プロピレンフマレート−ｃｏ−エチレングリコール）、ポロキサマー、ポリアスパルトアミド、（ヒドラジン架橋）ヒアルロン酸、シリコーン）；天然ゴム（アルギン酸塩、カラギーナン、グアガム、ゼラチン、トラガカント、（アミド化）ペクチン、キサンタン、キトサンコラーゲン、アガロースを含む）；これらの混合物およびさらなる誘導体またはコポリマーならびに／あるいは他の薬学的または少なくとも生物学的に許容可能なポリマーなどの、薬学的に許容可能な親水性ポリマーからなるクラスより選択されることを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】ポリマーの濃度は、０．０１重量％〜１０重量％の範囲内に、より好ましくは０．１重量％〜５重量％の範囲内に、さらにより好ましくは０．２５重量％〜３．５重量％の範囲内に、最も好ましくは０．５重量％〜２重量％の範囲内であることを特徴とする請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】前記抗酸化剤は、好ましくは、合成フェノール系抗酸化剤（例えば、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（ＬＹ１７８００２、ＬＹ２５６５４８、ＨＷＡ−１３１、ＢＦ−３８９、ＣＩ−９８６、ＰＤ−１２７４４３、Ｅ−５１１９、ＢＩ−Ｌ−２３９ＸＸなど）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、１−Ｏ−ヘキシル−２，３，５−トリメチルヒドロキノン（ＨＴＨＱ））；芳香族アミン（例えば、ジフェニルアミン、ｐ−アルキルチオ−ｏ−アニシジン、エチレンジアミン誘導体、カルバゾール、テトラヒドロインデノインドール）；フェノールおよびフェノール酸（例えば、グアヤコール、ヒドロキノン、バニリン、没食子酸およびこのエステル、プロトカテキュ酸、キナ酸、シリンギン酸、エラグ酸、サリチル酸、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、オイゲノール）；トコフェロール（トコフェロール（α、β、γ、δ）およびその誘導体（例えば、アクリル酸（例えば、酢酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸）トコフェリルもしくは他の任意の適切なリポ酸トコフェリル）、トコフェリル−ＰＯＥ−サクシネート）を含む）；トロロックスならびに対応するアミドアナログおよびチオカルボキシアミドアナログ；アルコルビン酸およびその塩、イソアスコルビン酸塩、（２または３または６）−ｏ−アルキルアルコルビン酸、アスコルビン酸エステル（例えば、６−ｏ−ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、オレオイル、またはリノレオイル−Ｌ−アスコルビン酸など）；非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、メフェナム酸、フルフェナム酸、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アセチルサリチル酸、ナプロキセン、ジフルニサル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、ペニシラミン、ペニシラミンジスルフィド、プリマキン、キナクリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、フェノバルビタール、アセトアミンフェン）；アミノサリチル酸およびその誘導体；メトトレキセート、プロブコール、抗不整脈剤（例えば、アミオダロン、アプリンジン、アソカイノール）、アンブロキソール、タモキシフェン、ｂ−ヒドロキシタモキシフェン；カルシウム拮抗薬（例えば、ニフェジピン、ニソルジピン、ニモジピン、ニカルジピン、ニルバジピン）、β受容体遮断薬（例えば、アテノロール、プロプラノロール、ネビボロール）；重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ尿素；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＧＤＴＡ、デスフェラール）；内因性防御系（例えば、トランスフェリン、ラクトフェリン、フェリチン、セルロプラスミン、ハプトグロビン、ヘモペキシン、アルブミン、グルコース、ユビキノール−１０）；酵素抗酸化剤（例えば、スーパーオキシドジスムターゼ）および同様の活性を有する金属複合体（カタラーゼ
、グルタチオンペルオキシターゼを含む）、ならびに複雑でない分子（例えば、β−カロテン、ビリルビン、尿酸）；フラボノイド（例えば、フラボン、フラボノール、フラボノン、フラバノナール、シャコン、アントシアニン）、Ｎ−アセチルシステイン、メスナ、グルタチオン、チオヒスチジン誘導体、トリアゾール；タンニン、ケイ皮酸、ヒドロキシケイ皮酸およびそのエステル（例えば、クマル酸およびエステル、コーヒー酸およびそのエステル、フェルラ酸、（イソ）クロロゲン酸、シナピン酸）；香辛料（例えば、チョウジ、シナモン、セージ、ローズマリー、メース、オレガノ、オールスパイス、ナツメグ）抽出物；カルノシン酸、カルノソール、カルソリン酸（ｃａｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）；ロスマリン酸、ロスマリンジフェノール、ゲンチジン酸、フェルラ酸；エンバク粉の抽出物（例えば、アベナンスラマイド１および２）；チオエーテル、ジチオエーテル、スルホキシド、テトラアルキルチウラムジスルフィド；フィチン酸、ステロイド誘導体（例えば、Ｕ７４００６Ｆ）；トリプトファン代謝産物（例えば、３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸）および有機カルコゲニドから選択されるか、あるいは酸化を抑制する酵素であることを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】ＢＨＡまたはＢＨＴの濃度は、０．００１重量％〜２重量であり、より好ましくは０．００２５重量％〜０．２重量％であり、最も好ましくは０．００５重量％〜０．０２重量％であり、ＴＢＨＱおよびＰＧの濃度は、０．００１重量％〜２重量％であり、より好ましくは０．００５重量％〜０．２重量％であり、最も好ましくは０．０１重量％〜０．０２重量％であり、トコフェロールの濃度は、０．００５重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．０１重量％〜０．５重量％であり、最も好ましくは０．０５重量％〜０．０７５重量％であり、アスコルビン酸エステルの濃度は、０．００１重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．００５重量％〜０．５重量％であり、最も好ましくは０．０１重量％〜０．１５重量％であり、アスコルビン酸の濃度は、０．０１重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．００５重量％〜０．５重量％であり、最も好ましくは０．０１重量％〜０．１重量％であり、重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、０．００１重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．００５重量％〜０．５重量％であり、最も好ましくは０．０１重量％〜０．１５重量％であり、チオ尿素の濃度は、０．０００１重量％〜２重量％であり、より好ましくは０．０００５重量％〜０．２重量％であり、最も好ましくは０．００１重量％〜０．０１重量％であり、最も一般的には０．００５重量％であり、システインの濃度は、０．０１重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．０５重量％〜２重量％であり、最も好ましくは０．１重量％〜１．０重量％であり、最も一般的には０．５重量％であり、モノチオグリセロールの濃度は、０．０１重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．０５重量％〜２重量％であり、最も好ましくは０．１重量％〜１．０重量％であり、最も一般的には０．５重量％であり、ＮＤＧＡの濃度は、０．０００５重量％〜２重量％であり、より好ましくは０．００１重量％〜０．２重量％であり、最も好ましくは０．００５重量％〜０．０２重量％であり、最も一般的には０．０１重量％であり、グルタチオンの濃度は、０．００５重量％〜５重量％であり、より好ましくは０．０１重量％〜０．５重量％であり、最も好ましくは０．０５重量％〜０．２重量％であり、最も一般的には０．１重量％であり、ＥＤＴＡの濃度は、０．００１重量％〜５重量％であり、さらにより好ましくは０．００５重量％〜０．５重量％であり、最も好ましくは０．０１重量％〜０．２重量％であり、最も一般的には０．０５重量％〜０．９７５重量％であり、クエン酸の濃度は、０．００１重量％〜５重量％であり、さらにより好ましくは０．００５重量％〜３重量％であり、最も好ましくは０．０１重量％〜０．２重量％であり、最も一般的には０．３重量％〜２重量％であることを特徴とする請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】前記殺菌剤は、短鎖アルコール（例えば、エチルアルコールおよびイソプロピルアルコール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ジクロロベンジルアルコール）；ヘキサクロロフェン；フェノール化合物（例えば、クレゾール、４−クロロ−ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール、ジクロロフェン、ヘキサクロロフェン、ポビドンヨード）；パラベン、特にアルキルパラベン（例
えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、またはブチルパラベン）、ベンジルパラベン；酸（例えば、ソルビン酸、安息香酸およびその塩）；アルコニウム塩（例えば、ベンザルコニウム塩（特に、塩化ベンズアルコニウムおよび臭化ベンズアルコニウム）、セトリモニウム塩（例えば、臭化セトリモニウム）などの第４級アンモニウム化合物；フェノアルケシニウム塩（例えば、臭化フェノドデシニウム、塩化セチルピリジニウム、または他の塩；水銀化合物（例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、または硝酸フェニル水銀、チメロサール）；クロルヘキシジンまたはそのグルコン酸塩；生物起源の抗菌活性化合物、あるいはその混合物から選択されることを特徴とする請求項６２に記載の方法。
【請求項６９】短鎖アルコールのバルク濃度は、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、またはベンジルアルコールの場合、１０重量％までであり、より好ましくは５重量％までであり、最も好ましくは０．５重量％〜３重量％の範囲内であり、クロロブタノールの場合、０．３重量％〜０．６重量％の範囲内であり；パラベンのバルク濃度は、特にメチルパラベンの場合、０．０５重量％〜０．２重量％の範囲内であり、プロピルパラベンの場合、０．００２重量％〜０．０２重量％の範囲内であり；ソルビン酸のバルク濃度は、０．０５重量％〜０．２重量％の範囲内であり、安息香酸の場合、０．１重量％〜０．５重量％の範囲内である。フェノールであるトリクロサンのバルク濃度は、０．１重量％〜０．３重量％の範囲内であり、クロルヘキシジンのバルク濃度は、０．０１重量％〜０．０５重量％の範囲内であることを特徴とする請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】凝集物質のうち溶解度の小さい方の物質は脂質もしくは脂質様物質（特に、極性脂質）であるのに対して、懸濁液中での溶解度が大きく、かつ小滴の平均弾性エネルギーを小さくする物質は界面活性剤であるか、もしくは界面活性剤に似た特性を有し、および／または界面活性剤もしくは界面活性剤様物質に匹敵するくらいの溶解度がある脂質もしくは脂質様物質の形態であることを特徴とする請求項５９乃至６９のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】脂質または脂質様物質は、生物供給源に由来する脂質もしくはリポイドまたは対応する合成脂質もしくはこれらを改良したもののいずれかであることが好ましく、脂質は、好ましくは以下の一般式に対応する純粋なリン脂質のクラスに属することを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【化２】

（式中、Ｒ₁およびＲ₂は、脂肪族鎖（一般的に、Ｃ_10-20アシルまたはアルキル
もしくは部分的に不飽和な脂肪酸残基（特に、オレオイル、パルミトエロイル、エライドイル、リノレイル、リノレニル、リノレノイル、アラキドイル、バクシニル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、もしくはステアロイル鎖））であり、Ｒ₃は、水素、２−トリメチルアミノ−１−エチル、２−アミノ−１−
エチル、Ｃ_1-4アルキル、カルボキシで置換されたＣ_1-5アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ_2-5アルキル、カルボキシおよびヒドロキシで置換されたＣ_2-5アルキル、またはカルボキシおよびアミノで置換されたＣ_2-5アルキル、イノシトー
ル、スフィンゴシン、または前記物質の塩であり、前記脂質はまた、硫黄もしくは炭水化物を含む脂質または他の任意の二重層形成脂質（特に、半プロトン化液体脂肪酸）のグリセリド、イソプレノイド脂質、ステロイド、ステリンまたはステロールを含み、前記脂質
は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、または他のスフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質（セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマローゲンを含む）、ガングリオシド、および他の糖脂質もしくは合成脂質（特に、対応するスフィンゴシン誘導体を含むのもの）、または任意の糖脂質からなる群より選択され、ここで、２つの類似する鎖または異なる鎖が、（ジアシル化合物およびジアルケノイル化合物のように）バックボーンとエステル結合しているか、ジアルキル脂質のようにエーテル結合によりバックボーンに結合している。）
【請求項７２】界面活性剤または界面活性剤様物質は、好ましくは、非イオン界面活性剤、両性イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、または陽イオン界面活性剤、特に、脂肪酸、脂肪アルコール、アルキル−トリ／ジ／メチル−アンモニウム塩、アルキル硫酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩、グリココール酸塩、グリコデオキシコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩などの一価の塩、アシル−もしくはアルカノイル−ジメチル−アミノキシド（特に、ドデシル−ジメチル−アミノキシド）、アルキル−もしくはアルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、３−（アシルメチルアンモニオ）−アルカンスルホン酸塩、Ｎ−アシル−スルホベタイン、ポリエチレン−グリコール−オクチルフェニルエーテル（特に、ノナエチレン−グリコール−オクチルフェニルエーテル）、ポリエチレン−アシルエーテル（特に、ノナエチレン−ドデシルエーテル）、ポリエチレン−グリコール−イソアシルエーテル（特に、オクタエチレン−グリコール−イソトリデシルエーテル）、ポリエチレン−アシルエーテル（特に、オクタエチレンドデシルエーテル）、ポリエチレン−グリコール−ソルビタン−アシルエーテル（例えば、ポリエチレングリコール−２０−モノラウレート（Ｔｗｅｅｎ ２０）もしくはポリエチレングリコール−２０−ソルビタン−モノオレエート（Ｔｗｅｅｎ ８０））、ポリヒドロキシエチレン−アシルエーテル（特に、ポリヒドロキシエチレン−ラウリルエーテル、−ミリストイルエーテル、−セチルステアリルエーテル、もしくはオレオイルエーテル（例えば、ポリヒドロキシエチレン−４もしくは６もしくは８もしくは１０もしくは１２などのラウリルエーテル（Ｂｒｉｊシリーズ）、または例えば、ポリヒドロキシエチレン−８−ステアレート（Ｍｙｒｊ４５）、−ラウレート、もしくは−オレエート型の対応するエステル、またはポリエトキシル化ヒマシ油４０））、ソルビタン−モノアルキレート（例えば、ＡｒｌａｃｅｌもしくはＳｐａｎ）（特に、ソルビタン−モノラウレート）、アシル−またはアルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド（特に、デカノイル−またはドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド）、アルキル硫酸塩（塩）（例えば、ラウリル硫酸塩またはオレオイル硫酸塩）、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、タウリン酸ナトリウム、脂肪酸塩（例えば、エライジン酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム）、リゾリン脂質（例えば、ｎ−オクタデシレン（＝オレオイル）−グリセロホスファチジン酸、−ホスホリルグリセロール、または−ホスホリルセリン、ｎ−アシル（例えば、ラウリルまたはオレオイル）−グリセロ−ホスファチジン酸、−ホスホリルグリセロール、または−ホスホリルセリン、ｎ−テトラデシル−グリセロ−ホスファチジン酸、−ホスホリルグリセロール、または−ホスホリルセリン、対応するパルミトエロイル−、エライドイル−、バクセニル−リゾリン脂質または対応する短鎖リン脂質）、あるいは界面活性ポリペプチドであることを特徴とする請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】透過物の平均直径は、３０ｎｍ〜５００ｎｍであり、より好ましくは４０ｎｍ〜２５０ｎｍであり、さらにより好ましくは５０ｎｍ〜２００ｎｍであり、特に好ましくは６０ｎｍ〜１５０ｎｍであることを特徴とする請求項５９乃至７２に記載の方法。
【請求項７４】製剤中の小滴の総乾燥重量は、製剤総重量の０．０１重量％（ｗ％）〜４０重量％であり、より好ましくは０．１重量％〜３０重量％であり、最も好ましくは０．５重量％〜２０重量％の範囲であることを特徴とする請求項５９乃至７３に記載の方
法。
【請求項７５】少なくとも１つの界面活性（ｅｄｇｅ−ａｃｔｉｖｅ）物質もしくは界面活性剤および／または少なくとも１つの両親媒性物質ならびに／あるいは少なくとも１つの親水性の液体と薬剤とを（必要であれば別個に）混合して溶液を生成する場合、好ましくは、従来の駆動圧を使用した力学的エネルギー（例えば、振盪、攪拌、振動、ホモジナイゼーション、超音波処理、剪断、凍結融解、または濾過）の作用により、薬剤と会合するおよび／または薬剤を取り込む透過物の形成を後で誘導するように、得られる（部分的な）混合物または溶液は混ざり合うことを特徴とする請求項５９乃至７４に記載の方法。
【請求項７６】この両親媒性物質を、揮発性溶媒（例えば、アルコール、特に、エタノール）または他の薬学的に許容可能な有機溶媒（例えば、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（分子量２００〜４００Ｄ）もしくはグリセロール）、他の薬学的に許容可能な有機溶媒（例えば、過冷却気体、特に、超臨界ＣＯ₂））に溶解し、次に、最終調製物を作成する前に、これらの溶媒を、特に、蒸発または希釈により除去することを特徴とする請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】透過物の形成は、液相への必要とされる物質の添加、逆相からの蒸発、注入または透析により（必要に応じて、従来の（特に、低い（１ＭＰａ）または中間の（１０ＭＰａまで））駆動圧を使用した機械的ストレス（例えば、振盪、攪拌（特に、高速攪拌）、振動、ホモジナイゼーション、超音波処理、剪断、凍結融解、または濾過）の作用により）誘導されることを特徴とする請求項７３乃至７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】透過物の形成は、濾過により誘導され、濾過材の孔径は、０．０１μｍ〜０．８μｍであり、より好ましくは０．０２μｍ〜０．３μｍであり、最も好ましくは０．０５μｍ〜０．１５μｍであり、いくつかのフィルターを連続して使用してもよく、並列で使用してもよいことを特徴とする請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】薬剤と透過物は、
−透過物が形成した後に（例えば、薬学的に許容可能な液体（例えば、エタノール、１−プロパノールおよび２−プロパノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（分子量２００〜４００Ｄ）またはグリセロール）に溶解した薬物の溶液を懸濁媒質に注入した後に）、
−透過物の形成と同時に（必要に応じて、薬物共溶液と少なくともいくらかの透過物勾配を使用する）、
少なくとも部分的に会合されることを特徴とする請求項６０乃至７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】薬剤と会合する透過物は、製剤を投与する直前に、都合に応じて、適切な濃縮物または凍結乾燥物から調製されることを特徴とする請求項６０乃至７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】製剤は、特に、適宜、定量噴霧器、スペンダー、ローラー、スポンジ、または非閉塞性パッチを使用することにより、投与部位上での噴霧、塗布、回転、または拭き取りにより投与されることを特徴とする請求項６０乃至８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】障壁は、皮膚もしくは少なくとも部分的に角質化した内皮および／または鼻粘膜もしくは他の任意の粘膜であることがさらに好ましいことを特徴とする請求項６０乃至８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】透過物が、皮膚および／または少なくとも部分的に角質化した内皮の上に投与される場合、透過物の用量／面積は、好ましくは０．１ｍｇ／ｃｍ²（１平方センチメートルあたり０．１ｍｇ）〜４０ｍｇ／ｃｍ²であり、より好ましくは０．２５ｍｇ／ｃｍ²〜３０ｍｇ／ｃｍ²であり、さらにより好ましくは０．５ｍｇ／ｃｍ²〜１５ｍｇ／ｃｍ²であることを特徴とする請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】透過物が、鼻粘膜または他の粘膜の上に投与される場合、透過物の用量／面積は、０．０５ｍｇ／ｃｍ²（好ましくは１平方センチメートルあたり０．０５ｍｇ）〜２０ｍｇ／ｃｍ²であり、より好ましくは０．１ｍｇ／ｃｍ²〜１５ｍｇ／ｃｍ²であり、さらにより好ましくは０．５ｍｇ／ｃｍ²〜１
０ｍｇ／ｃｍ²であることを特徴とする請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】透過物が、植物体、植物の葉、または植物の針状葉の上に投与される場合、透過物の用量／面積は、好ましくは１平方センチメートルあたり０．０００１ｍｇ（ｍｇ／ｃｍ²）〜０．１ｍｇ／ｃｍ²であり、より好ましくは０．０００５ｍｇ／ｃｍ²〜０．０５ｍｇ／ｃｍ²であり、さらにより好ましくは０．００１ｍｇ／ｃｍ²〜０．０１ｍｇ／ｃｍ²であることを特徴とする請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】予防接種によりヒトまたは他の哺乳動物に免疫応答を生じさせるために用いられる請求項８２に記載の方法。
【請求項８７】ヒトまたは他の哺乳動物において治療効果を生じさせるために用いられる請求項５９に記載の方法。
【請求項８８】炎症性疾患、皮膚病、腎不全または肝不全、副腎機能不全、吸引症候群、ベーチェット症候群、咬傷および刺創、血液疾患（例えば、寒冷赤血球凝集素病、溶血性貧血、過好酸球増加症、再生不良性貧血、マクログロブリン血症、血小板減少性紫斑病）の治療のために、さらに、骨疾患、脳浮腫、コーガン症候群、先天性副腎皮質過形成、結合組織疾患（例えば、苔癬、紅斑性狼瘡、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎）、癲癇、眼疾患（例えば、白内障、グレーブス眼症、血管腫、ヘルペス感染、ニューロパシー、網膜血管炎、強膜炎）のために、いくつかの胃腸病（例えば、炎症性腸疾患、悪心および食道損傷）のために、高カルシウム血症、感染症（例えば、眼の感染症（伝染性単核球症の場合））のために、川崎病、重症筋無力症、様々な疼痛症候群（例えば、帯状疱疹後神経痛）のために、多発性神経炎、膵炎、呼吸器障害（例えば、喘息）のために、リウマチ性疾患および変形性関節症、鼻炎、サルコイドーシス、皮膚病（例えば、脱毛、湿疹、多形性紅斑、苔癬、天疱瘡および類天疱瘡、乾癬、壊疽性膿皮症、じんま疹）（甲状腺障害および血管障害の場合）の管理のために、用いられる請求項５９に記載の方法。

本発明によれば、前記の目的は、適応可能な半透過性の多孔性障壁を横断する透過物の流れを制御する方法により達成される。この方法は、
−凝集する傾向のある少なくとも２つの種類または形態の両親媒性物質を含む１層または数層の膜様コーティングで囲まれた液体小滴の形態で、透過物を極性液体に懸濁または分散させることにより、製剤を調製するステップと、
−障壁を横断する透過物の流れを制御するために、障壁の所定面積の上に投与しようとする透過物の用量を選択するステップと、
−前記多孔性障壁の前記面積上に、透過物を含む選択された用量の製剤を投与するステップとから成り、但し、
−前記少なくとも２つの物質は、極性液体中での溶解度が少なくとも１０倍異なり、かつ
−透過物は、障壁の孔を通過する薬剤輸送を可能にするか、もしくは透過物が孔に入った後に薬剤が障壁の孔を透過するのを可能にする。

本発明の別の重要な態様では、障壁を通過して薬剤を輸送することにより、薬剤を哺乳動物の身体または植物に投与する方法が提供される。ここで、障壁は、哺乳物の身体または植物の無傷の皮膚（皮）、粘膜、および／またはクチクラであり、薬剤は透過物と会合し、透過物は、皮膚の孔または粘膜内もしくはクチクラ内の通路を通過する薬剤輸送を可能にするか、あるいは透過物が孔を開いた後、および／または孔に入った後に、皮膚の孔への薬剤透過を可能にする。前記の方法は、
−凝集する傾向のある少なくとも２つの種類または形態の両親媒性物質を含む１層または数層の膜様コーティングで囲まれた液体小滴の形態で、透過物を極性液体に懸濁または分散させることにより、製剤を調製するステップと、
−障壁を横断する透過物の流れを制御するために、障壁の所定面積上に投与しようとする透過物の用量を選択するステップと、
−前記多孔性障壁の前記面積の上に、透過物を含む選択された用量の製剤を投与するステップから成り、但し、
−前記少なくとも２つの物質は、極性液体中での溶解度が少なくとも１０倍、異なり、かつ
−透過物は、障壁の孔を通過する薬剤輸送を可能にするか、もしくは透過物が孔に入った後に、薬剤が障壁の孔を透過するのを可能にする。

透過物の平均直径は、３０ｎｍ〜５００ｎｍであり、より好ましくは４０ｎｍ〜２５０ｎｍであり、さらにより好ましくは５０ｎｍ〜２００ｎｍであり、特に好ましくは６０ｎｍ〜１５０ｎｍである。
次に、製剤中の小滴の総乾燥重量は、製剤総重量の０．０１重量％（ｗ％）〜４０重量％であり、より好ましくは０．１重量％〜３０重量％であり、最も好ましくは０．５重量％〜２０重量％の範囲になるように選択される。