ES2916803T3 - Formulaciones vesiculares para su uso en el tratamiento del dolor o de la movilidad reducida de una articulación - Google Patents

Formulaciones vesiculares para su uso en el tratamiento del dolor o de la movilidad reducida de una articulación Download PDF

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Abstract

La presente invención se relaciona con las formulaciones vesiculares para su uso en el tratamiento del dolor y/o la movilidad reducida asociada con una pérdida de lubricación y/o integridad estructural y/o hinchazón de una estructura de colágeno. También se relaciona con un método para tratar el dolor, como el dolor en las articulaciones o la tendinitis, que comprende una administración tópica de una formulación vesicular de acuerdo con la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones vesiculares para su uso en el tratamiento del dolor o de la movilidad reducida de una articulación
La presente invención se refiere a formulaciones vesiculares para su uso en el tratamiento de la movilidad reducida asociada a una pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón de una estructura de colágeno. También se describe en la presente memoria un procedimiento de tratamiento del dolor, como el dolor articular o la tendinitis, que comprende la administración tópica de una formulación vesicular para su uso de acuerdo con la invención.
En las articulaciones sanas (como la rodilla), los huesos no están conectados directamente, sino que están unidos por un tejido conectivo que forma una cápsula alrededor de los extremos de los huesos. Una capa de cartílago (que comprende colágeno como tejido principal, así como proteoglicanos y elastinas) cubre los extremos de los huesos dentro de la articulación. La zona entre los huesos, dentro de la cápsula, está llena de líquido sinovial. La superficie de la capa de cartílago que se encuentra en el extremo de cada hueso está recubierta por una capa de fosfolípidos que están anclados dentro de la estructura del cartílago. La cabeza hidrofílica de cada molécula se orienta hacia el espacio sinovial y cada una está altamente hidratada, lo que permite el libre movimiento de la articulación sin dolor ni molestias. Cuando los fosfolípidos de la superficie del cartílago se agotan, en una articulación sana se reponen con los fosfolípidos presentes en el líquido sinovial. El cartílago articular, al igual que otros materiales de colágeno como los ligamentos y los tendones, está formado por una matriz de moléculas estructurales y material celular. Una molécula estructural integral es el proteoglicano, que está muy hidratado debido a que la molécula está muy sulfatada. La naturaleza hidroscópica de estas subunidades estructurales confiere al cartílago y a otros materiales de colágeno una gran resistencia a la tracción.
En una articulación dañada, por ejemplo debido a la osteoartritis, el uso excesivo, el exceso de peso, etc., se produce una inflamación. Un factor de la cascada de la inflamación es el aumento de las fosfolipasas. Estas enzimas descomponen los fosfolípidos de la superficie del cartílago y en el líquido sinovial, lo que provoca la ruptura de los lípidos y, por tanto, la degradación de la capa protectora entre las capas del cartílago. Esta pérdida de protección conduce a un mayor daño progresivo del cartílago por medio de la erosión y la fricción, lo que provoca dolor y/o reducción de la movilidad de la articulación. En la osteoartritis (OA), por ejemplo, las moléculas de proteoglicano (un factor clave de la integridad estructural) se rompen y se fragmentan. Esta degradación reduce la capacidad de agua y, por tanto, el contenido de agua de los componentes colágenos de la articulación, con lo que se pierde el soporte estructural. A través de este mecanismo, la integridad estructural de diversas estructuras articulares, como el cartílago articular, los ligamentos, las membranas articulares, etc., se ve comprometida, lo que provoca diversos síntomas de OA, como dolor, pérdida de movilidad e hinchazón. La degradación de las articulaciones provoca dolor a través de la liberación de mediadores del dolor de las células destruidas. La pérdida de integridad estructural contribuye a una mayor destrucción celular y, macroscópicamente, a la degradación de la articulación, factores ambos que aumentan la liberación de mediadores del dolor.
En la actualidad, el dolor se controla mediante la medicación con analgésicos y/o antiinflamatorios. Como alternativa, se puede inyectar regularmente ácido hialurónico, un polímero, en la cápsula sinovial para mejorar la lubricación temporal de la articulación. Sin embargo, el procedimiento es doloroso en sí mismo, ya que implica la inyección del polímero mediante una aguja de gran calibre directamente en la articulación. El procedimiento debe repetirse mensualmente o hasta tres veces al mes y sólo puede realizarlo un médico especializado u otro profesional de la medicina. Está claro que esto dista mucho de ser lo ideal para controlar el dolor articular a largo plazo.
El dolor articular y/o la reducción de la movilidad también pueden deberse a la pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o a la hinchazón debidas a la degradación o a la falta de una proteína llamada lubricina, un proteoglicano del que se cree que ayuda al libre movimiento de las articulaciones, y que se encuentra en el líquido sinovial. La formulación vesicular utilizada de acuerdo con la invención puede proporcionar lubricación y, por tanto, alivio del dolor, cuando la lubricina está agotada. La formulación de uso de acuerdo con la invención puede proporcionar un aumento de la movilidad articular.
El síndrome del túnel carpiano puede ser causado por una inflamación en la muñeca, que provoca la acumulación de presión alrededor de los nervios. La presente invención puede proporcionar una lubricación alrededor de los tendones y ligamentos de la muñeca, permitiendo que la inflamación disminuya y reduzca la presión sobre los nervios, y por lo tanto reduciendo el dolor, y aumentando la movilidad.
También se sabe que los liposomas especializados pueden proporcionar una película lubricante para mitigar los efectos del daño inflamatorio. (Sivan, S. et al (2010) Longmuir, 26(2), 1107-1116). Sin embargo, estos requerirían una inyección intraarticular para hacer llegar los liposomas al lugar del daño. Se trataría de un procedimiento mensual, con toda probabilidad. El procedimiento es el mismo que se ha descrito anteriormente, y por lo tanto es incómodo y doloroso para el paciente. Los liposomas, para ser eficaces, también deben estar muy hidratados, ser muy compresibles y ser muy estables. Las vesículas que carezcan de alguna de estas propiedades no proporcionarán una lubricación adecuada para superar la falta de lubricación natural en la articulación inflamada.
Por lo tanto, la presente invención proporciona una formulación vesicular que consiste esencialmente en uno o más fosfolípidos, uno o más tensioactivos no iónicos y un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente contiene además uno o más de los siguientes ingredientes: cosolventes, quelantes, amortiguadores, antioxidantes, conservantes, microbicidas, emolientes, humectantes, lubricantes y espesantes, para su uso en el tratamiento de la movilidad reducida asociada a una pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón de una estructura de colágeno en un animal, mediante la aplicación tópica de la formulación vesicular a la piel que rodea la estructura de colágeno.
También se describe en la presente memoria una formulación vesicular que comprende un fosfolípido y un tensioactivo para su uso en el tratamiento del dolor y/o la reducción de la movilidad asociados a la pérdida de lubricación, así como a la pérdida de la integridad estructural y/o la hinchazón de una estructura de colágeno en un animal, mediante la aplicación tópica de la formulación vesicular en la piel que rodea la estructura de colágeno. La estructura de colágeno puede ser un cartílago dentro de una articulación o puede ser un tendón o un ligamento.
La formulación vesicular para su uso de acuerdo con la invención puede ser útil en la prevención o el tratamiento del bloqueo articular o la congelación articular (es decir, la inmovilidad de una articulación) asociados a una pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón de una estructura de colágeno en un animal.
El experto aprecia que el dolor debido a la pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón puede tratarse independientemente de la movilidad reducida debida a la pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón. La presente invención se refiere al tratamiento del dolor, de la movilidad reducida o de una combinación de dolor y movilidad reducida. La mejora del nivel de dolor puede dar lugar a un aumento de la movilidad y viceversa. Una pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o una inflamación pueden provocar una pérdida de movilidad pero poco dolor o viceversa. Así, la presente invención puede ser útil para el tratamiento del dolor y/o la movilidad reducida.
La formulación vesicular para su uso de acuerdo con la invención puede tratar el dolor y/o la movilidad reducida debidos a una pérdida de lubricación o debidos a una pérdida de integridad estructural o una combinación de pérdida de lubricación e integridad estructural. En otras palabras, el dolor y/o la reducción de la movilidad pueden tratarse abordando la pérdida de lubricación o abordando la pérdida de integridad estructural, con el uso de la formulación vesicular.
La pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón pueden deberse a la degradación de los fosfolípidos en la superficie del cartílago dentro de una articulación o deberse al agotamiento de los fosfolípidos dentro del líquido sinovial en una articulación.
En el caso de un tendón o un ligamento, la pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón pueden deberse al agotamiento de fosfolípidos entre el tendón o el ligamento y una superficie sobre la que se mueve.
En la presente invención, la movilidad reducida se trata mediante la suplementación para la viscosidad.
Se describe en la presente memoria una formulación vesicular que comprende un fosfolípido y un tensioactivo para su uso en el tratamiento del dolor articular y/o la movilidad reducida. El dolor articular y/o la reducción de la movilidad pueden estar asociados a una reducción de los fosfolípidos en el líquido sinovial y/o a la osteoartritis o la artritis reumatoide. La articulación puede ser una rodilla, una cadera, un hombro, un codo, una muñeca, un tobillo, una mano, un dedo, un pie o cualquier otro punto de articulación, por ejemplo entre las vértebras y los discos intervertebrales.
La invención también proporciona una formulación vesicular que comprende un fosfolípido y un tensioactivo para su uso en el tratamiento de la tendinitis o para el tratamiento del síndrome del túnel carpiano.
El animal que se va a tratar puede ser un humano, un animal de compañía o un animal agrícola. La evidencia anecdótica sugiere que la artritis en gatos y perros puede ser tratada con éxito de acuerdo con la invención.
Cuando el animal que se va a tratar es un humano, la invención puede ser útil para aquellos pacientes de 45 a 85 años, 50 a 80 años, 55 a 75 años o 60 a 65 años. El paciente humano puede ser hombre o mujer.
También se describe en la presente memoria un procedimiento para tratar el dolor y/o la reducción de la movilidad asociados a una pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón de una estructura de colágeno que comprende la aplicación tópica de una formulación vesicular que comprende un fosfolípido y un tensioactivo a la piel que rodea la estructura de colágeno.
También se describe en la presente memoria un procedimiento para tratar la osteoartritis, el síndrome del túnel carpiano o la tendinitis, que comprende la aplicación tópica de una formulación vesicular que comprende un fosfolípido y un tensioactivo en la piel que rodea la estructura de colágeno.
Todas las características del primer aspecto se aplican al segundo y tercer aspectos de la invención, mutatis mutandis.
El documento de EE.UU. No 6.165.500 describe una preparación para la aplicación de agentes que están provistos de estructuras similares a membranas, que consisten en una o varias capas de moléculas anfifílicas, o una sustancia portadora anfifílica, en particular para transportar el agente dentro y a través de barreras naturales como la piel y materiales similares. Estas formulaciones de TransfersomeMR están formadas por uno o varios componentes, más comúnmente una mezcla de sustancias básicas, una o varias sustancias activas en los bordes, y agentes.
La publicación del documento de EE.UU. No US 2004/0071767 describe formulaciones de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) basadas en agregados complejos con al menos tres componentes anfifáticos suspendidos en un medio farmacéuticamente aceptable.
La publicación del documento de EE.UU. No US 2004/0105881 describe agregados de superficie extendida, suspendibles en un medio líquido adecuado y que comprenden al menos tres anfifatos (componentes anfifáticos) y que son capaces de mejorar el transporte de activos a través de barreras semipermeables, como la piel, especialmente para la aplicación in vivo no invasiva de fármacos, mediante la penetración de la barrera por dichos agregados. El documento WO 2010/140061 describe el uso de formulaciones vesiculares "vacías" para el tratamiento del dolor de tejidos profundos. El documento WO 2011/022707 describe el uso de las mismas vesículas "vacías" para el tratamiento de trastornos relacionados con deficiencias de ácidos grasos e, inter alia, trastornos relacionados con la inflamación.
Ninguno de estos documentos revela o enseña el uso de formulaciones vesiculares para el tratamiento del dolor y/o la reducción de la movilidad causados por una pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón de una estructura de colágeno.
La citación de cualquier referencia en esta sección de la solicitud no constituye una admisión de que la referencia es técnica previa de la solicitud.
La presente invención se refiere a una formulación vesicular que comprende un fosfolípido y un tensioactivo para su uso en el tratamiento de la movilidad reducida asociada a una pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón de una estructura de colágeno. Las formulaciones vesiculares se describen en el documento WO2011/022707 y en el documento WO2010/140061 y a lo largo de esta solicitud. La formulación puede ser una crema, una loción, una pomada, un gel, una solución, un atomizado, una laca o una solución formadora de película.
La formulación vesicular no necesita contener ningún ingrediente farmacéuticamente activo conocido. La formulación puede no contener ningún ingrediente farmacéuticamente activo conocido y reconocido en la prevención o el tratamiento del dolor, la reducción de la movilidad o la inflamación.
La presente invención es útil en un procedimiento de tratamiento de la movilidad reducida debida a una pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón de una estructura de colágeno, comprendiendo el procedimiento la administración tópica de una formulación de acuerdo con la invención, a la piel que rodea la estructura de colágeno en un paciente que la necesita.
En la presente memoria se describen formulaciones vesiculares que comprenden uno o más fosfolípidos y uno o más tensioactivos que son eficaces para la entrega de ácidos grasos y/o fosfolípidos, en el tratamiento del dolor y/o la reducción de la movilidad causados por una pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón de una estructura de colágeno. Estas formulaciones vesiculares son adecuadas para la administración tópica.
Las formulaciones descritas en la presente memoria son formuladas preferentemente en ausencia de cualquier agente farmacéutico activo, es decir, cualquier agente farmacéuticamente activo no lipídico y no tensioactivo. Sin embargo, puede ser posible incluir un agente activo dentro de la pared estructural o lumen de las vesículas de la formulación. Estos agentes pueden incluir un analgésico, un antiinflamatorio, un esteroide o proteínas terapéuticas.
Un agente farmacéuticamente activo se define aquí como un agente que tiene actividad farmacológica, metabólica o inmunológica.
A pesar de la falta de un agente farmacéuticamente activo reconocido, las vesículas provocan un efecto terapéutico, a saber, el tratamiento del dolor y/o la reducción de la movilidad asociados a la pérdida de lubricación y/o de la integridad estructural y/o la hinchazón de una estructura de colágeno. Sin pretender estar ligados a ninguna teoría, el solicitante cree que los propios componentes de la vesícula son responsables de este efecto.
La formulación vesicular para su uso en la invención consiste esencialmente en uno o más fosfolípidos y uno o más tensioactivos y un portador farmacéuticamente aceptable.
La formulación vesicular para su uso de acuerdo con la invención puede contener opcionalmente uno o más de los siguientes ingredientes: cosolventes, quelantes, amortiguadores, antioxidantes, conservantes, microbicidas, emolientes, humectantes, lubricantes y espesantes.
La formulación vesicular para su uso de acuerdo con la invención es capaz (sin pretender estar limitados por la teoría) de lograr su función a través de las propiedades únicas de las vesículas de varias capas, las vesículas bicapa, las micelas o los agregados compuestos de tensioactivo y lípido ("vesículas"), como la fosfatidilcolina de soja. La singularidad de las vesículas deriva de la inclusión en la formulación de una cantidad específica de tensioactivo, que modifica la membrana fosfolipídica hasta el punto de que las vesículas resultantes se encuentran en un estado cristalino líquido permanente y, dado que el tensioactivo también confiere estabilidad a la membrana, las vesículas son ultrahidratadas, deformables y estables (tienen una rigidez reducida sin romperse). El tensioactivo puede ser no iónico.
La formulación vesicular contiene vesículas suspendidas en un amortiguador acuoso que se aplica tópicamente. Las vesículas son altamente hidrofílicas y esta propiedad, junto con su muy alta deformabilidad, es clave para su capacidad de ser transportadas a través de la piel y dentro del tejido para lubricar las estructuras de colágeno. Cuando la formulación para su uso de acuerdo con la invención se aplica a la piel y se deja secar, la fuerza motriz de rehidratación de las vesículas, combinada con su deformabilidad, da lugar a un movimiento de las vesículas hacia zonas de mayor contenido de agua en la barrera de permeabilidad de la piel y por debajo de ella. Esto impulsa su movimiento a través de los poros de la piel y las brechas intracelulares. La proporción específica de lípido a tensioactivo facilita la entrega transdérmica de las vesículas.
Una vez que atraviesan la piel, las vesículas para uso de acuerdo con la invención (a veces denominadas "deformasomas") se presentan finalmente como vesículas intactas. La eliminación eficaz de las vesículas no se produce a través de la microvasculatura sanguínea cutánea (capilares) debido a su tamaño relativamente grande, pero se supone que son transportadas con el líquido intersticial a otros tejidos y/o a tejidos más profundos, por debajo del lugar de aplicación dérmica. Varios estudios clínicos realizados con vesículas para su uso de acuerdo con la invención etiquetadas con una molécula marcadora (terbinafina) mostraron que las vesículas no entraban en la vasculatura porque, tras la aplicación tópica, se observaban altas concentraciones de la molécula marcadora a nivel local con una absorción sistémica mínima (al nivel de detección o por debajo de él). Debido a la naturaleza altamente deformable de las vesículas, son capaces de penetrar en el tejido desde la piel hasta la cápsula sinovial u otras estructuras que contienen colágeno. En este caso, las vesículas se deforman en una estructura laminar aplanada para presentar los grupos de cabeza altamente hidrofílicos e hidratados de los fosfolípidos a la superficie de la estructura de colágeno, ya sea dentro de una articulación en forma de cartílago o de un tendón o ligamento, en la superficie de o dentro de los huesos, (como en el síndrome del túnel carpiano).
De nuevo, sin pretender estar limitado por la teoría, la pérdida de lubricación y/o de integridad estructural pueden abordarse mediante la sustitución de los componentes perdidos de la membrana. Las vesículas para su uso de acuerdo con la invención pueden ser capaces de reparar las membranas sinoviales o protectoras alrededor de una estructura de colágeno (como el cartílago o los tendones/ligamentos, respectivamente) proporcionando un soporte estructural para evitar una mayor pérdida de los constituyentes lubricantes, estructurales o protectores de la articulación o de los factores asociados a los tendones/ligamentos.
Las vesículas de la formulación vesicular para su uso en la invención están altamente hidratadas y son capaces de penetrar en las estructuras de colágeno porosas de las articulaciones. Una vez que ocupan la matriz extracelular, las vesículas pueden proporcionar hidratación y apoyo al material colágeno, restaurando así la integridad articular perdida como consecuencia, por ejemplo, de la OA.
La restauración de la integridad estructural del cartílago y de otras estructuras articulares de colágeno puede reducir síntomas como el dolor, mientras que la restauración de la integridad de las estructuras limítrofes, como la membrana sinovial, puede reducir el derrame y, posteriormente, la inflamación articular.
Además, las vesículas para su uso de acuerdo con la invención pueden penetrar en una matriz de colágeno (por ejemplo, la tapa cartilaginosa de un hueso largo) para proporcionar un nanoandamio o nanosoporte a dicha estructura de colágeno que ha perdido su integridad estructural.
También se describe en la presente memoria un paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes llenos de la formulación para su uso de acuerdo con la invención, e instrucciones para la administración de la formulación a un paciente o sujeto que la necesite, para el tratamiento del dolor y/o la reducción de la movilidad asociados a la falta de lubricación. En diversas realizaciones, el envase comprende una formulación en forma de suspensión, emulsión, gel, crema, loción, atomizado, solución formadora de película o laca. Los empaques o kits pueden utilizarse en cualquiera de los procedimientos o usos descritos anteriormente.
También se describe en la presente memoria un procedimiento para el tratamiento del dolor y/o la reducción de la movilidad asociados a la falta de lubricación de las estructuras de colágeno, en el que las formulaciones vesiculares se administran por vía tópica durante un período de una o más semanas, por ejemplo, durante al menos cinco semanas, seis semanas, siete semanas, ocho semanas, nueve semanas, diez semanas, once semanas, o doce semanas, dieciséis semanas, veinticuatro semanas, cuatro meses, seis meses, ocho meses, diez meses, un año, dos o más años, o indefinidamente. La formulación puede administrarse una, dos, tres o más veces al día. Alternativamente, la formulación puede administrarse en días alternos, dos o tres veces por semana, una vez por semana o con menor frecuencia, según sea necesario.
En una realización, se administra al paciente una dosis de 0,1 a 10 gramos de la formulación para uso de acuerdo con la invención. La dosis puede ser de 1 a 10 gramos, o de 1 a 5 gramos o aproximadamente 1 gramo, 2 gramos, 3 gramos, 4 gramos, 5 gramos, 6 gramos, 7 gramos, 8 gramos, 9 gramos o 10 gramos. En algunas realizaciones, la dosis se mide como el peso total del deformasoma. En algunas realizaciones, la dosis se mide como el peso total del (de los) lípido(s) y del (de los) tensioactivo(s) en el deformasoma. La dosis puede administrarse una o dos veces al día para el tratamiento del dolor asociado a la pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón. La dosis puede administrarse una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete veces por semana de acuerdo con la invención. La dosis puede administrarse todos los días, por día intermedio, o dos o tres veces por semana, de acuerdo con la invención.
La formulación se aplica tópicamente a la piel que rodea la estructura de colágeno donde el paciente siente dolor. Por ejemplo, cuando el dolor es articular y la movilidad reducida es la rigidez articular, la piel que rodea la articulación de la rodilla, la muñeca, el hombro, el tobillo, la cadera, el codo o la espalda. Como alternativa, la formulación puede aplicarse en la piel de la espinilla, el muslo, la parte inferior o superior del brazo, la espalda, etc., en caso de dolor debido a la tendinitis. La formulación puede aplicarse a cualquier superficie externa de la piel.
En algunas realizaciones, el lípido de la composición farmacéutica es un fosfolípido. En algunas realizaciones, el segundo lípido es un lisofosfolípido. En algunas realizaciones, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico.
En algunas realizaciones, las composiciones para uso de acuerdo con la invención forman vesículas u otros agregados de superficie extendida (ASE), en los que las preparaciones vesiculares tienen una capacidad de permeación mejorada a través de las barreras semipermeables, como la piel. La adaptabilidad y la deformabilidad de las vesículas permiten que éstas penetren por debajo de la piel hasta el músculo y la propia articulación, sin embargo, el tamaño de la vesícula impide la penetración en la vasculatura y, en consecuencia, impide la administración sistémica. Sin limitarse a ningún mecanismo de acción, las formulaciones para su uso de acuerdo con la invención son capaces de formar vesículas caracterizadas por su deformabilidad y/o adaptabilidad. La adaptabilidad o deformabilidad de las vesículas puede estar determinada por la capacidad de las vesículas de penetrar una barrera con poros que tengan un diámetro medio de poros menor que el diámetro medio de la vesícula antes de la penetración. El diámetro del poro puede ser al menos un 50% menor que el diámetro medio de la vesícula.
En general, la nomenclatura utilizada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química medicinal y farmacología descritos en la presente memoria son aquellos bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen en general el mismo significado que se entiende comúnmente por una persona con conocimientos ordinarios en la técnica a la que pertenece esta divulgación.
La invención puede utilizarse en cualquier animal que sufra de dolor o movilidad reducida causados por la falta de lubricación de una estructura de colágeno. Por ejemplo, la invención es útil para el tratamiento de seres humanos, o de un animal de compañía (por ejemplo, un gato, un perro o un caballo) o de un animal agrícola.
Tal como se utiliza en la presente memoria, una "cantidad suficiente" "cantidad eficaz para" o "cantidad suficiente para" lograr un resultado particular se refiere a una cantidad de la formulación de la invención que es eficaz para producir un efecto deseado, que es opcionalmente un efecto terapéutico (es decir, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz). De forma alternativa, una cantidad "terapéuticamente eficaz" es una cantidad que proporciona cierto alivio, mitigación y/o disminución en al menos un síntoma clínico. Los síntomas clínicos asociados al trastorno que puede tratarse con los procedimientos de la invención son bien conocidos por los expertos en la técnica. Además, los expertos en la técnica apreciarán que los efectos terapéuticos no necesitan ser completos o curativos, siempre que se proporcione algún beneficio al sujeto. Por ejemplo, una "cantidad suficiente" o "una cantidad suficiente para" puede ser una cantidad que sea eficaz para tratar los síntomas de dolor asociados a la falta de lubricación de una estructura de colágeno.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "movilidad reducida" se refiere a la reducción de la movilidad de la articulación, en comparación con una articulación sana, cuando la estructura de colágeno está dentro de una articulación. Esto también puede denominarse "rigidez articular". La invención permite mejorar la movilidad y la rigidez de manera que es más fácil mover la articulación afectada por una pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón, tras la administración de la formulación vesicular. Así, se mejora la función física de una articulación. La formulación vesicular para su uso de acuerdo con la invención puede prevenir el bloqueo o la congelación articulares, que puede producirse si la movilidad reducida se deja sin tratar. El bloqueo o congelación de la articulación, tal como se utiliza en la presente memoria, significa la incapacidad de mover o doblar la articulación en cuestión. Cuando la estructura de colágeno es un tendón o un ligamento, la reducción de la movilidad también puede deberse al dolor o a las molestias asociadas a la tendinitis, o a un ligamento en el que el dolor no está localizado o asociado a una articulación específica.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el dolor o la movilidad reducida debidos a una pérdida de lubricación significa que el dolor o la movilidad reducida están asociados a la fricción dentro de una articulación debida a una degradación del cartílago de la articulación, o a la fricción causada por la degradación del colágeno o de los elementos/membranas de protección de un tendón o ligamento.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "integridad estructural" significa la integridad del cartílago articular, o de las membranas sinoviales, o de las membranas que rodean los tendones o los ligamentos. Una pérdida de integridad estructural es utilizada en la presente memoria para significar que la estructura de colágeno a la que se refiere este término se ha visto comprometida, por ejemplo, por la pérdida o degradación de una o más proteínas estructurales (como el proteoglicano) o la pérdida o degradación de uno o más componentes de la membrana (como los fosfolípidos). Cuando se refiere a las articulaciones, la pérdida de integridad puede estar asociada a la destrucción del cartílago, empezando por la descomposición y la liberación del proteoglicano, lo que lleva a la destrucción del colágeno tipo II y a la pérdida total o parcial de la matriz cartilaginosa. Debido a la naturaleza de crecimiento lento del cartílago, la degradación ocurre usualmente a un ritmo mayor, lo que conduce a la reducción neta de las estructuras cartilaginosas en las articulaciones afectadas. La formulación vesicular para su uso de acuerdo con la presente invención permite, por tanto, que el proceso natural de curación del cuerpo se "ponga al día" proporcionando apoyo a la matriz del cartílago, evitando una mayor degradación.
La hinchazón, tal como se utiliza en el contexto de la invención, se refiere a la hinchazón a través de la efusión (fuga de líquido en la articulación), que puede ocurrir cuando la integridad estructural de la membrana sinovial está comprometida. El aumento del contenido de fluido en la articulación aumenta la presión hidrostática, lo que hace que el daño a la articulación sea aún mayor.
Tal y como se utilizan en la presente memoria, los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento de" significan que la gravedad de la afección de un sujeto se reduce o al menos parcialmente mejora o alivia, y/o que se consigue algún alivio, mitigación o disminución de al menos un síntoma clínico y/o que hay una inhibición o retraso en la progresión de la afección y/o retraso en la progresión de la aparición de la enfermedad o dolencia. Los términos "tratar", "tratando" 0 "tratamiento de" también significan manejar el estado de la enfermedad.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "farmacéuticamente aceptable" cuando se utiliza en referencia a las formulaciones para su uso de acuerdo con la invención, denota que una formulación no da lugar a un nivel inaceptable de irritación en el sujeto al que se administra la formulación. preferentemente, dicho nivel será lo suficientemente bajo como para proporcionar una formulación adecuada para la aprobación de las autoridades reguladoras.
Tal como se utiliza en la presente memoria con respecto a los valores numéricos, el término "aproximadamente" significa un intervalo que rodea a un valor numérico particular que incluye el que se esperaría que resultara de un error experimental normal al realizar una medición. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" cuando se utiliza en conexión con un valor numérico particular, significa -20%, a menos que se indique específicamente que es -1%, -2%, -3%, -4%, -5%, -10%, -15%, o -20% del valor numérico.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado, lineal o ramificado, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, como se describe en la presente memoria. El término "alquilo" también abarca los alquilos lineales y ramificados, a menos que se especifique de otro modo. En ciertas realizaciones, el alquilo es un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal que tiene de 1 a 20 (C1-20), de 1 a 15 (C1-15), de 1 a 12 (C1-12), de 1 a 10 (C1-10), o de 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Tal y como se utiliza en la presente memoria, los grupos alquilos lineales C1-6 y ramificados C3-6 también se denominan "alquilos inferiores". Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo (incluyendo todas las formas isoméricas), n-propilo, isopropilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas), n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas) y hexilo (incluyendo todas las formas isoméricas). Por ejemplo, C1-6 alquilo se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o a un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. Se entiende en las técnicas químicas, que el uso de las cadenas más largas descritas en la presente memoria puede ser apropiado, o apropiado sólo en cantidades limitadas, dentro de una molécula, para que las propiedades de la molécula resultante (como la solubilidad) sean apropiadas para el uso. Por lo tanto, aunque los expertos en la técnica pueden utilizar los sustituyentes alquílicos de mayor longitud mencionados anteriormente, se utilizarán sólo cuando sean apropiados para proporcionar la función deseada.
El término "arilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o a un grupo aromático monovalente multicíclico que contiene al menos un anillo de hidrocarburo aromático. En ciertas realizaciones, el arilo tiene de 6 a 20 (C6-20), de 6 a 15 (C6-15), o de 6 a 10 (C6-10) átomos de anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo y terfenilo. Los arilos también se refieren a anillos de carbono bicíclicos o tricíclicos, en los que uno de los anillos es aromático y los otros pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o tetrahidronaftilo (tetralinilo). En ciertas realizaciones, el arilo también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en la presente memoria.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático multicíclico que contiene al menos un anillo aromático, en el que al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos de S, y/o de uno a cuatro átomos de N, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. El heteroarilo puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo cual da como resultado la creación de un compuesto estable. En ciertas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10 átomos de anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo. Ejemplos de grupos heteroarilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolicinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, ticnopiridinilo, dihidroisoindolilo y tetrahidroquinolinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, carbazolilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo y xantenilo. En ciertas realizaciones, el heteroarilo también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Z como se describe en la presente memoria.
El término "alquenoilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a -C(O)-alquenilo. El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, de uno a cinco, enlaces dobles carbono-carbono. El alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Z como se describe en la presente memoria. El término "alquenilo" también abarca los radicales que tienen configuraciones "cis" y "trans", o alternativamente, configuraciones "Z" y "E", como aprecian los expertos en la técnica. Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "alquenilo" abarca tanto el alquenilo lineal como el ramificado, a menos que se especifique de otro modo. Por ejemplo, alquenilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o a un radical hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el alquenilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal de 2 a 30 (C2-30), 2 a 24 (C2-24), 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 12 (C2-12), 2 a 10 (C2-10), o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de 3 a 30(3-30), 3 a 24 (C3-24), de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10) o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo y 4-metilbutenilo. En ciertas realizaciones, el alquenoilo es monoalquenoilo, que contiene un enlace doble carbono-carbono. En ciertas realizaciones, el alquenoilo es di-alquenoilo, que contiene dos enlaces dobles carbono-carbono. En ciertas realizaciones, el alquenoilo es poli-alquenoilo, que contiene más de dos enlaces dobles carbono-carbono.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillos monocíclicos no aromáticos y/o a un sistema de anillos multicíclicos que contiene al menos un anillo no aromático, en el que uno o más de los átomos del anillo no aromático son heteroátomos seleccionados independientemente de O, S o N; y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6 átomos de anillo. En ciertas realizaciones, el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir un sistema de anillos fusionados o con puente, y en el que los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, y algunos anillos pueden ser parcial o totalmente saturados, o aromáticos. El heterociclilo puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé lugar a la creación de un compuesto estable. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azepinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, benzoisoxazolilo, benzisoxazinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzofuranilo, benzonaftofuranilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, [beta]-carbolinilo, carbazolilo, chromanilo, cromonilo, cinolinilo, cumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzisotiazinil. dihidrobenzisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, dioxolanilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirazolilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzotetrahidro furanilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, isochromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morpholinilo, naftyridinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxadiazolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolopiridinilo, oxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenanthridinilo, fenathrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridopiridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinil. quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidro furanilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrazolilo, tiadiazolopirimidinilo, tiadiazolilo, tiamorpholinilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienil triazinilo, triazolilo, and 1,3,5-tritianil. En ciertas realizaciones, el heterocíclico también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Z como se describe en la presente memoria. El término "halógeno", "'haluro" o "halo" se refiere al flúor, cloro, bromo y/o yodo.
El término "opcionalmente sustituido" pretende indicar que un grupo, incluyendo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Z, donde cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, OXO, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo
Ca-14, aralquilo C7-14, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NRcS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re y -S(O)2Re, y -S(O)2NRfRg, donde cada Re, Rf, Rg y Rh es independi alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo Ca-i4, aralquilo C7-14, heteroarilo o heterociclilo; o Rf y Rg, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclilo.
El término "solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en la presente memoria o a una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es el agua, el disolvente es un hidrato.
De acuerdo con esta divulgación, el término "que comprende" es inclusivo o de extremo abierto y no excluye elementos o pasos del procedimiento adicionales y no citados; el término "que consiste en" excluye cualquier elemento, paso o ingrediente no especificado; y el término "que consiste esencialmente en" excluye cualquier elemento, paso o ingrediente que cambie materialmente una característica básica de la invención.
En algunas realizaciones, la formulación para su uso de acuerdo con la invención comprende al menos un fosfolípido, al menos un tensioactivo no iónico, opcionalmente suspendido en un medio farmacéuticamente aceptable, preferentemente una solución acuosa, preferentemente con un pH que varía entre 3,5 y 9,0, preferentemente entre 4 y 7,5. La formulación para su uso de acuerdo con la invención puede contener opcionalmente amortiguadores, antioxidantes, conservantes, microbicidas. antimicrobianos, emolientes, codisolventes, y/o espesantes. En algunas realizaciones, la formulación para uso de acuerdo con la invención comprende una mezcla de más de un fosfolípido.
En algunas realizaciones, la formulación para su uso de acuerdo con la invención consiste esencialmente en al menos un fosfolípido, al menos un tensioactivo no iónico, un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, amortiguadores, antioxidantes, conservantes, microbicidas, antimicrobianos, emolientes, codisolventes y/o espesantes. En algunas realizaciones, la formulación para el uso de acuerdo con la invención consiste en al menos un fosfolípido, al menos un tensioactivo no iónico, un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más de los siguientes: amortiguadores, antioxidantes, conservantes, microbicidas, antimicrobianos, emolientes, codisolventes y espesantes.
En el sentido de esta divulgación, un "lípido" es cualquier sustancia que tiene propiedades similares a las de una grasa.
Por regla general, tiene un grupo apolar extendido (la "cadena", X) y, generalmente, también una parte hidrofílica polar y soluble en agua, el grupo "cabeza" (Y) y tiene la fórmula básica I:
X-Yn (I)
en la que n es igual o mayor que cero.
Los lípidos con n=0 se denominan lípidos apolares y los lípidos con n>1 se denominan lípidos polares. En este sentido, todas las sustancias anfofílicas, incluyendo, pero sin limitarse a los glicéridos, los glicerofosfolípidos, los glicerofosfinolípidos, los glicerofosfonolípidos, los sulfolípidos, los esfingolípidos, los lípidos isoprenoides, los esteroides o esteroles y los lípidos que contienen hidratos de carbono, pueden denominarse generalmente como lípidos, y se incluyen como tales en la presente divulgación. Una lista de lípidos relevantes y definiciones relacionadas con los lípidos se proporciona en el documento EP 0475 160 Al (véase, por ejemplo, la página 4, 1. 8 a la p. 6, 1. 3) y el documento estadounidense No 6.165.500 (véase, por ejemplo, col. 6, 1. 10 a col. 7, 1. 58).
Un fosfolípido en diversas realizaciones puede contener (I) un resto derivado del glicerol o de una esfingosina, (2) un grupo fosfato, y/o (3) una molécula orgánica simple como la colina. Un fosfolípido, tal como se utiliza en la presente memoria, puede ser, por ejemplo, un compuesto de Fórmula II:
R1-CH2-CHR2-CR3H-O-PHO2-O-R4 (II)
en la que R1 y R2 son hidrógeno, OH, un grupo alquilo, una cadena alifática, una cadena alifática derivada de un ácido graso o un alcohol graso: con la condición de que R1 y R2 no puedan ser ambos hidrógeno, OH o un grupo alquilo C1-C3; en algunas realizaciones R1 y R2 son independientemente, una cadena alifática, más a menudo derivada de un ácido graso o un alcohol graso; R3 generalmente es un hidrógeno.
El grupo OH del fosfato es un radical hidroxilo o una forma de anión hidroxilo (es decir, hidróxido), dependiendo del grado de ionización del grupo. Además, R4 puede ser un protón o un grupo alquilo de cadena corta, sustituido por un grupo alquilamonio de tres cadenas cortas, como un grupo trimetilamonio, o un grupo alquilo de cadena corta sustituido con amino, como un grupo etil 2-trimetilamonio (colinilo) o un grupo alquilo corto 2-dimetilamonio.
Un esfingofosfolípido es, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula IIB:
R1-esfingosina-O-PHO2-O-R4 (IIB),
en la que R1 es un ácido graso unido mediante un enlace amida al nitrógeno de la esfingosina y R4 tiene el significado indicado en la fórmula II.
Un lípido es preferentemente una sustancia de las fórmulas II o IIB, en la que R1 y/o R2 son acilo o alquilo, n-hidroxiacilo o n-hidroxialquilo, pero también pueden ser ramificados, con uno o más grupos metilo unidos en casi cualquier punto de la cadena; normalmente, el grupo metilo está cerca del final de la cadena (iso o anteiso). Además, los radicales R1 y R2 pueden ser saturados o insaturados (mono, di o poliinsaturados). R3 es hidrógeno y R4 es 2-trimetilamonio etilo (este último corresponde al grupo de cabeza de la fosfatidilcolina), 2-dimetilamonio etilo, 2-metilamonio etilo o 2-aminoetilo (correspondiente al grupo de cabeza de la fosfatidiletanolamina). R4 también puede ser un protón (que da ácido fosfatídico), una serina (que da fosfatidilserina), un glicerol (que da fosfatidilglicerol), un inositol (que da fosfatidilinositol), o un grupo alquilamina (que da fosfatidiletanolamina en caso de una etilamina), si se opta por utilizar un glicerofosfolípido natural. De otro modo, cualquier otro éster de fosfato suficientemente polar, que forme una bicapa lipídica, puede ser considerado también para hacer las formulaciones de la divulgación.
Un fosfolípido es, por ejemplo, un compuesto de Fórmula IIC como se describe en el documento WO2011/022707en el que R1 y R2 son independientemente un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo n-hidroxiacilo o un grupo nhidroxialquilo, con mayor frecuencia derivados de un ácido graso o un alcohol graso, en el que R1 y R2 también pueden estar ramificados, con uno o más grupos metilo unidos en casi cualquier punto de la cadena: normalmente, el grupo metilo está cerca del final de la cadena (iso o anteiso), en el que R1 y R2 no pueden ser ambos hidrógeno, OH o un grupo alquilo C1-C3. Además, los radicales R1 y R2 pueden ser saturados o insaturados (mono, di o poliinsaturados). R3 generalmente es un hidrógeno. El grupo Oh del fosfato es un radical hidroxilo o un anión hidroxilo (es decir, hidróxido), dependiendo del grado de ionización del grupo. Además, R puede ser un protón o un grupo alquilo de cadena corta, sustituido por un grupo alquilamonio de tres cadenas cortas, como un grupo trimetilamonio, o un grupo alquilo de cadena corta sustituido con amino, como un grupo etil 2-trimetilamonio (colinilo) o un grupo alquilo de cadena corta 2-dimetilamonio. R4 puede ser 2-trimetilamonio etilo (este último corresponde al grupo de cabeza de la fosfatidilcolina), 2-dimetilamonio etilo, 2-metilamonio etilo o 2-aminoetilo (correspondiente al grupo de cabeza de la fosfatidiletanolamina). R4 también puede ser un protón (que da ácido fosfatídico), una serina (que da fosfatidilserina), un glicerol (que da fosfatidilglicerol), un inositol (que da fosfatidilinositol), o un grupo alquilamina (que da fosfatidiletanolamina en caso de una etilamina), si se opta por utilizar un glicerofosfolípido natural. De otro modo, cualquier otro éster de fosfato suficientemente polar, que forme una bicapa lipídica, puede ser considerado también para hacer las formulaciones de la divulgación.
La Tabla 1 enumera los fosfolípidos preferidos de acuerdo con una realización de la divulgación.
Tabla 1:
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Los lípidos preferidos en el contexto de esta divulgación no están cargados y forman bicapas estables y bien hidratadas; las fosfatidilcolinas, la fosfatidiletanolamina y las esfingomielinas son los representantes más destacados de tales lípidos. Cualquiera de ellos puede tener cadenas como las enumeradas en la Tabla 1; siendo preferibles los que forman bicapas en fase fluida, en los que las cadenas lipídicas están en estado desordenado.
También se pueden incorporar diferentes lípidos cargados negativamente, es decir, aniónicos, a las bicapas lipídicas vesiculares. Ejemplos atractivos de tales lípidos cargados son los fosfatidilgliceroles, los fosfatidilinositoles y, algo menos preferido, el ácido fosfatídico (y su éster alquílico) o la fosfatidilserina. Cualquier persona experta en la técnica se dará cuenta de que es menos recomendable hacer vesículas sólo con los lípidos cargados, que utilizarlos en combinación con componente(s) bicapa electro-neutro(s). En el caso de utilizar lípidos cargados, la composición del amortiguador y/o el cuidado del pH deben seleccionarse de forma que se garantice el grado deseado de ionización del grupo de cabeza del lípido y/o el grado deseado de interacción electrostática entre las moléculas de fármaco y lípido cargadas de forma opuesta. Además, al igual que en el caso de los lípidos neutros, los componentes lipídicos cargados de la bicapa pueden tener, en principio, cualquiera de las cadenas de los fosfolípidos que figuran en la Tabla 1. Sin embargo, se prefieren claramente las cadenas que forman bicapas lipídicas en fase fluida, tanto por el papel creciente de la adaptabilidad de las vesículas, que aumenta la fluidez de la cadena grasa, como por la mejor capacidad de los lípidos en fase fluida para mezclarse entre sí.
La cadena derivada del ácido graso o del alcohol graso de un lípido se selecciona típicamente entre los tipos de cadenas alifáticas básicas que se indican a continuación:
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También son posibles otras combinaciones o posiciones de enlace doble.
Los residuos grasos adecuados pueden además estar ramificados, por ejemplo, pueden contener un grupo metilo en una posición iso o anteiso de la cadena del ácido graso, o bien más cerca de la mitad de la cadena, como en el ácido 10-R-metiloctadecanoico o la cadena tuberculoesteárica. Entre los ácidos grasos ramificados son también relativamente importantes los isoprenoides, muchos de los cuales se derivan del 3,7,11,15-tetrametilhexadec-trans-2en-1-ol, el resto de alcohol alifático de la clorofila. Algunos ejemplos son el ácido 5,9,13,17-tetrametiloctadecanoico y, especialmente, los ácidos 3,7,11,15- tetrametilhexadecanoico (fitánico) y 2,6,10,14-tetrametilpentadecanoico (pristánico). Una buena fuente de ácido 4,8,12-trimetiltridecanoico son los organismos marinos. También es posible la combinación de enlaces dobles y cadenas laterales en un residuo graso.
Alternativamente, los residuos grasos adecuados pueden llevar uno o algunos grupos oxílicos o cíclicos, especialmente en el medio o hacia el final de una cadena. Los más destacados entre estos últimos, los ácidos grasos alicíclicos, son los que comprenden un anillo de ciclopropano (y a veces de ciclopropeno), pero también pueden encontrarse anillos de ciclohexilo y cicloheptilo, que podrían ser útiles para los fines de esta divulgación. Los ácidos grasos 2-(D)-hidroxi son más omnipresentes que los ácidos grasos alicíclicos, y también son constituyentes importantes de los esfingolípidos. También son interesantes los ácidos 15-hidroxi-hexadecanoico y 17-hidroxioctadecanoico, y tal vez el ácido 9-hidroxi-octadeca-trans- 10,trans-12-dienoico (dimorfecólico) y el ácido 13-hidroxioctadeca-cis-9,trans-11-dienoico (coriólico). Podría decirse que el ácido hidroxilgraso más destacado en el uso farmacéutico actual es el ácido ricinoleico, (ácido D-(-)12-hidroxi-octadec-cis-9 enoico, que comprende hasta el 90% de aceite de ricino, que también se utiliza a menudo en forma hidrogenada. Los ácidos grasos epoxi, metoxi y furanoides sólo tienen un interés práctico limitado en el contexto de esta divulgación.
En general, la insaturación, la ramificación o cualquier otro tipo de derivatización de un ácido graso es la más compatible con la intención de la presente divulgación, de que el lugar de dicha modificación se encuentre en la parte media o terminal de una cadena de ácido graso. Los ácidos grasos cis-insaturados son también más preferibles que los ácidos grasos trans-insaturados, y los radicales grasos con menos enlaces dobles son preferibles sobre los que tienen múltiples enlaces dobles, debido a la sensibilidad a la oxidación de estos últimos. Además, los lípidos de cadena simétrica suelen ser más adecuados que los de cadena asimétrica.
Un lípido preferido de la Fórmula II es, por ejemplo, una fosfatidilcolina natural, que solía llamarse lecitina. Puede obtenerse del huevo (rico en radicales palmítico, C16:0, y oleico, C18:1, pero que también contiene esteárico, C18:0, palmitoleico, C16:1, linolénico, C18:2, y araquidónico, c 20:4(M, radicales), la soja (rica en cadenas insaturadas C18, pero que también contiene algún radical palmítico, entre otros), el coco (rico en cadenas saturadas), las aceitunas (ricas en cadenas monoinsaturadas), el azafrán (cártamo) y los girasoles (ricos en ácido n-6 linoleico), linaza (ricas en ácido n-3linolénico), de la grasa de ballena (ricas en cadenas n-3monoinsaturadas), de la prímula o primavera (ricas en cadenas n-3). Las fosfatidil etanolaminas naturales preferidas (antes llamadas cefalinas) suelen proceder del huevo o de la soja. Las esfingomielinas preferidas de origen biológico suelen prepararse a partir de huevos o tejido cerebral. Las fosfatidilserinas preferidas también suelen proceder de material cerebral, mientras que el fosfatidilglicerol se extrae preferentemente de bacterias, como E. coli, o bien se prepara mediante transfosfatidilación, utilizando la fosfolipasa D, partiendo de una fosfatidilcolina natural. Los fosfatidilinositoles utilizados preferentemente se aíslan de fosfolípidos comerciales de soja o de extractos de hígado bovino. El ácido fosfatídico preferido se extrae de cualquiera de las fuentes mencionadas o se prepara utilizando la fosfolipasa D a partir de una fosfatidilcolina adecuada.
Además, las fosfatidilcolinas sintéticas (R4 en la Fórmula II corresponde a etil 2-trimetilamonio ), y R1 y R2 son cadenas alifáticas, tal como se definió en el párrafo anterior, con 12 a 30 átomos de carbono, preferentemente con 14 a 22 átomos de carbono, y aún más preferentemente con 16 a 20 átomos de carbono, bajo la condición de que las cadenas deben elegirse de manera que se garantice que los ASEs resultantes comprendan bicapas lipídicas fluidas. Esto significa normalmente el uso de cadenas saturadas relativamente cortas y de cadenas insaturadas relativamente más largas. Esfingomielinas sintéticas (R4 en la Fórmula IIB corresponde a etil 2-trimetilamonio ), y R1 es una cadena alifática, como se definió en el párrafo anterior, con 10 a 20 átomos de carbono, preferentemente con 10 a 14 átomos de carbono por cadena totalmente saturada y con 16-20 átomos de carbono por cadena insaturada.
Se prefieren como lípidos las fosfatidil etanolaminas sintéticas (R4 es 2-aminoetilo), los ácidos fosfatídicos sintéticos (R4 es un protón) o su éster (R4 corresponde, por ejemplo, a un alquilo de cadena corta, como el metilo o el etilo), las fosfatidil serinas sintéticas (R4 es L- o D-serina), o los (poli)alcoholes fosfatídicos sintéticos como el fosfatidil inositol, el fosfatidil glicerol (R4 es L- o D-glicerol), en los que R1 y R2 son residuos grasos de tipo y longitud idénticos o moderadamente diferentes, especialmente como los indicados en las tablas correspondientes dadas antes en el texto. Además, R1 puede representar alquenilo y R2 grupos hidroxialquilos idénticos, como tetradecil-hidroxi o hexadecilhidroxi, por ejemplo, en la ditradecil- o dihexadecil-fosfatidilcolina o etanolamina, R2 puede representar alquenilo y R2 hidroxiacilo, como un plasmalógeno (R4 trimetilamonio-etilo), o R1 puede ser un acilo, como el laurilo, el miristoilo o el palmitoilo y R2 puede representar un hidroxi, como, por ejemplo, en las lisofosfatidilcolinas naturales o sintéticas o en los lisofosfatidilgliceroles o en las lisofosfatidiletanolaminas, como el 1 -mitrioilo o el 1 -palmitoillisofatidilcolina o la -fosfatidiletanolamina; frecuentemente, R3 representa hidrógeno.
Un lípido de la Fórmula IIB es también un lípido adecuado en el sentido de la presente divulgación. En la Fórmula IIB, n=1, R1 es un grupo alquenilo. R2 es un grupo acilamido. R3 es hidrógeno y R4 representa etil 2-trimetilamonio (grupo colina). Dicho lípido se conoce con el nombre de esfingomielina.
Los lípidos adecuados son, además, un análogo de la lisofosfatidilcolina, como la 1- lauroil-1,3-dihidroxipropano-3-fosforilcolina, un monoglicérido, como la monooleína o la monomiristina, un cerebrósido, un polihexósido de ceramida, un sulfátido, un esfingoplasmalógeno, un gangliósido o un glicérido, que no contiene un grupo fosforilo o fosfono o fosfino libre o esterificado, en la posición 3. Un ejemplo de tal glicérido es el diacilglicérido o el glicérido 1 -alquenil-1-hidroxi-2-acilo con cualquier grupo acilo o alquenil, en el que el grupo 3 -hidroxi está eterificado por uno de los grupos de carbohidratos nombrados, por ejemplo, por un grupo galactosilo, como una monogalactosilglicerina .
Los lípidos con propiedades deseables de los grupos de cabeza o de cadena también pueden formarse por medios bioquímicos, por ejemplo, mediante fosfolipasas (como las fosfolipasas Al, A2, B, C y, en particular, D), desaturasas, elongasas, aciltransferasas, etc., a partir de precursores naturales o sintéticos.
Además, un lípido adecuado es cualquier lípido que esté contenido en las membranas biológicas y que pueda extraerse con la ayuda de disolventes orgánicos apolares, como el cloroformo. Además de los lípidos ya mencionados, estos lípidos también incluyen, por ejemplo, esteroides, como el estradiol, o esteroles, como el colesterol, el betasitosterol, el desmosterol, el 7-ceto-colesterol o el beta-colestanol, vitaminas liposolubles, como los retinoides, vitaminas, como la vitamina A1 o A2, vitamina E, vitamina K, como la vitamina K1 o K2 o la vitamina Dl o D3, etc.
Los componentes anfifílicos menos solubles comprenden o preferentemente comprenden un lípido sintético, como el miristoleoilo, el palmitoleoilo, el petroselinilo, el petroselaidilo, el olecillo, el elididlo, el cis- o trans-vacenoilo, el linolilo, el linolenilo, el linolaidilo, el octadecatetraenoilo, el gondoilo, el eicosaenoilo, el eicosadienoilo, eicosatrienoilo, araquidoilo, cis- o trans-docosaenoilo, docosadienoilo, docosatrienoilo, docosatetraenoilo, lauroilo, tridecanoilo. miristoilo, pentadecanoilo, palmitoilo, heptadecanoilo, estearoilo o nonadecanoilo, glicerofosfolípido o derivados correspondientes con cadenas ramificadas o un derivado dialquilo o esfingosina correspondiente, glicolípido u otro lípido diacilo o dialquilo.
El(los) componente(s) anfifílico(s) más soluble(s) se deriva(n) con frecuencia de los componentes menos solubles enumerados anteriormente y, para aumentar la solubilidad, se sustituyen y/o complejan y/o se asocian con un sustituyente butanoilo, pentoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo o undecanoilo, o con varios sustituyentes seleccionados e independientes entre sí, o con un material diferente para mejorar la solubilidad.
Otro lípido adecuado es un derivado de azopolioxietilen diacil- o dialquilglicerofosfoetanolamina, una didecanoilfosfatidilcolina o una diacilfosfooliigomaltobionamida.
En ciertas realizaciones, la cantidad de lípidos en la formulación es de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 12%, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10%, de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 4%, de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 7% o de aproximadamente el 7% a aproximadamente el 10% en peso. En una realización específica, el lípido es un fosfolípido. En otra realización específica, el fosfolípido es una fosfatidilcolina.
En algunas realizaciones, el lípido en la formulación no comprende un alquil-lisofosfolípido. En algunas realizaciones, el lípido de la formulación no comprende una polienilfosfatidilcolina.
El término "tensioactivo" tiene su significado habitual. La lista de tensioactivos y definiciones relacionadas con los tensioactivos relevantes se encuentra en el documento EP 0475160 A1 (véase, por ejemplo, la p. 6, 1. 5 a p.14. 1.17) y el documento de EE.UU. No 6.165.500 (véase, por ejemplo, col. 7, 1. 60 a col. 19, 1. 64) y en los manuales adecuados de tensoactivos o farmacéuticos, como Handbook of Industrial Surfactants o la US Pharmacopoeia, Pharm. Eu. En algunas realizaciones, los tensioactivos son los descritos en las tablas 1-18 de la publicación de solicitud de patente de EE.UU. No. 2002/0012680 A1 publicada el 31 de enero de 2002. Por lo tanto, la siguiente lista sólo ofrece una selección, que no es en absoluto completa ni excluyente, de varias clases de tensioactivos que son particularmente comunes o útiles en relación con la presente solicitud de patente. Los tensioactivos preferidos para ser utilizados de acuerdo con la divulgación incluyen aquellos con un HLB superior a 12. La lista incluye los ácidos grasos de cadena larga ionizados o los alcoholes grasos de cadena larga, las sales de amonio de cadena larga, como las sales de alquil­ o alquenoil-trimetil-, -dimetil- y -metil-amonio, las sales de alquil- o alquenoil-sulfato, los dimetil-aminoxidos de cadena larga, tales como alquil- o alquenoil-dimetil-aminoxidos, cadena larga de grasa, por ejemplo alcanoil, dimetilaminoxidos y especialmente dodecil dimetil-aminoxido, cadena larga de grasa, por ejemplo alquil-N-metilglucamidas y alcanoil-N-metilglucamidas, como MEGA-8, MEGA-9 y MEGA-IO, N,N-dimetilglicinas de cadenas N grasas largas, por ejemplo N-alquil- N,N-dimetilglicinas, 3 -(dimetilamonio de cadena grasa larga-)-alcano-sulfonatos, por ejemplo 3-(acildimetilamonio)-alcano-sulfonatos, derivados de cadena grasa larga de sales de sulfosuccinato, como las sales de bis(2-etilalquil) sulfosuccinato, sulfobetaínas de cadena grasa larga, por ejemplo, acil-sulfobetaínas, betaínas de cadena grasa larga, como EMPIGEN BB o ZWITTERGENT-3-16, -3-14, -3-12, -3-10, o -3-8, o polietilenglicol-acilfenil éteres, especialmente nonaetilenglicol-octil- fenil éter, éteres de polietileno De cadena grasa larga, especialmente polietilenacil éteres, tales como nonaetilen-decil éter, nonaetilen-dodecil éter o octaetilen-dodecil éter, polietilenglicolisoacil éteres, tales como octaetilenglicol-isotridecil éter, polietilenglicol-sorbitano esteres de cadena grasa larga, por ejemplo polietilenglicol-sorbitano-acil ésteres y especialmente polioxietilen- monolaurato (por ejemplo polisorbato 20 o Tween 20), polioxietilen-sorbitan-monooleato (por ejemplo polisorbato 80 o Tween 80), polioxietilen-sorbitanmonolauroleilato, polioxietilen - sorbitan-monopetroselinato, polioxietilen-sorbitan-monoelaidato, polioxietilensorbitan-miristoleilato, polioxietilen-sorbitan-palmitoleinilato, polioxietilen-sorbitan-p- etroselinilato, polihidroxietilen éteres de cadena grasa larga, por ejemplo polihidroxietilen-acil éteres, tales como polihidroxietilen-lauril éteres, polihidroxietilen-miristoil éteres, polihidroxietilen-cetilestearilo, polihidroxietilen-palmitil éteres, polihidroxietilen-oleoil éteres, polihidroxietilen-palmitoleoil éteres, polihidroxietilen-linoleilo, polihidroxietilen-4, o 6, o 8, o 10, o 12-lauril, miristoil, palmitoil, palmitoleil, oleoil o linoeil éteres (serie de Brij), o en los correspondientes ésteres, polihidroxietilenlaurato, -miristato, -palmitato, -estearato u -oleato, especialmente polihidroxietilen-8-estearato (Myrj 45) y polihidroxietilen-8-oleato, aceite de ricino 40 polietoxilado (Cremophor EL), monosorbitano de cadena grasa larga, por ejemplo, alquilato (series Arlacel o Span), especialmente como sorbitano-monolaurato (Arlacel 20, Span 20), cadena grasa larga, por ejemplo acil-N-metilglucamidas, alcanoil-N-metilglucamidas, especialmente decanoil-N-metilglucamida, dodecanoil-N-metilglucamida, sulfatos de cadena grasa larga, por ejemplo, alquil sulfatos, sales de alquilsulfato, tales como lauril-sulphato (SDS), oleoil-sulfato: tioglucósidos de cadena grasa larga, tales como alquiltioglucósidos y especialmente heptil-, octil- and nonil-beta-D-tioglucopiranósido; derivados de cadena grasa larga de diferentes carbohidratos, tales como pentosas, hexosas y disacáridos, especialmente alquil-glucósidos and maltosidos, tales como hexil-, heptil-, octil-, nonil- y decil-beta-D-glucopiranósido o D-maltopiranosido; además una sal, especialmente una sal de sodio, de colato, desoxicolato, glicocolato, glicodesoxicolato, taurodesoxicolato, taurocolato, una sal de ácido graso, especialmente oleato, elaidato, linoleato, laurato, o miristato, más frecuentemente en forma sódica, lisofosfolípidos, ácido n-octadecilen-glicerofosfatídico, octadecilen- fosforilglicerol, octadecilenfosforilserina, ácidos glicero-fosfatídicos de cadena n grasa larga, tales como ácidos n-acil-glicero-fosfatídicos, especialmente ácidos lauril glicero-fosfatídicos, ácido oleoil-glicero-fosfatídico, fosforil glicerol de cadena n grasa larga, tales como n- acil-fosforilglicerol, especialmente lauril-, miristoil-, oleoil- o palmitoeloil- fosforilglicerol, fosforilserina de cadena n grasa larga, tales como n-acil-fosforilserina, especialmente lauril-, miristoil-, oleoil- o palmitoeloilfosforilserina, ácido n-tetradecil-glicerofosfatídico, n-tetradecil-fosforilglicerol, n-tetradecil-fosforilserina, Los correspondientes elaidoil-, vaccenil-lisofosfolípidos, los correspondientes fosfolípidos de cadena corta, así como todos los polipéptidos tensioactivos y, por tanto, desestabilizadores de membrana. Las cadenas de tensioactivos son elegidas típicamente para que estén en estado fluido o, al menos, para que sean compatibles con el mantenimiento del estado de cadena fluida en los agregados portadores.
En ciertas realizaciones, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. El tensioactivo puede estar presente en la formulación en una proporción de aproximadamente 0,1% a 5,0%, aproximadamente 0,2% a 10%, aproximadamente 1% a 10%, aproximadamente 1% a 7% o aproximadamente 2% a 5% en peso. En ciertas realizaciones, el tensioactivo no iónico se selecciona del grupo que consiste en: sorbitanos de polioxietileno (tensioactivos de polisorbato), estearatos de polihidroxietileno o lauriléteres de polihidroxietileno (tensioactivos de Brij). En una realización específica, el tensioactivo es un monooleato de polioxietileno-sorbitano (por ejemplo, polisorbato 80 o Tween 80) o Tween 20, 40 o 60. En ciertas realizaciones, el polisorbato puede tener cualquier cadena con 12 a 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el polisorbato es fluido en la formulación, que puede contener uno o más enlaces dobles, ramificaciones o ciclogrupos.
En algunas realizaciones, las formulaciones descritas en la presente memoria comprenden sólo un lípido y sólo un tensioactivo. En otras realizaciones, las formulaciones comprenden más de un lípido y sólo un tensioactivo, por ejemplo, dos, tres, cuatro o más lípidos y un tensioactivo. En otras realizaciones, las formulaciones comprenden sólo un lípido y más de un tensioactivo, por ejemplo, dos, tres, cuatro o más tensioactivos y un lípido. En otras realizaciones, las formulaciones comprenden más de un lípido y más de un tensioactivo, por ejemplo, dos, tres, cuatro o más lípidos y dos, tres, cuatro o más tensioactivos.
Las formulaciones descritas en la presente memoria pueden tener una gama de proporciones de lípido a tensioactivo. Las proporciones pueden expresarse en términos molares (mol de lípido/mol de tensioactivo). La relación molar lípido a tensioactivo en las formulaciones puede ser de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 20:1, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 15: 1 a aproximadamente 30:1, o de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 30:1. En ciertas realizaciones, la relación molar lípido a tensioactivo en las formulaciones puede ser de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 10:1. En ciertas realizaciones, la proporción es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 3:1, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 4:1. de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 5:1 o de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 10:1. En ciertas realizaciones, la relación molar es de aproximadamente 10,1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 20:1, de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 25:1, y de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 25:1. En realizaciones específicas, la proporción de lípido a tensioactivo es de aproximadamente 1,0:1,0, de aproximadamente 1,25:1,0, de aproximadamente 1,5/1,0, de aproximadamente 1,75/1,0, de aproximadamente 2,0/1,0, de aproximadamente 2,5/1,0, de aproximadamente 3,0/1,0 o de aproximadamente 4,0/1,0. Las formulaciones también pueden tener cantidades variables de la cantidad total de los siguientes componentes: lípidos y tensioactivos combinados (AT). La cantidad de AT puede indicarse en términos de porcentaje en peso de la composición total. En una realización, la TA es de aproximadamente 1% a aproximadamente 40%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 7,5% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 14%, de aproximadamente 8% a aproximadamente 12%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% o de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%. En determinadas realizaciones, la Ta es del 6%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 15% o 20%.
Los intervalos seleccionados para las cantidades totales de lípidos y las relaciones lípido/tensioactivo (mol/mol) para las formulaciones de la invención se describen en la Tabla siguiente:
Tabla 2: Cantidad total y relaciones lípido a tensioactivo
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(Continuación)
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Las formulaciones para el uso de acuerdo con la invención no comprenden un agente farmacéuticamente activo que haya recibido la aprobación de comercialización o reglamentaria en cualquier país para el tratamiento de la rosácea. Las formulaciones para su uso de acuerdo con la invención pueden contener opcionalmente uno o más de los siguientes ingredientes: codisolventes, quelantes, amortiguadores, antioxidantes, conservantes, microbicidas, emolientes, humectantes, lubricantes y espesantes.
Las cantidades preferidas de componentes opcionales se describen a continuación.
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Las formulaciones para su uso de acuerdo con la invención pueden incluir un amortiguador para ajustar el pH de la solución acuosa a un intervalo de pH 3,5 a pH 9, pH 4 a pH 7,5, o pH 6 a pH 7. Los ejemplos de amortiguadores incluyen, pero no se limitan a, amortiguadores de acetato, amortiguadores de lactato, amortiguadores de fosfato y amortiguadores de propionato.
Las formulaciones para su uso de acuerdo con la invención se formulan típicamente en medios acuosos. Las formulaciones pueden ser formuladas con o sin codisolventes, tales como alcoholes menores.
Se suele añadir un agente "microbicida" o "antimicrobiano'" para reducir el recuento de bacterias en las formulaciones farmacéuticas. Algunos ejemplos de microbicidas son los alcoholes de cadena corta, como el alcohol etílico e isopropílico, el clorobutanol, el alcohol bencílico, el alcohol clorobencílico, el alcohol diclorobencílico, el hexaclorofeno; los compuestos fenólicos, como el cresol, el 4-cloro-m-cresol, el p-cloro-m-xilenol, diclorofeno, hexaclorofeno, povidona-yodo; parabenos, especialmente los alquil-parabenos, como el metil-, etil-, propil-, o butil-parabeno, bencilparabeno; ácidos, como el ácido sórbico, el ácido benzoico y sus sales; compuestos de amonio cuaternario, como las sales de alconio, por ejemplo un bromuro, sales de benzalconio, como un cloruro o un bromuro, sales de cetrimonio, por ejemplo un bromuro, sales de fenoalquecoinio, como el bromuro de fenododecinio, el cloruro de cetilpiridinio y otras sales; además, compuestos mercuriales, como el acetato, el borato o el nitrato de fenilmercurio, el tiomersal, la clorhexidina o su gluconato, o cualquier compuesto antibióticamente activo de origen biológico, o cualquier mezcla adecuada de los mismos.
Ejemplos de "antioxidantes" son el butilhidroxianisol (BHA), el butilhidroxitolueno (BHT) y el di-terc-butilfenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-51 o 19, BI-L-239XX, etc.), butilhidroquinona terciaria (TBHQ), galato de propilo (PG), l-O-hexil-2,3,5-trimetilhidroquinona (HTHQ); aminas aromáticas (difenilamina, p-alquiltio-o-anisidina, derivados de etilendiamina, carbazol, tetrahidroindenoindol) fenoles y ácidos fenólicos (guayacol, hidroquinona, vainillina, ácidos gálicos y sus ésteres, ácido protocatéquico, ácido quínico, ácido siríngico, ácido elágico, ácido salicílico, ácido nordihidroguayarético (NDGA), eugenol); tocoferoles (incluidos los tocoferoles (alfa, beta, gamma, delta) y sus derivados, como el tocoferil-acetato (p. ej. - acetato, - laurato. miristato, -palmitato, -oleato, -linoleato. etc., o cualquier otro tocoferil-lipoato adecuado), tocoferil-POE-succinato; trolox y sus correspondientes amidas y tiocarboxamidas análogas; ácido ascórbico y sus sales, isoascorbato, ácidos (2 ó 3 ó 6)-o-alquilascórbicos, ésteres de ascorbilo (por ejemplo, ácido 6-o-lauroil, miristoil, palmitoil-, oleoil, o linoleoil-L ascórbico, etc.). También son útiles los compuestos preferentemente oxidados, como el bisulfito de sodio, el metabisulfito de sodio, la tiourea; los agentes quelantes, como el EDTA, el GDTA, el desferral: sistemas de defensa endógenos diversos, como transferrina, lactoferrina, ferritina, cearuloplasmina, haptoglobion, heamopexina, albúmina, glucosa, ubiquinol-10) antioxidantes enzimáticos, como la superóxido dismutasa y los complejos metálicos con una actividad similar, como la catalasa, la glutatión peroxidasa, y moléculas menos complejas, como el betacaroteno, la bilirrubina, el ácido úrico; flavonoides (flavonas, flavonoles, flavononas, flavanonales, chaconas, antocianinas). N-acetilcisteína, mesna. glutatión, derivados de la tiohistidina, triazoles; taninos, ácido cinámico, ácidos hidroxicinámicos y sus ésteres (ácidos y ésteres cumáricos, ácido cafeico y sus ésteres, ácido ferúlico, ácido (iso) clorogénico, ácido sinápico); extractos de especias (p. ej, de clavo, canela, salvia, romero, macis, orégano, pimienta de Jamaica, nuez moscada); ácido carnósico, carnosol, ácido carsólico; ácido rosmarínico, rosmaridifenol, ácido gentísico, ácido ferúlico; extractos de harina de avena, como avenantramida 1 y 2; tioéteres, ditioéteres, sulfóxidos, disulfuros de tetralquiltiuram; ácido fítico, derivados de esteroides (p. ej, U74006F); metabolitos del triptófano (p. ej., 3-hidroxicinurenina, ácido 3-hidroxiantranílico), y organocalcogenuros.
Los "espesantes" se utilizan para aumentar la viscosidad de las formulaciones farmacéuticas y pueden seleccionarse entre polímeros hidrofílicos farmacéuticamente aceptables, como los derivados de celulosa parcialmente eterificados, que comprenden carboximetil-, hidroxietil-, hidroxipropil-, hidroxipropilmetil- o metilcelulosa; polímeros hidrofílicos completamente sintéticos que comprenden poliacrilatos, polimetacrilatos, poli(hidroxietil)-, poli(hidroxipropil)-, poli(hidroxipropilmetil)metacrilato, poliacrilonitrilo, metalilsulfonato, polietilenos, polioxietilenos polietilenglicoles, polietilenglicol-lactida, polietilenglicol-diacrilato, polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, poli(propilmetacrilamida), poli(propilen fumarato -co-etilenglicol), poloxámeros, poliaspartamida, ( hidracina entrecruzada) ácido hialurónico, silicona; gomas naturales que comprenden alginatos, carragenina, goma guar, gelatina, tragacanto, pectina (amidada), xantano, colágeno quitosano, agarosa; mezclas y otros derivados o copolímeros de los mismos y/u otros polímeros farmacéutica o al menos biológicamente aceptables.
Las formulaciones para su uso de acuerdo con la presente invención también pueden comprender un medio líquido polar. Las formulaciones de uso de acuerdo con la invención pueden administrarse en un medio acuoso. Las formulaciones para su uso de acuerdo con la presente invención pueden presentarse en forma de solución, suspensión, emulsión, crema, loción, pomada, gel, atomizado, solución formadora de película o laca.
En la presente memoria se describe el uso de una formulación vesicular como la descrita anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos relacionados con las deficiencias de ácidos grasos, el metabolismo de los ácidos grasos, la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia. En algunas realizaciones, la formulación o composición farmacéutica vesicular comprende al menos un fosfolípido y un tensioactivo para el tratamiento de trastornos relacionados con las deficiencias de ácidos grasos, el metabolismo de los ácidos grasos, la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia, en la que la formulación o composición farmacéutica está formulada para la entrega subcutánea, tópica o intravenosa. El tensioactivo puede ser no iónico.
Sin limitarse a ningún mecanismo de acción ni a ninguna teoría, las formulaciones para su uso de acuerdo con la invención pueden formar vesículas o ASEs caracterizados por su adaptabilidad, deformabilidad o penetrabilidad. Las vesículas para su uso de acuerdo con esta invención son descritas en el documento WO 2010/140061 y en el WO 2011/022707.
Ejemplos
La presente invención se describe con referencia a los siguientes ejemplos y figuras en los que:
La figura 1 muestra los resultados del ejemplo 2, en el que los paneles son los siguientes
a. Sujeto de control, no tratado. Hay una ausencia de componentes fluorescentes
b. Sujeto tratado en el que se irradia la imagen para mostrar las vesículas fluorescentes (rojas) que se observan localizadas en las superficies del cartílago y ausentes del tejido circundante y del líquido sinovial c. Sección idéntica a la b) pero en la que las vesículas se ven alternativamente en imagen en blanco y negro (gris)
d. Sección idéntica a b) c) tras el tratamiento con la tinción DAPI para revelar los núcleos de las células. El hueso y el cartílago pueden identificarse por la concentración de células, el líquido sinovial sólo tiene un contenido celular limitado;
La figura 2 muestra un diagrama esquemático en el que se indica de qué parte de la articulación de la rodilla se tomó la sección de la figura 1;
La figura 3 muestra el cambio porcentual medio desde la referencia en las puntuaciones de la subescala de rigidez de WOMAC (con ajuste por analgésicos) después de 3 meses de terapia (n=753, población ITT); La figura 4 muestra el cambio porcentual medio desde la referencia en las puntuaciones de la subescala de función de WOMAC (con ajuste por analgésicos) después de 3 meses de terapia (n=943, población ITT);
La figura 5 muestra el cambio porcentual medio desde la referencia en las puntuaciones de la subescala de dolor, función y rigidez de WOMAC (con ajuste por analgésicos) tras 3 meses de terapia con la formulación X (n=472) y celecoxib (n=233) (población ITT) en el estudio CL-033-III-03;
La figura 6 muestra las puntuaciones medias de la EAV para el dolor y la rigidez durante 3 semanas de terapia con la formulación X;
La figura 7 muestra una imagen de vesículas marcadas con DIO que penetran y ocupan material de colágeno, concretamente estructuras ligamentosas tomadas de las articulaciones de la rodilla de rata; y
La figura 8 muestra una imagen de vesículas marcadas que ocupan estructuras de colágeno tomadas de una articulación de rodilla de rata. El hueso se muestra delineado en rojo.
Ejemplo 1: Ejemplos de formulaciones
Las siguientes formulaciones ejemplares para aplicación tópica pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento:
1. Producción de la fase orgánica, que contiene todos los excipientes lipofílicos. La fase orgánica se produce pesando el lípido, el tensioactivo y cualquier excipiente lipofílico adicional en recipientes adecuados y mezclando después estos componentes en una fase ópticamente isotrópica que aparece como una solución clara. Durante la mezcla, la fase orgánica se calentará, pero la temperatura no debe superar los 45 °C. 2. Producción de la fase acuosa. La fase acuosa se prepara pesando los componentes no lipofílicos y el agua, que sirve de disolvente, en recipientes adecuados y mezclando después estos componentes hasta obtener una solución clara. Durante la mezcla, la temperatura se elevará a 40 °C.
3. Producción de un producto intermedio concentrado, por combinación de ambas fases. La fase orgánica isotrópica y la fase acuosa clara se combinan bajo agitación en un recipiente adecuado. Antes y durante la combinación, la temperatura de ambas fases debe mantenerse entre 35 °C y 45 °C. El producto intermedio resultante se homogeneiza mecánicamente a 40 °C. Antes de iniciar la homogeneización, la presión en el recipiente de producción se reduce a - 0,08 MPa. El tamaño medio deseado de portador se alcanza normalmente tras 10 minutos de homogeneización.
Durante la producción del producto intermedio concentrado deben controlarse cuidadosamente tres parámetros del proceso: la temperatura, la velocidad de circulación del homogeneizador y el tiempo total de procesamiento.
4. Producción del producto final a granel mezclando el producto intermedio concentrado con el amortiguador de dilución.
El producto intermedio concentrado se diluye con el amortiguador de dilución hasta la concentración final prevista. La mezcla se agita cuidadosamente en el recipiente de mezcla a 20 °C hasta alcanzar la homogeneidad.
En la Tabla 2 se describen las cantidades de tensioactivos y lípidos, así como de otros excipientes en las formulaciones de los transfersomas, descritas en términos de porcentaje de la cantidad total de la formulación.
Ejemplo 1 de formulación
La formulación 1 comprende esfingomielina (cerebral) (47,944 mg/g) como lípido, Tween 80 (42,05 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de lactato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (.0500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 2 de formulación
La formulación 2 comprende esfingomielina (cerebral) (53,750 mg/g) como lípido, Tween 80 (31,250 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de lactato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (15,000 mg/g).
Ejemplo 3 de formulación
La formulación 3 comprende esfingomielina (cerebral) (90,561 mg/g) como lípido, Tween 80 (79,439 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de lactato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 4 de formulación
La formulación 4 comprende esfingomielina (cerebral) (47,944 mg/g) como lípido, Tween 80 (42,056 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de lactato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 5 de formulación
La formulación 5 comprende lauroil esfingomielina (50,607 mg/g) como lípido, Brij 98 (44,393 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (10,000 mg/g).
Ejemplo 6 de formulación
La formulación 6 comprende lauroil esfingomielina (90,561 mg/g) como lípido, Brij 98 (79,439 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 7 de formulación
La formulación 7 comprende lauroil esfingomielina (49,276 mg/g) como lípido, Brij 98 (79,439 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 8 de formulación
La formulación 8 comprende fosfatidilcolina y fosfatidilglicerol (53,750 mg/g) como lípido, Brij 98 (31,250 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, HTHQ (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g) y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 9 de formulación
La formulación 9 comprende fosfatidilcolina y fosfatidilglicerol (90,561 mg/g) como lípido, Brij 98 (79,439 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, HTHQ (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g), EDT[Lambda] (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 10 de formulación
La formulación 10 comprende fosfatidilcolina y fosfatidilglicerol (41,351 mg/g) como lípido, Brij 98 (48,649 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, HTIIQ (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 11 de formulación
La formulación 11 comprende fosfatidilcolina y fosfatidilglicerol (47,882 mg/g) como lípido. Brij 98 (37,118 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, HTHQ (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol, EUTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 12 de formulación
La formulación 12 comprende fosfatidilcolina y fosfatidilglicerol (95,764 mg/g) como lípido, Brij 98 (74,236 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, HTHQ (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 13 de formulación
La formulación 13 comprende fosfatidilcolina y fosfatidilinositol (66,676 mg/g) como lípido, Span 20 (24,324 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g), I ITI IQ (0,200 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (25,000 mg/g).
Ejemplo 14 de formulación
La formulación 14 comprende fosfatidilcolina y fosfatidilinositol (62,027 mg/g) como lípido, Span 20 (22,973 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, HTHQ (0,200 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 15 de formulación
La formulación 15 comprende fosfatidilcolina y fosfatidilinositol (124,054 mg/g) como lípido, Span 20 (45,946 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, HTHQ (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g), y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (36,510 mg/g).
Ejemplo 16 de formulación
La formulación 16 comprende fosfatidilcolina y fosfatidilinositol (62,687 mg/g) como lípido, Span 20 (32,313 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, HTHQ (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 17 de formulación
La formulación 17 comprende fosfatidilcolina y ácido fosfatídico (41,853 mg/g) como lípido, Tween 80 (43,147 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 18 de formulación
La formulación 18 comprende fosfatidilcolina y ácido fosfatídico (95,764 mg/g) como lípido, Tween 80 (74,236 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 19 de formulación
La formulación 19 comprende fosfatidilcolina y ácido fosfatídico (47,882 mg/g) como lípidos, Brij 98 y Tween 80 (37,118 mg/g) como tensioactivos, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante y EDTA (3,000 mg/g).
Ejemplo 20 de formulación
La formulación 20 comprende fosfatidilcolina y ácido fosfatídico (45,000 mg/g) como lípidos, Span 20 y Tween 80 (45,000 mg/g) como tensioactivos, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante y EDTA (1,000 mg/g).
Ejemplo 21 de formulación
La formulación 21 comprende fosfatidilcolina (31,935 mg/g) como lípido, cremophor y Span 20 (58,065 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de lactato, timerosal (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHA (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (15,000 mg/g).
Ejemplo 22 de formulación
La formulación 22 comprende fosfatidilcolina (42,500 mg/g ) como lípido, cremophor y Tween 80 (42,500 mg/g ) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de lactato, timerosal (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHA (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g) y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 23 de formulación
La formulación 23 comprende fosfatidilcolina (38,276 mg/g) como lípido, cremophor (51,724 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de lactato, timerosal (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano. BHA (0,200 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (36,510 mg/g).
Ejemplo 24 de formulación
La formulación 24 comprende fosfatidilcolina (42,500 mg/g) como lípido, cremophor (42,500 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de lactato, timerosal (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHA (0,200 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (15,000 mg/g).
Ejemplo 25 de formulación
La formulación 25 comprende fosfatidilcolina (85,000 mg/g) como lípido, cremophor (85,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de lactato, timerosal (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHA (0,200 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 26 de formulación
La formulación 26 comprende fosfatidilcolina (38,276 mg/g) como lípido, cremophor (51,276 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de lactato, timerosal (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHA (0,200 mg/g) como antioxidante y EDTA (1,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 27 de formulación
La formulación 27 comprende fosfatidilcolina (36,429 mg/g) como lípido, cremophor (48,571 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de lactato, timerosal (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHA (0,200 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 28 de formulación
La formulación 28 comprende fosfatidilcolina (72,299 mg/g) como lípido, cremophor (97,701 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de lactato, timerosal (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHA (0,200 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (15,000 mg/g).
Ejemplo 29 de formulación
La formulación 29 comprende fosfatidil etanolamina (46,250 mg/g) como lípido, Tween 80 (46,250 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, timerosal (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (20,000 mg/g).
Ejemplo 30 de formulación
La formulación 30 comprende fosfatidil etanolamina (38,804 mg/g) como lípido, Tween 80 (46,196 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, timerosal (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidante, glicerol (15,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 31 de formulación
La formulación 31 comprende fosfatidil etanolamina (36,667 mg/g) como lípido, Brij 98 y Tween 80 (33,333 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, timerosal (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 32 de formulación
La formulación 32 comprende fosfatidilglicerol (23,333 mg/g) como lípido, cremophor y Brij 98 (66,667 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 33 de formulación
La formulación 33 comprende fosfatidilglicerol (45,833 mg/g) como lípido, Brij 98 (41,667 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g) y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
La formulación 34 comprende fosfatidilglicerol (31,957 mg/g) como lípido, Brij 98 (38,043 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano. BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 35 de formulación
La formulación 35 comprende fosfatidilglicerol (47,143 mg/g) como lípido, Brij 98 (42,857 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g), EDT[Lambda] (1,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (25,000 mg/g).
Ejemplo 36 de formulación
La formulación 36 comprende fosfatidilglicerol (96,905 mg/g) como lípido, Brij 98 (88,095 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (20,000 mg/g).
Ejemplo 37 de formulación
La formulación 37 comprende fosfatidilglicerol (31,957 mg/g) como lípido, Brij 98 (38,043) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 38 de formulación
La formulación 38 comprende fosfatidil etanolamina (35,455 mg/g) como lípido, cremophor (54,545 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g) y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 39 de formulación
La formulación 39 comprende fosfatidil etanolamina (84,457 mg/g) como lípido, cremophor (100,543 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 40 de formulación
La formulación 40 comprende fosfatidil etanolamina (89,048 mg/g) como lípido, cremophor (80,952 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 41 de formulación
La formulación 41 comprende fosfatidilglicerol (41,087 mg/g) como lípido, Tween 80 (48,913 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) propionato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (36,510 mg/g).
Ejemplo 42 de formulación
La formulación 42 comprende fosfatidilglicerol (45,280 mg/g) como lípido, Tween 80 (39,720 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) propionato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito sódico (0,500 mg/g), y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 43 de formulación
La formulación 43 comprende fosfatidilglicerol (107,500 mg/g) como lípido, Tween 80 (62,500 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) propionato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 44 de formulación
La formulación 44 comprende fosfatidilglicerol (77,243 mg/g) como lípido, Tween 80 (67,757 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) propionato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano. BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes. EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 45 de formulación
La formulación 45 comprende fosfatidilglicerol (45,280 mg/g) como lípido, Tween 80 (39,720 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) propionato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito sódico (0,500 mg/g) como antioxidantes, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 46 de formulación
La formulación 46 comprende fosfatidilglicerol (90,561 mg/g) como lípido, Tween 80 (79,439 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) propionato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 47 de formulación
La formulación 47 comprende fosfatidilglicerol (47,944 mg/g) como lípido, Tween 80 (42,056 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) propionato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (10,000 mg/g).
Ejemplo 48 de formulación
La formulación 48 comprende fosfatidil serina (50,607 mg/g) como lípido, Brij 98 (44,393 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5,5) de fosfato, timerasol (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g) y EDTA (1,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 49 de formulación
La formulación 49 comprende fosfatidil serina (107,500 mg/g) como lípido, Brij 98 (62,500 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5,5) de fosfato, timerasol (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g) y EDl A (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 50 de formulación
La formulación 50 comprende fosfatidil serina (47,944 mg/g) como lípido, Brij 98 (42,056 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5,5) de fosfato, timerasol (5,000 mg/g) como agente antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 51 de formulación
La formulación 51 comprende fosfatidilglicerol (46,364 mg/g) como lípido, Brij 98 (38,636 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (25,000 mg/g).
Ejemplo 52 de formulación
La formulación 52 comprende fosfatidilglicerol (46,364 mg/g) como lípido, Brij 98 (38,636 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (20,000 mg/g).
Ejemplo 53 de formulación
La formulación 53 comprende fosfatidilglicerol (46,098 mg/g) como lípido, Brij 98 (43,902 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (15,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 54 de formulación
La formulación 54 comprende fosfatidilglicerol (43,537 mg/g) como lípido, Brij 98 (41,463 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g) y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 55 de formulación
La formulación 55 comprende fosfatidilglicerol (45,000 mg/g) como lípido, Brij 98 (45,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 56 de formulación
La formulación 56 comprende fosfatidilglicerol (59,492 mg/g) como lípido, Brij 98 (30,508 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 57 de formulación
La formulación 57 comprende fosfatidilglicerol (39,054 mg/g) como lípido, Brij 98 (45,946 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 58 de formulación
La formulación 58 comprende fosfatidilglicerol (35,854 mg/g) como lípido, Brij 98 (34,146 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g) y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 59 de formulación
La formulación 59 comprende fosfatidilcolina (50,000 mg/g) como lípido, Tween 80 (40,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito sódico (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 60 de formulación
La formulación 60 comprende fosfatidilcolina (38,571 mg/g) como lípido, Tween 80 (51,429 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 61 de formulación
La formulación 61 comprende fosfatidilcolina (41,954 mg/g) como fosfolípido, Tween 80 (50,546 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 62 de formulación
La formulación 62 comprende fosfatidilcolina (42,632 mg/g) como lípido, Tween 80 (47,368 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 63 de formulación
La formulación 63 comprende fosfatidilcolina (46,098 mg/g) como lípido, Tween 80 (43,902 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 64 de formulación
La formulación 64 comprende fosfatidilcolina (39,721 mg/g) como lípido, Tween 80 (50,279 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 65 de formulación
La formulación 65 comprende fosfatidilcolina (44,198 mg/g) como lípido, Tween 80 (50,802 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 66 de formulación
La formulación 66 comprende fosfatidilcolina (46,453 mg/g) como lípido, Tween 80 (51,047 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano. BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g).
La formulación 67 comprende fosfatidilcolina (51,221 mg/g) como lípido, Tvveen 80 (43,779 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 68 de formulación
La formulación 68 comprende fosfatidilcolina (54,167 mg/g) como lípido, Tween 80 (43,333 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 69 de formulación
La formulación 69 comprende fosfatidilcolina (66,440 mg/g) como lípido, Brij 98 (23,560 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g). La formulación de ejemplo 69 es una emulsión.
Ejemplo 70 de formulación
La formulación 70 comprende fosfatidilcolina (66,440 mg/g) como lípido, Brij 98 (23,560 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g). La formulación del ejemplo 70 es una suspensión.
Ejemplo 71 de formulación
La formulación 71 comprende fosfatidilcolina (66,440 mg/g) como lípido, Brij 98 (23,560 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
La formulación 72 comprende fosfatidilcolina (40,000 mg/g) como lípido, Tween 80 (50,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g). La formulación de ejemplo 69 es una emulsión.
Ejemplo 73 de formulación
La formulación 73 comprende fosfatidilcolina (40,000 mg/g) como lípido, Tween 80 (50,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g). La formulación del ejemplo 73 es una suspensión.
Ejemplo 74 de formulación
La formulación 74 comprende fosfatidilcolina (40,000 mg/g) como lípido, Tween 80 (50,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5,5) de acetato, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 75 de formulación
La formulación 75 comprende fosfatidilcolina (40,000 mg/g) como lípido, Tween 80 (50,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 76 de formulación
La formulación 76 comprende fosfatidilcolina (40,000 mg/g) como lípido, Brij 98 (50,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, cloruro de benzalconio (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 77 de formulación
La formulación 77 comprende fosfatidilcolina (40,000 mg/g) como lípido, Tween 80 (50,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 78 de formulación
La formulación 78 comprende fosfatidilcolina (66,440 mg/g) como lípido, Brij 98 (23,560 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, cloruro de benzalconio (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 79 de formulación
La formulación 79 comprende fosfatidilcolina (66,440 mg/g) como lípido, Brij 98 (23,560 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 80 de formulación
La formulación 80 comprende fosfatidilcolina (40,000 mg/g) como lípido, Tween 80 (50,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5,5) de acetato, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 81 de formulación
La formulación 81 comprende fosfatidilcolina (40,000 mg/g) como lípido, Tween 80 (50,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5,5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano. BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 82 de formulación
La formulación 82 comprende fosfatidilcolina (44,444 mg/g) como lípido, Tween 80 (55,556 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5,5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 83 de formulación
La formulación 83 comprende fosfatidilcolina (66,440 mg/g) como lípido, Tween 80 (23,560 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5,5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 84 de formulación
La formulación 84 comprende fosfatidilcolina (54,000 mg/g) como lípido, Tween 80 (36,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHA (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 85 de formulación
La formulación 85 comprende fosfatidilcolina (50,000 mg/g) como lípido, Tween 80 (40,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHA (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g)
Ejemplo 86 de formulación
La formulación 86 comprende fosfatidilcolina (48,611 mg/g) como lípido. Tween 80 (38,889 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BH[Lambda] (0,200 mg/g) y metabisulfito sódico (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 87 de formulación
La formulación 87 comprende fosfatidilcolina (46,575 mg/g) como lípido, Tween 80 (38,425 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5000 mg/g) como antimicrobiano, BHA (0,200 mg/g) y metabisulfito sódico (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g). La formulación de ejemplo 87 es una emulsión.
Ejemplo 88 de formulación
La formulación 88 comprende fosfatidilcolina (46,575 mg/g) como lípido, Tween 80 (38,425 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHA (0,200 mg/g) y metabisulfito sódico (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g). El ejemplo de la formulación 88 es la suspensión.
Ejemplo 89 de formulación
La formulación 89 comprende fosfatidilcolina (46,575 mg/g) como lípido, Tween 80 (38,425 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BUT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 90 de formulación
La formulación 90 comprende fosfatidilcolina (50,000 mg/g) como lípido, Tween 80 (40,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4,5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 91 de formulación
La formulación 91 comprende fosfatidilcolina (94,444 mg/g) como lípido, Tween 80 (75,556 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 92 de formulación
La formulación 92 comprende fosfatidilcolina (46,712 mg/g) como lípido, Tween 80 (38,288 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano. BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g). EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 93 de formulación
La formulación 93 comprende fosfatidilcolina (48,889 mg/g) como lípido, Tween 80 (39,111 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 94 de formulación
La formulación 94 comprende fosfatidilcolina (39,721 mg/g) como lípido, Tween 80 (50,279 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,25 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 95 de formulación
La formulación 95 comprende fosfatidilcolina (90,000 mg/g) como lípido, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito sódico (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 96 de formulación
La formulación 96 comprende fosfatidilcolina (68,700 mg/g) como lípido, Tween 80 (8,500 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 7,5) de fosfato, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito sódico (0,500 mg/g) como antioxidantes, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (1,000 mg/g) como agente quelante y etanol (36,51 mg/g).
Ejemplo 97 de formulación
La formulación 97 comprende fosfatidilcolina (71,460 mg/g) como lípido, Tween 80 (4,720 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 7,5) de fosfato. BHA (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, glicerol (50,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (35,000 mg/g).
Ejemplo 98 de formulación
La formulación 98 comprende fosfatidilcolina (71,460 mg/g) como lípido, Tween 80 (4,720 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 7,8) de fosfato. BHA (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, glicerol (15,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (35,000 mg/g).
Ejemplo 99 de formulación
La formulación 99 comprende fosfatidilcolina (71,460 mg/g) como lípido, Tween 80 (4,720 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 7,8) de fosfato, BHA (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (50,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (15,000 mg/g).
Ejemplo 100 de formulación
La formulación 100 comprende fosfatidilcolina (71,4600 mg/g) como lípido, Tween 80 (4,720 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 7,5) de fosfato, BHA (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (50,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (35,000 mg/g).
Ejemplo 101 de formulación
La formulación 101 comprende fosfatidilcolina (46,575 mg/g) como lípido, Tween 80 (38,425 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de fosfato, BHT (0,500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,200mg/g) como antioxidantes, y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante. La formulación de ejemplo 101 es una emulsión.
Ejemplo 102 de formulación
La formulación 102 comprende fosfatidilcolina (46,575 mg/g) como lípido, Tween 80 (38,425 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de fosfato, BHT (0,500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,200mg/g) como antioxidantes, y EDTA (3,000 mg/g). La formulación del ejemplo 102 es una suspensión.
Ejemplo 103 de formulación
La formulación 103 comprende fosfatidilcolina (54,643 mg/g) como lípido, Tween 80 (30,357 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de fosfato, BHA (0,500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,200mg/g) como antioxidantes, y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 104 de formulación
La formulación 104 comprende fosfatidilcolina (39,72 mg/g) como lípido, Tween 80 (50,279 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,00 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g) como emoliente, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 105 de formulación
La formulación 105 comprende fosfatidilcolina (90,00 mg/g) como lípido, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno como antimicrobiano (5,000 mg/g), BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g) como emoliente, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 106 de formulación
La formulación 106 comprende fosfatidilcolina (46,57 mg/g) como lípido, Tween 80 (38,425 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de fosfato, BHT (0,500 mg/g) y metabisulfito sódico (0,200 mg/g) como antioxidantes, y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante. La formulación 106 está formulada como una emulsión.
Ejemplo 107 de formulación
La formulación 107 comprende fosfatidilcolina (46,57 mg/g) como lípido, Tween 80 (38,425 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de fosfato, BHT (0,500 mg/g) y metabisulfito sódico (0,200 mg/g) como antioxidantes, y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante. Formulación 107 como una suspensión.
Ejemplo 108 de formulación
La formulación 108 comprende fosfatidilcolina (54,64 mg/g) como lípido, Tween 80 (30,357 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de fosfato, BHA (0,500 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,200mg/g) como antioxidantes, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 109 de formulación
La formulación 109 comprende fosfatidilglicerol y lisofosfolípido (46,364 mg/g) como lípido, Brij 98 (38,636 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (25,000 mg/g).
Ejemplo 110 de formulación
La formulación 110 comprende fosfatidilglicerol y lisofosfolípido (46,364 mg/g) como lípido, Brij 98 (38,636 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 4) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (20,000 mg/g).
Ejemplo 111 de formulación
La formulación 111 comprende fosfatidilglicerol y lisofosfolípido (46,098 mg/g) como lípido, Brij 98 (43,902 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (15,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 112 de formulación
La formulación 112 comprende fosfatidilglicerol y lisofosfolípido (43,537 mg/g) como lípido, Brij 98 (41,463 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g) y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 113 de formulación
La formulación 113 comprende fosfatidilglicerol y lisofosfolípido (45,000 mg/g) como lípido, Brij 98 (45,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 114 de formulación
La formulación 114 comprende fosfatidilglicerol y lisofosfolípido (59,492 mg/g) como lípido, Brij 98 (30,508 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 115 de formulación
La formulación 115 comprende fosfatidilglicerol y lisofosfolípido (39,054 mg/g) como lípido, Brij 98 (45,946 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 116 de formulación
La formulación 116 comprende fosfatidilglicerol y lisofosfolípido (35,854 mg/g) como lípido, Brij 98 (34,146 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de acetato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) como antioxidante, glicerol (30,000 mg/g) y EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante.
Ejemplo 117 de formulación
La formulación 117 comprende fosfatidilcolina y lisofosfolípido (50,000 mg/g) como lípido, Tween 80 (40,000 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 118 de formulación
La formulación 118 comprende fosfatidilcolina y lisofosfolípido (38,571 mg/g) como lípido, Tween 80 (51,429 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 119 de formulación
La formulación 119 comprende fosfatidilcolina y lisofosfolípido (41,954 mg/g) como fosfolípido, Tween 80 (50,546 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 120 de formulación
La formulación 120 comprende fosfatidilcolina y lisofosfolípido (42,632 mg/g) como lípido, Tween 80 (47,368 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 121 de formulación
La formulación 121 comprende fosfatidilcolina y lisofosfolípido (46,098 mg/g) como lípido, Tween 80 (43,902 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 122 de formulación
La formulación 122 comprende fosfatidilcolina y lisofosfolípido (39,721 mg/g) como lípido, Tween 80 (50,279 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 123 de formulación
La formulación 123 comprende fosfatidilcolina y lisofosfolípido (44,198 mg/g) como lípido, Tween 80 (50,802 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 124 de formulación
La formulación 124 comprende fosfatidilcolina y lisofosfolípido (46,453 mg/g) como lípido, Tween 80 (51,047 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 125 de formulación
La formulación 125 comprende fosfatidilcolina y lisofosfolípido (51,221 mg/g) como lípido. Tween 80 (43,779 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito sódico (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 126 de formulación
La formulación 126 comprende fosfatidilcolina (54,167 mg/g) como lípido, Tween 80 (43,333 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g).
Ejemplo 127 de formulación
La formulación 127 comprende fosfatidilcolina y lisofosfolípido (66,440 mg/g) como lípido, Brij 98 (23,560 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g). La formulación del ejemplo 69 es una emulsión.
Ejemplo 128 de formulación
La formulación 128 comprende fosfatidilcolina y lisofosfolípido (66,440 mg/g) como lípido, Brij 98 (23,560 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano, BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante y etanol (30,000 mg/g). La formulación del ejemplo 70 es una suspensión.
Ejemplo 129 de formulación
La formulación 129 comprende fosfatidilcolina y lisofosfolípido (66,440 mg/g) como lípido. Brij 98 (23,560 mg/g) como tensioactivo, amortiguador (pH 6,5) de fosfato, alcohol bencílico o parabeno (5,000 mg/g) como antimicrobiano. BHT (0,200 mg/g) y metabisulfito de sodio (0,500 mg/g) como antioxidantes, glicerol (30,000 mg/g), EDTA (3,000 mg/g) como agente quelante, y etanol (30,000 mg/g).
Se entenderá que las cantidades exactas de los componentes de la fórmula pueden ajustarse ligeramente sin apartarse del alcance de la invención. Por ejemplo, en cada una de las formulaciones anteriores, la cantidad de antimicrobiano puede ser de aproximadamente 1 mg/g a aproximadamente 15 mg/g, o de aproximadamente 5 m/g a aproximadamente 12 mg/g, o 5,25 mg/g, 6, mg/g, 7 mg/g, 8 mg/g, 9 mg/g, 10 mg/g, o 10,25 mg/g. Además, el antimicrobiano puede ser una combinación de ingredientes, por ejemplo, alcohol bencílico y parabenos (por ejemplo, etil y/o propil).
Las formulaciones de los ejemplos 1 a 129 también pueden incluir opcionalmente espesantes como pectina, goma xantano, gel HPMC, metilcelulosa o carbopol.
Ejemplo 2
Este experimento se llevó a cabo en ratas hembra CD® Sin Pelo de 6 semanas de edad (laboratorios Charles River).
Las vesículas deformables marcadas con DiO se aplicaron en las articulaciones de la rodilla de cuatro ratas sin pelo a una dosificación de 10 mg por articulación. El artículo de prueba (10 mg por rodilla) se aplicó 2-5 veces al día a intervalos de 4 horas durante 3 días. La formulación, consistente en fosfatidilcolina de soja (68,7 mg/g,) Tween 80 (8,5 mg/g) para formar el componente vesicular que contenía la especie fluorescente DIO carbopol (12,5 mg/g) conservantes, antioxidantes y estabilizantes en agua (816 mg/g) fue aplicada sobre la piel de la articulación y se la dejó secar. Se tuvo especial cuidado en evitar cualquier daño mecánico en la piel. Los animales fueron sacrificados tras la última aplicación del artículo de prueba. Se diseccionó una rodilla de cada animal y se congeló instantáneamente en Medio de Montaje Acrytol (Leica Inc.) que contiene 10% de alcohol polivinílico (PVA). Las secciones congeladas de 10 |jm de grosor fueron fotografiadas y analizadas respecto a la tinción DIO y el número de densidad de vesículas sinoviales, como se describe a continuación.
Todos los tejidos articulares recogidos fueron crioseccionados y fijados (y teñidos con DAPI para la localización de las células). Las imágenes fueron grabadas y muestran la localización de las vesículas para uso de acuerdo con la formulación de la invención en las figuras 1 y 2.
Ejemplos 3 a 5
Se realizaron seis ensayos clínicos con la formulación X en pacientes con osteoartritis de rodilla. Una de las medidas de eficacia fue el cambio desde la referencia hasta el final del estudio en la percepción de la rigidez articular y la función física de los pacientes. En los estudios CL-033-MI-03 y CL-033-III-06, se evaluó la rigidez articular mediante dos aspectos únicos que describían la gravedad de la rigidez, ambos medidos mediante una calificación (NRS) numérica de 11 puntos en la subescala de rigidez del instrumento Western Ontario and McMaster Universities (WOMAC) Osteoarthritis Index (versión 3.1). En los seis estudios se realizó una medición de la función física mediante el Índice de Osteoartritis WOMAC (versión 3.1), que constaba de 17 aspectos individuales que describían la dificultad para realizar actividades cotidianas. Cada elemento fue calificado en una EVA o en una escala numérica de 11 puntos.
Los estudios CL-033-III-02, CL-033-III-03 y CL-033-III-06 examinaron la eficacia y la seguridad de la aplicación epicutánea de la formulación X (4,4 g o 2,2 g dos veces al día) o del cetoprofeno en gel Transfersome® administrado durante 12 semanas. El CL-033-III-03 fue un estudio controlado y activo que comparó durante 12 semanas la formulación X (4,4 g o 2,2 g dos veces al día) con celecoxib (100 mg dos veces al día), placebo oral o cetoprofeno en gel Transfersome®.
Los estudios CL-033-II-03, CL-033-III-04 y CL-033-III-05 proporcionaron datos adicionales de apoyo sobre la eficacia y la seguridad de los regímenes de combinación de la formulación X. El estudio CL-033-II-03 evaluó 6 semanas de tratamiento con la formulación X (4,8 g dos veces al día) en combinación con celecoxib (100 mg dos veces al día) o placebo oral frente a cetoprofeno en gel Transfersome®. El estudio CL-033-III-04 comparó 12 semanas de tratamiento con la formulación X (4,95 g, 2,65 g y 1,45 g dos veces al día) en combinación con naproxeno oral (500 mg dos veces al día) o placebo oral frente a cetoprofeno en gel Transfersome®. El estudio CL-033-III-05 fue una extensión a doble ciego del estudio CL-033-III-04 durante 52 semanas en la que los pacientes recibieron la Formulación X 4,95 g en combinación con naproxeno oral (500 mg dos veces al día) frente a cetoprofeno en gel Transfersome® más placebo oral.
Los resultados de eficacia que se informan aquí se centran en los 943 pacientes que recibieron la Formulación X sola.
La "formulación X" es la que se expone a continuación, y se ajusta a la formulación 96 de ejemplo descrita anteriormente:
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Ejemplo 3
En los estudios CL-033-III-03 y CL-033-III-06, se midió la diferencia en la rigidez articular desde la referencia hasta el final del período de tratamiento de 3 meses con la formulación X sola. Los índices de rigidez articular mejoraron hasta un 43,8 % en 753 pacientes (Figura 3) (CSR CL-033-IM-03; CSR CL-033-III-06).
Al final del periodo de tratamiento de 3 meses en los ensayos clínicos que evaluaron la formulación X sola, se observó una mejora de la función física de hasta el 42,3% en 943 pacientes (Figura 4) (CSR CL-033-III-02; Conaghan et al.
2012; Rother et al. 2012a). La calidad de vida, evaluada mediante el EURO QoL, mejoró en casi un 40 % en los pacientes que recibieron la formulación X en el estudio CL-033-III-02.
Se informó de una mejora de la función física con la formulación X sola, y en combinación con celecoxib al final del período de tratamiento de 6 semanas en el estudio CL-033-II-03 (Cs R CL-033-II-03): 10.2% de mejora para la Formulación X sola frente al 16,6% para la Formulación X/celecoxib (p=0,01) y el 14,6% para el cetoprofeno tópico en gel Transfersome® (p=0,077).
En el estudio CL-033-III-04, tanto el brazo de la formulación X/naproxeno como el de la formulación X/placebo mostraron mejoras en la función física después de 3 meses (41,8% y 29,9%, respectivamente) (CSR CL-033-III-04), y esto se mantuvo después de 52 semanas de tratamiento en el estudio CL-033-III-05 (42,3% frente a 8,6% para el cetoprofeno tópico en gel Transfersome® [p=0,05]) (CSR CL-033-III-05). También se observó una mejora del 36,5% en las puntuaciones de salud mental (encuesta de salud SF-36) para ambos brazos del estudio que contienen la Formulación X en el estudio CL-033-III-04.
Ejemplo 4
En el estudio CL-033-III-03 se compararon los resultados de dolor, movilidad articular y función física. Se sabe que el celecoxib (Celebrex®) reduce el dolor en la OA y se consideró que era un comparador activo apropiado en este estudio, controlando el sesgo y proporcionando una referencia para comparar el efecto del tratamiento de la Formulación X. En el estudio CL-033-III-03 se asignó a los pacientes al tratamiento con celecoxib (100 mg dos veces al día), placebo o comparador activo (diclofenaco) durante 6 semanas (McKenna et al. 2001).
Al final del periodo de tratamiento de 3 meses en el estudio CL-033-III-03, la formulación X se asoció con reducciones del dolor articular (hasta un 39,8%) y de la rigidez (hasta un 35,9%), y con una mejora de la función física (hasta un 37,0%) que fueron comparables con los efectos de celecoxib oral (40,4%, 37,9% y 38,2%, respectivamente) (Figura 5) (CSR CL-033-III-03; Conaghan et al. 2012). Las reducciones del dolor logradas con la formulación X fueron estadísticamente significativas y no inferiores a las del celcoxib oral, y superiores a las del placebo oral en una magnitud similar a la del celecoxib (Tabla 1). Estas tasas de respuesta para la Formulación X se comparan favorablemente con las comunicadas para los pacientes que recibieron terapia con celecoxib oral durante 12 semanas (porcentaje de reducción del dolor, la función y la rigidez del WOMAC de aproximadamente el 30%, el 26% y el 26%, respectivamente [datos estimados]) en un amplio estudio doble ciego controlado con placebo realizado por Bensen et al. (1999). Esto demuestra la coherencia entre los datos de eficacia de la formulación X en el estudio CL-033-III-03 y los datos publicados de celecoxib.
Tabla 3. Análisis confirmatorio del tamaño del efecto (estimador de Mann-Whitney) para el dolor y la función de WOMAC después de 3 meses de terapia con la formulación X en el estudio CL-033-MI-03. El criterio de referencia preestablecido para la superioridad fue MW >0,5. La no inferioridad frente a celecoxib se comprobó para el dolor y la función en análisis exploratorios y post hoc utilizando un margen de equivalencia inferior preespecificado de MW =
0,4.
Figure imgf000035_0001
Ejemplo 5
Los resultados de un metaanálisis del cambio de la referencia en las subescalas de dolor y función del Índice de Osteoartritis WOMAC de cinco de los estudios clínicos (CL-033-II-03; CL-033-111-02; CL-033-NI-03; CL-033-III-04; CL-033-III-06) sugieren que los efectos del tratamiento observados con la Formulación X en los ensayos clínicos representan auténticas mejoras en los resultados de los pacientes con OA, en lugar de deberse únicamente a una respuesta al placebo, como se ha informado en ensayos de intervención en OA (Zhang et al. 2010).
El cambio desde la referencia en el dolor y la función del Índice de Osteoartritis WOMAC de cada estudio se estandarizó en una escala de 0 a 100. El tamaño (ES) del efecto pre-post resultante se calculó como la diferencia estandarizada del cambio desde la referencia de la puntuación de la subescala de dolor WOMAC en diferentes momentos. Los resultados se compararon con los datos del estudio de Zhang et al. (2010) que examinaron los determinantes de la respuesta al placebo en un metaanálisis de 198 ensayos aleatorios de OA.
Tabla 4. Tamaño del efecto para los estudios individuales y su metaanálisis evaluado por la diferencia estandarizada y los IC del 95 % aplicados para el dolor y la función de WOMAC tras 6 semanas de tratamiento con la formulación X (análisis ITT, LOCF)
Figure imgf000036_0001
Se reportaron mayores ESs para el alivio del dolor para los estudios de la Formulación X frente a los datos de Zhang et al. (2010) en estudios que utilizaron un diseño de ensanchamiento (ES: 1,00 [IC 95%: 0,93-1,07]), y en los pacientes con alta (ES: 1,08 [IC 95%: 1,00-1,17]) o una baja severidad del dolor en la línea de base (ES: 1,03 [IC 95%: 0,95­ 1,11]). Estos datos, y la magnitud de la ES con la formulación X, demuestran que es poco probable que su efecto sea únicamente el resultado de una respuesta al placebo.
Ejemplo 6
Se llevó a cabo una encuesta entre una comunidad de personas mayores, para evaluar el efecto de la Formulación X cuando la utilizan los enfermos de artritis en un entorno de rutina diaria, y para entender sus opiniones sobre los beneficios y atributos de la formulación.
En total, se reclutaron 390 sujetos con OA para probar la Formulación X en una articulación del índice. Las características de la referencia indicaban que se trataba de una población bastante estándar de individuos con OA. La edad media de los encuestados era de 65 años, el 85% tenía enfermedades comórbidas y el 83% declaró tener OA en más de una articulación. De la población inscrita de 390 sujetos, una población de 177 sujetos ha completado 3 semanas de tratamiento con la Formulación X. Entre este grupo, la media del dolor de referencia era de 6,85 y la media de la rigidez de referencia era de 5,29, ambos medidos mediante una Escala Visual Analógica (EVA) de 10 puntos.
De la población inscrita de 390 sujetos, 334 usaron la Formulación X al menos una vez, y después de 1, 2 y 3 semanas, 333, 248 y 177 sujetos seguían usando la Formulación X, respectivamente. Se adujeron diversas razones para interrumpir el tratamiento, incluyendo los efectos secundarios (discutidos posteriormente) y el hecho de terminar los dos tubos de gel de la formulación X.
Aunque se pidió a los sujetos que utilizaran el gel en una sola articulación del índice, 172 (51,5%) informaron de que habían utilizado el gel en una o más articulaciones. Las articulaciones que se trataron se enumeran en el cuadro 5.
T a b la 5: A rtic u la c io n e s tra ta d a s con la fo rm u la c ió n X
Figure imgf000037_0001
Entre la población total, la media de la referencia del dolor fue de 6,92 y la media de la referencia de la rigidez fue de 5,15. Estos valores fueron similares a los valores de referencia de los sujetos que completaron el tratamiento de 3 semanas (6,85 para el dolor y 5,29 para la rigidez), lo que indicó que los sujetos que completaron el tratamiento de 3 semanas eran representativos de todo el conjunto de datos y proporcionó la oportunidad de evaluar el efecto de la formulación X sobre el dolor y la rigidez en un subconjunto de sujetos que habían recibido tratamiento de 3 semanas.
A las tres semanas de tratamiento se observó una disminución de la puntuación media del dolor de 2,13 (31,1%) y una mejora de la puntuación media de la rigidez de 1,52 (28,7%) (Figura 6).
Análisis de la respuesta
Después de 3 semanas de tratamiento con la Formulación X, el 73,4% y el 57,1% de los sujetos informaron de una mejora de >1 punto o >2 puntos en el dolor de su articulación del índice, respectivamente, mientras que el 64,8% y el 46,1% de los sujetos informaron de una mejora de >1 punto o >2 puntos en la rigidez de su articulación del índice, respectivamente.
Aunque muy pocos pacientes informaron de cuándo comenzaron a ver un efecto beneficioso, más de la mitad (52,8%) informaron de una mejora de >1 punto después de una semana de tratamiento.
El análisis de la respuesta de acuerdo con el nivel de dolor inicial indicó que las mejoras más pronunciadas del dolor se observaron en los sujetos con un dolor moderado o superior en la referencia (Tabla 6).
Tabla 6: Análisis del efecto de acuerdo con el dolor de referencia
Figure imgf000037_0002
En un análisis de los comentarios sobre la formulación, el 97% de los encuestados informó que la formulación X era igual o mejor que otros productos con respecto a sus efectos sobre el dolor, mientras que el 74% informó que era ligeramente o mucho mejor (Tabla 7). Del mismo modo, con respecto a la rigidez, el 99% informó que la formulación X era igual o mejor que otros productos para la OA, mientras que el 67% informó que era ligeramente o mucho mejor.
En general, el 94% de los encuestados informó que la Formulación X era igualmente o mejor tolerada que otros productos, mientras que más de la mitad de los encuestados informó que era ligeramente o mucho mejor. Se observó un patrón similar cuando se preguntó a los encuestados sobre la facilidad de uso de la Formulación X en comparación con otros productos, y sólo el 8% informó de que la formulación era peor que otros productos.
Tabla 7 : Opiniones de los encuestados sobre la formulación X en comparación con otros productos para OA
Figure imgf000037_0003
Continuación
Figure imgf000038_0001
Los hallazgos positivos de este estudio observacional refuerzan los de los ensayos clínicos con la Formulación X (Ejemplos 3 a 5) que mostraron que este tratamiento innovador, sin fármacos, es eficaz y bien tolerado para el tratamiento del dolor y la rigidez asociados a la OA. Los beneficios de la formulación X se reflejan además en la alta satisfacción de los pacientes que utilizan el producto. Dado que la formulación X mejora los síntomas de la OA sin ingredientes farmacéuticos activos, representa un verdadero avance para el tratamiento de esta afección, lo que permite utilizarla con confianza en una población en la que las afecciones comórbidas y la medicación concomitante están muy extendidos.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación vesicular que consiste esencialmente en uno o más fosfolípidos, uno o más tensioactivos no iónicos y un portador farmacéuticamente aceptable, y que opcionalmente contiene uno o más de los siguientes ingredientes: codisolventes, quelantes, amortiguadores, antioxidantes, conservantes, microbicidas, emolientes, humectantes, lubricantes y espesantes, para su uso en el tratamiento de la movilidad reducida asociada a una pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón de una estructura de colágeno en un animal, mediante la aplicación tópica de la formulación vesicular a la piel que rodea la estructura de colágeno.
2. La formulación vesicular para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la estructura de colágeno es un cartílago dentro de una articulación.
3. La formulación vesicular para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la estructura de colágeno es un tendón o un ligamento.
4. La formulación vesicular para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón se deben a la degradación de los fosfolípidos en la superficie del cartílago dentro de una articulación.
5. La formulación vesicular para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la pérdida de lubricación y/o de integridad estructural y/o hinchazón se deben al agotamiento de fosfolípidos entre el tendón o ligamento y una superficie sobre la que se mueve.
6. La formulación vesicular para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la movilidad reducida se trata mediante suplementación para la viscosidad.
7. La formulación vesicular para uso de acuerdo con la reivindicación 3, para el tratamiento de la tendinitis.
8. La formulación vesicular para uso de acuerdo con la reivindicación 3, para el tratamiento del síndrome del túnel carpiano.
9. La formulación vesicular para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el animal es un humano, un animal de compañía o un animal agrícola.
10. La formulación vesicular para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el animal es un humano y tiene entre aproximadamente 45 y aproximadamente 85 años.
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