EA029132B1 - Составы в виде везикул для лечения боли, связанной с остеоартритом - Google Patents

Составы в виде везикул для лечения боли, связанной с остеоартритом Download PDF

Info

Publication number
EA029132B1
EA029132B1 EA201190344A EA201190344A EA029132B1 EA 029132 B1 EA029132 B1 EA 029132B1 EA 201190344 A EA201190344 A EA 201190344A EA 201190344 A EA201190344 A EA 201190344A EA 029132 B1 EA029132 B1 EA 029132B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
phosphatidylcholine
lipid
surfactant
formulation
Prior art date
Application number
EA201190344A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190344A1 (ru
Inventor
Джон Чарльз Майо
Джордж Лангтон Илифф
Ульрих Вирль
Матиас Ротер
Original Assignee
Секвессам Текнолоджи Холдингс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42785828&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA029132(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Секвессам Текнолоджи Холдингс Лимитед filed Critical Секвессам Текнолоджи Холдингс Лимитед
Publication of EA201190344A1 publication Critical patent/EA201190344A1/ru
Publication of EA029132B1 publication Critical patent/EA029132B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении предложены составы в виде везикул, содержащие фосфатидилхолин и одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ и не содержащие какого-либо фармацевтически активного агента, причем молярное отношение фосфатидилхолина к неионогенному поверхностно-активному веществу находится в диапазоне от примерно 1:1 до примерно 25:1, а также способы лечения боли, связанной с остеоартритом, с применением указанных составов.

Description

изобретение относится к составам в виде везикул, содержащим фосфатидилхолин и неионогенные поверхностно-активные вещества и не содержащим какого-либо фармацевтически активного агента, где молярное отношение фосфатидилхолина к неионогенному поверхностно-активному веществу находится в диапазоне от примерно 1:1 до примерно 25:1 и при этом указанные составы обладают свойствами деформируемости и также называются "деформасомами" ("бсГогтавотсв"). и к применению указанных составов для лечения боли, связанной с остеоартритом. Составы согласно настоящему изобретению наносят местно.
Уровень техники
В патенте США 6165500 (Сеус) описан "препарат для применения агентов ... снабженный мембраноподобными структурами, состоящими из одного или нескольких слоев амфифильных молекул или амфифильного вещества-носителя, в частности, для переноса агента в и через естественные барьеры, такие как кожа и схожие ткани". Реферат. Данные трансферсомы ПгапвГегвотев) "состоят из одного или нескольких компонентов, обычно смеси из основных веществ, одного или нескольких веществ, активных в отношении границы, и агентов"; столб. 5, стр. 28-30. Согласно патенту США 6165500 "липиды и другие амфифильные вещества представляют собой наиболее подходящие основные вещества; поверхностноактивные вещества или подходящие растворители представляют собой лучший выбор с точки зрения активных в отношении границы веществ и все они могут быть смешаны с агентами в определенных пропорциях, зависящих как от выбора исходных веществ, так и от их абсолютной концентрации"; столб. 5, стр. 30-35.
В публикации заявки на патент США υδ 2004/0071767 (Сеус е1 а1.) описаны "составы нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (ΝδΑΙΌδ) на основе сложных агрегатов по меньшей мере с тремя амфипатическими компонентами, суспендированными в ... фармацевтически приемлемой ... среде"; реферат. "Один из данных компонентов сам по себе способен образовывать стабильные большие двуслойные мембраны. Другие по меньшей мере два амфипатических компонента, включая ΝδΑΙΌ, склонны к дестабилизации указанных мембран"; абзац.
В публикации заявки на патент США υδ 2004/0105881 Сеус е1 а1. описаны агрегаты с развитой поверхностью, "суспендируемые в подходящей жидкой среде и содержащие по меньшей мере три амфипата (амфипатических компонента), и способные улучшать перенос активных веществ через полупроницаемые барьеры, такие как кожа, особенно для неинвазивного применения лекарственного средства ίη νίνο путем проникновения через барьер указанными агрегатами"; Абзац [0002]. "Указанные три амфипата включают по меньшей мере одно соединение, образующее мембрану (МРС), которое может образовывать мембрану агрегатов, и по меньшей мере два соединения, дестабилизирующие мембрану (МОС1 и МОС2), отличающиеся способностью образовывать более мелкие агрегаты (без развитых поверхностей) либо самостоятельно, либо иначе в комбинации друг с другом, и/или характеризующиеся относительно высокой растворимостью в подходящей жидкой среде; Абзац [0002]. В υδ 2004/0105881 конкретно описано, что "включение поверхностно-активного вещества в двуслойную мембрану, сформированную из другого менее растворимого амфипата, такого как фосфолипид, может увеличивать гибкость полученной сложной мембраны ... что повышает способность сложных агрегатов ... проходить через поры в полупроницаемой мембране, которая в ином случае препятствовала бы прохождению сравнительно больших агрегатов"; Абзац [0015]. Ссылка на любой источник в данном разделе настоящей заявки не является признанием того, что указанный источник относится к известному уровню техники относительно настоящей заявки. Полное содержание вышеуказанных публикаций тем самым включено в настоящее описание посредством ссылки.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к применению состава в виде везикул для лечения боли, связанной с остеоартритом, при этом указанный состав содержит фосфатидилхолин и одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ, и не содержит какого-либо фармацевтически активного агента, причем молярное отношение фосфатидилхолина к неионогенному поверхностно-активному веществу находится в диапазоне от примерно 1:1 до примерно 25:1 и причем указанный состав в виде везикул наносят местно.
Заявители неожиданно обнаружили, что составы в виде везикул, содержащих фосфатидилхолин и одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ и не содержащих какого-либо фармацевтически активного агента, причем молярное отношение фосфатидилхолина к неионогенному поверхностно-активному веществу находится в диапазоне от примерно 1:1 до примерно 25:1, эффективны в лечении боли, связанной с остеоартритом. Данные составы в виде везикул подходят для местного введения. Данные составы приготовлены таким образом, что везикулы могут проникать в глубокую ткань без оттока в кровеносные сосуды. Т.е, указанные составы могут перемещаться к участку боли в количестве, достаточном для облегчения данной боли в некоторой степени. Согласно настоящему изобретению доставка в глубокую ткань включает доставку состава под кожу в мышечную ткань и сам сустав, при ограничении системной доставки и воздействия указанного состава.
Составы согласно настоящему изобретению готовят в отсутствие какого-либо фармацевтически ак- 1 029132
тивного агента, т.е. любого нелипидного не поверхностно-активного фармацевтически активного агента, на который получено разрешение контролирующего органа, для лечения боли или воспаления, или остеоартрита. Составы согласно настоящему изобретению не содержат ΝδΆΙΌδ. Составы согласно настоящему изобретению не содержат опиоиды. Составы согласно настоящему изобретению не содержат ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Составы согласно настоящему изобретению не содержат какойлибо анальгетик, например они не содержат хлорбутанол, кетамин (ксКшипс). оксетакаин (охе1асаше), пропанидид (ргорашФке) и тиамилал (11иату1а1), производные аминофенола, производные аминофеназола, производные антраниловой кислоты и производные арилпропионовой кислоты, азапропазон (а/аргора/опе), бумадизон (ЪитаШ/опе), производные хлорокина и кодеина, диклофенак (кю1оркепас), фентанил (Геп1аш1), ибупрофен (|ЪиргоГеп), индометацин (шкоте1асше), кетопрофен (кеЮргоГеп), метадоновые вещества, моразон (тога/опе), морфин и его производные, нифеназон (шГепа/опе), нифлуминовую кислоту (шйитт ашк), пентазозин (реШа/о/ше), петидин (реПпкте), феназопиридин (ркепа/орупкте), производные фенилбутазона (такие как 3,5 пиразолидиндион), феразон (ркега/опе), пироксикам (рйохюат), пропоксифен (ргорохуркепе), пропифеназон (ргоруркепа/оп), производные пиразола и феназона (аминофеназон (атиюркепа/опе), метамизол (теКши/ок), монофенилбутазон (топоркепу1Ъп1а/опе), оксифенбутазон (о\уркепекп1а/опе), фенилбутазон (ркепу1Ъп1а/опе) или феназон салицилат (ркепа/опе5а1у/Па1е)), производные салициловой кислоты, сульфасалазин (5и1Га5а1а/те), тилидин (йккше); ацетилсалициловую кислоту, этилморфин, алклофенак (а1с1оГепас), альфапродин (а1ркаргокше), аминофеназон (атиюркепа/опе), анилеридин (апПепкте), азапропазон (а/аргора/опе), бенфотиамин (ЪепГокатте), бенорилат (ЪепогПаЮ), бензидамин (кеп/укатте), кетобемидон (сеЮкет1копе), хлорфенезина карбамат (ск1огоркепемпсагкатаЮ), хлортеноксазин (ск1ого1кепо\а/1пе), кодеин, декстроморамид (ке\1готога11ике), декстропропоксифен (кехйо-ргорохуркепе), этогептазин (е1кокер1а/те), фентанил (Геп1апу1), фенирамидол (Гепугат1ко1), фурсултиамин (Гигеиктатте), флупиртина малеат (Йир1гйпта1еа1е), глафенин (ДаГешпе), гидроморфон (кукготогркопе), лактилфенетидин (1ас!у1ркепейкше), леворфанол (1еуогркапо1), мефенамовую кислоту (теГепатк атк), мептазонол (тер1а/опо1), метадон (те!какопе), мофебутазон (тоГекШа/опе), налбуфин (па1кийпе), №-1-соль норамидопирина метансульфоната (погат1коруйпштте1капе5и1Гопа1е), нефопам (пеГорат), норметадон (погте(какопе), оксикодон (охусокопе), парацетамол (рагасе1ато1), пентазоцин (реШа/осте), петидин (ре1к1к1пе), фенацетин (ркепасейпе), феназоцин (ркепа/осте), феноперидин (ркепорейкше), фолкодин (ркококше), пиперилон (р1регу1опе), пиритрамид (р1пйат1ке), прокаин (ргосате), пропифеназон (ргоруркепа/опе), салициламид (8аксу1ат1ке), тебакон (1кекасопе), тиемония иодид (йетопшт-оФке) или трамадон (йатакопе).
В настоящем описании термин "состав" не означает, что ингредиенты или компоненты находятся в комбинации с фармацевтически активным агентом, т.е. любым нелипидным не поверхностно-активным активным агентом, получившим разрешение контролирующего органа, для лечения боли или воспаления, или остеоартрита.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения боли, связанной с остеоартритом, включающий введение субъекту состава в виде везикул, содержащего фосфатидилхолин и одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ и не содержащего какого-либо фармацевтически активного агента, причем молярное отношение фосфатидилхолина к неионогенному поверхностноактивному веществу находится в диапазоне от примерно 1:1 до примерно 25:1, причем указанный состав в виде везикулы наносят местно. В настоящем изобретении предложен способ лечения остеоартрита коленного сустава. В описании предложен состав, содержащий лизофосфолипид, второй фосфолипид, такой как фосфатидилхолин, и неионогенное поверхностно-активное вещество. Состав согласно описанию может содержать лизофосфолипид в количестве от примерно 4 до примерно 15 мас.% от общего количества липида в составе. Согласно настоящему изобретению предложен состав, состоящий из одного или более фосфолипидов и одного или более неионогенных поверхностно-активных веществ в фармацевтически приемлемом носителе. Согласно настоящему изобретению предложен состав, по существу, состоящий из одного или более фосфолипидов и одного или более неионогенных поверхностно-активных веществ в фармацевтически приемлемом носителе.
Несмотря на отсутствие общепринятого активного агента везикулы вызывают терапевтический эффект, а именно облегчение или смягчение боли, например, в локальной области глубоких тканей. Не являясь связанным рамками какой-либо конкретной теории, заявитель считает, что сами компоненты везикул ответственны за данный эффект.
Настоящее изобретение также относится к применению упаковки для лечения боли, связанной с остеоартритом, при этом указанная упаковка содержит: а) емкость, содержащую состав в виде везикул в соответствии с настоящим изобретением и к) инструкции по введению указанного состава нуждающемуся в этом пациенту или субъекту для лечения боли, связанной с остеоартритом. Емкость может содержать состав, изготовленный в виде суспензии, эмульсии, геля, крема, лосьона, спрея, пленкообразующего раствора или лака. Согласно настоящему изобретению предложены упаковки или наборы, которые можно применять в любом из вышеописанных способов.
Настоящее изобретение включает способ лечения боли, связанной с остеоартритом, в котором составы в виде везикул согласно настоящему изобретению вводят в течение периода, составляющего одну
- 2 029132
или более недель, например, в течение по меньшей мере пяти недель, шести недель, семи недель, восьми недель, девяти недель, десяти недель, одиннадцати недель или двенадцати недель, шестнадцати недель, двадцати четырех недель, четырех месяцев, шести месяцев, восьми месяцев, десяти месяцев, одного года, двух или более лет или неопределенного периода времени.
Составы согласно настоящему изобретению содержат один или более фосфолипидов, одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ в отсутствие какого-либо фармацевтически активного агента, т.е. любого нелипидного не поверхностно-активного фармацевтически активного агента, получившего разрешение контролирующего органа, для лечения боли или воспаления, или остеоартрита.
Доза состава согласно настоящему изобретению от 0,1 до 10 г может быть введена пациенту для лечения боли, связанной с остеоартритом; доза состава от 1 до 10 г может быть введена пациенту для лечения боли, связанной с остеоартритом; доза состава от 1 до 5 г может быть введена пациенту для лечения боли, связанной с остеоартритом; или доза состава 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 г может быть введена пациенту для лечения боли, связанной с остеоартритом. Доза может быть измерена как общая масса деформасомы. Доза может быть измерена как общую массу липида (липидов) и поверхностно-активного вещества (веществ) в деформасоме. Доза может быть введена один раз или дважды в сутки для лечения боли, связанной с остеоартритом. Доза может быть введена один, два, три, четыре, пять, шесть или семь раз в неделю согласно настоящему изобретению. Дозу можно вводить каждый день, через день или дватри раза в неделю согласно настоящему изобретению.
Липид в фармацевтической композиции представляет собой фосфолипид. Состав может содержать второй липид и второй липид может представлять собой лизофосфолипид. Поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество.
Композиции согласно настоящему изобретению образуют везикулы или другие агрегаты с развитой поверхностью (ΕδΑδ), при этом препараты в виде везикул обладают повышенной способностью проникать через полупроницаемые барьеры, такие как кожа. Адаптируемость и деформируемость везикул позволяют указанным везикулам проникать под кожу в мышцу и сам сустав, однако размер везикулы препятствует проникновению в сосудистую сеть и вследствие этого препятствует системной доставке. Не являясь ограниченными каким-либо механизмом действия, составы согласно настоящему изобретению могут образовывать везикулы, характеризующиеся деформируемостью и/или адаптируемостью. Указанная адаптируемость или деформируемость везикул может быть определена по способности везикул проникать через барьер с порами, имеющими средний диаметр пор по меньшей мере на 50% меньше среднего диаметра везикул до проникновения.
Подробное описание изобретения
В целом, номенклатура, используемая в настоящем описании, и лабораторные методики органической химии, медицинской химии и фармакологии, указанные в настоящем описании, хорошо известны и широко используются в данной области техники. Если не определено иное, все технические и научные термины, употребляемые в настоящем описании, как правило, имеют то же значение, обычно понятное специалисту в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Термин "субъект" относится к животному, включающему, но не ограничивающемуся ими, примата (например, человека), корову, овцу, козу, свинью, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. В настоящем описании термины "субъект" и "пациент" являются взаимозаменяемыми в отношении, например, субъекта, представляющего собой млекопитающее, такого как субъект, представляющий собой человека.
В настоящем описании термин "достаточное количество", "количество, эффективное для" или "количество, достаточное для" достижения конкретного результата, относится к количеству состава согласно настоящему изобретению, эффективному для оказания необходимого эффекта, который возможно представляет собой терапевтический эффект (т.е. путем введения терапевтически эффективного количества). Альтернативно употребляемое "терапевтически эффективное" количество представляет собой количество, обеспечивающее некоторое облегчение, смягчение и/или уменьшение по меньшей мере одного клинического симптома. Клинические симптомы, связанные с расстройством, которое можно лечить способами согласно настоящему изобретению, хорошо известны специалисту в данной области техники. Кроме того, для специалиста в данной области техники очевидно, что терапевтические эффекты не обязательно должны быть полными или лечебными при условии, что субъекту оказывается некоторый полезный эффект. Например, "достаточное количество" или "количество, достаточное для" может представлять собой количество, эффективное для лечения симптомов боли, связанной с остеоартритом.
В настоящем описании термины "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" означают, что тяжесть состояния субъекта уменьшают или, по меньшей мере, частично улучшают или облегчают и/или что достигают некоторого облегчения, смягчения или уменьшения по меньшей мере одного клинического симптома, и/или происходит подавление или замедление прогрессирования указанного состояния, и/или замедление прогрессирования начала заболевания или болезни. Термины "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" также означают управление состоянием заболевания.
В настоящем описании термин "фармацевтически приемлемый" при употреблении в отношении составов согласно настоящему изобретению означает, что состав не вызывает недопустимый уровень раз- 3 029132
дражения у субъекта, которому вводят указанный состав. Предпочтительно, указанный уровень будет достаточно низким для того, чтобы состав мог получить разрешение регуляторных органов.
В настоящем описании термин "примерно" в отношении числовых значений означает диапазон вокруг конкретного числового значения, который включает то значение, которое как ожидается, будет являться результатом обычной экспериментальной ошибки в проведении измерения. Например, термин "примерно" при употреблении в отношении конкретного числового значения означает ±20%, если специально не указано ±1%, ±2%, ±3%, ±4%, ±5%, ±10%, ±15% или ±20% от указанного числового значения.
Термин "алкил" относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, при этом указанный алкил может содержать один или более заместителей О. указанных в настоящем описании. Термин "алкил" также включает как линейный, так и разветвленный алкил, если не указано иное. Алкил представляет собой линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 20 (С1-20), от 1 до 15 (С1-15), от 1 до 12 (С1-12), от 1 до 10 (С1-10) или от 1 до 6 (С1.6) атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 20 (С3-20), от 3 до 15 (С3-15), от 3 до 12 (С3-12), от 3 до 10 (С3-10) или от 3 до 6 (С3-6) атомов углерода. В настоящем описании линейные С1.6 и разветвленные С3-6 алкильные группы также называются "низший алкил". Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил (включая все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (включая все изомерные формы), н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы). Например, термин "С1-6 алкил" относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. В области химии известно, что использование более длинных цепей, указанных в настоящем описании, может быть подходящим или подходящим только в ограниченных количествах, в молекуле так, что свойства полученной молекулы (такие как растворимость) подходят для применения. Таким образом, тогда как в данной области техники можно использовать вышеуказанные более длинные алкильные заместители, их будут использовать только в случае необходимости для обеспечения необходимой функции.
Термин "арил" относится к моноциклической ароматической группе и/или полициклической одновалентной ароматической группе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое углеводородное кольцо. Арил может содержать от 6 до 20 (С6-20), от 6 до 15 (С6.15) или от 6 до 10 (С6-ю) атомов кольца. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил. Термин "арил" также относится к бициклическим или трициклическим углеродным кольцам, в которых одно из колец является ароматическим, а другие из которых могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, например, дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил). Арил также может содержать один или более заместителей Ц, указанных в настоящем описании.
Термин "гетероарил" относится к моноциклической ароматической группе и/или полициклической ароматической группе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, в которой по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из О, δ и N. Каждое кольцо гетероарильной группы может содержать один или два атома О, один или два атома δ и/или от одного до четырех атомов Ν, при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце равно четырем или меньше и каждое кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. Гетероарил может быть присоединен к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, приводящему к образованию стабильного соединения. Гетероарил может содержать от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 атомов кольца. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил. Примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, изобензофуранил, хромонил, кумаринил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пуринил, пирролопиридинил, фуропиридинил, тиенопиридинил, дигидроизоиндолил и тетрагидрохинолинил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил и ксантенил. Гетероарил также может содержать один или более заместителей Ζ, указанных в настоящем описании.
В настоящем описании термин "алкеноил" относится к -С(О)-алкенилу. Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему одну или более, возможно от одной до пяти, двойных связей углерод-углерод. Алкенил может содержать один или более заместителей Ζ, указанных в настоящем описании. Термин "алкенил" также включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" конфигурации или, в качестве альтернативы, "Ζ" и "Е" конфигурации, как очевидно для специалиста в данной области техники. В настоящем описании термин "алкенил" включает
- 4 029132
как линейный, так и разветвленный алкенил, если не указано иное. Например, термин «С2-6 алкенил» относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. Алкенил может представлять собой линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 30 (С2-30), от 2 до 24 (С2-24), от 2 до 20 (С2-20), от 2 до 15 (С215), от 2 до 12 (С2-12), от 2 до 10 (С2-10) или от 2 до 6 (С2-6) атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 30 (С3-30), от 3 до 24 (С3-24), от 3 до 20 (С3-20), от 3 до 15 (С3-15), от 3 до 12 (С3-42), от 3 до 10 (Сз_ю) или от 3 до 6 (С3-6) атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4метилбутенил. Алкеноил может представлять собой моно-алкеноил, содержащий одну двойную связь углерод-углерод. Алкеноил может представлять собой ди-алкеноил, содержащий две двойные связи углерод-углерод. Алкеноил может представлять собой поли-алкеноил, содержащий более двух двойных связей углерод-углерод.
Термин "гетероциклил" или "гетероциклический" относится к моноциклической неароматической кольцевой системе и/или полициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно неароматическое кольцо, при этом один или более атомов указанного неароматического кольца представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из О, 8 и Ν; а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Гетероциклил или гетероциклическая группа может содержать от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 атомов кольца. Гетероциклил может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может содержать конденсированную или мостиковую кольцевую систему, и в которой атомы азота или серы могут быть окислены, атомы азота могут быть кватернизированы и некоторые кольца могут быть частично или полностью насыщенными, или ароматическими. Гетероциклил может быть присоединен к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, приводящему к образованию стабильного соединения. Примеры указанных гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, акридинил, азепинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензоизоксазолил, бензизоксазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензофуранил, бензонафтофуранил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, βкарболинил, карбазолил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дибензофуранил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидропиранил, диоксоланил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиразолил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, фуранил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксадиазолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолопиридинил, оксазолил, оксиранил, перимидинил, фенатридинил, фенатролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридопиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тетразолил, тиадиазолопиримидинил, тиадиазолил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, триазинил, триазолил и 1,3,5-тритианил. Гетероциклическая группа также может содержать один или более заместителей Ζ, указанных в настоящем описании.
Термин "галоген", "галид" или "галогено" относится к фтору, хлору, брому и/или йоду.
Термин "возможно содержащий заместители" означает, что группа, включая алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероциклил, может содержать один или более заместителей Ζ, возможно один, два, три или четыре заместителя Ζ, при этом каждый Ζ независимо выбран из группы, состоящей из циано, галогено, оксо, нитро, С4-6 алкила, галоген-С4-6 алкила, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С3-7 циклоалкила, С6-44 арила, С7-44 аралкила, гетероарила, гетероциклила, -С(О)Ке, -С(О)ОКе, -С(О)М1Н·. -С(МПМТН·. -ОКе, -ОС(О)Ке, -ОС(О)ОКе, -ОС(О)М1Н·. -ОС( ΝΗΊΝΗ'Η·. -О8(О)Ке, -О8(О)2Ке, -О8(О)\Κ'Κ". -О8(О)2МКГК8, -ΝΚΓΚ8, -\КеС(О)К/ -МТС/ОЮК/ -ΝΚΤ^ΝΚΚ
-ΝΚΤ’(==ΝΚΗ)ΝΚΓΚ8, -\Не8(О)Н/ -\Ке8(О)2К/ -ΝΚΈ^ΝΚΚ -Же8(О)2МК.гК8, -8Ке, -8(О)Ке, -8(О)2Ке и -8(О)2НК.'КЛ где каждый Ке, Κ, Кд и Кь независимо представляет собой водород, С4-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, С6-44 арил, С7-44 аралкил, гетероарил или гетероциклил; или ΚΓ и Кд совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют гетероциклил.
Термин "сольват" относится к соединению, предложенному в настоящем описании, или его соли, которая дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. В случае, когда растворитель представляет собой воду, сольват представляет собой гидрат.
Согласно настоящему изобретению термин "содержащий" является включающим или неограничен- 5 029132
ным, и не исключает дополнительные, неуказанные элементы или этапы способа; термин "состоящий из" исключает любой неуказанный элемент, этап или компонент; и термин "по существу состоящий из" исключает любой элемент, этап или компонент, который значительно изменяет основную характеристику настоящего изобретения.
Состав согласно настоящему изобретению, предложенный в настоящем описании, содержит по меньшей мере один липид, предпочтительно фосфолипид, по меньше мере одно поверхностно-активное вещество, предпочтительно неионогенное поверхностно-активное вещество, возможно суспендированное в фармацевтически приемлемой среде, предпочтительно водном растворе, предпочтительно имеющем рН в диапазоне от 3,5 до 9,0, предпочтительно от 4 до 7,5. Состав согласно настоящему изобретению может содержать буферы, хелатирующие агенты, увлажнители, смазывающие вещества, антиоксиданты, консерванты, бактерицидные вещества, противомикробные вещества, смягчающие вещества, сорастворители и/или загустители. Состав согласно настоящему изобретению может содержать смесь более одного липида, предпочтительно более одного фосфолипида. Состав согласно настоящему изобретению по существу состоит из по меньшей мере одного липида, предпочтительно фосфолипида, по меньше мере одного поверхностно-активного вещества, предпочтительно неионогенного поверхностноактивного вещества, фармацевтически приемлемого носителя и возможно буферов, антиоксидантов, консервантов, бактерицидных веществ, противомикробных веществ, смягчающих веществ, сорастворителей и/или загустителей. Состав согласно настоящему изобретению состоит из по меньшей мере одного липида, предпочтительно фосфолипида, по меньше мере одного поверхностно-активного вещества, предпочтительно неионогенного поверхностно-активного вещества, фармацевтически приемлемого носителя и одного или более из следующих веществ: буферы, антиоксиданты, консерванты, микробиоциды, противомикробные вещества, смягчающие вещества, сорастворители и/или загустители.
Липид
Согласно настоящему изобретению "липид" представляет собой любое вещество, обладающее свойствами, подобными или схожими со свойствами жира. Как правило, липид содержит расширенную неполярную группу ("цепь", X) и, как правило, также водорастворимую полярную гидрофильную часть, "головку" (Υ) и имеет основную формулу I
где η равен или больше нуля.
Липиды с η=0 называются неполярными липидами, и липиды с η>1 называются полярными липидами. В этом смысле все амфифильные вещества, включая, но не ограничиваясь ими, глицериды, глицерофосфолипиды, глицерофосфинолипиды, глицерофосфонолипиды, сульфолипиды, сфинголипиды, изопреноидные липиды, стероиды или стеролы и углеводсодержащие липиды, в целом, могут называться липидами и в таком качестве включены в настоящее изобретение. Перечень соответствующих липидов и связанных с липидами определений приведен в ЕР 0475160 А1 (см., например, стр. 4,1. 8 - стр. 6,1. 3) и патенте США 6165500 (см., например, столб. 6,1.10 - столб. 7,1. 58), каждый из которых полностью включен в настоящее описание посредством ссылки.
Фосфолипид, например, представляет собой соединение формулы II
К1—СН2—СНВ2—СК3Н—О—РНО2—О—К4 (II),
где К1 и К2 одновременно не могут представлять собой водород, ОН или С1-С3 алкильную группу и, как правило, независимо представляют собой алифатическую цепь, наиболее часто получаемую из жирной кислоты или жирного спирта;
К3, как правило, представляет собой водород.
ОН-группа фосфата представляет собой форму гидроксильного радикала или гидроксильного аниона (т.е. гидроксида), зависящую от степени ионизации группы. Кроме того, К4 может представлять собой протон или короткоцепочечную алкильную группу, содержащую в качестве заместителей алкиламмониевую группу с тремя короткими цепями, такую как триметиламмониевая группа, или аминозамещенную короткоцепочечную алкильную группу, такую как 2-триметиламмонийэтильная группа (холинил) или 2-диметиламмониевая короткая алкильная группа.
Сфингофосфолипид, например, представляет собой соединение формулы ΙΙΒ К1—Сфингозин—О—РНО2—О—К4 (ПВ),
где К1 представляет собой жирную кислоту, присоединенную посредством амидной связи к азоту сфингозина, и
К4 имеет значения, приведенные под формулой II.
Липид предпочтительно представляет собой вещество формулы II или ПВ, где К1 и/или К2 представляют собой ацил или алкил, н-гидроксиацил или н-гидроксиалкил, а также могут быть разветвленными, с одной или более метальными группами, присоединенными почти в любой точке цепи; как правило, метильная группа расположена рядом с концом цепи (изо или антеизо). Более того, радикалы К1 и К2 могут быть либо насыщенными, либо ненасыщенными (моно-, ди- или полиненасыщенные). К3 представляет собой водород, и К4 представляет собой 2-триметиламмонийэтил (последний соответствует фосфатидилхолиновой головке), 2-диметиламмонийэтил, 2-метиламмонийэтил или 2-аминоэтил (соот- 6 029132
ветствующий фосфатидилэтаноламиновой головке). К4 также может представлять собой протон (образующий фосфатидную кислоту), серин (образующий фосфатидилсерин), глицерин (образующий фосфатидилглицерин), инозит (образующий фосфатидилинозит) или алкиламиногруппу (образующую фосфатидилэтаноламин в случае этиламина), если для применения выбирают встречающийся в природе глицерофосфолипид. В ином случае, любой другой достаточно полярный фосфатный эфир, такой который будет образовывать липидный бислой, может считаться подходящим для получения составов согласно настоящему изобретению.
В табл. 1 приведен перечень предпочтительных фосфолипидов согласно настоящему изобретению. Таблица 1
Предпочтительные (фосфо)липиды
Жирная цепь Фосфолипид: тип и заряд
Название (названия) Длина: число двойных связей Фосфатидилхолин /± Фосфатидилэтаноламин /± Сфингомиелин / + Фосфатидилглицерин /- Фосфатидилинозит /- Фосфатидная кислота /-
Основной липид, 1_1 Основной липид, 1_1 Основной липид, 1_1 Вспомогат. липид, 1_2 Вспомогат. липид, 1_2 Вспомогат.липид, 1_2
С24
Беген(о)ил С22
Ерука(о)ил С22:1-1 Зцис
Арахин(о)ил С20
Гадолен(о)ип С20:1-11цис
Арахидон(о)ил 020:4-5,8,11,14цис
Оле(о)ил С18:1-9цис ϋΟΡΟ ϋΟΡΕ ЗМ-олеил ϋΟΡΟ ϋΟΡΙ ϋΟΡΑ
Стеар(о)ил С18 ЗМ головного мозга
Линол(о)ил 018:2-9,12цис (РС-Сои / (РЕ-Сои / (РС-Сои / (ΡΙ-Сои / (РА-Сои /
Линоле(н/о)ил 018:3-9,12,15цис РС-Яйца) РЕ-Яйца) РС-Яйца) Р1-печени) РА-Яйца)
Пальмитоле(о)ил С18:1-9цис
Пальмит(о)ил С16
Мирист(о)ил С14 ϋΜΡΟ ϋΜΡΕ ЗМ-миристил ϋΜΡΟ ϋΜΡΙ
Лаур(о)ил С12 ϋΙ-ΡΟ ϋΙ-ΡΕ ЗМ-лаурил ϋΙ-ΡΑ
Капр(о)ил СЮ
Диапазон относит. концентраций
1.1/1.2 (М/М) 1/0 1/0 10/1-1/1 10/1-3/1 10/1-5/1
Диапазон концентраций «общего липида»* (масс.%) 0,5-45 0,5-45 0,5-40 0,5-40 0,5-40
*Общий липид включает фосфолипид(фосфолипиды), поверхностно-активное вещество (вещества) и все липофильные наполнители
Предпочтительные липиды в контексте настоящего изобретения являются незаряженными и образуют стабильные хорошо гидратированные бислои; фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламин и сфингомиелины являются наиболее известными представителями указанных липидов. Любые из них могут содержать цепи, перечисленные в табл. 1, те, которые образуют бислои с жидкой фазой, в которых цепи липидов находятся в неупорядоченном состоянии, являются предпочтительными.
Разные отрицательно заряженные, т.е. анионные, липиды также могут быть включены в везикулярные липидные бислои. Привлекательными примерами указанных заряженных липидов являются фосфатидилглицерины, фосфатидилинозиты и немного менее предпочтительные - фосфатидиновая кислота (и ее алкилэфир) или фосфатидилсерин. Специалисту в данной области техники будет понятно, что менее сложно получать везикулы только из заряженных липидов, чем применять их в комбинации с электронейтральным компонентом (компонентами) бислоя. В случае применения заряженных липидов буферная композиция и/или рН должны быть выбраны таким образом, чтобы обеспечивать необходимую степень ионизации головки липидов и/или необходимую степень электростатического взаимодействия между противоположно заряженными молекулами лекарственного средства и липида. Более того, как и в случае нейтральных липидов, заряженные компоненты липидного бислоя в принципе могут содержать любую из цепей, перечисленных в табл. 1. Однако цепи, образующие липидные бислои с жидкой фазой, являются явным образом предпочтительными как вследствие повышающей адаптируемость везикул роли увеличивающейся текучести жирных цепей, так и вследствие большей способности липидов в жидкой фазе смешиваться друг с другом.
Цепь липида, получаемая из жирной кислоты или жирного спирта, как правило, выбрана из основных типов алифатических цепей в следующих таблицах:
- 7 029132
Таблица 2. Наиболее предпочтительные остатки основных линейных насыщенных жирных цепей Условное обозначение_Систематическое название_Тривиальное название
12:0 Додекановый Лауриновый
13:0 Тридекановый
14:0 Т етрадекановый Миристиновый
15:0 Пентадекановый
16:0 Г ексадекановый Пальмитиновый
17:0 Г ептадекановый Маргариновый
18:0 Октадекановый Стеариновый
19:0 Нонадекановый
20:0 Эйкозановый Арахидиновый
21:0 Г енэйкозановый
22:0 Докозановый Бегеновый
23:0 Трикозановый
24:0 Тетракозановый Лигноцериновый
Таблица 3. Наиболее предпочтительные остатки моноеновых жирных цепей Условное обозначение_Систематическое название_Тривиальное название
9-14:1 /14:1(п-5) цис -9 -Т етрадеце новый Миристоленовый
7-16:1/16:1(п-9) цис-7 -Г ексадеценовый
9-16:1/16:1(п-7) цис-9-Γ ексадеценовый Пальмитолеиновый
9-18:1 /18:1(п-9) цис -9 -Октадеценовый Олеиновый
11-18:1 /18:1(п-7) цис-11-Октаде ценовый цис -вакценовый
11-20:1 /20:1(п-9) цис-11-Эйкозеновый Гондоиновая
14-20:1 /20:1 (п-6) цис -14 -Эйкозаеновый
13-22:1 /22:1(п-9) цис -13 -Докозе новый Эруковый
15-24:1 /24:1(п-9) цис -15 -Тетракозеновый Нервоновый
31-18:1 транс-3 -Г ексадеценовый
91-18:1 транс-9-0 ктадеценовый Элаидиновый
111-18:1 транс-11 -Октадеценовый Вакценовый
Таблица 4. Наиболее предпочтительные остатки диеновых и полиеновых жирных цепей
Условное обозначение
Систематическое название
Тривиальное название
10,13с-16:2 / 16:2(п-3) 7,10с-16:2 / 16:3(и-6) 7,10,13с-16:3/16:3(и-3) 12,15с-18:2/ 18:2(и-3) 10,121-18:2 / 18:2(п-6) 9,12с-18:2/18:2(и-6) 9,12,15с-18:3 / 18:3(и-3) 6,9,12с-18:3 / 18:3(и-6)
9с,11с,131-18:3 81,101,12с-18:3 6,9,12,15с-18:4/ 18:4(и-3) 3,6,9,12с-18:4/ 18:4(и-6) 3,6,9,12,15с-18:5 / 18:5(и-3) 14,17с-20:2/20:2(и-3) 11,14с-20:2/20:2(и-6) 11,14,17с-20:3 /20:3(и-3)
8,11,14с-20:3 /20:3(и-6)
5,8,11с-20:3 20:3(и-9) 5,8,11,14с-20:4/20:4(и-6) 8,11,14,17с-20:4/20:4(и-3) 5,8,11,14,17с-20:5
или 20:5(и-3) 13,16с-22:2
13,16,19с-22:3 /22:3(и-3) 10,13,16с-22:3 /22:3(и-6) 7,10,13,16с-22:4/22:4(и-6) 4,7,10,13,16с-22:5
или 22:5(и-6) 4,7,10,13,16,19с-22:5 или 22:6(и-3)
Дигомо-алиноленовый
Дигомо-γлиноленовый
'МеасГк'
Арахидоновый
10-цис, 13 -цис-Г ексадекадиеновый
7-цис, 10-цис-Г ексадекадиеновый
7- цис, 10-цис, 13 -цис-Г ексадекатриеновый
12-цис, 15 -цис -Октадекадиеновый α-Лино левый
транс-10,транс-12 -Октадекадиеновый
9-цис, 12-цис-Октадекадиеновый γ-Линолевый
9-цис,12-цис,15-цис-Октадекатриеновый а-Линоленовый
6-цис,9-цис, 12-цис-Октадекатриеновый γ-Линоленовый
9-цис, 11 -транс, 13 -транс-Октадекатриеновый а-Элеостеариновый
8- транс, 10-транс, 12-цис-Октадекатриеновый Календовый
6,9,12,15 -Октадекатетраеновый Стеаридоновый
3,6,9,12-Октадекатетраеновый
3,6,9,12,15-Октадекапентаеновый 14-цис,17-цис-Эйкозадиеновый 11 -цис, 14-цис-Эйкозадиеновый 8-цис, 11 -цис, 14-цис-Эйкозатриеновый
8-цис, 11 -цис, 14-цис-Эйкозатриеновый
5,8,11-полностью-цис-Эйкозатриеновый 5,8,11; 14-полностью-цис-Эйкозатетраеновый
8.11.14.17- полностью-цис-Эйкозатетраеновый
5.8.11.14.17- полностью-цис-Эйкозапентае новый
13.16- Докозадиеновый
13,16,19 - Докозатриеновый
10.13.16- До козатриеновый
7.10.13.16- Докозатетраеновый Адреновый
4.7.10.13.16- Докозапентаеновый
4,7,10,13,16,19-Докозагексаеновый
- 8 029132
Также возможны другие комбинации двойных связей или положений.
Кроме того, подходящие жирные остатки могут быть разветвленными, например, могут содержать метильную группу в изо- или антеизо-положении цепи жирных кислот, или же ближе к середине цепи как в 10-К-метилоктадекановой кислоте или туберкулостеариновой цепи. Относительно важными среди разветвленных жирных кислот также являются изопреноиды, многие из которых получены из 3,7,11,15тетраметилгексадек-транс-2-ен-1-ола, алифатического спирта хлорофилла. Примеры включают 5,9,13,17тетраметилоктадекановую кислоту и особенно 3,7,11,15-тетраметилгексадекановую (фитановую) и 2,6,10,14-тетраметилпентадекановую (пристановую) кислоты. Хорошим источником 4,8,12триметилтридекановой кислоты являются морские организмы. Также возможна комбинация двойных связей и боковых цепей в жирном остатке.
В качестве альтернативы, подходящие жирные остатки могут содержать одну или несколько оксиили циклических групп, особенно в середине или к концу цепи. Наиболее известными среди последних, алициклических жирных кислот, являются те, которые содержат циклопропановое (и иногда циклопропеновое) кольцо, а также могут встречаться циклогексильные и циклогептильные кольца и могут подходить для целей настоящего изобретения. 2-(Б)-гидроксижирные кислоты более распространены, чем алициклические жирные кислоты и также представляют собой важные составляющие сфинголипидов. Также представляют интерес 15-гидроксигексадекановая и 17-гидроксиоктадекановая кислоты и возможно 9-гидроксиоктадека-транс-10,транс-12-диеновая (диморфеколевая) и 13-гидроксиоктадека-цис9,транс-11-диеновая кориолевая (οοΓίοΙίο) кислота. Возможно, наиболее известной гидроксил-жирной кислотой в современном применении в фармацевтике является рицинолевая кислота, Ό-(-)12гидроксиоктадек-цис-9-еновая кислота, составляющая до 90% касторового масла, которое также очень часто применяют в гидрогенизированной форме. Эпокси-, метокси- и фураноид-жирные кислоты представляют собой лишь ограниченный практический интерес в контексте настоящего изобретения.
В общем, ненасыщенность, разветвление или любой другой вид получения производных жирной кислоты наиболее совместим с намерением настоящего изобретения расположения участка указанной модификации в средней или концевой части цепи жирных кислот. Цис-ненасыщенные жирные кислоты также более предпочтительны, чем транс-ненасыщенные жирные кислоты, и жирные радикалы с меньшим числом двойных связей предпочтительны по сравнению с радикалами с многочисленными двойными связями вследствие чувствительности последних к окислению. Более того, липиды с симметричными цепями, как правило, больше подходят, чем липиды с асимметричными цепями.
Предпочтительный липид формулы II представляет собой, например, природный фосфатидилхолин, который обычно называют лецитином. Он может быть получен из яйца (богато радикалами пальмитиновой, С16:0, и олеиновой, С18:0, кислоты, а также содержит радикалы стеариновой, С18:0, пальмитолеиновой, С16:1, линоленовой, С18:2, и арахидоновой, С20:4, кислоты), соевых бобов (богаты ненасыщенными цепями С18, а также содержат некоторые радикалы пальмитиновой кислоты среди нескольких других), кокоса (богат насыщенными цепями), оливок (богаты мононенасыщенными цепями), шафрана (сафлора) и подсолнечников (богаты п-6 линолевой кислотой), льняного семени (богато п-3 линоленовой кислотой), из жира кита (богат п-3 мононенасыщенными цепями), из первоцвета или примулы (богата п-3 цепями). Часто источником предпочтительных природных фосфатидилэтаноламинов (которые обычно называют кефалинами) является яйцо или соевые бобы. Предпочтительные сфингомиелины биологического происхождения, как правило, получают из яиц или ткани головного мозга. Источником предпочтительных фосфатидилсеринов также, как правило, является вещество головного мозга, тогда как фосфатидилглицерин предпочтительно экстрагируют из бактерий, таких как Е. Сой, или же получают посредством трансфосфатидилирования с использованием фосфолипазы Ό, используя в качестве исходных веществ природный фосфатидилхолин. Предпочтительно применяемые фосфатидилинозиты выделяют из коммерческих фосфолипидов соевых бобов или экстрактов бычьей печени. Предпочтительную фосфатидную кислоту либо экстрагируют из любого из указанных источников, либо получают с использованием фосфолипазы Ό из подходящего фосфатидилхолина.
Кроме того, синтетические фосфатидилхолины (К4 в формуле II соответствует 2триметиламмонийэтилу) и К1 и К2 представляют собой алифатические цепи, определенные в предыдущем абзаце, с 12-30 атомами углерода, предпочтительно с 14-22 атомами углерода и еще более предпочтительно с 16-20 атомами углерода, при условии, что указанные цепи должны быть выбраны так, чтобы полученные Е8Л содержали жидкие липидные бислои. Это, как правило, означает использование относительно коротких насыщенных и относительно более длинных ненасыщенных цепей. Синтетические сфингомиелины (К4 в формуле НВ соответствует 2-триметиламмонийэтилу) и К1 представляет собой алифатическую цепь, определенную в предыдущем абзаце, с 10-20 атомами углерода, предпочтительно с 10-14 атомами углерода на полностью насыщенную цепь и с 16-20 атомами углерода на ненасыщенную цепь.
Синтетические фосфатидилэтаноламины (К4 представляет собой 2-аминоэтил), синтетические фосфатидные кислоты (К4 представляет собой протон) или их эфир (К4 соответствует, например, короткоцепочечному алкилу, такому как метил или этил), синтетические фосфатидилсерины (К4 представляет собой Ь- или Ό-серин) или синтетические фосфатидил(поли)спирты, такие как фосфатидилинозит, фосфа- 9 029132
тидилглицерин (К4 представляет собой Ь- или Ό-глицерин) предпочтительны в качестве липидов, где К1 и К2 представляют собой жирные остатки идентичного или незначительно отличающегося типа и длины, особенно, такие как приведены в соответствующих таблицах, представленных ранее в тексте. Более того, К1 может представлять собой алкенил и идентичные К2 гидроксиалкильные группы, такие как тетрадецилгидрокси или гексадецилгидрокси, например, в дитетрадецил- или дигексадецилфосфатидилхолине, или этаноламине, К1 может представлять собой алкенил и К2 гидроксиацил, например, плазмалоген (К4 2триметиламмонийэтил) или К1 может представлять собой ацил, такой как лаурил, миристоил или пальмитоил, и К2 может представлять собой гидрокси, как, например, в природных или синтетических лизофосфатидилхолинах или лизофосфатидилглицеринах, или лизофосфатидилэтаноламинах, таких как 1миристоил или 1-пальмитоиллизофосфатидилхолин, или -фосфатидилэтаноламин; часто К3 представляет собой водород.
Липид формулы ΙΙΒ также представляет собой подходящий липид согласно настоящему изобретению. В формуле ΙΙΒ η = 1, К1 представляет собой алкенильную группу, К2 представляет собой ациламидогруппу, К3 представляет собой водород и К4 представляет собой 2-триметиламмонийэтил (холиновая группа). Указанный липид известен под названием сфингомиелин.
Кроме того, подходящие липиды представляют собой аналог лизофосфатидилхолина, такой как 1лауроил-1,3-дигидроксипропан-3-фосфорилхолин, моноглицерид, такой как моноолеин или мономиристин, цереброзид, церамид полигексозид, сульфатид, сфингоплазмалоген, ганглиозид или глицерид, не содержащий свободную или этерифицированную фосфорильную или фосфоно-, или фосфиногруппу в 3 положении. Примером указанного глицерида является диацилглицерид или 1-алкенил-1-гидрокси-2ацилглицерид с любыми ацильными или алкенильными группами, в котором 3-гидроксигруппа является этерифицированной одной из указанных углеводных групп, например галактозильной группой, как, например, моногалактозилглицерин.
Липиды с необходимыми свойствами головок или групп цепей также могут быть образованы биохимическими способами, например, с помощью фосфолипаз (таких как фосфолипаза А1, А2, В, С и, в частности, Ό), десатураз, элонгаз, ацилтрансфераз и т.д. из природных или синтетических предшественников.
Кроме того, подходящий липид представляет собой любой липид, который содержится в биологических мембранах и может быть экстрагирован с помощью неполярных органических растворителей, таких как хлороформ. Помимо уже указанных липидов, такие липиды также включают, например, стероиды, такие как эстрадиол, или стеролы, такие как холестерин, бета-ситостерол, десмостерол, 7кетохолестерин или бета-холестанол, жирорастворимые витамины, такие как ретиноиды, витамины, такие как витамин А1 или А2, витамин Е, витамин К, такой как витамин К1 или К2, или витамин Ό1 или Ό3 и т.д.
Менее растворимые амфифильные компоненты содержат или предпочтительно содержат синтетический липид, такой как миристолеоил, пальмитолеоил, петроселинил, петроселаидил, олеоил, элаидил, цис- или транс-вакценоил, линолил, линоленил, линолаидил, октадекатетраеноил, гондоил, эйкозеноил, эйкозадиеноил, эйкозатриеноил, арахидоил, цис- или транс-докозеноил, докозадиеноил, докозатриеноил, докозатетраеноил, лауроил, тридеканоил, миристоил, пентадеканоил, пальмитоил, гептадеканоил, стеароил или нонадеканоил, глицерофосфолипид или соответствующие производные с разветвленными цепями или соответствующее диалкильное производное, или производное сфингозина, гликолипид, или другой диацил- или диалкиллипид.
Более растворимый амфифильный компонент (компоненты) часто получают из менее растворимых компонентов, перечисленных выше, и для повышения растворимости содержит заместители и/или образует комплексы, и/или связан с бутаноильным, пентаноильным, гексаноильным, гептаноильным, октаноильным, нонаноильным, деканоильным или ундеканоильным заместителем или несколькими взаимно независимыми выбранными заместителями или с другим веществом для улучшения растворимости.
Дополнительный подходящий липид представляет собой производное диацил- или диалкилглицерофосфоэтаноламиназополиэтоксилен, дидеканоилфосфатидилхолин или диацилфосфоолигомальтобионамид.
Количество липида в составе составляет от примерно 1 до примерно 12 мас.%, от примерно 1 до примерно 10 мас.%, от примерно 1 до примерно 4 мас.%, от примерно 4 до примерно 7 мас.% или от примерно 7 до примерно 10 мас.%. Липид представляет собой фосфолипид. Указанный фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин.
Липид в составе не включает алкиллизофосфолипид. Липид в составе не включает полиенилфосфатидилхолин.
Поверхностно-активное вещество
Термин "поверхностно-активное вещество" имеет свое обычное значение. Перечень соответствующих поверхностно-активных веществ и связанных с поверхностно-активными веществами определений приведен в ЕР 0475160 А1 (см., например, стр. 6,1.5 - стр. 14.1.17) и патенте США 6165500 (см., например, столб. 7,1.60 - столб. 19,1.64), каждый из которых полностью включен в настоящее описание посредством ссылки, и в соответствующих справочниках по поверхностно-активным веществам или фар- 10 029132
мацевтических справочниках, таких как НапбЬоок οί 1пби51па1 8игГас1ап15 или Фармакопея США, Европейская Фармакопея.
Поверхностно-активные вещества могут представлять собой поверхностно-активные вещества, описанные в табл. 1-18 публикации заявки на патент США 2002/0012680 А1, опубликованной 31 января 2002 года, полное описание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Следовательно, следующий перечень только предлагает выбор, который ни в коем случае не является полным или исключающим, нескольких классов поверхностно-активных веществ, наиболее типичных или подходящих в соответствии с настоящей заявкой на патент. Предпочтительные поверхностно-активные вещества для применения согласно настоящему изобретению включают поверхностно-активные вещества с гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ) более 12. Указанный перечень включает ионизированные длинноцепочечные жирные кислоты или длинноцепочечные жирные спирты, соли аммония и длинноцепочечных жирных кислот, такие как алкил- или алкеноил-триметил-, -диметил- и метил-аммониевые соли, алкил- или алкеноил-сульфатные соли, длинная жирная цепь- диметиламиноксиды, такие как алкилили алкеноил-диметиламиноксиды, длинная жирная цепь-, например, алканоил, диметиламиноксиды и, в частности, додецилдиметиламиноксид, длинная жирная цепь-, например, алкил-Ы-метилглюкамиды и алканоил-Ы-метилглюкамиды, такие как МЕСА-8, МЕСА-9 и МЕСА-10, Ν-длинная жирная цепь-Ν,Νдиметилглицины, например, Ы-алкил-Ы,Ы-диметилглицины, 3-(длинная жирная цепь-диметиламмоний)алкансульфонаты, например, 3-(ацилдиметиламмоний)-алкансульфонаты, производные сульфосукцинатных солей с длинными жирными цепями, такие как бис(2-этилалкил)сульфосукцинатные соли, длинная жирная цепь-сульфобетаины, например, ацилсульфобетаины, бетаины с длинными жирными цепями, такие как ЕМР1СЕЫ ВВ или 2АГГТЕКСЕЫТ-3-16, -3-14,-3-12,-3-10 или -3-8, или полиэтиленгликольацилфенильные эфиры, в частности, нонаэтиленгликольоктилфенильный эфир, полиэтилен-длинная жирная цепь-эфиры, в частности, полиэтиленациловые эфиры, такие как нонаэтилендециловый эфир, нонаэтилендодециловый эфир или октаэтилендодециловый эфир, полиэтиленгликольизоациловые эфиры, такие как октаэтиленгликольизотридециловый эфир, эфиры полиэтиленгликольсорбитан-длинная жирная цепь, например, полиэтиленгликольсорбитанациловые эфиры и, в частности, полиоксиэтиленмонолаурат (например, полисорбат 20 или Т\уссп 20), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (например, полисорбат 80 или Т\\ееп 80), полиоксиэтиленсорбитанмонолауролейлат, полиоксиэтиленсорбитанмонопетроселинат, полиоксиэтиленсорбитанмоноэлаидат, полиоксиэтиленсорбитанмиристолеилат, полиоксиэтиленсорбитанпальмитолеинилат, полиоксиэтиленсорбитан-п-этроселинилат, эфиры полигидроксиэтилендлинная жирная цепь, например, полигидроксиэтиленациловые эфиры, такие как полигидроксиэтиленлауриловые эфиры, полигидроксиэтиленмиристоиловые эфиры, полигидроксиэтиленцетилстеариловые эфиры, полигидроксиэтиленпальмитиловые эфиры, полигидроксиэтиленолеоиловые эфиры, полигидроксиэтиленпальмитолеоиловые эфиры, полигидроксиэтиленлинолеиловые эфиры, полигидроксиэтилен-4 или 6, или 8, или 10, или 12-лауриловые, миристоиловые, пальмитоиловые, пальмитолеиловые, олеоиловые или линоиловые эфиры (серии Вту) или в соответствующих сложных эфирах, полигидроксиэтиленлаурат, -миристат, -пальмитат, -стеарат или -олеат, в частности, полигидроксиэтилен-8-стеарат (Мут) 45) и полигидроксиэтилен-8-олеат, полиэтоксилированное касторовое масло 40 (Кремофор ЕЬ), сорбитанмоно-длинная жирная цепь, например, алкилат (серии Аг1асе1 или 8рап), в частности, в виде сорбитанмонолаурата (Аг1асе1 20, 8рап 20), длинная жирная цепь-, например ацил-Ы-метилглюкамиды, алканоил-Νметилглюкамиды, в частности, деканоил-Ы-метилглюкамид, додеканоил-Ы-метилглюкамид, сульфаты с длинными жирными цепями, например, алкилсульфаты, алкилсульфатные соли, такие как лаурилсульфат (8Ό8), олеоилсульфат; тиоглюкозиды с длинными жирными цепями, такие как алкилтиоглюкозиды и, в частности, гептил-, октил- и нонил-бета-Э-тиоглюкопиранозид; производные различных углеводов с длинными жирными цепями, такие как пентозы, гексозы и дисахариды, в частности, алкилглюкозиды и мальтозиды, такие как гексил-, гептил-, октил-, нонил- и децил-бета-Э-глюкопиранозид или Όмальтопиранозид; также соль, в частности, натриевую соль, холат, дезоксихолат, гликохолат, гликодезоксихолат, тауродезоксихолат, таурохолат, соль жирной кислоты, в частности, олеат, элаидат, линолеат, лаурат или миристат, наиболее часто в натриевой форме, лизофосфолипиды, ноктадециленглицерофосфатидную кислоту, октадециленфосфорилглицерин, октадециленфосфорилсерин, н-длинная жирная цепь-глицерофосфатидные кислоты, такие как н-ацилглицерофосфатидные кислоты, в частности, лаурилглицерофосфатидные кислоты, олеоилглицерофосфатидную кислоту, ндлинная жирная цепь-фосфорилглицерин, такой как н-ацилфосфорилглицерин, в частности, лаурил-, миристоил, олеоил- или пальмитоелоил-фосфорилглицерин, н-длинная жирная цепь-фосфорилсерин, такой как н-ацилфосфорилсерин, в частности, лаурил-, миристоил-, олеоил- или пальмитоелоилфосфорилсерин, н-тетрадецилглицерофосфатидную кислоту, н-тетрадецилфосфорилглицерин, нтетрадецилфосфорилсерин, соответствующие элаидоил-, вакценил-лизофосфолипиды, соответствующие короткоцепочечные фосфолипиды, а также все поверхностно-активные и, таким образом, дестабилизирующие мембрану полипептиды. Цепи поверхностно-активных веществ, как правило, выбирают так, чтобы они находились в жидком состоянии или по меньшей мере чтобы они были совместимы с сохранением жидкого состояния цепей в агрегатах-носителях.
В табл. 5 приведен перечень предпочтительных поверхностно-активных веществ в соответствии с
- 11 029132
настоящим описанием.
Таблица 5
Предпочтительные поверхностно-активные вещества
Неионогенные поверхностноактивные вещества (8)
Жирная цепь_ Головка/Тип/ТМ_
Название Длина:
(названия) число двойных связей С24 РОЕсорбитановый эфир Тшееп РОЕэфир β/Т/, Масгодо! РОЕэфир Мур, Νοηβχ РОЕфеноксиэфир
ТгНоп Выбранные товарные знаки
Беген(о)ил Ерука(о)ил С22 С22:1-13цис
Арахин(о)ил Гадолен(о)ил С20 С20:1-11цис
Арахидон(о)ил С20:45,8,11,14цис
Оле(о)ил Стеар(о)ил Линол(о)ил Линоле(н/о)ил С18:1-9цис С18 С18:2-9,12цис С18:3-9,12,15цис Τννββη 80 Τννββη 60 ВгЦ 98 δΪΓπυΙβοΙ2599 Μγη-52 ТгИопХЮО**
Пальмитоле(о)ил Пальмит(о)ил С18:1-9цис С16 Тотееп 40 NN
Мирист(о)ил Лаур(о)ил С14 С12 Τννβθη 20 Βήϊ 35 NN
Капр(о)ил_СЮ
Диапазон относительных
концентраций 1_/3 (М/М) 5/1 -1/1 5/1 -1/1 5/1 -1/1 4/1 - 3/2
ΝΝ: не легко доступное на рынке, но в принципе подходящее
**Тп1оп представляет собой не олеат, а производное октилфенокси-РОЕ
Μγή-45: 51еагоу1-Е08; Муф49: 51еагоу1-ЕО20 (не на рынке); Муф59: 51еагоу1ЕОЮО; Муф52: 51еагоу1-ЕО40;
3|Гпи15о1-2599 = Макрогол-10-олеат
ВгУ-98: О1еоу1-ЕО20 Вгу-35: 1_аигу1-ЕО23
Поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество. Указанное поверхностно-активное вещество может присутствовать в составе в количестве, составляющем от примерно 1 до примерно 10 мас.%, от примерно 1 до примерно 4 мас.%, от примерно 4 до примерно 7 мас.% или от примерно 7 до примерно 10 мас.%. Количество поверхностно-активных веществ в составе может составлять от примерно 0,2 до примерно 0,5%. Неионогенное поверхностноактивное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из полиоксиэтиленсорбитанов (полисорбатные поверхностно-активные вещества), полигидроксиэтиленстеаратов или полигидроксиэтиленлаурилэфиров (поверхностно-активные вещества Вгц). Поверхностно-активное вещество может представлять собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (например, полисорбат 80 или Т\уееп 80). Полисорбат может содержать любую цепь с 12-20 атомами углерода. Полисорбат может быть жидким в составе, который может содержать одну или более двойных связей, разветвление или циклогруппы.
Составы
Составы согласно настоящему изобретению могут содержать только один липид и только одно поверхностно-активное вещество. Составы согласно настоящему изобретению могут содержать более одного липида и только одно поверхностно-активное вещество, например, два, три, четыре или более липидов и одно поверхностно-активное вещество. Составы согласно настоящему изобретению могут содержать только один липид и более одного поверхностно-активного вещества, например два, три, четыре или более поверхностно-активных веществ и один липид. Составы согласно настоящему изобретению могут содержать более одного липида и более одного поверхностно-активного вещества, например два, три, четыре или более липидов и два, три, четыре или более поверхностно-активных веществ.
Составы согласно настоящему изобретению могут иметь диапазон соотношений липидов и поверхностно-активных веществ. Указанные соотношения могут быть выражены в виде молярных отношений (моль липида/моль поверхностно-активного вещества). Молярное отношение липида к поверхностноактивному веществу в составах может составлять от примерно 1:3 до примерно 30:1, от примерно 1:2 до примерно 30:1, от примерно 1:1 до примерно 30:1, от примерно 5:1 до примерно 30:1, от примерно 10:1 до примерно 30:1, от примерно 15:1 до примерно 30:1 или от примерно 20:1 до примерно 30:1. Молярное отношение липида к поверхностно-активному веществу в составах согласно настоящему изобретению может составлять от примерно 1:2 до примерно 10:1. Отношение составляет от примерно 1:1 до пример- 12 029132
но 2:1, от примерно 2:1 до примерно 3:1, от примерно 3:1 до примерно 4:1, от примерно 4:1 до примерно 5:1 или от примерно 5:1 до примерно 10:1. Молярное отношение составляет от примерно 10:1 до примерно 30:1, от примерно 10:1 до примерно 20:1, от примерно 10:1 до примерно 25:1 и от примерно 20:1 до примерно 25:1. Отношение липида к поверхностно-активному веществу составляет примерно 1,0:1,0, примерно 1,25:1,0, примерно 1,5/1,0, примерно 1,75/1,0, примерно 2,0/1,0, примерно 2,5/1,0, примерно 3,0/1,0 или примерно 4,0/1,0.
Составы согласно настоящему изобретению также могут содержать варьирующие количества общего количества следующих компонентов: липид и поверхностно-активное вещество вместе (ТА). Количество ТА может быть указано в виде массового процента от общей массы композиции. ТА может составлять от примерно 1 до примерно 40%, от примерно 5 до примерно 30%, от примерно 7,5 до примерно 15%, от примерно 5 до примерно 10%, от примерно 10 до примерно 20% или от примерно 20 до примерно 30%. ТА может составлять 8, 9, 10, 15 или 20%.
Выбранные диапазоны общих количеств липидов и соотношения липид/поверхностно-активное вещество (моль/моль) для составов согласно настоящему изобретению описаны в табл. 6 ниже.
Таблица 6. Общее количество и соотношения липида и поверхностно-активного вещества
ΤΑ (и поверхностноактивное вещество) (%) Липид/поверхностно-
активное (моль/моль) вещество
от 5 до 10 1,0 к 1,25
от 5 до 10 1,25 к 1,75
от 5 до 10 1,75 к 2,25
от 5 до 10 2,25 к 3,00
от 5 до 10 3,00 к 4,00
от 5 до 10 4,00 к 8,00
от 5 до 10 10,00 к 13,00
от 5 до 10 15,00 к 20,00
от 5 до 10 20,00 к 22,00
от 5 до 10 22,00 к 25,00
от 10 до 20 1,0 к 1,25
от 10 до 20 1,25 к 1,75
от 10 до 20 1,25 к 1,75
от 10 до 20 2,25 к 3,00
от 10 до 20 3,00 к 4,00
от 10 до 20 4,00 к 8,00
от 10 до 20 10,00 к 13,00
от 10 до 20 15,00 к 20,00
от 10 до 20 20,00 к 22,00
от 10 до 20 22,00 к 25,00
Составы согласно настоящему изобретению не содержат фармацевтически активный агент, разрешенный для лечения боли, связанной с остеоартритом. Составы согласно настоящему изобретению не содержат ΝδΑΙΌδ. Составы согласно настоящему изобретению не содержат опиоиды. Составы согласно настоящему изобретению не содержат ингибиторы ЦОГ-2. Составы согласно настоящему изобретению не содержат какой-либо анальгетик, например, они не содержат хлорбутанол, кетамин, оксетакаин, пропанидид и тиамилал, производные аминофенола, производные аминофеназола, производные антраниловой кислоты и арилпропионовой кислоты, азапропазон, бумадизон, производные хлорокина и кодеина, диклофенак, фентанил, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, метадоновые вещества, моразон, морфин и его производные, нифеназон, нифлуминовую кислоту, пентазозин, петидин, феназопиридин, производные фенилбутазона (такие как 3,5 пиразолидиндион), феразон, пироксикам, пропоксифен, пропифеназон, производные пиразола и феназона (аминофеназон, метамизол, монофенилбутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон или феназон салицилат), производные салициловой кислоты, сульфасалазин, тилидин; ацетилсалициловую кислоту, этилморфин, алклофенак, альфапродин, аминофеназон, анилеридин, азапропазон, бенфотиамин, бенорилат, бензидамин, кетобемидон, хлорфенезина карбамат, хлортеноксазин, кодеин, декстроморамид, декстропропоксифен, этогептазин, фентанил, фенирамидол, фурсултиамин, флупиртина малеат, глафенин, гидроморфон, лактилфенетидин, леворфанол, мефенамовую кислоту, мептазонол, метадон, мофебутазон, налбуфин, Να-соль норамидопирина метансульфоната, нефопам, норметадон, оксикодон, парацетамол, пентазоцин, петидин, фенацетин, феназоцин, феноперидин, фолкодин, пиперилон, пиритрамид, прокаин, пропифеназон, салициламид, тебакон, тиемония иодид или трамадон.
Составы согласно настоящему изобретению могут содержать один или более из следующих компонентов: сорастворители, хелатирующие агенты, буферы, антиоксиданты, консерванты, микробиоциды, смягчающие вещества, увлажнители, смазывающие вещества и загустители. Предпочтительные количества возможных компонентов описаны в табл. 7.
Составы согласно настоящему изобретению могут содержать буфер для доведения рН водного раствора до диапазона от рН 3,5 до рН 9, от рН 4 до рН 7,5 или от рН 4 до рН 6,5. Примеры буферов включают, но не ограничиваются ими, ацетатные буферы, лактатные буферы, фосфатные буферы и пропионатные буферы.
Составы согласно настоящему изобретению, как правило, получают в водных средах. Составы могут быть получены с сорастворителями, такими как низшие спирты, или без них.
- 13 029132
"Микробиоцидное" или "противомикробное" вещество обычно добавляют для уменьшения количества бактерий в фармацевтических составах. Некоторыми примерами бактерицидных веществ являются короткоцепочечные спирты, включая этиловый и изопропиловый спирт, хлорбутанол, бензиловый спирт, хлорбензиловый спирт, дихлорбензиловый спирт, гексахлорофен; фенольные соединения, такие как крезол, 4-хлор-м-крезол, п-хлор-м-ксиленол, дихлорофен, гексахлорофен, повидон-йод; парабены, в частности, алкилпарабены, такие как метил-, этил-, пропил-, или бутил-парабен, бензилпарабен; кислоты, такие как сорбиновая кислота, бензойная кислота и их соли; соединения четвертичного аммония, такие как соли алкония, например бромид, соли бензалкония, такие как хлорид или бромид, соли цетримония, например бромид, феноалкециниевые соли, такие как фенододециния бромид, цетилпиридиния хлорид и другие соли; кроме того, соединения ртути, такие как ацетат, борат или нитрат фенилртути, тиомерсал, хлоргексидин или его глюконат, или любые соединения с антибиотической активностью биологического происхождения, или их любая подходящая смесь.
Примерами "антиоксидантов" являются бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) и ди-трет-бутилфенол (ЬУ178002, ЬУ256548, Н\УА-131, ВР-389, С1-986, ΡΌ127443, Е-5119, В1-Ь-239ХХ и т.д.), трет-бутилгидрохинон (ТВНО), пропилгаллат (ΡΟ), 1-О-гексил-2,3,5триметилгидрохинон (НТНО); ароматические амины (дифениламин, п-алкилтио-о-анизидин, производные этилендиамина, карбазол, тетрагидроинденоиндол); фенолы и фенольные кислоты (гваякол, гидрохинон, ванилин, галловые кислоты и их эфиры, протокатеховая кислота, хинная кислота, сиреневая кислота, эллаговая кислота, салициловая кислота, нордигидрогваяретовая кислота (ΝΏΟΑ), эвгенол); токоферолы (включая токоферолы (альфа, бета, гамма, дельта) и их производные, такие как токоферилацилат (например -ацетат, -лаурат, -миристат, -пальмитат, -олеат, -линолеат и т.д. или любой другой подходящий токофериллипоат), токоферил-РОЕ-сукцинат; тролокс и соответствующие амидные и тиокарбоксамидные аналоги; аскорбиновая кислота и ее соли, изоаскорбат, (2 или 3, или 6)-о-алкиласкорбиновые кислоты, аскорбиловые сложные эфиры (например, 6-о-лауроил, миристоил, пальмитоил-, олеоил- или линолеоил-Ь-аскорбиновая кислота и т.д.). Также подходящими являются преимущественно окисляемые соединения, такие как бисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиомочевина; хелатирующие агенты, такие как ΕΌΤΑ, ΟΌΤΑ, десферал; различные эндогенные защитные системы, такие как трансферрин, лактоферрин, ферритин, церулоплазмин, гаптоглобин, гемопексин, альбумин, глюкоза, убихинол-10; ферментативные антиоксиданты, такие как супероксиддисмутаза, и металлические комплексы со схожей активностью, включая каталазу, глутатионпероксидазу и менее сложные молекулы, такие как бетакаротин, билирубин, мочевая кислота; флавоноиды (флавоны, флавонолы, флавононы, флаваноналы, хаконы, антоцианины), Ν-ацетилцистеин, месна, глутатион, производные тиогистидина, триазолы; таннины, коричная кислота, гидроксикоричные кислоты и их эфиры (кумаровые кислоты и эфиры, кофеиновая кислота и ее эфиры, феруловая кислота, (изо-)хлорогеновая кислота, синаповая кислота); экстракты из пряностей (например, гвоздики, корицы, шалфея, розмарина, мускатного ореха, орегано, гвоздичного перца, муската); карнозная кислота, карнозол, карболовая кислота; розмариновая кислота, розмаридифенол, гентизиновая кислота, феруловая кислота; экстракты из овсяной муки, такие как авенантрамид 1 и 2; тиоэфиры, дитиоэфиры, сульфоксиды, тетраалкилтиурам дисульфиды; фитиновая кислота, производные стероидов (например, И74006Р); метаболиты триптофана (например, 3-гидроксикинуренин, 3гидроксиантраниловая кислота) и органохалькогениды.
"Загустители" используют для повышения вязкости фармацевтических составов и они могут быть выбраны из фармацевтически приемлемых гидрофильных полимеров, таких как частично этерифицированные производные целлюлозы, включая карбоксиметил-, гидроксиэтил-, гидроксипропил-, гидроксипропилметил- или метилцеллюлозу; полностью синтетических гидрофильных полимеров, включая полиакрилаты, полиметакрилаты, поли(гидроксиэтил)-, поли(гидроксипропил)-, поли(гидроксипропилметил)метакрилат, полиакрилонитрил, металлилсульфонат, полиэтилены, полиоксиэтилены, полиэтиленгликоли, полиэтиленгликоль-лактид, полиэтиленгликоль-диакрилат, поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, поли(пропилметакриламид), сополимер поли(пропиленфумарат-этиленгликоль), полоксамеры, полиаспартамид, (перекрестно-сшитый гидразин) гиалуроновую кислоту, силикон; природных смол, включая альгинаты, каррагинан, гуаровую смолу, желатин, трагакант, (амидированный) пектин, ксантан, хитозановый коллаген, агарозу; их смесей и дополнительных производных или сополимеров и/или других фармацевтически или по меньшей мере биологически приемлемых полимеров.
Составы согласно настоящему изобретению также могут содержать полярную жидкую среду. Составы согласно настоящему изобретению могут быть введены в водной среде. Составы согласно настоящему изобретению могут находиться в форме раствора, суспензии, эмульсии, крема, лосьона, мази, геля, спрея, пленкообразующего раствора или лака.
Настоящее описание относится к применению состава в виде везикул, описанного выше, для получения фармацевтической композиции для лечения боли или воспаления, или остеоартрита, например боли в глубоких тканях, например при остеоартрите, или другой суставной или мышечной боли. Настоящее описание относится к составу в виде везикул или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один фосфолипид и одно неионогенное поверхностно-активное вещество, для лечения боли или воспаления, или остеоартрита, или другой суставной или мышечной боли, при этом указанный
- 14 029132
состав или фармацевтическую композицию изготавливают для подкожной или местной доставки.
В табл. 7 приведен перечень предпочтительных наполнителей для состава.
Таблица 7. Предпочтительные наполнители для применения в составах согласно настоящему изобретению
Указанная активность
Молярная (М) или
Молярная (М) или
Масс.-% Буфер
Антиоксидант
Относит.
масс.%* Антибиотик
Первичный
Бутилированный
30-150
Молярная
30-150
гидроксианизол, ВНА 0,1-8 Ацетат мМ Ацетат мМ
Бутилированный
гидрокситолуол, ВНТ 0,1-4 Бензиновый спирт 0,1-3 Фосфат 10-50 мМ
30-150
Тимол 0,1-1 Бутилпарабен 0,1-3 Триэтаноламин. НС1_ мМ
Метабисульфит (ММ = 190,1) 1-5 мМ Этилпарабен 0,1-3
Имидомочевина (ММ =
Бисульфит 1-5 мМ 388,30) 0,1-1
Диметоксан (ММ =
Тиомочевина (ММ = 76,12) 1-10 мМ 174,2) 0,03-0,1
Монотиоглицерин (ММ = 108,16) 1-20 мМ Метилпарабен 0,1-5
Пропилгаллат (ММ = 212,2) 0,02-0,2 Феноксиэтанол 0,1-5
Аскорбат (ММ = 175,3+ ион) 1-10 мМ Бензалкония хлорид 0,01-0,2
Пальмитиласкорбат
Токоферол-РЕС
Вторичный (хелатирующий агент)
ΕϋΤΑ (ММ = 292)
ЕСТА (ММ = 380,35)
0,01-1
0,5-5
Бензетония хлорид
Фенол
Фенилэтиловый спирт
Тимеросал
0,01-0,1
0,05-2
0,1-1
0,005-0,1
1-10 мМ
1-10 мМ
Составы в виде везикул
Не ограничиваясь рамками какого-либо механизма действия или какой-либо теории, составы согласно настоящему изобретению могут образовывать везикулы или Ε8Αδ, характеризующиеся адаптируемостью, деформируемостью или проникающей способностью.
Термин "адаптируемость" везикулы или агрегата, который обуславливает "допустимую кривизну поверхности", определяют как способность данных везикулы или агрегата легко менять свои свойства, такие как форма, степень удлинения и отношение поверхности к объёму. Везикулы согласно настоящему изобретению могут отличаться способностью регулировать форму и свойства агрегатов в ответ на анизотропное напряжение, вызываемое прохождением через поры. Достаточная адаптируемость означает, что везикула или агрегат может выдерживать разные однонаправленные силы или напряжение, такое как вызываемое давлением, без обширного распада, что определяет "стабильный" агрегат. Если агрегат проходит через барьер, удовлетворяя данному требованию, термины "адаптируемость" и "деформируемость" (формы) плюс "проникающая способность", по существу, эквивалентны. Термин "барьер" в контексте настоящего изобретения представляет собой (как например, в ЕР 0475160 и Ж) 98/17255) организм с простирающимися по нему всему узкими порами, при этом указанные узкие поры имеют радиус, который по меньшей мере на 25% меньше радиуса Ε8Αδ (считающегося сферическим) до проникновения указанных Ε8Ά через данные поры.
Термин "узкий", употребляемый в отношении поры, означает, что радиус поры значительно, как правило, по меньшей мере на 25% меньше радиуса структуры, тестируемой относительно ее способности проходить через пору. Необходимое различие, как правило, должно быть больше для более узких пор. Следовательно, использование 25% лимита достаточно подходит для диаметра >150 нм, тогда как требование >100% различия больше подходит для более мелких систем, например, с диаметром <50 нм. Для диаметров примерно 20 нм часто необходимо различие диаметра агрегата, составляющее по меньшей мере 200%.
Термин "полупроницаемый", употребляемый в отношении барьера, означает, что раствор может проходить через трансбарьерные отверстия, тогда как суспензия неадаптируемых агрегатов (достаточно
- 15 029132
больших для употребления вышеприведенного определения "узких" пор) не может. Традиционные липидные везикулы (липосомы), полученные из любого обычного фосфатидилхолина в гелевой ламеллярной фазе или же из любой биологической смеси фосфатидилхолин/холестерин 1/1 моль/моль, или же сравнительно больших масляных каплях, все из которых имеют указанный относительный диаметр, представляют собой три примера указанных неадаптируемых агрегатов.
Термин "стабильный" означает, что тестируемые агрегаты не меняют диаметр спонтанно или неприемлемым образом при механическом напряжении, связанном с переносом (например, во время прохождения через полупроницаемый барьер), что чаще всего означает только в фармацевтически приемлемой степени. 20-40% изменение обычно считается приемлемым; уменьшение в два раза или удваивание диаметра агрегата представляет собой границу, и большее изменение диаметра, как правило, неприемлемо. В качестве альтернативы и очень подходящим образом, изменение диаметра агрегата, возникающее в результате прохождения через поры под давлением, используют для оценки стабильности системы; затем используют такие же критерии, как и для "узких" пор с соответствующими изменениями. Для получения правильного значения изменения диаметра агрегатов может быть необходима поправка на эффекты потока/закрутки. Данные процедуры более подробно описаны в публикациях заявителя в Сеус е1. а1., ВюсЫш. Вюрйуз. Лс1а 2002; 1564:21-30.
Таким образом, неразрушающее прохождение ультрадеформируемых смешанных липидных агрегатов через узкие поры в полупроницаемом барьере показывает высокую адаптируемость агрегатов. Если радиус пор в два раза меньше среднего радиуса агрегатов, агрегат должен менять свою форму и отношение поверхности к объёму по меньшей мере на 100% для прохождения через барьер без распада. Легкое и обратимое изменение формы агрегата неизбежно подразумевает высокую деформируемость агрегатов и требует большой адаптации отношения поверхности к объему. Изменение отношения поверхности к объёму по существу подразумевает: а) высокую объемную сжимаемость, например, в случае компактных капель, содержащих вещество, отличное от и несмешивающееся с суспендирующей жидкость; Ь) высокую проницаемость агрегатов через мембраны, например, в случае везикул, которые не обмениваются жидкостью между внутренним и внешним объемом везикулы.
Везикулы или Е8Лз согласно настоящему изобретению обладают "адаптируемостью", которую можно оценить с использованием следующего способа: 1) измеряют поток 0а) суспензии агрегата или Е8Л через полупроницаемую мембрану (например, гравиметрически) для разных транс-барьерных давлений, вызывающих перенос (Лр); 2) рассчитывают зависимость проникающей способности через барьер от давления Р для суспензии путем деления каждой измеренной величины потока на соответствующее значение давления: Р(Лр) = )а(Лр)\р; 3) наблюдают соотношение конечного и исходного диаметра везикулы 2 гуе8(Лр)/2 гуе8,0 (например, путем динамического рассеяния света), где 2 гуе8(Лр) представляет собой диаметр везикулы после прохождения через полупроницаемый барьер, вызываемого Лр, и 2 гуе8,0 представляет собой исходный диаметр везикулы, и при необходимости делают поправки на эффекты потока; и 4) сравнивают оба набора данных Р(Лр) относительно с гуе8(Лр)/гуе8,0 с определением сосуществующего диапазона для высокой адаптируемости и стабильности агрегатов.
Также является подходящей, но необязательной, параметризация экспериментальных данных проникающей способности в рамках приближения Максвелла в отношении необходимого значения давления р* и в отношении максимального значения проникающей способности Ртах. Можно суммировать все "вклады" в движущую энергию агрегатов (энергия/энергии деформации, тепловая энергия, работа сдвига и т.д.) в одну общую энергию. Затем может быть взята равновесная степень заполнения энергетических уровней агрегата для соответствия распределению Максвелла. В конечном итоге делают вывод о том, что все агрегаты с общей энергией больше энергии активации, Е £ ЕА, проникают через барьер. Затем определяют вероятность прохождения через поры для указанных агрегатов с помощью следующей формулы, где е представляет собой безразмерные единицы энергии активации ЕА агрегатов:
Следовательно, можно представлять проникающую способность данной суспензии в отношении барьера в виде функции вызывающего перенос давления с помощью следующей формулы, где Ртах представляет собой максимально возможную проникающую способность в отношении данного барьера (для агрегатов с нулевым сопротивлением переноса данная проникающая способность идентична проникающей способности потока суспендирующей среды), и р* представляет собой регулируемый параметр, описывающий чувствительность к давлению и, таким образом, сопротивление переноса, тестируемой системы (для барьеров с фиксированным радиусом пор данная чувствительность представляет собой функцию только свойств агрегата; для невзаимодействующих частиц над чувствительностью преобладает адаптируемость агрегатов, что позволяет предположить: аа пропорциональна 1/р*
- 16 029132
Другие способы тестирования деформируемости и адаптируемости, которые могут быть использованы для получения характеристик композиций согласно настоящему изобретению, приведены, например, в публикациях заявки на патент США 2004/0071767 и 2004/0105881, каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки, так как если бы была полностью изложена в настоящем описании.
Способы введения/лечения
В настоящем описании предложены способы лечения боли или воспаления, или остеоартрита, или другой суставной или мышечной боли, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один фосфолипид и одно неионогенное поверхностно-активное вещество. В настоящем описании предложены способы лечения боли или воспаления, или остеоартрита, или другой суставной или мышечной боли, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, по существу состоящей из по меньшей мере одного фосфолипида и одного неионогенного поверхностно-активного вещества, фармацевтически приемлемого носителя и возможно буферов, антиоксидантов, консервантов, бактерицидных веществ, противомикробных веществ, смягчающих веществ, сорастворителей и/или загустителей. В настоящем описании предложены способы лечения боли или воспаления, или остеоартрита, или другой суставной или мышечной боли, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, состоящей из по меньшей мере одного фосфолипида и одного неионогенного поверхностно-активного вещества, фармацевтически приемлемого носителя и одного или более из следующих веществ: буферы, антиоксиданты, консерванты, бактерицидные вещества, противомикробные вещества, смягчающие вещества, сорастворители и загустители.
Упаковки
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая упаковка или набор, содержащий одну или более емкостей, заполненных составом согласно настоящему изобретению, и инструкции по введению указанного состава нуждающемуся в этом пациенту или субъекту, для лечения боли, такой как боль в глубоких тканях, для лечения воспаления, для лечения остеоартрита или для лечения другой суставной или мышечной боли. Состав может содержать один или более фосфолипидов и одно или более поверхностно-активных веществ. Состав может содержать лизофосфолипид. Состав не содержит нелипидный не поверхностно-активный фармацевтически активный агент, разрешенный для лечения боли, воспаления или остеоартрита. Емкость может содержать состав, приготовленный в виде суспензии, эмульсии, геля, крема, лосьона, спрея, пленкообразующего раствора или лака. Согласно настоящему изобретению предложены упаковки или наборы, которые можно применять в любом из вышеописанных способов.
Примеры
Пример 1. Примеры составов
Следующие типичные составы для местного применения могут быть получены согласно следующей методике:
1. Получение органической фазы, содержащей все липофильные наполнители
Органическую фазу получают путем взвешивания липида, поверхностно-активного вещества, любых дополнительных липофильных наполнителей в подходящие емкости с последующим смешиванием данных компонентов с получением оптически изотропной фазы, появляющейся в виде прозрачного раствора. В ходе смешивания органическая фаза будет нагреваться, но температура не должна повышаться выше 45°С.
2. Получение водной фазы
Водную фазу получают путем взвешивания нелипофильных компонентов и воды, служащей в качестве растворителя, в подходящие емкости, а затем путем смешивания данных компонентов с получением прозрачного раствора. В ходе смешивания температура будет повышаться до 40°С.
3. Получение концентрированного промежуточного продукта путем смешивания обеих фаз
Изотропную органическую фазу и прозрачную водную фазу смешивают при перемешивании в подходящем сосуде. До и в ходе смешивания температуру обеих фаз необходимо поддерживать от 35 до 45°С. Полученный промежуточный продукт механически гомогенизируют при 40°С. Перед началом гомогенизации давление в сосуде понижают до -0,08 МПа. Необходимый средний размер носителя, как правило, достигают через 10 мин гомогенизации.
Во время получения концентрированного промежуточного продукта необходимо тщательно контролировать три параметра процесса: температуру, скорость циркуляции гомогенизатора и общее время обработки.
4. Получение конечного нерасфасованного готового продукта путем смешивания концентрированного промежуточного продукта с буфером для разбавления.
Концентрированный промежуточный продукт разбавляют буфером для разбавления до заданной конечной концентрации. Смесь осторожно перемешивают в смесителе при 20°С до гомогенности.
В табл. 8 приведены количества поверхностно-активного вещества и липидов, и других наполнителей в составах трансферсом, указанные в виде процента от общего количества состава.
- 17 029132
Таблица 8. Предпочтительные составы
Таблица 8А: В данной таблице приведен перечень относительных количеств каждого из компонентов предпочтительных составов
Поверхностно-активное ве-
1 Липид мг/г 47,944 щество мг/г (от 1 до 10 масс.%) 42,056 Буфер (рН 4-7,5) 4 Противомикробные вещества (0-10 Антиоксиданты (0-10 мг/г) 0,700 Смягчающее вещество (0-50 мг/г) 30,000 Другой (0-50 мг/г) 30,000 Хелатирующий агент (0-25 мг/г) 3,000
мг/г) 5,000
2 53,750 31,250 4 5,000 0,700 30,000 15,000 3,000
3 90,561 79,439 4 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
4 47,944 42,056 5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
5 50,607 44,393 5 5,000 0,700 0,000 10,000 3,000
6 90,561 79,439 5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
7 49,276 43,224 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
8 53,750 31,250 6,5 5,000 0,200 30,000 0,000 3,000
9 90,561 79,439 6,5 5,000 0,200 30,000 20,000 3,000
10 41,351 48,649 4 5,000 0,200 30,000 30,000 3,000
11 47,882 37,118 4 5,000 0,200 0,000 30,000 3,000
12 95,764 74,236 4 5,000 0,200 30,000 30,000 3,000
13 65,676 24,324 5 5,000 0,200 0,000 25,000 3,000
14 62,027 22,973 5 5,000 0,200 0,000 30,000 3,000
15 124,054 45,946 5 5,000 0,200 15,000 36,510 3,000
16 62,687 32,313 6,5 5,000 0,200 15,000 0,000 3,000
17 41,853 43,147 6,5 5,000 0,200 30,000 30,000 3,000
18 95,764 74,236 6,5 5,000 0,200 0,000 30,000 3,000
19 47,882 37,118 6,5 5,000 0,200 0,000 0,000 3,000
20 45,000 45,000 6,5 5,000 0,200 0,000 0,000 1,000
21 31,935 58,065 5 5,000 0,200 30,000 15,000 3,000
22 42,500 42,500 6,5 5,000 0,200 30,000 0,000 3,000
23 38,276 51,724 4 5,000 0,200 0,000 36,510 3,000
24 42,500 42,500 4 5,000 0,200 0,000 15,000 3,000
25 85,000 85,000 4 5,000 0,200 30,000 30,000 3,000
26 38,276 51,724 5 5,000 0,200 30,000 0,000 1,000
27 36,429 48,571 5 5,000 0,200 30,000 30,000 3,000
28 72,299 97,701 5 5,000 0,200 30,000 15,000 3,000
29 46,250 46,250 6,5 5,000 0,700 0,000 20,000 3,000
30 38,804 46,196 6,5 5,000 0,700 15,000 30,000 3,000
31 36,667 33,333 6,5 5,000 0,700 30,000 10,000 3,000
32 66,667 23,333 4 5,000 0,200 0,000 0,000 3,000
33 45,833 41,667 4 5,000 0,200 30,000 0,000 3,000
34 31,957 38,043 4 5,000 0,200 0,000 30,000 3,000
35 47,143 42,857 5 5,000 0,200 30,000 25,000 1,000
36 96,905 88,095 5 5,000 0,200 30,000 20,000 3,000
37 31,957 38,043 5 5,000 0,200 0,000 30,000 3,000
38 35,455 54,545 6,5 5,000 0,700 30,000 0,000 3,000
39 84,457 100,543 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
40 89,048 80,952 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
41 41,087 48,913 4 5,000 0,700 30,000 36,510 3,000
42 45,280 39,720 4 5,000 0,700 0,000 0,000 3,000
43 107,500 62,500 4 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
44 77,243 67,757 4 5,000 0,700 0,000 15,000 3,000
45 45,280 39,720 5 5,000 0,700 0,000 20,000 3,000
46 90,561 79,439 5 5,000 0,700 0,000 30,000 3,000
47 47,944 42,056 5 5,000 0,700 0,000 10,000 3,000
48 50,607 44,393 5,5 5,000 0,700 30,000 0,000 1,000
49 107,500 62,500 5,5 5,000 0,700 30,000 0,000 3,000
50 47,944 42,056 5,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
51 46,364 38,636 4 5,000 0,200 30,000 25,000 3,000
52 46,364 38,636 4 5,000 0,200 0,000 20,000 3,000
53 46,098 43,902 5 5,000 0,200 15,000 30,000 3,000
54 43,537 41,463 5 5,000 0,200 30,000 0,000 3,000
55 45,000 45,000 5 5,000 0,200 0,000 30,000 3,000
56 59,492 30,508 6,5 5,000 0,200 30,000 30,000 3,000
57 39,054 45,946 6,5 5,000 0,200 0,000 0,000 3,000
58 35,854 34,146 6,5 5,000 0,200 30,000 0,000 3,000
59 50,000 40,000 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
60 38,571 51,429 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
61 41,954 50,546 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
62 42,632 47,368 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
63 46,098 43,902 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
64 39,721 50,279 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
- 18 029132
65 44,198 50,802 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
66 46,453 51,047 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
67 51,221 43,779 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
68 54,167 43,333 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
69 66,440 23,560 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
70 66,440 23,560 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
71 66,440 23,560 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
72 40,000 50,000 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
73 40,000 50,000 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
74 40,000 50,000 5,5 0,000 0,700 30,000 30,000 3,000
75 40,000 50,000 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
76 40,000 50,000 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
77 40,000 50,000 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
78 66,440 23,560 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
79 66,440 23,560 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
80 40,000 50,000 5,5 0,000 0,700 30,000 30,000 3,000
81 40,000 50,000 5,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
82 44,444 55,556 5,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
83 66,440 23,560 5,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
84 54,000 36,000 4 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
85 50,000 40,000 4 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
86 48,611 38,889 4 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
87 46,575 38,425 4 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
88 46,575 38,425 4 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
89 46,575 38,425 4 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
90 50,000 40,000 4,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
91 94,444 75,556 4 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
92 46,712 38,288 4 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
93 48,889 39,111 4 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
94 39,721 50,279 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
95 90,000 0,000 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
96 68,700 8,500 7,5 5,000 0,700 30,000 36,510 1,000
97 71,460 4,720 7,8 5,000 0,700 50,000 35,000 3,000
99 71,460 4,720 7,8 5,000 0,700 50,000 15,000 3,000
98 71,460 4,720 7,8 0,000 0,700 50,000 15,000 3,000
100 71,460 4,720 7,8 0,000 0,700 50,000 35,000 3,000
101 46,575 38,425 4 0,000 0,700 0,000 0,000 3,000
102 46,575 38,425 4 0,000 0,700 0,000 0,000 3,000
103 54,643 30,357 4 5,000 0,700 0,000 0,000 3,000
104 39,72 50,279 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
105 90,00 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
106 46,57 38,425 4 0,700 3,000
107 46,75 38,425 4 0,700 3,000
108 54,64 30,357 4 0,700 3,000
109 46,364 38,636 4 5,000 0,200 30,000 25,000 3,000
110 46,364 38,636 4 5,000 0,200 0,000 20,000 3,000
111 46,098 43,902 5 5,000 0,200 15,000 30,000 3,000
112 43,537 41,463 5 5,000 0,200 30,000 0,000 3,000
113 45,000 45,000 5 5,000 0,200 0,000 30,000 3,000
114 59,492 30,508 6,5 5,000 0,200 30,000 30,000 3,000
115 39,054 45,946 6,5 5,000 0,200 0,000 0,000 3,000
116 35,854 34,146 6,5 5,000 0,200 30,000 0,000 3,000
117 50,000 40,000 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
118 38,571 51,429 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
119 41,954 50,546 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
120 42,632 47,368 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
121 46,098 43,902 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
122 39,721 50,279 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
123 44,198 50,802 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
124 46,453 51,047 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
125 51,221 43,779 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
126 54,167 43,333 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
127 66,440 23,560 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
128 66,440 23,560 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
129 66,440 23,560 6,5 5,000 0,700 30,000 30,000 3,000
- 19 029132
Таблица 8В: В таблице приведен перечень конкретных компонентов составов, перечисленных выше
Состав Липид Поверхностноактивное вещество Буфер Противомикробное вещество Антиоксиданты Смягчающее вещество Хелатирующий агент Другой
1-4 Сфинго миелин, например, головного мозга Т\\ссп 80 Лактат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
5-7 Сфингомиелин, лауроил Вгу 98 Ацетат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
8-12 Фосфатидилхолин + Фосфатидилглицерин Вгу 98 Фосфат Бензиловый спирт или парабен нтно Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
13-16 Фосфатидилхолин + фосфатидилинозит 8рап 20 Ацетат Бензиловый спирт или парабен нтно Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
17-18 Фосфатидилхолин + фосфатидная кислота Т\\ссп 80 Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
19 Фосфатидилхолин + фосфатидная кислота Вгу 98 + Т\\ссп 80 Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ Г лицерин ΕΌΤΑ Этанол
20 Фосфатидилхолин + фосфатидная кислота 8рап 20 + Т\\ссп 80 Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
21 Фосфатидилхолин Кремофор + 8рап 20 Лактат Тимеросал ВНА Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
22 Фосфатидилхолин Кремофор + Т\\ссп 80 Лактат Тимеросал ВНА Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
23-28 Фосфатидилхолин Кремофор Лактат Тимеросал ВНА Глицерин ΕΌΤΑ Этанол
29-30 Фосфатидилэтаноламин Т\\ссп 80 Фосфат Тимеросал ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
31 Фосфатидилэтаноламин Вгу 98 + Т\\ссп 80 Фосфат Тимеросал ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
32 Фосфатидилглицерин Кремофор + Вгу 98 Ацетат Бензиловый спирт или парабен ВНТ Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
33-37 Фосфатидилглицерин Вгу 98 Ацетат Бензиловый спирт или парабен ВНТ Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
38-40 Фосфатидилэтаноламин Кремофор Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
41-47 Фосфатидилглицерин Т\\ссп 80 Пропионат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
48-50 Фосфатидилсерин Вгу 98 Фосфат Тимеросал ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
51-58 Фосфатидилглицерин Вгу 98 Ацетат Бензиловый спирт или парабен ВНТ Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
59-68 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
69-71 Фосфатидилхолин Вгу 98 Фосфат Бензиловый спирт или ВНТ (0,200) метабисульфит Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
- 20 029132
парабен натрия (0,500)
72-73 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
74 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Ацетат ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
75 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
76 Фосфатидилхолин Вгу 98 Фосфат Бензалкония хлорид ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
77 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
78 Фосфатидилхолин Вгу 98 Фосфат Бензалкония хлорид ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
79 Фосфатидилхолин Вгу 98 Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
80 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Ацетат ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
81 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Ацетат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
82-83 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Ацетат Бензиловый спирт или ВНТ (0,200) метабисульфит Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
парабен натрия (0,500)
84-88 Фосфатидилхолин Тнесп 80 Ацетат Бензиловый спирт или парабен ВНА (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕΌΤΑ Этанол
89 Фосфатидилхолин Т\\есп 80 Ацетат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕΌΤΑ Этанол
90-93 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Ацетат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕΌΤΑ Этанол
94-96 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕΌΤΑ Этанол
97-98 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕΌΤΑ Этанол
99-100 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Фосфат ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕΌΤΑ Этанол
101-103 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Ацетат ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) ΕΌΤΑ
104 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕΌΤΑ Этанол
105 Фосфатидилхолин Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕΌΤΑ Этанол
106-108 Фосфатидилхолин Т\\ссп 80 Фосфат ВНТ (0,200) метабисульфит ΕΌΤΑ
натрия (0,500)
109-116 Фосфатидилглицерин и лизофосфолипид Вгу 98 Ацетат Бензиловый спирт или парабен ВНТ Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
117-126 Фосфатидилхолин и лизофосфолипид Т\\есп 80 Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
127-129 Фосфатидилхолин и лизофосфолипид Вгу 98 Фосфат Бензиловый спирт или парабен ВНТ (0,200) метабисульфит натрия (0,500) Глицерин ΕϋΤΑ Этанол
- 21 029132
Пример состава 1.
Состав 1 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (53,750 мг/г) в качестве липида, Вгу 98 (31,250 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, НТНО (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента.
Пример состава 2.
Состав 2 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (90,561 мг/г) в качестве липида, Вгу 98 (79,439 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, НТНО (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 3.
Состав 3 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (41,351 мг/г) в качестве липида, Вгу 98 (48,649 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, НТНО (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 4.
Состав 4 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (47,882 мг/г) в качестве липида, Вгу 98 (37,118 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, НТНО (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин, БЭТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 5.
Состав 5 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилглицерин (95,764 мг/г) в качестве липида, Вгу 98 (74,236 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, НТНО (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), БЭТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 6.
Состав 6 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилинозит (66,676 мг/г) в качестве липида, Зрап 20 (24,324 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г), НТНО (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, БЭТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (25,000 мг/г).
Пример состава 7.
Состав 7 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилинозит (62,027 мг/г) в качестве липида, Зрап 20 (22,973 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, НТНО (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, БЭТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 8.
Состав 8 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилинозит (124,054 мг/г) в качестве липида, Зрап 20 (45,946 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, НТНО (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и БЭТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента, и этанол (36,510 мг/г).
Пример состава 9.
Состав 9 содержит фосфатидилхолин и фосфатидилинозит (62,687 мг/г) в качестве липида, Зрап 20 (32,313 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, НТНО (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), БОТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента.
Пример состава 10.
Состав 10 содержит фосфатидилхолин и фосфатидную кислоту (41,853 мг/г) в качестве липида, Т\уссп 80 (43,147 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), БОТА (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 11.
Состав 11 содержит фосфатидилхолин и фосфатидную кислоту (95,764 мг/г) в качестве липида, Т\\ееп 80 (74,236 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, БОТА (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 12.
Состав 12 содержит фосфатидилхолин и фосфатидную кислоту (47,882 мг/г) в качестве липида, Вгу 98 и Т\\ееп 80 (37,118 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5),
- 22 029132
бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта и ΕΌΤΑ (3,000 мг/г).
Пример состава 13.
Состав 13 содержит фосфатидилхолин и фосфатидную кислоту (45,000 мг/г) в качестве липида, 8рап 20 и Т\уссп 80 (45,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта и ΕΌΤΑ (1,000 мг/г).
Пример состава 14.
Состав 14 содержит фосфатидилхолин (31,935 мг/г) в качестве липида, кремофор и 8рап 20 (58,065 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 5), тимеросал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (15,000 мг/г).
Пример состава 15.
Состав 15 содержит фосфатидилхолин (42,500 мг/г) в качестве липида, кремофор и Тгееп 80 (42,500 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 6,5), тимеросал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, глицерин (30,000 мг/г) и ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента.
Пример состава 16.
Состав 16 содержит фосфатидилхолин (38,276 мг/г) в качестве липида, кремофор (51,724 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 4), тимеросал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (36,510 мг/г).
Пример состава 17.
Состав 17 содержит фосфатидилхолин (42,500 мг/г) в качестве липида, кремофор (42,500 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 4), тимеросал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (15,000 мг/г).
Пример состава 18.
Состав 18 содержит фосфатидилхолин (85,000 мг/г) в качестве липида, кремофор (85,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 4), тимеросал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 19.
Состав 19 содержит фосфатидилхолин (38,276 мг/г) в качестве липида, кремофор (51,276 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 5), тимеросал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта и ΕΌΤΑ (1,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента.
Пример состава 20.
Состав 20 содержит фосфатидилхолин (36,429 мг/г) в качестве липида, кремофор (48,571 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 5), тимеросал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 21.
Состав 21 содержит фосфатидилхолин (72,299 мг/г) в качестве липида, кремофор (97,701 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, лактатный буфер (рН 5), тимеросал (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) в качестве антиоксиданта, ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (15,000 мг/г).
Пример состава 22.
Состав 22 содержит фосфатидилхолин (50,000 мг/г) в качестве липида, ГОтееп 80 (40,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 23.
Состав 23 содержит фосфатидилхолин (38,571 мг/г) в качестве липида, ГОтееп 80 (51,429 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 24.
Состав 24 содержит фосфатидилхолин (41,954 мг/г) в качестве фосфолипида, ГОтееп 80 (50,546 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500
- 23 029132
мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 25.
Состав 25 содержит фосфатидилхолин (42,632 мг/г) в качестве липида, Т\уссп 80 (47,368 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 26.
Состав 26 содержит фосфатидилхолин (46,098 мг/г) в качестве липида, Т\уссп 80 (43,902 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 27.
Состав 27 содержит фосфатидилхолин (39,721 мг/г) в качестве липида, Т\уссп 80 (50,279 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 28.
Состав 28 содержит фосфатидилхолин (44,198 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (50,802 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 29.
Состав 29 содержит фосфатидилхолин (46,453 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (51,047 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 30.
Состав 30 содержит фосфатидилхолин (51,221 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (43,779 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 31.
Состав 31 содержит фосфатидилхолин (54,167 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (43,333 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 32.
Состав 32 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Вгу 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г). Пример состава 32 представляет собой эмульсию.
Пример состава 33.
Состав 33 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Вгу 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г). Пример состава 33 представляет собой суспензию.
Пример состава 34.
Состав 34 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Вгу 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
- 24 029132
Пример состава 35.
Состав 35 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Т\уееп 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), БИТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г). Пример состава 35 представляет собой эмульсию.
Пример состава 36.
Состав 36 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Т\уееп 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), БИТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г). Пример состава 36 представляет собой суспензию.
Пример состава 37.
Состав 37 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Т\уееп 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5,5), ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), БИТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 38.
Состав 38 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), БИТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 39.
Состав 39 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Вп] 98 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензалкония хлорид (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), БИТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 40
Состав 40 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), БИТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 41.
Состав 41 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Вп] 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензалкония хлорид (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), БИТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 42.
Состав 42 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Вп] 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), БИТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 43.
Состав 43 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5,5), ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), БИТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 44.
Состав 44 содержит фосфатидилхолин (40,000 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (50,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), БИТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 45.
Состав 45 содержит фосфатидилхолин (44,444 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (55,556 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500
- 25 029132
мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 46.
Состав 46 содержит фосфатидилхолин (66,440 мг/г) в качестве липида, Т\уссп 80 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 5,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 47.
Состав 47 содержит фосфатидилхолин (54,000 мг/г) в качестве липида, Т\уссп 80 (36,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 48.
Состав 48 содержит фосфатидилхолин (50,000 мг/г) в качестве липида, Т\уссп 80 (40,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 49.
Состав 49 содержит фосфатидилхолин (48,611 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (38,889 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 50.
Состав 50 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г). Пример состава 50 представляет собой эмульсию.
Пример состава 51.
Состав 51 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г). Пример состава 51 представляет собой суспензию.
Пример состава 52.
Состав 52 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 53.
Состав 53 содержит фосфатидилхолин (50,000 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (40,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 54.
Состав 54 содержит фосфатидилхолин (94,444 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (75,556 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 55.
Состав 55 содержит фосфатидилхолин (46,712 мг/г) в качестве липида, Туееп 80 (38,288 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
- 26 029132
Пример состава 56.
Состав 56 содержит фосфатидилхолин (48,889 мг/г) в качестве липида, Т\уссп 80 (39,111 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, ацетатный буфер (рН 4), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 57.
Состав 57 содержит фосфатидилхолин (39,721 мг/г) в качестве липида, Т\уссп 80 (50,279 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,25 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЕЭТЛ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 58.
Состав 58 содержит фосфатидилхолин (90,000 мг/г) в качестве липида, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЕЭТЛ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 59.
Состав 59 содержит фосфатидилхолин (68,700 мг/г) в качестве липида, Т\\ееп 80 (8,500 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 7,5), ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, глицерин (30,000 мг/г), ЕЭТЛ (1,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (36,51 мг/г).
Пример состава 60.
Состав 60 содержит фосфатидилхолин (71,460 мг/г) в качестве липида, Т\\ееп 80 (4,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 7,8), ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, глицерин (50,000 мг/г), ЕЭТЛ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (35,000 мг/г).
Пример состава 61.
Состав 61 содержит фосфатидилхолин (71,460 мг/г) в качестве липида, Т\\ееп 80 (4,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 7,8), ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, глицерин (15,000 мг/г), ЕЭТЛ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (35,000 мг/г).
Пример состава 62.
Состав 62 содержит фосфатидилхолин (71,460 мг/г) в качестве липида, Т\\ееп 80 (4,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 7,8), ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (50,000 мг/г), ЕЭТЛ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (15,000 мг/г).
Пример состава 63.
Состав 63 содержит фосфатидилхолин (71,460 мг/г) в качестве липида, Т\\ееп 80 (4,720 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 7,8), ВНА (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (50,000 мг/г), ЕЭТЛ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (35,000 мг/г).
Пример состава 64.
Состав 64 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, Тетееи 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), ВНТ (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов, и ЕЭТЛ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента. Пример состава 64 представляет собой эмульсию.
Пример состава 65.
Состав 65 содержит фосфатидилхолин (46,575 мг/г) в качестве липида, Тетееи 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), ВНТ (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов, и ЕЭТЛ (3,000 мг/г). Пример состава 65 представляет собой суспензию.
Пример состава 66.
Состав 66 содержит фосфатидилхолин (54,643 мг/г) в качестве липида, Тетееи 80 (30,357 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), ВНА (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов, и ЕЭТЛ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента.
Пример состава 67.
Состав 67 содержит фосфатидилхолин (39,72 мг/г) в качестве липида, Т\\ееп 80 (50,279 мг/г) в каче- 27 029132
стве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,00 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г) в качестве смягчающего вещества, ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 68.
Состав 68 содержит фосфатидилхолин (46,57 мг/г) в качестве липида, Тгееи 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), ВНТ (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов, и ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента. Состав 68 получают в виде эмульсии.
Пример состава 69.
Состав 69 содержит фосфатидилхолин (46,57 мг/г) в качестве липида, Тгееи 80 (38,425 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), ВНТ (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов, и ΕΌΤΆ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента. Состав 69 получают в виде суспензии.
Пример состава 70.
Состав 70 содержит фосфатидилхолин (54,64 мг/г) в качестве липида, Тгееи 80 (30,357 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 4), ВНА (0,500 мг/г) и метабисульфит натрия (0,200 мг/г) в качестве антиоксидантов, ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента.
Пример состава 71.
Состав 71 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (50,000 мг/г) в качестве липида, Нуееп 80 (40,000 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 72.
Состав 72 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (38,571 мг/г) в качестве липида, Нуееп 80 (51,429 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 73.
Состав 73 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (41,954 мг/г) в качестве фосфолипида, Ъуееп 80 (50,546 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 74.
Состав 74 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (42,632 мг/г) в качестве липида, Нуееп 80 (47,368 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 75.
Состав 75 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (46,098 мг/г) в качестве липида, Нуееп 80 (43,902 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 76.
Состав 76 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (39,721 мг/г) в качестве липида, Нуееп 80 (50,279 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 77.
Состав 77 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (44,198 мг/г) в качестве липида, Нуееп 80 (50,802 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ΕΌΤΑ (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 78.
Состав 78 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (46,453 мг/г) в качестве липида, Нуееп 80
- 28 029132
(51,047 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), БЭТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 79.
Состав 79 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (51,221 мг/г) в качестве липида, Тгееп 80 (43,779 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЕЭТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 80.
Состав 80 содержит фосфатидилхолин (54,167 мг/г) в качестве липида, Тетееп 80 (43,333 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЕЭТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Пример состава 81.
Состав 81 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (66,440 мг/г) в качестве липида, Вгу 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЕЭТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г). Пример состава 81 представляет собой эмульсию.
Пример состава 82.
Состав 82 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (66,440 мг/г) в качестве липида, Вгу 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЕЭТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г). Пример состава 82 представляет собой суспензию.
Пример состава 83.
Состав 83 содержит фосфатидилхолин и лизофосфолипид (66,440 мг/г) в качестве липида, Вгу 98 (23,560 мг/г) в качестве поверхностно-активного вещества, фосфатный буфер (рН 6,5), бензиловый спирт или парабен (5,000 мг/г) в качестве противомикробного вещества, ВНТ (0,200 мг/г) и метабисульфит натрия (0,500 мг/г) в качестве антиоксидантов, глицерин (30,000 мг/г), ЕЭТА (3,000 мг/г) в качестве хелатообразующего агента и этанол (30,000 мг/г).
Очевидно, что точные количества компонентов состава могут быть немного скорректированы в пределах объема настоящего изобретения. Например, в каждом из вышеуказанных составов количество противомикробного вещества может быть в пределах от примерно 1 до примерно 15 мг/г или от примерно 5 до примерно 12 мг/г, или 5,25, 6, 7, 8, 9, 10 или 10,25 мг/г. Кроме того, противомикробное вещество может представлять собой комбинацию компонентов, например бензилового спирта и парабенов (например, этил и/или пропил).
Примеры составов с 1 по 83 также могут содержать загустители, такие как пектин, ксантановая камедь, гель ГПМЦ, метилцеллюлоза или карбопол.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение состава в виде везикул для лечения боли, связанной с остеоартритом, при этом указанный состав содержит фосфатидилхолин и одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ и не содержит какого-либо фармацевтически активного агента, причем молярное отношение фосфатидилхолина к неионогенному поверхностно-активному веществу находится в диапазоне от примерно 1:1 до примерно 25:1, причем указанный состав наносят местно.
  2. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный состав содержит 2,0-10,0 мас.% фосфатидилхолина.
  3. 3. Применение по любому из пп.1-2, отличающееся тем, что указанный состав содержит 0,2-5,0 мас.% неионогенного поверхностно-активного вещества.
  4. 4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что указанный состав содержит одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ, выбранных из полиоксиэтиленсорбитанов, полигидроксиэтиленстеаратов, простых лауриловых эфиров полигидроксиэтилена и нонаэтиленгликольоктилфенилового эфира.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что указанное одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ включает полисорбат 80.
  6. 6. Применение состава в виде везикул для лечения боли, связанной с остеоартритом, при этом указанный состав состоит из фосфатидилхолина и одного или более неионогенных поверхностно-активных
    - 29 029132
    веществ в фармацевтически приемлемом носителе, причем молярное отношение фосфатидилхолина к неионогенному поверхностно-активному веществу находится в диапазоне от примерно 1:1 до примерно 25:1, причем указанный состав наносят местно.
  7. 7. Применение по п.6, отличающееся тем, что указанный состав содержит одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ, выбранных из полиоксиэтиленсорбитанов, полигидроксиэтиленстеаратов, простых лауриловых эфиров полигидроксиэтилена и нонаэтиленгликольоктилфенилового эфира.
  8. 8. Применение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанный состав дополнительно содержит один или более буферов, хелатирующих агентов, увлажнителей, смазывающих веществ, антиоксидантов, консервантов, микробиоцидов, противомикробных веществ, смягчающих веществ, сорастворителей или загустителей.
  9. 9. Способ лечения боли, связанной с остеоартритом, включающий введение субъекту состава в виде везикул, содержащего фосфатидилхолин и одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ и не содержащего какого-либо фармацевтически активного агента, причем молярное отношение фосфатидилхолина к неионогенному поверхностно-активному веществу находится в диапазоне от примерно 1:1 до примерно 25:1, причем указанный состав наносят местно.
  10. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанный состав в виде везикул представляет собой состав в виде везикул, как определено в любом из пп.2-8.
  11. 11. Применение упаковки для лечения боли, связанной с остеоартритом, при этом указанная упаковка содержит:
    a) емкость, содержащую состав в виде везикул, как определено в любом из пп.1-8, и
    b) инструкции по введению указанного состава нуждающемуся в этом пациенту или субъекту для лечения боли, связанной с остеоартритом.
    О
EA201190344A 2009-06-03 2010-06-03 Составы в виде везикул для лечения боли, связанной с остеоартритом EA029132B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18395609P 2009-06-03 2009-06-03
US31447810P 2010-03-16 2010-03-16
US32014810P 2010-04-01 2010-04-01
PCT/IB2010/001557 WO2010140061A2 (en) 2009-06-03 2010-06-03 Formulations for the treatment of deep tissue pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190344A1 EA201190344A1 (ru) 2012-09-28
EA029132B1 true EA029132B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=42785828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190344A EA029132B1 (ru) 2009-06-03 2010-06-03 Составы в виде везикул для лечения боли, связанной с остеоартритом

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20120220669A1 (ru)
EP (1) EP2437726B1 (ru)
JP (2) JP2012528846A (ru)
KR (1) KR20140021950A (ru)
CN (4) CN105434354A (ru)
AU (1) AU2010255391C1 (ru)
BR (1) BRPI1010861A8 (ru)
CA (1) CA2764227C (ru)
CL (1) CL2011003065A1 (ru)
CO (1) CO6480985A2 (ru)
DE (1) DE112010001765T5 (ru)
DK (1) DK2437726T3 (ru)
EA (1) EA029132B1 (ru)
ES (1) ES2682075T3 (ru)
GB (1) GB2483419B (ru)
IL (1) IL216737A (ru)
LT (1) LT2437726T (ru)
MX (1) MX349417B (ru)
MY (1) MY170121A (ru)
NZ (1) NZ597419A (ru)
PL (1) PL2437726T3 (ru)
PT (1) PT2437726T (ru)
SG (1) SG176297A1 (ru)
WO (1) WO2010140061A2 (ru)
ZA (1) ZA201200017B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012003834A2 (pt) * 2009-08-21 2017-08-08 Targeted Delivery Tech Limited métodos para tratamento de distúrbios e para tratamentos de deficiências em ácidos graxos, hipertrigliceridemia ou hipercolesterolemia e pacote
GB201205642D0 (en) 2012-03-29 2012-05-16 Sequessome Technology Holdings Ltd Vesicular formulations
GB201206486D0 (en) * 2012-04-12 2012-05-30 Sequessome Technology Holdings Ltd Vesicular formulations and uses thereof
GB201208384D0 (en) 2012-05-14 2012-06-27 Sequessome Technology Holdings Ltd Vesicular formulations, uses and methods
GB201208409D0 (en) * 2012-05-14 2012-06-27 Sequessome Technology Holdings Ltd Vesicular formulations, kits and uses
GB2533235B (en) * 2013-07-31 2018-11-21 Sequessome Tech Holdings Limited Vesicles
GB201417589D0 (en) 2014-10-06 2014-11-19 Cantab Biopharmaceuticals Patents Ltd Pharmaceutical Formulations
GB201505532D0 (en) * 2015-03-31 2015-05-13 Sequessome Technology Holdings Ltd Formulations
PL3316856T3 (pl) 2015-06-30 2021-10-25 Sequessome Technology Holdings Limited Zmieszane formulacje
GB201518170D0 (en) 2015-10-14 2015-11-25 Cantab Biopharmaceuticals Patents Ltd Colloidal particles for subcutaneous administration with intravenous administration of therapeutic agent
GB201518172D0 (en) 2015-10-14 2015-11-25 Cantab Biopharmaceuticals Patents Ltd Colloidal particles for use in medicine
GB201518171D0 (en) 2015-10-14 2015-11-25 Cantab Biopharmaceuticals Patents Ltd Colloidal particles for topical administration with therapeutic agent
CN114507408A (zh) * 2022-03-02 2022-05-17 陕西科技大学 一种低摩擦、模量可调的物理水凝胶及其制备方法和应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5853753A (en) * 1992-07-08 1998-12-29 Dianorm G. Maierhofer Gmbh Liposomes, method of preparing the same and use thereof in the preparation of drugs
WO2000012060A1 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Idea Innovative Dermale Applikationen Gmbh Electrically controlled transport of charged penetrants across barriers
US6165500A (en) * 1990-08-24 2000-12-26 Idea Ag Preparation for the application of agents in mini-droplets
US20030064948A1 (en) * 2001-02-08 2003-04-03 Alfred Fahr Invasomes for therapy of disorders, their preparation and use
WO2006086992A2 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Liplasome Pharma A/S Drug delivery systems containing phqspholipase a2 degradable lipid prodrug derivatives and the therapeutic uses thereof as. e.g. wound healing agents and peroxisome proliferator activated receptor ligands
US20070224256A1 (en) * 2000-09-18 2007-09-27 Vasogen Ireland Limited Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatment
US20070238708A1 (en) * 2003-07-21 2007-10-11 Vasogen Ireland Limited Acute Inflammatory Condition Treatment
EP1551370B1 (en) * 2002-10-11 2007-12-19 Idea Ag Aggregate with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3765579B2 (ja) 1990-08-24 2006-04-12 イーデーエーアー アーゲー 作用物質投与用超微小滴状調剤
DE4447287C1 (de) 1994-12-30 1996-11-07 Cevc Gregor Präparat zum Wirkstofftransport durch Barrieren
US5902604A (en) * 1995-06-06 1999-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates
CN1320880C (zh) * 1998-12-23 2007-06-13 伊迪亚股份公司 改进的体内局部无创伤用制剂
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US20040009216A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-15 Rodrigueza Wendi V. Compositions and methods for dosing liposomes of certain sizes to treat or prevent disease
US20040105881A1 (en) 2002-10-11 2004-06-03 Gregor Cevc Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
JP2004131432A (ja) * 2002-10-11 2004-04-30 Kumamoto Technology & Industry Foundation 悪性腫瘍抑制剤
US20070160656A1 (en) * 2003-05-02 2007-07-12 Dziewiszek Krzysztof J Lipid platinum complexes and methods of use thereof
CN101541308B (zh) * 2006-09-28 2012-02-01 哈达斯特医疗研究服务和开发有限公司 甘油磷脂用于关节润滑的用途

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6165500A (en) * 1990-08-24 2000-12-26 Idea Ag Preparation for the application of agents in mini-droplets
US5853753A (en) * 1992-07-08 1998-12-29 Dianorm G. Maierhofer Gmbh Liposomes, method of preparing the same and use thereof in the preparation of drugs
WO2000012060A1 (en) * 1998-09-01 2000-03-09 Idea Innovative Dermale Applikationen Gmbh Electrically controlled transport of charged penetrants across barriers
US20070224256A1 (en) * 2000-09-18 2007-09-27 Vasogen Ireland Limited Apoptosis-mimicking synthetic entities and use thereof in medical treatment
US20030064948A1 (en) * 2001-02-08 2003-04-03 Alfred Fahr Invasomes for therapy of disorders, their preparation and use
EP1551370B1 (en) * 2002-10-11 2007-12-19 Idea Ag Aggregate with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
US20070238708A1 (en) * 2003-07-21 2007-10-11 Vasogen Ireland Limited Acute Inflammatory Condition Treatment
WO2006086992A2 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Liplasome Pharma A/S Drug delivery systems containing phqspholipase a2 degradable lipid prodrug derivatives and the therapeutic uses thereof as. e.g. wound healing agents and peroxisome proliferator activated receptor ligands

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bayer: "Bepanthen - Spray mouss rafraichissant (patient informatio leaflet)", 10 December 2007 (2007-12-10), XP002636839, [retrieved on 2011-05-10], the whole document *
TREEDE I. ET AL.: "Anti-inflammatory effects of phosphatidylcholine.", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 282, no. 37, 14 September 2007 (2007-09-14), pages 27155-27164, XP002636873, DOI: 10.1074/jbc.M/04408200, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105434353A (zh) 2016-03-30
ES2682075T3 (es) 2018-09-18
DE112010001765T5 (de) 2012-12-27
PL2437726T3 (pl) 2018-12-31
GB201122433D0 (en) 2012-02-08
CA2764227C (en) 2016-12-06
JP2012528846A (ja) 2012-11-15
US20160175448A1 (en) 2016-06-23
AU2010255391A1 (en) 2012-02-02
AU2010255391B2 (en) 2016-06-02
MY170121A (en) 2019-07-05
CN102639113A (zh) 2012-08-15
BRPI1010861A8 (pt) 2023-01-24
CA2764227A1 (en) 2010-12-09
PT2437726T (pt) 2018-08-10
SG176297A1 (en) 2012-01-30
CN105434329A (zh) 2016-03-30
AU2010255391C1 (en) 2016-10-27
GB2483419A (en) 2012-03-07
CO6480985A2 (es) 2012-07-16
US20120220669A1 (en) 2012-08-30
IL216737A0 (en) 2012-02-29
GB2483419B (en) 2015-04-08
EP2437726B1 (en) 2018-05-16
WO2010140061A2 (en) 2010-12-09
JP2015193629A (ja) 2015-11-05
KR20140021950A (ko) 2014-02-21
ZA201200017B (en) 2019-01-30
EA201190344A1 (ru) 2012-09-28
CL2011003065A1 (es) 2012-08-31
MX349417B (es) 2017-07-28
WO2010140061A3 (en) 2011-07-28
BRPI1010861A2 (pt) 2018-06-12
NZ597419A (en) 2014-01-31
LT2437726T (lt) 2018-09-10
DK2437726T3 (en) 2018-08-13
MX2011012754A (es) 2012-07-25
CN105434354A (zh) 2016-03-30
IL216737A (en) 2016-09-29
EP2437726A2 (en) 2012-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029132B1 (ru) Составы в виде везикул для лечения боли, связанной с остеоартритом
US9452179B2 (en) Vesicular formulations
US20210393655A1 (en) Vesicular Formulations for Use in the Treatment of Pain or Reduced Mobility of a Joint
MX2011000932A (es) Metodos para administrar formulaciones antifungicas topicas para el tratamiento de infecciones fungicas.
EA038208B1 (ru) Многофазные композиции
US9555051B2 (en) Vesicular formulations
JP2015516454A (ja) ベシクル製剤のキットおよび使用
US20150125407A1 (en) Vesicular Formulations, Uses and Methods

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment