ES2682075T3 - Formulaciones para el tratamiento de dolor de tejido profundo - Google Patents

Abstract

Una formulación vesicular para uso en el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis que comprende uno o más fosfolípidos y uno o más tensioactivos no iónicos y que está libre de cualquier agente farmacéuticamente activo no tensioactivo, no lipídico, en el que la formulación se aplica por vía tópica.

Description

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DESCRIPCION

Formulaciones para el tratamiento de dolor de tejido profundo

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones de uno o más fosfolípidos y uno o más tensioactivos no iónicos, que están libres de cualquier agente farmacéuticamente activo no tensioactivo, no lipídico, en la que tales formulaciones tienen propiedades deformables y también se denominan "deformasomas", y al uso de tales formulaciones para el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis, en el que la formulación se aplica por vía tópica.

2. Antecedentes

El documento de patente de Estados Unidos n.° 6.165.500 de Cevc describe una "preparación para la aplicación de agentes ... con estructuras similares a membranas que consisten en una o varias capas de moléculas anfifílicas, o una sustancia vehículo anfifílica, en particular para transportar el agente en y a través de barreras naturales tales como piel y materiales similares". Resumen. Estos transferosomas "consisten en uno o varios componentes [, m]ás comúnmente una mezcla de sustancias básicas, una o varias sustancias de borde activo, y agentes []". Col. 5, líneas 28-30. De acuerdo con el documento de patente de los Estados Unidos n.° 6.165.500, "los [l]ípidos y otras sustancias anfifílicas son las sustancias básicas más adecuadas, los tensioactivos o disolventes adecuados son la mejor elección desde el punto de vista de las sustancias de borde activo [, y toda]s estas se pueden mezclar con agentes en ciertas proporciones dependiendo tanto de la elección de las sustancias de partida como de su concentración absoluta ". Col. 5, líneas 30-35.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° US 2004/0071767 de Cevc et al., describe "formulaciones de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) basadas en agregados complejos con al menos tres componentes anfipáticos suspendidos en un ... medio ... farmacéuticamente aceptable". Resumen. "Uno de estos componentes es capaz de formar membranas de bicapa estables y grandes por sí mismo. Los otros al menos dos componentes anfipáticos, incluyendo un AINE, tienden a desestabilizar tales membranas". Párrafo [0002].

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° US 2004/0105881 de Cevc et al., describe agregados superficiales extendidos, "que se pueden suspender en un medio líquido adecuado y que comprenden al menos tres anfipatos (componentes anfifáticos) y que son capaces de mejorar el transporte de agentes activos a través de barreras semipermeables, tales como la piel, especialmente para la aplicación no invasiva de fármacos in vivo por medio de la penetración de la barrera por tales agregados". Párrafo [0002]. "Los tres anfipatos incluyen al menos un compuesto formador de membrana (MFC), que puede formar la membrana de [los agregados], y al menos dos compuestos desestabilizadores de membrana (MDC1 y MDC2) diferenciados por su capacidad para formar agregados más pequeños (sin superficies extendidas) por ellos mismos o también en combinación entre sí y/o caracterizados por su solubilidad relativamente alta en [el] medio líquido adecuado. Párrafo [0002]. El documento US 2004/0105881 desvela de forma específica que la "incorporación de un agente tensioactivo en una membrana bicapa que se construye a partir de otro anfipato menos soluble, tal como un fosfolípido, puede aumentar la flexibilidad de la membrana compleja resultante... promoviendo] la capacidad de agregados complejos ... para cruzar poros en una membrana semipermeable que de otro modo podría evitar el cruce de agregados comparativamente grandes". Párrafo [0015]. Barthel et al. : "Randomized controlled trial of disclofenac sodium gel in knee osteoarthritis", Seminars in Arthritis and Rheeumatism, vol. 39, n.° 3, 1 de diciembre de 2009, p. 203-212, desvela el tratamiento tópico de la osteoartritis usando gel de diclofenaco.

3. Sumario de la invención

La presente invención proporciona una formulación vesicular para uso en el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis que comprende uno o más fosfolípidos y uno o más tensioactivos no iónicos y que están libres de cualquier agente farmacéuticamente activo no tensioactivo, no lipídico, en el que la formulación se aplica por vía tópica.

La formulación vesicular puede ser para uso en el tratamiento de dolor, incluyendo dolor de tejido profundo.

La formulación puede contener un 2,0-10,0 % en peso de fosfolípido.

La formulación puede contener un 0,2-5,0 % en peso de tensioactivo.

El uno o más tensioactivos puede o pueden comprender polisorbato 80.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación vesicular para uso en el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis que consta esencialmente de uno o más fosfolípidos y uno o más tensioactivos no iónicos en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la formulación se aplica por vía tópica.

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La proporción molar de fosfolípido con respecto a tensioactivo puede estar en el intervalo de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 30:1, preferentemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:1, Las más preferentemente de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 20:1.

El uno o más fosfolípidos pueden incluir fosfatidilcolina.

La formulación puede comprender uno o más tensioactivos no iónicos seleccionados entre sorbitanos de poloxietileno, estearatos de polihidroxietileno y éteres laurílicos de polihidroxietileno.

La formulación puede incluir adicionalmente uno o más tampones, agentes quelantes, humectantes, lubricantes, antioxidantes, conservantes, microbiocidas, agentes antimicrobianos, emolientes, co-solventes o agentes espesantes.

Los solicitantes han encontrado de forma sorprendente que las formulaciones vesiculares que comprenden uno o más fosfolípidos y uno o más tensioactivos no iónicos son eficaces en el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis, de forma más específica en el tratamiento de dolor de tejido profundo, por ejemplo osteoartritis. Estas formulaciones vesiculares son adecuadas para administración tópica. En algunas realizaciones, estas formulaciones diseñan de modo que las vesículas sean capaces de penetrar el tejido profundo sin desviarse en los vasos sanguíneos. Es decir, las formulaciones son capaces de desplazarse al sitio del dolor en una cantina suficiente como para aliviar es el dolor en cierta medida. De acuerdo con la invención, la administración al tejido profundo incluye la administración de la formulación por debajo de la piel al tejido muscular y a la propia articulación, árabe que se limita la administración sistémica y exposición a la formulación.

Las formulaciones de la invención se formulan en ausencia de cualquier agente farmacéuticamente activo, es decir, cualquier agente farmacéuticamente activo no tensioactivo y no lipídico que haya recibido una aprobación reguladora para el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis. Las formulaciones de la invención no comprenden AINEs. Las formulaciones de la invención no comprenden opioides. Las formulaciones de la invención no comprenden inhibidores de la COX-2. Las formulaciones de la invención no comprenden ningún analgésico, por ejemplo no comprenden clorobutanol, ketamina, oxetacaína, propanidida y tiamilal, derivados de aminofenol, derivados de aminofenazol, derivados de ácido antranílico - y ácido arilpropiónico, azapropazona, bumadizona, derivados de cloroquina y codeína, diclofenaco, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, sustancias de metadona, morazona, morfina y sus derivados, nifenazona, ácido niflumínico, pentazozina, petidina, fenazopiridina, derivados de fenilbutazona (tal como 3,5 pirazolidina diona), ferazona, piroxicam, propoxifeno, propifenazona, derivados de pirazol y fenazona (aminofenazona, metamizol, monofenilbutazona, oxifenebutazona, fenilbutazona o salicilato de fenazona), derivados de ácido salicílico, sulfasalazina, tilidino; ácido acetilsalicílico, etilmorfina, alclofenaco, alfaprodina, aminofenazona, anileridina, azapropazona, benfotiamina, benorilato, bencidamina, cetobemidona, carbamato de clorofenesina, clorotenoxazina, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, etoheptazina, fentanilo, feniramidol, fursultiamina, maleato de flupirtina, glafenina, hidromorfona, lactilfenetidina, levorfanol, ácido mefenámico, meptazonol, metadona, mofebutazona, nalbufina, sal de Na de metanosulfonato de noramidopirinio, nefopam, normetadona, oxicodona, paracetamol, pentazocina, petidina, fenacetina, fenazocina, fenoperidina, folcodina, piperilona, piritramida, procaína, propifenazona, salicilamida, tebacona, yoduro de tiemonio, o tramadona.

Como se usa en presente documento, el término "formulación" no pretende implicar que los ingredientes o componentes estén en combinación con un agente farmacéuticamente activo, es decir, cualquier agente activo no tensioactivo y no lipídico que haya recibido aprobación reguladora para el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis.

En una realización, la invención proporciona una formulación vesicular que comprende uno o más fosfolípidos y uno o más tensioactivos no iónicos y que están libres de cualquier agente farmacéuticamente activo no tensioactivo, no lipídico para uso en el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis, de forma más específica en el tratamiento de osteoartritis, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la invención proporciona una formulación vesicular para uso del tratamiento de dolor asociado con osteoartritis de la rodilla. En una realización, la invención proporciona una formulación que comprende un lisofosfolípido, un segundo fosfolípido, tal como fosfatidilcolina, y un tensioactivo no iónico. En una realización, la formulación comprende un lisofosfolípido en una cantidad de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 15 % en peso de la cantidad total de lípido en la formulación. En una realización, la invención proporciona una formulación que consiste en uno o más fosfolípidos y uno o más tensioactivos no iónicos en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la invención proporciona una formulación que consiste esencialmente en uno o más fosfolípidos y uno o más tensioactivos no iónicos en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la formulación se aplica por vía tópica.

A pesar de la falta de un agente activo reconocido, las vesículas provocan un efecto terapéutico, en particular el alivio o atenuación del dolor, por ejemplo, en la zona del tejido profundo local. Sin desear quedar ligado por teoría alguna, el Solicitante cree que los propios componentes de la vesícula son responsables de este efecto.

En una realización, la invención proporciona un envase o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes rellenados con la formulación de la invención, e instrucciones para la administración de la formulación a un paciente

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o sujeto con necesidad de la misma para el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis, tal como dolor de tejido profundo. En ciertas realizaciones, la formulación comprende uno o más fosfolípidos y uno o más tensioactivos no iónicos. En ciertas realizaciones, la formulación comprende un lisofosfolípido. La formulación no comprende un agente farmacéuticamente activo, es decir, cualquier agente farmacéuticamente activo no tensioactivo, no lipídico que haya sido aprobado para el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis. En diversas realizaciones, el recipiente comprende a una formulación formulada como una suspensión, emulsión, gel, crema, loción, pulverización, solución formadora de película o laca. La invención proporciona envases o kits y se pueden usar en cualquiera de los métodos que se han descrito anteriormente.

En una realización, la invención comprende una formulación vesicular como se desvela en el presente documento para su uso en el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis, en la que las formulaciones vesiculares de la invención se administran durante un periodo de una o más semanas, por ejemplo durante al menos cinco semanas, seis semanas, siete semanas, ocho semanas, nueve semanas, diez semanas, once semanas, o doce semanas, dieciséis semanas, veinticuatro semanas, cuatro meses, seis meses, ocho meses, diez meses, un año, dos o más años, o indefinidamente.

En una realización, las formulaciones de la invención comprenden uno o más fosfolípidos, uno o más tensioactivo no iónicos, en ausencia de cualquier agente farmacéuticamente activo, es decir, cualquier agente farmacéuticamente activo no tensioactivo, no lipídico que haya recibido aprobación reguladora para el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis.

En una realización, se administra una dosis de 0,1 a 10 gramos de la formulación de la invención al paciente para el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis; se administra una dosis de 1 a 10 gramos de la formulación de la invención al paciente para el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis; se administra una dosis de 1 a 5 gramos de la formulación de la invención al paciente para el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis; o se administra una dosis de 1 gramo, 2 gramos, 3 gramos, 4 gramos, 5 gramos, 6 gramos, 7 gramos, 8 gramos, 9 gramos o 10 gramos de la formulación de la invención al paciente para el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis. En algunas realizaciones, la dosis se mide como el peso total del deformasoma. En algunas realizaciones, la dosis se mide como el peso total del lípido(s) y tensioactivo no iónico(s) en el deformasoma. La dosis se puede administrar una o dos veces al día para el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis. La dosis se puede administrar una de, dos veces, tres, cuatro, cinco, seis, o siete veces a la semana de acuerdo con la invención. La dosis se puede administrar cada día, cada dos días, o de dos a tres veces a la semana de acuerdo con la invención.

El lípido en la composición farmacéutica es un fosfolípido. En algunas realizaciones, el segundo lípido es un lisofosfolípido. El tensioactivo es un tensioactivo no iónico.

En algunas realizaciones, las composiciones de la invención forman vesículas u otros agregados de superficie extendida (ESAs), en la que las preparaciones vesiculares presentan una mejora de la capacidad de permeación a través de las barreras semipermeables, tales como la piel. La adaptabilidad y deformabilidad de las vesículas permite que las vesículas penetren por debajo de la piel al músculo y a la propia articulación, sin embargo, el tamaño de la vesícula evita la penetración en la vasculatura y como resultado evitar la administración sistémica. Aunque sin quedar limitadas a cualquier mecanismo de acción, las formulaciones de la invención son capaces de formar vesículas caracterizadas por su deformabilidad y/o adaptabilidad. La adaptabilidad o deformabilidad de las vesículas se puede determinar por la capacidad de las vesículas para penetrar una barrera con poros que tenga un diámetro medio del poro de al menos un 50 % más pequeño que el diámetro medio de la vesícula antes de la penetración.

4. Descripción detallada de la invención

Generalmente, la nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio de química orgánica, química medicinal chemistry, y farmacología que se describen en el presente documento son los que se conocen bien y se usan comúnmente en la técnica. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento generalmente tienen el mismo significado que normalmente entiende alguien con una experiencia habitual en la materia a la que pertenece la presente divulgación.

El término "sujeto" se refiere a un animal, incluye, pero no se limita a, un primate (por ejemplo, ser humano), vaca, oveja, cabra, cerdo, caballo, perro, gato, conejo, rata, o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano.

Como se usa en el presente documento, una "cantidad suficiente", "cantidad eficaz para" o una "cantidad suficiente para" consiguen un resultado particular se refiere a que una cantidad de la formulación de la invención es eficaz para producir un efecto deseado, que opcionalmente es un efecto terapéutico (es decir, por administración de una cantidad terapéuticamente eficaz). Como se afirma como alternativa, una cantidad "terapéuticamente eficaz" es una cantidad que proporciona un cierto alivio, mitigación, y/o disminución de al menos un síntoma clínico. Otras personas con experiencia en la materia conocen bien los síntomas clínicos asociados con el trastorno que se pueden tratar

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con los métodos de la divulgación. Además, los expertos en la materia observarán que no es necesario que los efectos terapéuticos sean completos o curativos, siempre y cuando se proporcione un cierto beneficio al sujeto. Por ejemplo, una "cantidad suficiente" o "una cantera suficiente para" puede ser una cantidad que sea eficaz para tratar los síntomas de dolor asociado con osteoartritis u otro dolor articular un muscular.

Como se usa en el presente documento, los términos "tratar", "que trata" o "tratamientos de" se refieren a que la gravedad de una afección de un sujeto se reduce o se recupera no mejoran al menos parcialmente y/o que se consigue un cierto alivio, mitigación o disminución de al menos un síntoma clínico y/o hay una inhibición o retraso de la progresión de la afección y/o retraso de la progresión del inicio de la enfermedad o padecimiento. Los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento de" también se refieren a la gestión de la patología.

Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" cuando se usa en referencia a las formulaciones de la invención representa que una formulación no da como resultado un nivel inaceptable de irritación en el sujeto al que se administra la formulación. Preferentemente un nivel de ese tipo será lo suficientemente bajo como para proporcionar una formulación adecuada para su aprobación por las autoridades reguladoras.

Como se usa en el presente documento con respecto a valores numéricos, el término "aproximadamente" se refiere un intervalo que rodea a un valor numérico en particular que incluye el que se podría esperar como resultado de un error experimental normal experimental a la hora de realizar de una medición. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" cuando se usa en relación con un valor numérico en particular se refiere a ± 20 %, a menos que de forma específica se indique que es ± 1 %, ± 2 %, ± 3 %, ± 4 %, ± 5 %, ± 10 %, ± 15 %, o ± 20 % del valor numérico.

El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado, en el que el alquilo puede estar opcionalmente be sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento. El término "alquilo" también incluye alquilo tanto lineal como ramificado, a menos que se indique de otro modo. En ciertas realizaciones, el alquilo es un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal que tiene de 1 a 20 (C1-20), de 1 a 15 (C1-15), de 1 a 12 (C1-12), de 1 a 10 (C1-10), o de 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, los grupos alquilo C1-6 lineal y C3-6 ramificado también se denomina "alquilo inferior." Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo (incluyendo todas las formas isoméricas), n-propilo, isopropilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas), n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y hexilo (incluyendo todas las formas isoméricas). Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En las técnicas químicas se entiende que el uso de las cadenas más largas que se describen en el presente documento puede ser apropiadas, o apropiadas solo en cantidades limitadas, dentro de una molécula de modo que las propiedades de la molécula resultante (tales como solubilidad) son apropiadas para el uso. Por lo tanto, aunque los expertos una materia pueden usar los sustituyentes de alquilo con una longitud más larga, éstos los usarán solamente cuando sea apropiado para proporcionar la función deseada.

El término "arilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático monovalente policíclico que contiene al menos un anillo de hidrocarburo aromático. En ciertas realizaciones, el arilo tiene de 6 a 20 (C6.20), de 6 a 15 (C6-15), o de 6 a 10 (C6-10) átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo, y terfenilo. Arilo también se refiere a anillos de carbono bicíclicos o tricíclicos, en el que uno de los anillos es aromático y los otros del mismo pueden ser saturados, parcialmente insaturados, o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo, o tetrahidronaftilo (tetralinilo). En ciertas realizaciones, el arilo también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q tal como se describe en el presente documento.

El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático policíclico que contiene al menos un anillo aromático, en el que al menos un anillo arma tipo contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S, y N. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos de S, y/o de uno a cuatro átomos de N, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea de cuatro o menos y que cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. El heteroarilo se puede unir a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de un compuesto estable. En ciertas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, y triazinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, tienopiridinilo, dihidroisoindolilo, y tetrahidroquinolinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclico incluyen, pero no se limitan a, carbazolilo, benzindolilo, fenantrollinilo, acridinilo, fenantridinilo, y xantenilo. En ciertas realizaciones, el heteroarilo también puede estar opcionalmente

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sustituido con uno o más sustituyentes Z tal como se describe en el presente documento.

El término "alquenoílo", como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)-alquenilo. El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, de uno a cinco, dobles enlaces carbono-carbono. El alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Z tal como se describe en el presente documento. El término "alquenilo" también incluye radicales que tienen configuraciones "cis" y "trans", o como alternativa, configuraciones "Z" y "E", como pueden observar las personas con una experiencia habitual en la materia. Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" incluye alquenilo tanto lineal como ramificado, a menos que se indique de otro modo. Por ejemplo, alquenilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el alquenilo es un radical hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 30 (C2-30), de 2 a 24 (C2-24), de 2 a 20 (C2-20), de 2 a 15 (C2-15), de 2 a 12 (C2- 12), de 2 a 10 (C2-10), o de 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 30 (C3-30), de 3 a 24 (C3-24), de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 12 (C3-12), de 3 a 10 (C3-10), o de 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propen-1- ilo, propen-2- ilo, alilo, butenilo, y 4-metilbutenilo. En ciertas realizaciones, el alquenoílo es mono-alquenoílo, que contiene un doble enlace carbono-carbono. En ciertas realizaciones, el alquenoílo es di-alquenoílo, que contiene dos dobles enlaces carbono-carbono. En ciertas realizaciones, el alquenoílo es poli-alquenoílo, que contiene más de dos dobles enlaces carbono-carbono.

El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillos no aromático monocíclico y/o sistema de anillos policíclico que contiene al menos un anillo no aromático, en el que uno o más de los átomos en el anillo no aromáticos son heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N; y los átomos restantes en el anillo son átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7, o de 5 a 6 átomos en el anillo. En ciertas realizaciones, el heterociclilo es un sistema de anillos monocíclico, bicicíclico, tricíclico, o tetracíclico, que puede incluir un sistema de anillos fusionados o unidos por puente, y en el que los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados, y algunos anillos pueden estar parcial o totalmente saturados, o ser aromáticos. El heterociclilo se puede unir a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de los radicales heterocíclicos de ese tipo incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azepinilo, benzoimidazolilo, benzindolilo, benzoisoxazolilo, benzoisoxazinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzofuranilo, benzonaftofuranilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranoílo, benzotetrahidrotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, p-carbolinilo, carbazolilo, cromanilo, cromonilo, cinnolinilo, cumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzoisotiazinilo, dihidrobenzoisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, dioxolanilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirazolilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, furanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, isocromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, iso-tiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxadiazolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolopiridinilo, oxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridopiridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrazolilo, tiadiazolopirimidinilo, tiadiazolilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, y 1,3,5-tritianilo. En ciertas realizaciones, el heterocíclico también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Z tal como se describe en el presente documento.

El término "halógeno", "haluro" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y/o yodo.

El término "opcionalmente sustituido" pretende indicar que un grupo, incluyendo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heterociclilo, puede estar sustituido con uno o más sustituyentes Z, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Z, en el que cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en ciano, halo, oxo, nitro, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.7, arilo C6-14, aralquilo C7-14, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, - C(NRe)NRfRg, -ORe, - OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, - OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, - NRfRg, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, y -S(O)2NRfRg, en los que cada Re, Rf, Rg, y Rh es independientemente

hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-14, heteroarilo, o heterociclilo; o Rf y Rg junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.

El término "solvato" se refiere a un compuesto que se proporciona en el presente documento o una sal del mismo, que incluye adicionalmente una cantidad de disolvente estequiométrica o no estequiométrica unido mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.

5

10

15

20

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30

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65

De acuerdo con la presente divulgación, la expresión "que comprende" es inclusiva o de extremos abiertos y no excluye elementos o etapas del método sin mencionar, adicionales; la expresión "que consiste en" excluye cualquier elemento, etapa, o ingrediente no especificado; y la expresión "que consiste esencialmente en" excluye cualquier elemento, etapa, o ingrediente que materialmente cambia una característica básica de la invención.

La formulación de la invención que se proporciona en el presente documento comprende al menos un fosfolípido, al menos. tensioactivo no iónico, opcionalmente suspendido en un medio farmacéuticamente aceptable, preferentemente una solución acuosa, preferentemente que tenga un pH que varíe de 3,5 a 9,0, preferentemente de 4 a 7,5. La formulación de la invención puede contener opcionalmente tampones, antioxidantes, conservantes, microbicidas, agentes antimicrobianos, emolientes, co-solventes, y/o agentes espesantes. En algunas realizaciones, la formulación de la invención comprende una mezcla de más de un fosfolípido. En algunas realizaciones, la formulación de la invención consta esencialmente de al menos un fosfolípido, al menos un tensioactivo no iónico, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente tampones, antioxidantes, conservantes, microbicidas, agentes antimicrobianos, emolientes, co-solventes, y/o agentes espesantes. En algunas realizaciones, la formulación de la invención consta de al menos un fosfolípido, al menos un tensioactivo no iónico, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y uno o más de los siguientes: tampones, antioxidantes, conservantes, microbicidas, agentes antimicrobianos, emolientes, co-solventes, y agentes espesantes.

4.1. Lípido

El lípido usado en la formulación de acuerdo con la presente invención es un fosfolípido.

En el sentido de la presente divulgación, un "lípido" es cualquier sustancia que tenga propiedades iguales o similares a las de una grasa. Como una regla, tiene un grupo apolar extendido (la "cadena", X) y generalmente también una parte hidrófila polar, soluble en agua, el grupo de "cabeza" (Y) y tiene la Fórmula I básica:

X-Yn (I)

en la que n es igual a o mayor que 0.

Los lípidos con n = 0 are se denominan lípidos apolares y los lípidos con n > 1 se denomina lípidos polares. En este sentido, todas las sustancias anfifílicas, que incluyen, pero no se limitan glicéridos, glicerofosfolípidos, glicerofosfinolípidos, glicerofosfonolípidos, sulfolípidos, esfingolípidos, lípidos isoprenoides, esteroides o esteroles y lípidos que contengan carbohidratos generalmente se pueden denominar lípidos. Un listado de definiciones relacionadas con lípidos y definiciones relacionadas con lípidos se proporciona en el documento EP 0 475 160 A1 (véase, por ejemplo p. 4, 1. 8 a p. 6, 1. 3) en el documento de Patente de Estados Unidos n.° 6.165.500 (véase, por ejemplo, col. 6, 1. 10 a col. 7, 1. 58).

Un fosfolípido es, por ejemplo, un compuesto de Fórmula II:

R1-CH2-CHR2-CR3H-O-PHO2-O-R4 (II)

en la que R1 y R2 no pueden ser ambos hidrógeno, OH o un grupo alquilo C1-C3, y por lo general son independientemente, una cadena alifática, lo más a menudo obtenida a partir de un ácido graso o un alcohol graso; R3 generalmente es un hidrógeno.

El grupo OH del fosfato es un radical hidroxilo o forma de anión hidroxilo (es decir, hidróxido), que depende del grado de ionización del grupo. Además, R4 puede ser un protón o un grupo alquilo de cadena corta, sustituido por un grupo trialquilamonio de cadena corta, tal como un grupo trimetilamonio, o un grupo alquilo de cadena corta sustituido con amino, tal como grupo 2-trimetilamonio etilo (colinilo) o grupo alquilo de cadena corta 2-dimetilamonio.

Un esfingofosfolípido es, por ejemplo, un compuesto de Fórmula IIB:

R1-Esfingosina-O-PHO2-O-R4 (IIB)

en la que R1 es un ácido graso unido a través de un enlace amido a nitrógeno de la esfingosina y R4 tiene dos significados que se han dado en la Fórmula II.

Un lípido es preferentemente una sustancia de fórmula II o IIB, en la que R1 y/o R2 son acilo o alquilo, n-hidroxiacilo o n-hidroxialquilo, pero también puede está ramificado, con uno o más grupos metilo unidos en casi cualquier punto de la cadena; normalmente con el grupo metilo está cerca del extremo de la cadena (iso o anteiso). Los radicales R1 y R2 pueden estar además saturados o insaturados (mono-, di- o poli-insaturados). R3 es hidrógeno y R4 es 2- trimetilamonio etilo (el último corresponde al grupo de cabeza de fosfatidil colina), 2-dimetilamonio etilo, 2- metilamonio etilo o 2-aminoetilo (que corresponde al grupo de cabeza de fosfatidil etanolamina). R4 también puede ser un protón (dando ácido fosfatídico), una serina (dando fosfatidilserina), un glicerol (dando fosfatidilglicerol), un inositol (dando fosfatidilinositol), o un grupo alquilamino (dando fosfatidiletanolamina en el caso de una etilamina), si

Se elige un uso de un glicerofosfolípido de origen natural. De otro modo, cualquier otro éster fosfato suficientemente polar, de modo que forme una bicapa lipídica, se puede considerar también para preparar las formulaciones de la divulgación.

5 La Tabla 1 presenta un listado de fosfolípidos preferentes de acuerdo con una realización de la divulgación.

Claims (13)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   REIVINDICACIONES

   1. Una formulación vesicular para uso en el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis que comprende uno o más fosfolípidos y uno o más tensioactivos no iónicos y que está libre de cualquier agente farmacéuticamente activo no tensioactivo, no lipídico, en el que la formulación se aplica por vía tópica.
2. 2. Una formulación vesicular de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de dolor, incluyendo dolor de tejido profundo.
3. 3. Una formulación vesicular tal como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en la que la proporción molar de fosfolípido con respecto a tensioactivo está en el intervalo de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 30:1, preferentemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:1, y más preferentemente de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 20:1.
4. 4. Una formulación vesicular tal como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en la que la formulación contiene un 2,0-10,0 % en peso de fosfolípido.
5. 5. Una formulación vesicular tal como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en la que dicho uno o más fosfolípidos incluyen fosfatidilcolina.
6. 6. Una formulación vesicular tal como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en la que la formulación contiene un 0,2-5,0 % en peso de tensioactivo.
7. 7. Una formulación vesicular tal como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en la que la formulación comprende uno o más tensioactivos no iónicos seleccionados entre sorbitanos de poloxietileno, estearatos de polihidroxietileno y éteres laurílicos de polihidroxietileno.
8. 8. Una formulación vesicular tal como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en la que dicho uno o más tensioactivos comprenden polisorbato 80.
9. 9. Una formulación vesicular para uso en el tratamiento de dolor asociado con osteoartritis que consta esencialmente de uno o más fosfolípidos y uno o más tensioactivos no iónicos en un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que la formulación se aplica por vía tópica.
10. 10. Una formulación vesicular de acuerdo con la reivindicación 10, en la que la proporción molar de fosfolípido con respecto a tensioactivo está en el intervalo de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 30:1, preferentemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 30:1, y más preferentemente de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 20:1.
11. 11. Una formulación vesicular de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en la que dicho uno o más fosfolípidos incluyen fosfatidilcolina.
12. 12. Una formulación vesicular de acuerdo con la reivindicación 10, la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en la que la formulación comprende uno o más tensioactivos no iónicos seleccionados entre sorbitanos de poloxietileno, estearatos de polihidroxietileno y éteres laurílicos de polihidroxietileno.
13. 13. Una formulación vesicular tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en la que dicha formulación incluye adicionalmente uno o más tampones, agentes quelantes, humectantes, lubricantes, antioxidantes, conservantes, microbiocidas, agentes antimicrobianos, emolientes, co-solventes o agentes espesantes.