JP2004131432A - 悪性腫瘍抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】柑橘類の低極性溶剤可溶成分をリポソーム、特にリン脂質と低HLBの非イオン性界面活性剤とからなる混合物から製造されたハイブリッド型リポソームで分散させてなる悪性腫瘍抑制剤。
Description
本発明は、悪性腫瘍抑制剤に関する。本発明は特に柑橘類から得られる悪性腫瘍抑制剤に関する。
【0001】
【従来の技術】
夏みかんをはじめとする柑橘類の加工食品製造工程からは果皮を中心とした大量の産業廃棄物(バイオマス)が排出されるため、その処理が問題となっている。
【0002】
柑橘類の果皮は、古くから漢方薬の原料として使用されているが、近年、温州みかんに多く含まれるカロテノイドのβ−クリプトキサンチン、夏ミカン、ハッサク、グレープフルーツに含まれるクマリン系化合物、オーラプテンが悪性腫瘍抑制効果のあることが動物実験等で明らかになり注目されている。
【0003】
しかし、これらの柑橘類に由来する有効成分の多くは脂溶性であり、水への分散が困難であるため、医療工学的応用には不向きであった。
【0004】
オーラプテンに関する特許出願としては、例えば特開2000−37145号にはカラタチを花粉親として高オーラプテン含有柑橘類を栽培する方法が、特開平11−29565号にはオーラプテンの精製方法が記載されているのみであり、水への分散性改良方法に関する提案は皆無である。
【0005】
【本発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、悪性腫瘍抑制効果の優れた悪性腫瘍抑制剤を提供することを目的とする。本発明の他の目的は、果皮中の悪性腫瘍抑制成分の体内への吸収を促進し、悪性腫瘍抑制効果を有効に働かせてなる悪性腫瘍抑制剤を提供することを目的とする。本発明の更に他の目的は、果皮中の悪性腫瘍抑制成分の水への分散剤として人体への毒性の少ない成分を用いた悪性腫瘍抑制剤を提供することを目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、柑橘類の低極性溶剤可溶成分をリポソームで分散させてなる悪性腫瘍抑制剤である。
【0007】
リポソームは、リン脂質と低HLBの非イオン性界面活性剤とからなる混合物から製造されたハイブリッド型リポソームであることが好ましい。
【0008】
リン脂質は高級脂肪酸ホスファチジルコリンであることが好ましい。
【0009】
高級脂肪酸ホスファチジルコリンはジミリストイルホスファチジルコリンであることが好ましい。
【0010】
非イオン性界面活性剤は低HLBの非イオン性界面活性剤であることが好ましい。
【0011】
低HLBの非イオン性界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートであることが好ましい。
【0012】
柑橘類は夏みかんであることが好ましい。
【0013】
低極性溶剤は石油エーテル、ジエチルエーテル、クロロホルムのうちから選ばれる1種以上の溶剤であることが好ましい。
【0014】
柑橘類の低極性溶剤可溶成分はオーラプテンであることが好ましい。
【0015】
本発明の悪性腫瘍抑制剤は、ヒト肺腺癌の抑制に特に効果がある。
【0016】
【発明の実施の形態】
本発明につき詳しく説明する。本発明の悪性腫瘍抑制剤は、柑橘類を原料とする。
【0017】
本発明における柑橘類とは、公知のように夏みかん、イヨカン、温州みかん、はっさく、夏ダイダイ、ネーブル、柚子、かぼす、グレープフルーツ、すだち、レモン、ポンカン等のミカン科植物の果実(果皮を含む)をいう。本発明ではこれらの柑橘類の中では夏みかんが悪性腫瘍抑制剤成分を多く含んでいるため、好ましい。
【0018】
本発明においては、バイオマスの有効利用の観点から柑橘類の果皮を原料とすることが好ましい。柑橘類の果皮は好ましくは有効成分を取り出しやすいように粉砕して用いる。
【0019】
柑橘類の果皮から有効成分を取り出すには、好ましくは果皮の粉砕物を圧搾または溶剤で抽出する。抽出は公知のごとく、溶剤と粉砕物とを容器に入れ、攪拌下にまたは攪拌せずに、好ましくは溶剤の沸点付近の温度で放置することにより溶剤中に有効成分が溶け出す。
【0020】
本発明で用いる溶剤としては、低極性の溶剤であることが好まく、低極性の溶剤で抽出される成分中に悪性腫瘍抑制剤として有効な成分が多く含まれている。
【0021】
本発明でいう低極性溶剤とは、例えば、クロロホルム、ジエチルエーテル、石油エーテル等の溶剤をいう。これらの中では、クロロホルムが好ましい。これらの低極性溶剤は混合して、あるいは順次抽出する溶剤として使用することが出来る。
【0022】
柑橘類に含有されるオーラプテン、エポキシオーラプテン、ウンベリフェロン、イソインペラトリン、[(3,7−ジメチル−6−エポキシ−2−オクチニル)オキシ]プソラレン)等のクマリンが悪性腫瘍抑制効果を持っていることは知られている。柑橘類の果皮から低極性溶剤で抽出した成分は悪性腫瘍抑制効果を持っていることからこの低極性溶剤抽出分中にはこれらのクマリンが含まれていると考えられる。
【0023】
この有効成分が溶解した溶液から溶剤を溶剤置換法、あるいは、溶剤蒸発法、減圧乾燥法等の公知の各種の方法により除去する。
【0024】
上記方法で得た柑橘類の低極性溶剤可溶成分は脂溶性で、難水溶性であるので、そのままでは生体内に取り込まれ難く、悪性腫瘍抑制剤としての効果を発揮しにくい。本発明では、柑橘類の低極性溶剤可溶成分を水に分散しうるように、リポソームを用いる。
【0025】
リポソームとは、リン脂質やグリセロ糖脂質を少なくとも50%以上の水に、ゲル液晶転位温度以上の温度で懸濁することにより形成される脂質二重層からなる閉鎖小胞である。この小胞は超音波処理することにより1枚膜の小胞とすることができる。
【0026】
本発明では、リポソームはリン脂質と非イオン性界面活性剤との混合物から形成されてなるハイブリッド型リポソームであることが好ましい。
【0027】
本発明でいうリン脂質とは、グリセリンエステルにおいて、グリセリンとエステルを形成する酸のうちの2つが、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の飽和高級脂肪酸、またはリノール酸、リノレイン酸、オレイン酸、アラキドン酸等の不飽和高級脂肪酸であり残りの1つがリン酸を介してコリン、エタノールアミン、セリン、イノシトール等のアルコールが結合されている化合物で、具体的にはホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン等をいう。これらの中ではジミリストイルホスファチジルコリンが最も分散性能が優れているため好ましい。
【0028】
本発明では、好ましくはリポソームを形成する材料としてリン脂質とともに非イオン性界面活性剤を用いる。
【0029】
非イオン性界面活性剤としては、公知の非イオン性界面活性剤、例えば高級脂肪酸高級アルコールエステル、ソルビタン高級脂肪酸部分エステル、グリセリン高級脂肪酸部分エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等を挙げることができる。これらの中では、ソルビタン高級脂肪酸部分エステル、なかでもポリオキシソルビタンジラウレート(TWEEN20)が好ましい。このTWEEN20はポリオキシエチレンの重合度が低いためHLBが低く、W/Oを形成する界面活性剤として知られている。
【0030】
リポソームにおける(A)リン脂質と(B)非イオン性界面活性剤との割合は、通常は(A)が99〜50重量%:(B)が1〜50重量%、好ましくは(A)が98〜70重量%:(B)が2〜30重量%、特に好ましくは(A)が95〜80重量%:(B)が5〜20重量%の範囲であることが望ましい。
【0031】
(A)リン脂質と(B)非イオン性界面活性剤との混合物からハイブリッド型リポソームを製造するには、(A)リン脂質と(B)非イオン性界面活性剤を高速ミキサー等で撹拌混合後、超音波により分散処理することにより製造することができる。
【0032】
柑橘類の低極性溶剤可溶成分をハイブリッド型リポソームで水分散させる方法としては、(A)リン脂質湯、(B)非イオン性界面活性剤および(C)低極性溶剤可溶成分を高速ミキサー等で攪拌混合後、超音波により分散処理することにより製造する方法等を採用することが出来る。
【0033】
(A)柑橘類の低極性溶剤可溶成分と(B)ハイブリッド型リポソームとの配合量は、(A)柑橘類の低極性溶剤可溶成分が、99〜50重量%:(B)が1〜50重量%、好ましくは(A)が98〜70重量%:(B)が2〜30重量%、特に好ましくは(A)が95〜80重量%:(B)が5〜20重量%の範囲であることが望ましい。
【0034】
以上のようにして製造された(A)柑橘類の低極性溶剤可溶成分の(B)ハイブリッド型リポソーム分散体は、後述の実施例で示すように悪性腫瘍抑制剤としての効果を示す。
【0035】
【本発明の効果】
本発明は上記のように(A)柑橘類の低極性溶剤可溶成分の分散剤として(B)ハイブリッド型リポソームを用いたため、従来の柑橘類から得られる悪性腫瘍抑制剤としての働きと、ハイブリッド型リポソーム自体が有する悪性腫瘍抑制剤としての働きとが相乗効果として働く。また、ハイブリッド型リポソームにより(A)柑橘類の低極性溶剤可溶成分が細かく分散されるため、体内への吸収が促進され、有効に働くことが出来る。本発明の悪性腫瘍抑制剤は特にB16−メラノーマ細胞の増殖抑制に効果がある。本発明の悪性腫瘍抑制剤は(A)柑橘類の低極性溶剤可溶成分と、(B)ハイブリッド型リポソームという殆どが天然物から抽出されたものであるため、人体への毒性のなく副作用が少ないという利点がある。
【0036】
【実施例】
次ぎに実施例を挙げて本発明につき更に詳しく説明するが、本発明はその要旨を超えない限りこれらの実施例になんら限定されるものではない。
【0037】
なお、実施例における試料の測定は次ぎの方法で行うことにした。
(IR吸収スペクトルの測定)
赤外分光光度計(日本分光(株)FT/IR−7000型)を用いてKBr法により測定した。
(高速液体クロマトグラフィー(HPLC))
カラムとしてmighty sil RP−18(4.6x250mm)を用いた。移動相はメタノール/水=85/15、流速1.0ml/minで行った。
【0038】
(動的光散乱法)
サブミクロンサイザー(brookhaven BI−90)を用いた。光源としてHe−Neレーザーの632.8nmの発振線を出力35mWで行い、散乱角90°で測定し、得られた拡散係数(D)からStokes−Einsteinの式(1)に従い、膜の直径を求めた。
dhy=κT/3πηD (1)
(但し、κはBoltzmann定数、Tは絶対温度、ηは溶剤の粘度)
【0039】
【実施例1】
《試料及び試薬》
熊本県産の夏ミカン(甘夏柑)を洗浄し、採取した果皮を凍結乾燥した後、ミキサーで粉末化したものを抽出用試料とした。石油エーテル、ジエチルエーテル、クロロホルム、アセトン及びエタノールは、市販品(ナカライテスク(株)製)の特級試薬を使用した。また、オーラプテンは水俣環境技術センター(株)において合成されたものを使用した。さらにリン脂質L−α−ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC,日本油脂(株)製)と非イオン性界面活性剤ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(Tween20、ナカライテスク(株)製)をそのまま用いた。
【0040】
《夏ミカン果皮成分の溶剤抽出》
夏ミカン果皮試料からの成分の抽出は、図1のスキームに従い、ソックスレー抽出器を用いて、▲1▼石油エーテル、▲2▼ジエチルエーテル、▲3▼クロロホルムで段階的に抽出し、次ぎに▲4▼アセトン、▲5▼エタノール、▲6▼水の順に温浸抽出を行った。
【0041】
また、この一連の抽出操作と別にクロロホルムのみを用いて抽出を行った。得られた抽出液を減圧乾燥し、抽出溶剤の留去をガスクロマトグラフィーで確認した。各抽出工程でえられた抽出物の性状と収量を表1に示す。
【0042】
【表1】
【0043】
乾燥試料からの抽出物総量は約33%であった。全体的に極性の低い溶剤による抽出物1〜3は少なく、高極性の溶剤による抽出物4〜6が多く得られた。
【0044】
《溶剤抽出成分の同定》
上記各工程で得られた抽出物とオーラプテンの赤外線吸収スペクトルの測定結果を図2、図3に示す。
【0045】
低極性溶剤抽出物1〜3および7の赤外線吸収スペクトルについて見ると、2900cm−1付近にC−Hの伸縮振動、1750cm−1および1640cm−1付近にC=Oの伸縮振動、1450cm−1付近にC−Hの変角振動のピークが認められた。また、抽出物2と3では、3400cm−1付近にO−Hの伸縮振動および1077cm−1付近にC−O−Cの伸縮振動のピークが観察されており、低極性溶剤抽出物の成分として高級脂肪酸化合物、カロテノイド、フラボノイドの存在が示唆された。
【0046】
一方、高極性溶剤抽出物4〜6の赤外線吸収スペクトルの特徴として、3400cm−1付近にO−Hあるいは、N−Hの伸縮振動、1638cm−1付近にC=Oの伸縮振動、1080cm−1付近にC−O−Cの伸縮振動がみられ、高極性溶剤抽出物中には多糖類やアミノ酸が含まれていることが示唆される。
【0047】
オーラプテンの赤外線吸光スペクトルの特性としては、図3に示したように2900cm−1にC−Hの伸縮振動、1731cm−1にC=Oの伸縮振動、1613cm−1に環状δラクトンのC=Cの伸縮振動、1129cm−1にC−O−Cの伸縮振動が観察される。このスペクトルに類似のパターンは、低極性溶剤抽出物、特に抽出物1と7に見られた。
【0048】
《抽出物中のオーラプテン含有量の測定》
上記各抽出物をアセトン/メタノール=50/50の混合溶液に溶解し、不純物を濾別したのち、濾液を減圧乾燥したのち、メタノール/水=85/15に溶解し、高速クロマトグラフィーにより抽出物中のオーラプテン含有量を測定した。なお注入量20μg、オーラプテンの量の測定は、UV325nmで行った。結果を表2に示す。
【0049】
【表2】
【0050】
段階抽出では抽出物1中に26.6mg/gと最も多く含まれ、以下抽出物2、抽出物3、抽出物4の順に含有量が減少した。クロロホルムで直接抽出した抽出物7は41.1mg/gのオーラプテンを含んでいた。これは、夏みかんの果皮1kgからおよそ0.11gのオーラプテンが得られることになる。
【0051】
《抽出物含有ハイブリッド型リポソームの調整》
抽出物含有ハイブリッド型リポソームは、リン酸緩衝水溶液(−PBS)中でDMPCとTween20および抽出物を90Wで超音波照射(超音波発振装置:やまとBRANSONIC MODEL B2210)して調製し、孔径0.45μmのフイルターで濾過したものを実験に用いた。
【0052】
《がん細胞増殖抑制試験》
(1) 使用がん細胞
臓器由来の異なるがん細胞として、マウス由来悪性黒色腫(B16−メラノーマ)細胞、ヒト肺腺がん(RERF−LC−OK)細胞、ヒト胃がん(GT3TKB)細胞およびヒト肝臓がん(Hep−G2)細胞の4種類の培養がん細胞を用いた。
【0053】
(2) 増殖抑制試験(in vitro)
酵素活性測定法の一つであるWST−1法により行った。すなわち、初期細胞数を約1.0x104cell/mlに調製したがん細胞懸濁液100μl/wellを滅菌済み96wellマルチプレートに分注し、24時間プレインキュベーション後、試験溶液10μl/wellを添加し、さらに3時間培養後、分光光度計を用いて450nmの吸光度(AM)を測定した。コントロール(試験溶液無添加)の場合の吸光度(AC)を求め、吸光度比(AM/AC)を算出し、増殖抑制効果を評価した。
【0054】
各溶剤での抽出物含有ハイブリッド型リポソームの増殖抑制効果の評価結果を図4にExtract1、2、3、7として示す。
【0055】
がん細胞増殖抑制効果が認められた。特にマウス由来悪性黒色腫(B16−メラノーマ)細胞に対しては、80%以上の高い増殖抑制効果が得られた。
【0056】
【比較例1】
実施例1において、低極性溶剤抽出物含有ハイブリッド型リポソームの代わりに低極性溶剤抽出物のみを用いる以外は実施例1と同様にして、がん細胞増殖抑制試験を行った。
【0057】
低極性溶剤での抽出物の増殖抑制効果の評価結果を図5に、Extract1、2、3、7として示す。
【0058】
【比較例2】
実施例1において、低極性溶剤抽出物含有ハイブリッド型リポソームの代わりに高極性溶剤抽出物含有ハイブリッド型リポソーム抽出物を用いる以外は実施例1と同様にして、がん細胞増殖抑制試験を行った。結果を図5にExtract4、5、6として示す。がん細胞に対する増殖抑制効果は低いものであった。
【0059】
【比較例3】
実施例1において、低極性溶剤抽出物含有ハイブリッド型リポソームの代わりに高極性溶剤抽出物を用いる以外は実施例1と同様にして、がん細胞増殖抑制試験を行った。結果を図4にExtract4、5、6として示す。がん細胞に対する増殖抑制効果は殆ど認められなかった。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は本発明の実施例において、夏みかんの果皮から有用成分を溶剤で抽出した際の手順を示した工程図である。
【図2】図2はExtract1〜6の赤外線吸光分析結果を示したチャートである。
【図3】図3はExtract7とブランクであるオーラプテンそのものの赤外線吸光分析結果を示したチャートである。
【図4】図4はがん細胞増殖抑制試験を行った結果を示したグラフである。
【図5】図5はがん細胞増殖抑制試験を行った結果を示したグラフである。
Claims (10)
- 柑橘類の低極性溶剤可溶成分をリポソームで分散させてなる悪性腫瘍抑制剤。
- リポソームが、リン脂質と低HLBの非イオン性界面活性剤とからなる混合物から製造されたハイブリッド型リポソームであることを特徴とする請求項1記載の悪性腫瘍抑制剤。
- リン脂質が高級脂肪酸ホスファチジルコリンであることを特徴とする請求項1〜2記載の悪性腫瘍抑制剤。
- 高級脂肪酸ホスファチジルコリンがジミリストイルホスファチジルコリンであることを特徴とする請求項3記載の悪性腫瘍抑制剤。
- 非イオン性界面活性剤が低HLBの非イオン性界面活性剤であることを特徴とする請求項1〜4記載の悪性腫瘍抑制剤。
- 低HLBの非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートであることを特徴とする請求項5記載の悪性腫瘍抑制剤。
- 柑橘類が夏みかんであることを特徴とする請求項1〜6記載の悪性腫瘍抑制剤。
- 低極性溶剤が石油エーテル、ジエチルエーテル、クロロホルムのうちから選ばれる1種以上の溶剤であることを特徴とする請求項1〜7記載の悪性腫瘍抑制剤。
- 柑橘類の低極性溶剤可溶成分がオーラプテンであることを特徴とする請求項1〜8記載の悪性腫瘍抑制剤。
- 悪性腫瘍がヒト肺腺癌であることを特徴とする請求項1〜9記載の悪性腫瘍抑制剤。
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