KR20140021950A - 심부 조직 통증 치료 제형 - Google Patents

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KR20140021950A
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존 찰스 마요
조지 랑톤 일리페
울리히 피를
마티아스 로터
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존 찰스 마요
마티아스 로터
울리히 피를
조지 랑톤 일리페
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Abstract

본 명세서에서 하나 이상의 포스포리피드 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하고, 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료, 보다 구체적으로는 심부 조직 통증, 예를 들어 골관절염 및 다른 관절 또는 근육 통증의 치료에 효과적인 소포성 제형을 개시할 뿐만 아니라, 상기 제형을 사용하여 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료, 보다 구체적으로는 심부 조직 통증, 예를 들어 골관절염 및 다른 관절 또는 근육 통증의 치료 방법을 개시한다.

Description

심부 조직 통증 치료 제형{FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF DEEP TISSUE PAIN}
본 발명은 포스포리피드 및 계면활성제의 제형에 관한 것으로서, 상기 제형은 변형가능한(deformable) 성질을 가지며 "디포마솜(deformasome)"이라고도 지칭되고, 또한 통증 또는 염증 또는 골관절염(osteoarthritis)의 치료, 보다 구체적으로는, 예를 들면 골관절염 및 다른 관절 또는 근육 통증으로부터 오는 심부 조직 통증의 치료를 위한 상기 제형의 용도에 관한 것이다.
미합중국 특허 제6,165,500호는 요약(abstract)에서, "특히 약제를 피부 또는 이와 유사한 것과 같은 천연 장벽 내부 및 이를 통과하여 전달하기 위한, 하나 또는 다수개의 양친매성 분자, 또는 양친매성 운반체 물질 층으로 이루어진 멤브레인-유사 구조체가 제공되는 ... 약제의 도포용 조제"를 기술한다. 이러한 트랜스퍼솜(transfersome)은, "대부분 공통적으로 염기성 물질, 하나 또는 다수개의 가장자리-활성 물질(edge-active substance), 및 약제의 혼합물로 구성된다"(칼럼 5, 28-30째 줄). 미합중국 특허 제6,165,500호에 따르면, "리피드 및 다른 양친매성 물질은 염기성 물질과 가장 잘 어울리고; 계면활성제 또는 적절한 용매는 가장자리-활성 물질의 측면에서 볼 때 최상의 선택이며, 이러한 모든 것들은 출발물질의 선택 및 이들의 절대 농도에 따라 일정한 비율로 약제들과 혼합될 수 있다"(칼럼 5, 30-35째 줄).
미합중국 특허출원공개 제US/2004/0071767호는 "약학적으로 허용가능한...매질 내에 현탁된 적어도 세 가지 양친매성 성분을 갖는, 복잡한 집합체(complex aggregate)에 기반한 비스테로이드성 항염증 약물의 제형"을 기재하고 있다(요약 부분). "이러한 성분들 중 하나는 스스로 안정하고 거대한 이중층 멤브레인을 형성할 수 있다. NSAID를 포함하는, 다른 적어도 두 가지 양친매성 성분은 이러한 멤브레인을 불안정하게 하는 경향이 있다"(0002 단락).
미합중국 특허출원공개 제US/2004/0105881호는 확장된 표면 집합체(extended surface aggregates)에 대해 개시하고 있고, 상기 집합체는 "적절한 액체 매질에 분산가능하고 적어도 세가지 양친매성 성분을 포함하며, 특히 상기 집합체에 의한 장벽 투과에 의해 생체내 비침습적 약물 적용을 위하여, 피부와 같은 반투과성 장벽을 통한 활성물질의 수송을 향상시킬 수 있다"고 개시하고 있다([0002] 단락). 상기 세가지 양친매성 성분은, 상기 집합체의 멤브레인을 형성할 수 있는 적어도 하나의 멤브레인 형성 화합물(MFC), 및 적어도 두가지 멤브레인 불안정화 화합물(membrane destabilizing compound)(MDC1 및 MDC2)를 포함하고, 상기 적어도 두가지 멤브레인 불안정화 화합물은 이들 스스로 또는 이들 간에 조합에 의해 보다 작은 집합체를 형성하는 능력에 의해 구별되고/구별되거나 상기 적절한 액체 매질에서의 비교적 높은 용해도가 특징이다"([0002] 단락). 미합중국 특허출원공개 제US/2004/0105881호는 구체적으로, 포스포리피드와 같은 또 다른 양친매성 성분으로부터 이루어진 이중층 멤브레인 내부로 계면활성제가 편입(incorporation)됨으로써, 이렇게 얻은 복잡한 멤브레인의 유연성(flexibility)를 증가시키고...복잡한 집합체의 능력을 향상시켜서...비교적 큰 집합체의 통과를 막을 수 있는 반투과성 멤브레인 내에서 세공(pore)을 통과하게 한다"는 점을 개시하고 있다([0015] 단락). 상기 출원의 상기 언급한 부분을 인용하는 것은 상기 참조문헌이 본 출원의 선행기술임을 시인하는 것은 아니다. 상기 언급한 문헌들은 본 명세서에서 참조함으로써 전체로서 포함된다.
[발명의 요약]
본 출원인은 놀랍게도, 하나 이상의 포스포리피드 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 소포성 제형(vesicular formulation)이 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료, 보다 구체적으로 심부 조직 통증의 치료, 예를 들면 골관절염 및 다른 관절 또는 근육 통증의 치료에 효과적이라는 사실을 발견하였다. 이러한 소포성 제형은 어떠한 투여 방법, 예를 들면 피하 투여, 바람직하게는 국소 투여에 적합하다. 일부 실시 태양에 있어서, 이러한 제형은 소포(vesicle)가 혈관 내로 분산되지 아니한 채로 심부 조직에 침투할 수 있도록 설계된다. 즉, 상기 제형은 상기 통증을 어느 정도 완화시키기에 충분한 양 만큼 상기 통증 부위까지 이동한다. 본 발명에 따라, 상기 심부 조직까지의 전달은, 전신성 전달(systemic delivery) 및 상기 제형에의 노출은 제한하면서, 상기 제형을 피부 아래로부터 근육 조직 또는 관절 자체에까지 전달하는 것을 포함한다.
본 발명의 제형은, 어떠한 다른 약학적으로 활성인 약제, 즉 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료에 대해 규정상의 승인을 얻어야 하는 어떠한 비리피드성 비계면활성의 약학적 활성 약제(non-lipid non-surfactant pharmaceutically active agent)를 포함하지 아니하고 제형화된다. 일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 NSAID를 포함하지 아니한다. 일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 아편유사제(opioid)를 포함하지 아니한다. 일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 COX-2 저해제를 포함하지 아니한다. 일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 진통제, 예를 들면, 클로로부탄올(chlorobutanol), 케타민(ketamine), 옥세타카인(oxetacaine), 프로파니디드(propanidide) 및 티아밀랄(thiamylal), 아미노페놀 유도체(aminophenol-derivatives), 아미노페나졸 유도체(aminophenazol-derivatives), 안트라닐릭 애시드 및 아리프로피온 애시드 유도체(antranilic acid- and arylpropione acid derivatives), 아자프로파존(azapropazone), 부마디존(bumadizone), 클로로퀸 및 코데인 유도체(chloroquin- and codeine-derivatives), 디크로페낙(diclophenac), 펜타닐(fentanil), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indometacine), 케토프로펜(ketoprofen), 메타돈-물질(methadone-substances), 모라존(morazone), 몰핀 및 이의 유도체(morphine and its derivatives), 니페나존(nifenazone), 니플루민 애시드(niflumin acid), 펜타조진(pentazozine), 페티딘(pethidine), 페나조피리딘(phenazopyridine), (3,5-피라졸리딘 디온(3,5 pyrazolidine dion)과 같은) 페닐부타존 유도체(phenylbutazone-derivatives), 페라존(pherazone), 피록시캄(piroxicam), 프로폭시펜(propoxyphene), 프로피페나존(propyphenazon), 피라졸 및 페나존 유도체(pyrazol- and phenazone-derivatives) (아미노페나존(aminophenazone), 메타미졸(metamizole), 모노페닐부타존(monophenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenebutazone), 페닐부타존(phenylbutazone) 또는 페나존살리질레이트(phenazonesalyzilate)), 살리실산 유도체(salicylic acid-derivatives), 설파살라진(sulfasalazine), 틸리딘(tilidine); 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), 에틸몰핀(ethylmorphine), 알클로페낙(alclofenac), 알파프로딘(alphaprodine), 아미노펜나존(aminophenazone), 아닐레리딘(anileridine), 아자프로파존(azapropazone), 벤포티아민(benfotiamine), 베노릴레이트(benorilate), 벤지다민(benzydamine), 세토베미돈(cetobemidone), 클로로펜신카르바메이트(chlorophenesincarbamate), 클로로테녹사진(chlorothenoxazine), 코데인(codeine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 덱스트로프로폭시펜(dextro-propoxyphene), 에토헵타진(ethoheptazine), 펜타닐(fentanyl), 페니라미돌(fenyramidol), 푸르설티아민(fursultiamine), 플루피르틴말레이트(flupirtinmaleate), 글라페닌(glafenine), 하이드로몰폰(hydromorphone), 락틸펜티딘(lactylphenetidine), 레보르파놀(levorphanol), 메페나믹 애시드(mefenamic acid), 멥타조놀(meptazonol), 메타돈(methadone), 모페부타존(mofebutazone), 날부핀(nalbufine), 노라미도피리늄-메탄설포네이트의 소듐 염(Na-salt of noramidopyrinium-methanesulfonate), 네포팜(nefopam), 노르메타돈(normethadone), 옥시코돈(oxycodone), 파라세타몰(paracetamol), 펜타조신(pentazocine), 페티딘(pethidine), 페나세틴(phenacetine), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 폴코딘(pholcodine), 피페릴론(piperylone), 피리트라미드(piritramide), 프로카인(procaine), 프로피페나존(propyphenazone), 살리실아미드(salicylamide), 테바콘(thebacone), 티에모늄-오다이드(tiemonium-odide), 또는 트라마돈(tramadone)을 포함하지 아니한다.
본 명세서에서 "제형(formulation)"이란 용어는, 구성 성분이, 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료를 위하여 규정상 승인을 받는 어떠한 약학적으로 활성인 약제, 즉 어떠한 비리피드성 비계면활성 활성 약제와 조합하는 것을 의미하지 아니한다.
하나의 실시 태양에 있어서, 본 발명은, 통증 또는 염증 또는 골관절염 또는 다른 관절 또는 근육 통증이 있는 환자에게, 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료, 보다 상세하게는 골관절염 및 다른 관절 또는 근육 통증의 치료에 효과적인 하나 이상의 포스포리피드 및 하나 이상의 계면활성제, 그리고 선택적으로 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 소포성 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 통증, 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시 태양에 있어서, 본 발명은 무릎의 골관절염 치료 방법을 제공한다. 하나의 실시 태양에 있어서, 본 발명은 라이소포스포리피드(lysophospholipid), 포스파티딜콜린과 같은 제2 포스포리피드, 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 제형을 제공한다. 하나의 바람직한 실시 태양에 있어서, 상기 제형은, 상기 제형의 리피드 총량에서 약 4%(wt) 내지 약 15%(wt)의 라이소포스포리피드를 포함한다. 하나의 실시 태양에 있어서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 함유된 하나 이상의 포스포리피드 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제로 구성되는 제형을 제공한다. 하나의 실시 태양에 있어서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 운반체 내에 함유된 하나 이상의 포스포리피드 및 하나 이상의 비이온성 계면활성제로 필수적으로 구성되는 제형을 제공한다.
비록 인정된(recognized) 활성 약제를 포함하지 아니함에도 불구하고, 상기 소포는, 예를 들면 국부적인 심부 조직 영역에서 치료 효과, 즉 통증의 완화 또는 경감 효과를 보여 준다. 어떠한 이론에 구애됨 없이, 본 출원인은 상기 소포 성분 자체가 이러한 효과를 보여 준다고 믿는다.
하나의 실시 태양에 있어서, 본 발명은 본 발명의 제형으로 채운 하나 이상의 용기(container), 및 심부 조직 통증과 같은 통증의 치료, 염증의 치료, 골관절염의 치료 또는 다른 관절 통증의 치료를 위해 환자 또는 대상에게 상기 제형을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 약학적 패키지(package) 또는 키트(kit)를 제공한다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 제형은 하나 이상의 포스포리피드 및 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 제형은 라이소포스포리피드를 포함한다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 제형은 약학적으로 활성인 약제, 즉 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료에 대해 규정상의 승인을 얻어야 하는 어떠한 비리피드성 비계면활성 약학적 활성 약제를 포함하지 아니한다. 다양한 실시 태양에 있어서, 상기 용기는, 현탁액(suspension), 에멀젼, 겔(gel), 크림, 로션, 스프레이, 필름 형성 용액 또는 라커(lacquer)로서 제형화된 제형을 포함한다. 본 발명은 전술한 어떠한 방법에서도 사용될 수 있는 패키지 또는 키트를 제공한다.
하나의 실시 태양에 있어서, 본 발명은, 관절 통증 및 골관절염을 포함하는, 통증 또는 염증 치료 방법을 포함하고, 본 발명의 소포성 제형은 1주일 이상의 기간, 예를 들면, 최소한 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 또는 12주, 16주, 24주, 4개월, 6개월, 8개월, 10개월, 1년, 2년 이상, 또는 무기한으로 투여된다.
하나의 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은, 약학적으로 활성인 약제, 즉 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료에 대해 규정상의 승인을 얻어야 하는 어떠한 비리피드성 비계면활성 약학적 활성 약제를 포함하지 아니하면서, 하나 이상의 포스포리피드, 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 포함한다.
하나의 실시 태양에 있어서, 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료를 위해 환자에게 본 발명의 제형을 0.1 g 내지 10 g을 투여하거나; 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료를 위해 환자에게 본 발명의 제형을 1 g 내지 10 g을 투여하거나; 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료를 위해 환자에게 본 발명의 제형을 1 g 내지 5 g을 투여하거나; 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료를 위해 환자에게 본 발명의 제형을 1 g, 2 g, 3 g, 4 g, 5 g, 6 g, 7 g, 8 g, 9 g 또는 10 g을 투여한다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 투여량은 디포마솜의 총중량으로서 측정된다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 투여량(dose)은 상기 디포마솜 내에서의 상기 리피드 및 계면활성제의 총중량으로서 측정된다. 상기 투여량은 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료를 위해 매일 1회 또는 2회씩 투여될 수 있다. 상기 투여량은 본 발명에 따라 매주 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 7회씩 투여될 수 있다. 상기 투여량은 본 발명에 따라 매일, 격일, 또는 매주 2-3회씩 투여될 수 있다.
일부 실시 태양에 있어서, 상기 약학적 조성물 내의 리피드는 포스포리피드이다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 제2 리피드는 라이소포스포리피드이다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다.
일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 조성물은 소포 또는 다른 확장된 계면활성제 집합체(extended surfactant aggregate(ESA))를 형성하고, 상기 소포성 제제는 피부와 같은 반투과성(semi-permeable) 장벽(barrier)을 통과하는 투과 능력을 향상시킨다. 상기 소포의 적합성(adaptibility) 및 가변성(deformability)으로 인하여 상기 소포가 피부 아래로부터 근육 및 관절 자체에까지 투과할 수 있지만, 상기 소포의 크기로 인하여 혈관계(vasculature)로 침투하지 못하고, 따라서 전신 전달을 막는다. 어떠한 작용 메카니즘에 제한되지 아니하면서, 본 발명의 제형은 가변성 및/또는 적합성을 특징으로 하는 소포를 형성할 수 있다. 상기 소포의 적합성 및 가변성은 상기 소포가, 투과 전에 평균 소포 직경 보다 최소한 50% 더 작은 평균 세공 직경을 갖는 세공을 포함하는 장벽을 투과하는 능력에 의해 결정된다.
[발명의 상세한 설명]
일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 본 명세서에 기술된 유기화학, 의약화학, 및 약리학은 당업계에서 공지되어 있고 일반적으로 받아들여지는 것들이다. 달리 정의되지 아니하면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 일반적으로 본 발명이 속하는 기술 분야에서의 당업자에게 공통적으로 이해되는 의미와 동일하다.
"대상(subject)"이란 용어는 영장류(예를 들면, 인간), 소, 양, 염소, 돼지, 말, 개, 고양이, 토끼, 라트(rat) 또는 마우스(mouse)를 포함하는 동물을 말하지만, 이에 제한되지 아니한다. "대상" 및 "환자(patient)"란 용어는, 예를 들면 이간 대상과 같은 포유류 대상을 지칭할 때에는, 본 명세서에서 서로 호환적으로 사용된다.
본 명세서에서, "충분한 양(sufficient amount)", 구체적인 결과를 달성하기"에 유효량(amount effective to)" 또는 "에 충분한 양(sufficient amount to)"이란 용어는 원하는 효과, 선택적으로는 치료 효과(즉, 치료적으로 유효한 양의 투여에 의한)를 달성하기에 효과적인 본 발명의 제형의 양을 의미한다. 달리 말하면, "치료적으로 유효한(therapeutically effective)" 양은 적어도 하나의 임상적 증상(clinical symptom)을 어느 정도 완화, 진정, 및/또는 감소시키는 양을 의미한다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 장애(disorder)와 관련된 임상적 증상은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 당업자는, 환자에게 어느 정도 이로운 점이 있는 한, 상기 치료 효과는 완전하거나 치료 효과가 있을 필요는 없다는 점을 이해할 것이다. 예를 들면, "충분한 양" 또는 "-에 충분한 양"은 통증 또는 염증 또는 골관절염 또는 다른 관절 또는 근육 통증의 증상을 치료하는 데 유효한 양일 수 있다.
본 명세서에서, "치료한다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "(-의) 치료(treatment of)"란 용어는 대상의 상태(condition)의 심각성이 줄어들거나 적어도 부분적으로 호전되거나 개선되는 것을 의미하고/의미하거나 적어도 하나의 임상적 증상이 어느 정도 경감, 진정 또는 감소하고/감소하거나 상기 상태의 진행에 있어서 저해 또는 지연이 있고/있거나 질병 또는 질환의 발병(onset)의 진행이 지연된다는 점을 의미한다. 또한, "치료한다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "(-의) 치료(treatment of)"란 용어는 상기 질병을 관리하는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 본 발명의 제형을 언급할 때 사용되는 "약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"이란 용어는, 상기 제형이, 상기 제형이 투여되는 대상에서 받아들일 수 없는 수준의 자극(irritation)이 나타나지 아니한다는 점을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 수준은 규제 당국(regulatory authorities)에 의해 승인될만한 제형을 제공할 정도로 충분히 낮을 것이다.
수치와 관련하여 본 명세서에서, "약(about)"이란 용어는, 측정시의 정상적인 실험 오차로부터 야기되리라 예상되는 수치를 포함하는 특정 수치 주변의 범위를 의미한다. 예를 들면, 일부 실시 태양에 있어서, 특정 수치와 관련하여 사용되는 "약"이란 용어는, 달리 상기 수치의 ±1%, ±2%, ±3%, ±4%, ±5%, ±10%, ±15%, 또는 ±20%라고 구체적으로 언급하지 않는 한, ±20%를 의미한다.
"알킬(alkyl)"이란 용어는 선형 또는 분지형(branched) 포화 일가(monovalent) 탄화수소 라디칼을 의미하고, 본 명세서에서 기술한 바와 같이, 상기 알킬은 하나 이상의 치환체 Q로 선택적으로 치환될 수 있다. 또한, "알킬"이란 용어는, 달리 구체적으로 특정되지 않는 한, 선형 및 분지형 알킬 모두를 포함한다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 알킬은 1 내지 20개(C1 -20), 1 내지 15개(C1 -15), 1 내지 12개(C1 -12), 1 내지 10개(C1 -10), 또는 1 내지 6개(C1 -6)의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 일가 탄화수소 라디칼이거나, 3 내지 20개(C3 -20), 3 내지 15개(C3 -15), 3 내지 12개(C3 -12), 3 내지 10개(C3 -10), 또는 3 내지 6개(C3 -6)의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 일가 탄화수소 라디칼이다. 본 명세서에서, 선형 C1 -6 및 분지형 C3 -6 알킬기는 또한 "저급 알킬(lower alkyl)"로서 지칭된다. 알킬기의 예에는, 메틸, 에틸, (모든 이성질체 형태를 포함하는) 프로필, n-프로필, 이소프로필, (모든 이성질체 형태를 포함하는) 부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, (모든 이성질체 형태를 포함하는) 펜틸, 및 (모든 이성질체 형태를 포함하는) 헥실이 포함되지만, 이에 제한되지 아니한다. 예를 들면, C1 -6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 화학업계에서는, 본 명세서에서 기술한 긴 사슬(longer chain)의 사용이 적절하거나, (용해도와 같은) 결과적인 분자의 특성이 상기 사용에 적절하게 하는 분자의 범위 내에서 제한된 양에서만 적절할 수 있다. 따라서, 당업자가 상기 긴 사슬 알킬 치환체를 사용하더라도, 원하는 기능을 제공하기에 적합할 때에만 이들이 사용될 것이다.
"아릴(aryl)"이란 용어는 적어도 하나의 방향족 탄화수소 고리를 포함하는 단환(monocyclic) 방향족 및/또는 다환(multicyclic) 일가 방향족 작용기를 말한다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 아릴은 6 내지 20개(C6 -20), 6 내지 15개(C6 -15), 또는 6 내지 10개(C1 -10)의 고리 원자를 갖는다. 아릴기의 예에는 페닐, 나프틸, 플루오레닐(fluorenyl), 아줄레닐(azulenyl), 안트릴(anthryl), 페난트릴(penanthryl), 피레닐(pyrenyl), 비페닐(biphenyl), 및 터페닐(terphenyl)이 포함되지만, 이에 제한되지 아니한다. 또한, 아릴은 이환(bicyclic) 또는 삼환(tricyclic) 탄소 고리도 의미하고, 상기 고리 중 하나는 방향족이고 나머지 고리는 포화, 부분적 포화, 또는 방향족, 예를 들면, 디하이드로나프틸, 인데닐(indenyl), 인다닐(indanyl), 또는 테트라하이드로나프틸(테트라리닐(tetralinyl))일 수 있다. 일부 실시 태양에 있어서, 아릴은, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 치환체 Q로 선택적으로 치환된 것일 수 있다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"이란 용어는 적어도 하나의 방향족 탄화수소 고리를 포함하는 단환 방향족 및/또는 다환 일가 방향족 작용기를 말하고, 적어도 하나의 방향족 고리는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(heteroatom)를 포함한다. 헤테로아릴기의 각 고리는 하나 또는 두 개의 O 원자, 하나 또는 두 개의 S 원자, 및/또는 하나 내지 네 개의 N 원자를 포함할 수 있는데, 각 고리 내의 헤테로원자의 총 수는 4 이하이고 각 고리는 적어도 하나의 탄소 원자를 포함한다. 상기 헤테로아릴은 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주구조(main structure)에 결합하여 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15개, 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 단환 헤테로아릴기의 예에는 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 푸라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 피리딜(pyridyl) 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 및 트리아지닐(triazinyl)이 포함되지만, 이에 제한되지 아니한다. 이환 헤테로아릴기의 예에는 인돌릴(indolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 테트라하이드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 벤지미다졸릴(benzimidazolyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 이소벤조푸라닐(isobenzofuranyl), 크로모닐(chromonyl), 쿠마리닐(coumarinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 퀴녹사리닐(quinoxalinyl), 인다졸릴(indazolyl), 푸리닐(purinyl), 피롤로피리디닐(pyrrolopyridinyl), 푸로피리디닐(furopyridinyl), 티에노피리디닐(thienopyridinyl), 디하이드로이소인돌릴(dihydroisoindolyl), 및 테트라하이드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl)이 포함되지만, 이에 제한되지 아니한다. 삼환 헤테로아릴기의 예에는 카바졸릴(carbazolyl), 벤진돌릴(benzindolyl), 페난쓰롤리닐(phenanthrollinyl), 아크리디닐(acridinyl), 페난쓰리디닐(phenanthridinyl), 및 잔테닐(xanthenyl)이 포함되지만, 이에 제한되지 아니한다. 일부 실시 태양에 있어서, 헤테로아릴은 또한, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서, "알케노일(alkenoyl)"이란 용어는 -C(O)-알케닐을 의미한다. "알케닐(alkenyl)"이란 용어는 선형 또는 분지형 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합, 하나의 실시 태양에 있어서는 1 내지 5개의 탄소-탄소 이중결합을 포함한다. 상기 알케닐은, 본 명세서에서 기술한 바와 같이, 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수 있다. 또한, 상기 "알케닐"이란 용어는, 당업자가 이해하는 바와 같이, "시스(cis)" 및 "트랜스(trans)" 구조, 또는 "Z" 및 "E" 구조를 갖는 라디칼을 포함한다. 본 명세서에서, "알케닐(alkenyl)"이란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 선형 및 분지형 알케닐을 모두 포함한다. 예를 들면, C2 -6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 불포화 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 불포화 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 알케닐은 2 내지 30개(C2 -30), 2 내지 24개(C2 -24), 2 내지 20개(C2 -20), 2 내지 15개(C2 -15), 2 내지 12개(C2 -12), 2 내지 10개(C2 -10), 또는 2 내지 6개(C2 -6)의 탄소 원자를 갖는 선형 일가 탄화수소 라디칼이거나, 3 내지 30개(C3 -30), 3 내지 24개(C3 -24), 3 내지 20개(C3 -20), 3 내지 15개(C3 -15), 3 내지 12개(C3 -12), 3 내지 10개(C3 -10), 또는 3 내지 6개(C3 -6)의 탄소 원자를 갖는 분지형 일가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐기의 예에는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부테닐, 및 4-메닐부테닐이 포함되지만, 이에 제한되지 아니한다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 알케노일은 하나의 탄소간 이중결합을 포함하는 모노-알케노일이다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 알케노일은 두 개의 탄소간 이중결합을 포함하는 디-알케노일이다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 알케노일은 두 개 초과의 탄소간 이중결합을 포함하는 폴리-알케노일이다.
"헤테로싸이클릴(heterocyclyl)" 또는 "헤테로싸이클릭(heterocyclic)"이란 용어는 적어도 하나의 비방향족 고리를 포함하는 단환 비방향족 고리 시스템 및/또는 다환 고리 시스템을 의미하고, 상기 비방향족 고리 원자 중 하나 이상은 O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 헤테로싸이클릴기 또는 헤테로싸이클릭기는 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개, 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 헤테로싸이클릴은 단환, 이환, 삼환, 또는 사환(tetracyclic) 시스템이고, 융합(fused) 또는 가교(bridged) 고리 시스템(ring system)을 포함할 수 있으며, 상기 질소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 원자는 선택적으로 사차화(quarternized)될 수 있으며, 일부 고리는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나, 방향족일 수 있다. 상기 헤테로싸이클릴은 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주구조에 결합하여 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 상기 헤테로싸이클릴 라디칼의 예에는 아크리디닐(acridinyl), 아제피닐(azepinyl), 벤지미다졸릴(benzimidazolyl), 벤진돌릴(benzindolyl), 벤조이속사졸릴(benzoisoxazolyl), 벤지속사지닐(benzisoxazinyl), 벤조디옥사닐(benzodioxanyl), 벤조디옥솔릴(benzodioxolyl), 벤조푸라노닐(benzofuranonyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조나프토푸라닐(benzonaphthofuranyl), 벤조피라노닐(benzopyranonyl), 벤조피라닐(benzopyranyl), 벤조테트라하이드로푸라닐(benzotetrahydrofuranyl), 벤조테트라하이드로티에닐(benzotetrahydrothienyl), 벤조티아디아졸릴(benzothiadiazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 벤조티오피라닐(benzothiopyranyl), 벤족사지닐(benzoxazinyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), β-카르볼리닐(β-carbolinyl), 카바졸릴(carbazolyl), 크로마닐(chromanyl), 크로모닐(chromonyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 쿠마리닐(coumarinyl), 데카하이드로이소퀴놀리닐(decahydroisoquinolinyl), 디벤조푸라닐(dibenzofuranyl), 디하이드로벤지소티아지닐(dihydrobenzisothiazinyl), 디하이드로벤지속사지닐(dihydrobenzisoxazinyl), 디하이드로푸릴(dihydrofuryl), 디하이드로피라닐(dihydropyranyl), 디옥솔라닐(dioxolanyl), 디하이드로피라지닐(dihydropyrazinyl), 디하이드로피리디닐(dihydropyridinyl), 디하이드로피라졸릴(dihydropyrazolyl), 디하이드로피리미디닐(dihydropyrimidinyl), 디하이드로피롤릴(dihydropyrrolyl), 디옥솔라닐(dioxolanyl), 1,4-디티아닐(1,4-dithianyl), 푸라노일(furanonyl), 푸라닐(furanyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 이미다조피리디닐(imidazopyridinyl), 이미다조티아졸릴(imidazothiazolyl), 인다졸릴(indazolyl), 인돌리닐(indolinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌릴(indolyl), 이소벤조테트라하이드로푸라닐(isobenzotetrahydrofuranyl), 이소벤조테트라하이드로티에닐(isobenzotetrahydrothienyl), 이소벤조티에닐(isobenzothienyl), 이소크로마닐(isochromanyl), 이소쿠마리닐(isocoumarinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 이속사졸리디닐(isoxazolidinyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥타하이드로인돌릴(octahydroindolyl), 옥타하이드로이소인돌릴(octahydroisoindolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 옥사톨리디니노닐(oxazolidinonyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥사졸로피리디닐(oxazolopyridinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥시라닐(oxiranyl), 페리미디닐(perimidinyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl), 페난트롤리닐(phenathrolinyl), 페나르사지닐(phenarsazinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 피레라지닐(piperazinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 4-피페리도닐(4-piperidonyl), 프테리디닐(pteridinyl), 푸리닐(purinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피라다지닐(pyridazinyl), 피리디닐(pyridinyl), 피리도피리디닐(pyridopyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 테트라하이드로푸릴(tetrahydrofuryl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티에닐(tetrahydrothienyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 티아디아졸로피리미디닐(thiadiazolopyrimidinyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 티아모르폴리닐(thiamorpholinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티에닐(thienyl), 트리아지닐(triazinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 및 1,3,5-트리티아닐(1,3,5-trithianyl)이 포함되지만, 이에 제한되지 아니한다. 일부 실시 태양에 있어서, 헤테로싸이클릭은, 본 명세서에서 기술한 바와 같이, 하나 이상의 치환체 Z로 선택적으로 치환될 수도 있다.
"할로겐(halogen)", "할라이드(halide)" 또는 "할로(halo)"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드를 의미한다.
"선택적으로 치환된다(optionally substitued)"는 용어는, 알킬, 알케닐, 알키닐(alkynyl), 싸이클로알킬, 아릴, 아랄킬(aralkyl), 헤테로아릴, 및 헤테로싸이클릴을 포함하는 작용기가 하나 이상의 치환체 Z, 하나의 실시 태양에 있어서는 하나, 두 개, 세 개 또는 네 개의 치환체 Z로 치환될 수 있다는 점을 의미하고, 각 Z는 시아노(cyano), 할로, 옥소(oxo), 니트로(nitro), C1 -6 알킬, 할로-C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 싸이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -14 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로싸이클릴, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -0C(0)NRfRg, -0C(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(0)Rf, -NReC(0)0Rf, -NReC(0)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(0)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(0)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, 및 -S(O)2NRfRg로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 각 Re, Rf, Rg, 및 Rh는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -7 싸이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -14 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로싸이클릴이거나; Rf 및 Rg는 이들이 결합하는 N 원자와 함께 헤테로싸이클릴을 형성한다.
"용매화합물(solvate)"란 용어는 본 발명에 의해 제공된 화합물 또는 이의 염을 의미하고, 이는 비공유 분자간 힘에 의해 결합된, 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 추가로 포함한다. 상기 용매가 물인 경우, 상기 용매화합물은 수화물(hydrate)이다.
본 명세서의 개시 내용에 따라, "포함한다(comprising)"는 용어는 포괄적(inclusive)이거나 제한이 없는(open-ended) 것이고, 인용하지 아니한 구성 요소 또는 방법의 단계를 배제하는 것은 아니며; "구성된(이루어진, consisting of)"이란 용어는 특정되지 아니한 어떠한, 구성요소, 단계 또는 성분을 배제하고; "필수적으로 구성된(consisting essentially of)"이란 용어는 본 발명의 기본적인 특징을 실질적으로 변경하는 어떠한 구성요소, 단계 또는 성분을 배제한다.
일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 매질, 바람직하게는 수성 용액에 분산되어 있는, 적어도 하나의 리피드, 바람직하게는 포스포리피드, 적어도 하나의 계면활성제, 바람직하게는 비이온성 계면활성제를 포함하고, 상기 매질은 바람직하게는 3.5 내지 9.0 범위의 pH, 보다 바람직하게는 4 내지 7.5 범위의 pH를 갖는다. 본 발명의 제형은 버퍼(완충용액), 항산화제, 보존제(preservative), 살미생물제(microbicide), 항균제(antimicrobial), 완화제(emollient), 공용매(co-solvent), 및/또는 증점제(thickener)를 선택적으로 포함할 수 있다. 일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 하나 초과의 리피드, 바람직하게는 하나 초과의 포스포리피드의 혼합물을 포함한다. 일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 적어도 하나의 리피드, 바람직하게는 포스포리피드, 적어도 하나의 계면활성제, 바람직하게는 비이온성 계면활성제, 약학적으로 허용가능한 운반체(carrier), 및 선택적으로 버퍼, 항산화제, 보존제, 살미생물제, 항균제, 완화제, 공용매, 및/또는 증점제로 필수적으로 구성된다. 일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 적어도 하나의 리피드, 바람직하게는 포스포리피드, 적어도 하나의 계면활성제, 바람직하게는 비이온성 계면활성제, 약학적으로 허용가능한 운반체, 및 다음 중 적어도 하나로 구성된다: 버퍼, 항산화제, 보존제, 살미생물제, 항균제, 완화제, 공용매 및 증점제.
리피드
본 발명의 개시내용의 측면에서, "리피드(lipid)"는, 지방(fat)의 특성과 유사한 특성을 갖는 물질이다. 일반적으로, 리피드는 확장된 비극성 부분(extended apolar group)("사슬", X) 및 수용성미고 극성이며 친수성인 부분인 "머리(head)" 부분(Y)을 포함하고, 다음의 기본식 I로 표현된다:
X-Yn (I)
위 기본식 I에서 n은 0 이상이다.
n=0인 리피드는 비극성 리피드로 불리우고 n≥1인 리피드는 극성 리피드라 불리운다. 이러한 의미에서, 글리세라이드(glyceride), 글리세로포스포리피드(glycerophospholipid), 글리세로포스피노리피드(glycerophosphinolipid), 글리세로포스포노리피드(glycerophosphonolipid), 설포리피드(sulfolipid), 스핑고리피드(sphingolipid), 이소프레노이드 리피드(isoprenoid lipid), 스테로이드 또는 스테롤(sterol) 및 탄수화물함유 리피드를 포함(이에 제한되지 아니함)하는 모든 양친매성 물질을 일반적으로 리피드라 칭하고, 본 발명의 개시 내용에 포함된다. 관련된 리피드의 리스트 및 리피드관련 정의(definition)는 EP 0475160 A1(예를 들어, 4페이지 l.8부터 6페이지 l.3 참조) 및 미합중국 특허 제6,165,500호(예를 들어, 칼럼 6, 10째 줄부터 칼럼 7, 58째 줄 참조)에 개시되어 있고, 이들 각각을 참조함으로써 본 명세서에 전체로서 포함된다.
포스포리피드는, 예를 들면, 화학식 II의 화합물이다:
R1-CH2-CHR2-CR3H-O-PHO2-O-R4 (II)
여기에서, R1 및 R2는 동시에 수소, OH 또는 C1-C3 알킬기일 수 없고, 및 전형적으로는 독립적으로, 대부분 지방산 또는 지방알콜(fatty alcohol)로부터 유래하는 지방 지방족 사슬이고; R3는 일반적으로 수소이다.
상기 포스페이트(인산염)의 OH기는, 작용기 이온화(group inonization)의 정도에 따라, 하이드록실(hydroxyl) 라디칼 또는 하이드록실 음이온(즉, 하이드록사이드) 형태이다. 더욱이, R4는 양성자(proton), 또는 트리메틸암모늄기와 같은 트리-단쇄 알킬암모늄기(tri-short-chain aklylammoniun group), 또는 2-트리메틸암모늄 에틸기(콜리닐(cholinyl)) 또는 2-디메틸암모늄 단쇄 알킬기와 같은 아미노기로 치환된 단쇄 알킬기에 의해 치환된 단쇄 알킬기일 수 있다.
스핑고포스포리피드는, 예를 들면, 화학식 IIB의 화합물이다:
R1-sphingosine-O-PHO2-O-R4 (IIB)
위 화학식 IIB에서 R1은 아미드 결합에 의해 상기 스핑고신(sphingosine)의 질소에 결합된 지방산이고 R4는 상기 화학식 II에서와 동일하다.
바람직하게는, 리피드는 상기 화학식 II 또는 IIB의 물질이고, R1 및/또는 R2는, 상기 사슬의 거의 대부분 지점에서 하나 이상의 메틸기가 결합된 아실(acyl) 또는 알킬, n-하이드록시아실 또는 n-하이드록시알킬이지만, 분지형도 될 수 있고; 대개는, 상기 메틸기가 상기 사슬의 말단 근처에 있다(이소(iso) 또는 안테이소(anteiso)). 더욱이, 라디칼 R1 및 R2는 포화이거나 불포화일 수 있다(모노-, 디- 또는 폴리-불포화). R3는 수소이고 R4는 2-트리메틸암모늄 에틸(후자는 포스파티딜 콜린(phosphatidyl cholin) 머리 부분에 해당함), 2-디메틸암모늄 에틸, 2-메틸암모늄 에틸 또는 2-아미노에틸(포스파티딜 에탄올아민(phosphatidyl ethanolamine) 머리 부분에 해당함)이다. 만일 천연적으로 생성되는 글리세로포스포리피드(glycerophospholipid)를 선택한다면, R4는 또한 양성자(포스파티딕 애시드 형성), 세린(serine)(포스파티딜세린 형성), 글리세롤(포스파티딜글리세롤 형성), 이노시톨(inositol)(포스파티딜이노시톨 형성), 또는 알킬아민기(에틸아민의 경우에 포스파티딜에탄올아민 형성)일 수 있다. 아니면, 리피드 이중층을 형성할 어떠한 다른 충분히 극성인 포스페이트 에스테르도 본 발명의 제형을 제조하기 위해 사용되는 데 고려될 수 있다.
표 1은 본 발명의 하나의 실시 태양에 따른 바람직한 포스포리피드를 보여 준다.
Figure pct00001
상기 바람직한 리피드는 대전(하전)되지 아니하고 안정하며 충분히 수화된 이중층을 형성한다; 포스파타딜콜린, 포스파타딜에탄올아민, 및 스핑고마이엘린(sphingomyelin)은 이러한 리피드 중 가장 유망한 것들이다. 이들 중 어느 것도 표 1에 나열된 바와 같은 사슬을 가질 수 있고, 유체상(fluid phase) 이중층을 형성하는 것들이며, 리피드 사슬은 정렬되지 아니한 상태이고, 이러한 상태가 바람직하다.
또한, 다른 음으로 하전된, 즉 음이온성 리피드는 소포성 리피드 이중층 내부로 통합될 수 있다. 이렇게 대전된(하전된) 리피드의 좋은 예에는 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨 및, 약간 덜 좋지만, 포스파티딜 애시드(및 이의 알킬 에스테르) 또는 포스파티딜세린이 있다. 당업자라면 상기 대전된 리피드로부터 바로 소포를 제조하는 것이 전기적으로 중성인 이중층 성분과 조합하여 대전된 리피드를 사용하는 것보다 덜 좋다는 점을 알 것이다. 대전된 리피드를 사용하는 경우에, 버퍼 조성물 및/또는 pH 조절을 주의 깊게 선택하여 리피드 머리 부분에 대하여 원하는 이온화 정도 및/또는 반대로 대전된 약물과 리피드 분자 간에 원하는 정전기적 상호작용의 정도를 달성하여야 한다. 더욱이, 중성 리피드의 경우와 같이, 상기 대전된 이중층 리피드 성분은 원칙적으로 상기 표 1에 열거된 사슬 중 어느 것이라도 가질 수 있다. 그러나 증대하는 지방 사슬 유동성(fluidity)의 역할을 증가시키는 소포 적합성 및 리피드가 유체상에서 서로 혼합하려는 능력이 증가로 인하여, 상기 사슬 형성 유체상 리피드 이중층이 명백히 바람직하다.
상기 리피드의 지방산- 또는 지방알콜-유래 사슬은 전형적으로 다음 표들에 주어진 염기성 지방족 사슬 형태 중에서 선택된다:
표 2: (가장) 바람직한 염기성, 직쇄, 포화 지방 사슬(fatty chain) 잔기
Figure pct00002

표 3: (가장) 바람직한 모노에노익 지방 사슬(monoenoic fatty chain) 잔기
Figure pct00003

표 4: (가장) 바람직한 디에노익 및 폴리에노익 지방 사슬(dienoic and polyenoic fatty chain) 잔기
Figure pct00004

다른 이중결합의 조합 또는 위치도 마찬가지로 가능하다.
적절한 지방 잔기(fatty residual)도 분지화(branched)될 수 있고, 예를 들면 10-R-메틸옥타데카노익 애시드 또는 튜버쿨로스테아릭(tuberculostearic) 사슬에서와 같이, 상기 지방산 사슬의 이소 또는 안테이소 위치, 또는 상기 사슬의 중간에 근접한 위치에서 메틸기를 포함할 수 있다. 또한, 분지화된 지방산 중 비교적 중요한 것은 이소프레노이드(isoprenoid)이고, 이들 중 상당수는 클로로필(chlorophyll)의 지방족 알콜 모이어티(moiety)인 3,7,11,15-테트라메틸헥사데크-트랜스-2-엔-1-올(3,7,11,15-tetramethylhexadec-trans-2-en-1-ol)로부터 유래한다. 이들의 예에는 5,9,13,17-테트라메틸옥타데카노익 애시드 및 특히 3,7,11,15-테트라메틸헥사데카노익 (피타닉(phytanic)) 및 2,6,10,14-테트라메틸펜타데카노익 (프리스타닉(pristanic)) 애시드가 포함된다. 4,8,12-트리메틸트리데카노익 애시드의 좋은 공급원은 해양 유기체이다. 지방잔기 상에서, 이중결합과 곁사슬(side chain)의 조합 또한 가능하다.
위와 달리, 적절한 지방 잔기는 하나 또는 몇개의 옥시-(oxy-) 또는 싸이클릭(cyclic) 작용기를 가질 수 있고, 특히 사슬의 중앙 또는 사슬의 말단 쪽에 위치할 수 있다. 후자, 즉 알리싸이클릭(alicyclic) 지방산 중 가장 유망한 것은 싸이클로프로판 (및 종종 싸이클로프로펜) 고리를 포함하는 것이지만, 싸이클로헥실 및 싸이클로헵틸 고리도 또한 발견되며 본 발명의 목적에 유용할 수 있다. 2-(D)-하이드록시 지방산은 알리싸이클릭 지방산 보다 더 많이 존재하고, 스핑고리피드의 중요한 구성성분이기도 하다. 또한, 15-하이드록시-헥사데카노익 및 17-하이드록시-옥타데카노익 애시드가 흥미롭고, 9-하이드록시-옥타데카-트랜스-10,트랜스-12-디에노익(디모르페콜릭(dimorphecolic)) 및 13-하이드록시-옥타데카-시스-9,트랜스-11-디에노익(코리올릭(coriolic)) 애시드도 흥미로울 수 있다. 논란의 여지가 있지만, 현재 약학적 용도에서 가장 유망한 하이드록실-지방산은 리시놀레익 애시드(ricinoleic acid), (D)-(-)12-하이드록시-옥타데크-시스-9-에노익 애시드((D)-(-)12-hydroxy-octadec-cis-9-enoic acid)이고, 이는 90%에 달하는 캐스터 오일(castor oil)을 포함하며, 수소화된 형태로도 종종 사용된다. 에폭시-(epoxy-), 메톡시-(methoxy-), 및 푸라노이드-(furanoid-)지방산들은 본 발명에서 단지 제한적으로 실제적 관심이 있을 뿐이다.
일반적으로 말하면, 지방산의 불포화, 분지화 또는 다른 형태의 유래(derivatization)이 본 발명의 목적과 가장 어울리고, 이러한 변경(modification)의 위치는 지방산의 중간 부분 또는 말단 부분이다. 또한, 상기 시스형 불포화 지방산은 트랜스형 불포화 지방산보다 더 바람직하고 더 적은 개수의 이중결합을 갖는 지방 라디칼(fatty radical)이 다수개의 이중결합을 갖는 것보다 더 바람직한데, 이는 후자의 산화 민감도(oxidation sensitivity) 때문이다. 더욱이, 대칭적 사슬 리피드(symmetric chain lipid)는 일반적으로 비대칭적 사슬 리피드보다 더 적합하다.
상기 화학식 II의 바람직한 리피드는, 예를 들면, 레시틴(lecithin)이라 불리는 천연 포스파티딜콜린(phosphatidylcholin)이다. 이것은 알(egg)(팔미틱(palmitic), C16 :0, 및 올레익(oleic), C18 :1 라디칼이 풍부하지만, 또한 스테아릭(stearic), C18 :0, 팔미톨레익(palmitoleic), C16 :1, 리놀레익(linolenic), C18 :2, 및 아라키도닉(arachidonic), C20 :4, 라디칼도 포함함), 콩(soybean)(불포화 C18 사슬이 풍부하지만, 몇가지 다른 물질 중 약간의 팔미틱 라디칼도 포함함), 코코넛(포화 사슬이 풍부함), 올리브(단일불포화(monounsaturated) 사슬이 풍부함), 사프론(saffron)(홍화(safflower)) 및 해바라기(n-6 리놀레익 애시드가 풍부함), 린시드(linseed)(n-3 리놀레익 애시드가 풍부함), 고래 지방(whale fat)(단일불포화 ㅜ-3 사슬이 풍부함), 프림로즈(primrose) 또는 프리뮬러(primula)(n-3 사슬이 풍부함)로부터 얻을 수 있다. 바람직한 천연 포스파티딜 에탄올아민(세팔린(cephalin)이라고도 불림)은 종종 알 또는 콩으로부터 얻는다. 바람직한 스핑고마이엘린의 생물학적 근원은 전형적으로 알 또는 뇌 조직으로부터 얻는다. 바람직한 포스파티딜세린은 또한 전형적으로 뇌 조직으로부터 얻고, 포스파티딜글리세롤은 바람직하게는 E. Coli와 같은 박테리아로부터 추출되거나, 천연 포스파티딜콜린으로부터 출발하여 포스포리파제 D(phospholipase D)를 사용하는 트랜스포스파티딜화(transphosphatidylation)에 의해 제조되기도 한다. 바람직하게 사용되는 포스파티딜이노시톨은 상업적인 콩 포스포리피드 또는 소의 간 추출물로부터 분리될 수 있다. 바람직한 포스파티딕 애시는는 위에서 언급한 공급원으로부터 추출하거나 적합한 포스파티딜콜린으로부터 포스포리파제 D를 사용하여 제조된다.
더욱이, 합성 포스파티딜콜린(화학식 II에서 R4는 2-트리메틸암모늄 에틸에 대응한다), 및 R1과 R2는, 결과로 얻는 ESA가 유체상의 리피드 이중층이 되도록 사슬이 선택되어야 한다는 조건하에서, 12 내지 30개의 탄소 원자, 바람직하게는 14 내지 22개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 16 내지 20개의 탄소 원자에 대해 앞의 단락에서 정의한 바와 같이, 지방족 사슬이다. 이러한 점은 전형적으로 비교적 짧은 포화 사슬 및 비교적 긴 불포화 사슬을 사용하는 것을 의미한다. 합성 스핑고마이엘린(화학식 IIB에서 R4는 2-트리메틸암모늄 에틸에 대응한다), 및 R1은, 10 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 완전 포화 사슬 당 10 내지 14개의 탄소 원자 및 불포화 사슬당 16 내지 20개의 탄소 원자에 대해 앞의 단락에서 정의한 바와 같이, 지방족 사슬이다.
합성 포스파티딜에탄올아미(R4는 2-아미노에틸), 합성 포스파티딕 애시드(R4는 양성자) 또는 이의 에스테르(예를 들면, R4는 메틸 또는 에틸과 같은 단쇄 알킬에 대응함), 합성 포스파티딜세린(R4는 L- 또는 D-세린), 또는 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤(R4는 L- 또는 D-글리세롤)과 같은 합성 포스파티딜 (폴리)알콜이 리피드로서 바람직하고, R1과 R2는, 특히 앞의 상응하는 표에 주어진 바와 같이, 동일하거나 약간 다른 형태 및 길이를 갖는 지방 잔기이다. 더욱이, R1은 알케닐일 수 있고 R2는 플라스마로겐(plasmalogen)(R4는 트리메틸암모늄 에틸)과 같은 하이드록시아실이거나, R1은 라우릴(lauryl), 미리스토일(myristoyl) 또는 팔미토일(palmitoyl)과 같은 아실이고 R2는, 예를 들면 1-미리스토일 또는 1-팔미토일라이소포스파티딜 콜린 또는 -포스파티딜 에탄올아민과 같은 천연 또는 합성 라이소포스파티딜콜린 또는 라이소포스파티딜글리세롤 또는 라이소포스파티딜에탄올아민에서와 같이 하이드록시이며; 종종, R3는 수소이다.
또한, 화학식 IIB의 리피드는 본 발명의 측면 내에서 적합한 리피드이다. 화학식 IIB에서, n=1, R1은 알케닐기, R2는 아실아미도(acylamido)기, R3는 수소 및 R4는 2-트리메틸암모늄 에틸(콜린기)이다. 이러한 리피드는 스핑고마이엘린이라는 이름으로 알려져 있다.
더욱이, 적합한 리피드는, 1-라우로일-1,3-디하이드록시프로판-3-포스포릴 콜린(1-lauroyl-l,3-dihydroxypropane-3-phosphoryl choline)과 같은 라이소포스파타딜 콜린 유사체(analog), 모노올레인(monoolein) 또는 모노미리스틴(monomyristin)과 같은 모노그리세라이드(monoglyceride), 세레브로시드(cerebroside), 세라미드 폴리헥소시드(ceramide polyhexoside), 설파티드(sulfatide), 스핑고플라스마로겐(sphingoplasmalogen), 강글리오시드(ganglioside) 또는 글리세라이드이고, 3번 위치에서 유리(free) 또는 에스테르화(esterified) 포스포릴 또는 포스포노 또는 포스피노 작용기를 포함하지 아니한다. 이러한 글리세라이드의 예에는 아실기 또는 알케닐기를 갖는 디아실글리세라이드 또는 1-알케닐-1-하이드록시-2-아실 글리세라이드가 포함되고, 상기 3-하이드록시기는, 예를 들면 모노갈락토실 글리세린(monogalactosyl glycerin)과 같은 갈락토실기에 의해 명명된 탄수화물 작용기들 중 하나에 의해 에스테르화된다.
또한, 원하는 머리 또는 사슬 부분 특성을 갖는 리피드는 생화학적 수단, 예를 들면, (포스포리파제 A1, A2, B, C 및, 특히, D와 같은) 포스포리파제(phospholipase), 디새튜라제(desaturase), 엘롱가제(elongase), 아실 트랜스퍼라제(acyl transferase), 등에 의해 천연 또는 합성 전구체로부터 형성될 수 있다.
더욱이, 적합한 리피드에는, 생물학적 멤브레인 내에 함유되어 있고 클로로포름과 같은 비극성 유기 용매의 도움에 의해 추출될 수 있는 리피드라면 어떤 것이라도 해당된다. 이미 언급한 리피드 외에도, 이러한 리피드는, 예를 들면, 에스트라디올(estradiol)과 같은 스테로이드, 또는 콜레스테롤, 베타-시토스테롤(beta-sitosterol), 데스모스테롤(desmosterol), 7-케토-콜레스테롤 또는 베타-콜레스타놀(beta-cholestanol)과 같은 스테롤(sterol), 레티노이드(retinoid)와 같은 지용성 비타민, 비타민 A1 또는 A2와 같은 비타민, 비타민 E, 비타민 K1 또는 K2와 같은 비타민 K 또는 비타민 D1 또는 D3 등을 포함한다.
보다 덜 용해되는 양친매성 성분은, 미리스톨레오일(myristoleoyl), 팔미톨레오일(palmitoleoyl), 페트로셀리닐(petroselinyl), 페트로셀라이딜(petroselaidyl), 올레오일(oleoyl), 엘라이딜(elaidyl), 시스- 또는 트랜스-바세노일(cis- or trans-vaccenoyl), 리놀릴(linolyl), 리놀레닐(linolenyl), 리놀라이딜(linolaidyl), 옥타데카테트라에노일(octadecatetraenoyl), 곤도일(gondoyl), 에이코사에노일(eicosaenoyl), 에이코사디에노일(eicosadienoyl), 에이코사트리에노일(eicosatrienoyl), 아라키도일(arachidoyl), 시스- 또는 트랜스-도코사에노일(cis- or trans-docosaenoyl), 도코사디에노일(docosadienoyl), 도코사트리에노일(docosatrienoyl), 도코사테트라에노일(docosatetraenoyl), 라우로일(lauroyl), 트리데카노일(tridecanoyl), 미리스토일(myristoyl), 펜타데카노일(pentadecanoyl), 팔미토일(palmitoyl), 헵타데카노일(heptadecanoyl), 스테아로일(stearoyl) 또는 노나데카노일(nonadecanoyl)과 같은 합성 리피드, 글리세로포스포리피드(glycerophospholipid) 또는 대응하는 분지화 사슬을 갖는 유도체 또는 대응하는 디알킬 또는 스핑고신 유도체, 글리코리피드 또는 다른 디아실 또는 디알킬 리피드를 포함한다.
보다 용해도가 큰 양친매성 성분은 흔히 앞에서 열거한 용해도가 더 작은 성분들로부터 유도(유래)되고, 용해도를 증가시키기 위하여, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일 또는 운데카노일 치환체 또는 상호 독립적으로 선택된 몇가지 치환체로 치환되고/되거나 착화합물화되고/되거나 결합되나, 용해도를 향상시키기 위해 다른 물질과 치환되고/되거나 착화합물화되고/되거나 결합된다.
또 다른 적합한 리피드는 디아실- 또는 디알킬-글리세로포스포에탄올아민 아조 폴리에톡실렌(diacyl- or dialkyl-glycerophosphoethanolamine azo polyethoxylene) 유도체, 디데카노일포스파티딜 콜린 또는 디아실포스포올리고말토비온아미드(diacylphosphhoolligomaltobionamide)이다.
일부 실시 태양에 있어서, 상기 제형에서 리피드의 양은 중량 기준으로 약 1% 내지 약 12%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 7% 또는 약 4% 내지 약 10%이다. 하나의 구체적인 실시 태양에 있어서, 상기 리피드는 포스포리피드이다. 또 다른 구체적인 실시 태양에 있어서, 상기 포스포리피드는 포스파티딜콜린이다.
일부 실시 태양에 있어서, 상기 제형 내의 리피드는 알킬라이소포스포리피드를 포함하지 아니한다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 제형 내의 리피드는 폴리엔일포스파티딜콜린(polyeneylphosphatidylcholin)이다.
계면활성제
"계면활성제(surfactant)"란 용어는 통상적인 의미를 갖는다. 관련된 계면활성제 및 상기 정의와 관련된 계면활성제의 리스트가 EP 0 475 160 A1(예를 들면, 6페이지, 1.5 내지 14페이지 1.17 참조)에 제공되어 있고, 이를 언급함으로써 상기 계면활성제 전체를 본 명세서에 포함시키며, 공업 계면활성제 핸드북(Handbook of Industrial Surfactants) 또는 US Pharmacopoeia, Pharm. Eu.와 같은 적절한 계면활성제 핸드북이나 약학 핸드북에도 관련 계면활성제가 제시되어 있다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 계면활성제는 2002년 1월 31일자로 공개된 미합중국 특허출원공개 제2002/0012680 A1의 표 1 내지 표 18에 기재된 것들이고, 상기 미합중국 특허출원공개 제2002/0012680 A1에 공개된 사항들도 본 명세서에서 언급함으로써 본 발명에 포함된다. 따라서 다음의 리스트는, 본 발명과 관련하여 특별히 공통되거나 유용한 몇가지 종류의 계면활성제에 대한 선택일 뿐, 결코 이들로서 완전하거나 다른 것들을 배제하는 것은 아니다. 본 발명에 따라 사용되는 바람직한 계면활성제는 HLB가 12를 초과하는 것들을 포함한다. 상기 리스트는 이온화된 장쇄 지방산 또는 장쇄 지방알콜, 알킬- 또는 알케노일-트리메틸-, -디메틸 및 -메틸-암모늄 염과 같은 장쇄 지방 암모늄 염, 알킬- 또는 알케노일-설페이트 염, 알킬- 또는 알케노일-디메틸-아미녹사이드와 같은 긴 지방 사슬 디메틸-아미녹사이드, 긴 지방 사슬, 예를 들면 알카노일, 디메틸-아미녹사이드 및 특히 도데실 디메틸-아미녹사이드, 긴 지방 사슬, 예를 들면 알킬-N-메틸글루카마이드 및 MEGA-8, MEGA-9 및 MEGA10과 같은 알카노일-N-디메틸글루카마이드, N-긴 지방 사슬-N,N-디메틸글리신(N-long fatty chain-N,N-dimethylglycine), 예를 들면 N-알킬-N,N-디메틸글리신, 3-(긴 지방 사슬-디메틸암모니오-알칸-설포네이트, 예를 들면 3-(아시이디메틸암모니오)-알칸설포네이트(3-(acyidimethylammonio)-alkanesulphonate), 비스(2-에틸알킬) 석시네이트 염(bis(2-ethylalkyl) sulphosuccinate salt)과 같은 석시네이트 염의 긴 지방 사슬 유도체, 긴 지방 사슬-설포베타인(long fatty chain-sulphobetaine), 예를 들면 아실-설포베타인, EMPIGEN BB 또는 ZWITTERGENT-3-16, ZWITTERGENT-3-14, ZWITTERGENT-3-12, ZWITTERGENT-3-10, 또는 ZWITTERGENT-3-8와 같은 긴 지방 사슬 베타인(long fatty chain betaine), 또는 폴리에틸렌-글리콜-아실페닐 에테르(polyethylen-glycol-acylphenyl ether), 특히 노나에틸렌-글리콜-옥틱-페닐 에테르, 폴리에틸렌-긴 지방 사슬-에테르(polyethylene-long fatty chain-ether), 특히 노나에틸렌-데실 에테르, 노나에틸렌-도데실 에테르 또는 옥타에틸렌-아실 에테르와 같은 폴리에틸렌-아실 에테르, 옥타에틸렌글리콜-이소트리데실 에테르(octaethyleneglycol-isotridecyl ether)와 같은 폴리에틸렌글리콜-이소아실 에테르, 폴리에틸렌글리콜-소르비탄-긴 지방 사슬 에스테르(polyethyleneglycol-sorbitane-long fatty chain ester), 예를 들면 폴리에틸렌글리콜-소르비탄-아실 에스테르 및 특히 폴리옥시에틸렌-모노라우레이트(예를 들면, 폴리솔베이트 20(polysorbate 20) 또는 트윈 20(Tween 20)), 폴리옥시에틸렌-소르비탄-모노올리에이트(예를 들면 폴리솔베이트 80 또는 트윈 80), 폴리옥시에틸렌-소르비탄-모노라우로레일레이트(polyoxyethylene-sorbitan-monolauroleylate), 폴리옥시에틸렌-소르비탄-모노페트로셀리네이트(polyoxyethylene-sorbitan-monopetroselinate), 폴리옥시에틸렌-소르비탄-모노엘라이데이트(polyoxyethylene-sorbitan-monoelaidate), 폴리옥시에틸렌-소르비탄-미리스토레일레이트(polyoxyethylene-sorbitan-myristoleylate), 폴리옥시에틸렌-소르비탄-팔미톨레이닐레이트(polyoxyethylene-sorbitan-palmitoleinylate), 폴리옥시에틸렌-소르비탄-p-에트로셀리닐레이트(polyoxyethylene-sorbitan-p-etroselinylate), 폴리하이드록시에틸렌-긴 지방 사슬 에테르, 예를 들면 폴리하이드록시에틸렌-라우릴 에테르, 폴리하이드록시에틸렌-미리스토일 에테르, 폴리하이드록시에틸렌-세틸스트-에아릴(polyhydroxyethylene-cetylst-earyl), 폴리하이드록시에틸렌-팔미틸 에테르, 폴리하이드록시에틸렌-올레오일 에테르(polyhydroxyethylene-oleoyl ether), 폴리하이드록시에틸렌-팔미톨레오일 에테르, 폴리하이드록시에틸렌-리놀레일(polyhydroxyethylene-lino-leyl), 폴리하이드록시에틸렌-4, 또는 6, 또는 8, 또는 10, 또는 12-라우릴, 미리스토일, 팔미토일, 팔미톨레일, 올레오일 또는 리놀레일 에테르(polyhydroxyethylen-4, or 6, or 8, or 10, or 12-lauryl, miristoyl, palmitoyl, palmitoleyl, oleoyl or linoeyl ether)(브리지 계열(Brij series))와 같은 폴리하이드록시에틸렌-아실 에테르, 또는 대응하는 에스테르(corresponding ester) 중에서, 폴리하이드록시에틸렌-라우레이트, -미리스테이트, -팔미테이트, -스테아레이트 또는 -올리에이트(polyhydroxyethylen-laurate, -myristate, -palmitate, -stearate or -oleate), 특히 폴리하이드록시에틸렌-8-스테아레이트(Myrj 45) 및 폴리하이드록시에틸렌-8-올리에이트, 폴리에톡실레이티드 캐스터 오일 40(polyethoxylated castor oil 40(Cremophor EL)), 소르비탄-모노 긴 지방 사슬(sorbitane-mono long fatty chain), 예를 들면 알킬레이트(alkylate(Arlacel or Span series)), 특히 소르비탄-모노라우레이트(sorbitane-monolaurate(Arlacel 20, Span 20)), 긴 지방 사슬, 예를 들면 아실-N-메틸글루카마이드, 알카노일-N-메틸글루카마이드(alkanoyl-N-methylglucamide), 특히 데카노일-N-메틸글루카마이드, 도데카노일-N-메틸글루카마이드, 긴 지방 사슬 설페이트, 예를 들면 알킬-설페이트, 라우릴-설페이트(lauryl-sulphate(SDS)), 올레오일-설페이트(oleoyl-sulphate)와 같은 알킬 설페이트 염(alkyl sulphate salt); 알킬티오글루코시드 및 특히 헵틸-, 옥틸- 및 노닐-베타-D-티오글루코피라노시드(heptyl-, octyl- and nonyl-beta-D-thioglucopyranoside)와 같은 긴 지방 사슬 티오글루코시드(long fatty chain thioglucoside); 펜토스(pentose), 헥소스(hexose) 및 디사카라이드(disaccharide), 특히 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 노닐- 및 데실-베타-D-글루코피라노시드 또는 D-말토피라노시드(hexyl-, heptyl-, octyl-, nonyl- and decyl-beta-D-glucopyranoside or D-maltopyranoside)와 같은 알킬-글루코시드 및 말토시드와 같은 다양한 탄수화물의 긴 지방 사슬 유도체; 또한 염, 특히 콜레이트(cholate), 데옥시콜레이트(deoxycholate), 글리코콜레이트(glycocholate), 글리코데옥시콜레이트(glycodeoxycholate), 타우로데옥시콜레이트(taurodeoxycholate), 타우로콜레이트(taurocholate)의 소듐 염, 지방산 염, 특히 대부분 소듐염 형태로서 올리에이트(oleate), 엘라이데이트(elaidate), 리놀리에이트(linoleate), 라우레이트(laurate), 또는 미리스테이트(myristate), 리소포스포리피드(lysophospholipid), n-옥타데실렌-글리세로포스파티딕 애시드, 옥타데실렌-포스포릴글리세롤, 옥타데실렌-포스포릴세린, n-아실-글리세로-포스파티딕 애시드, 특히 라우릴-글리세로-포스파티딕 애시드(lauryl-glycero-phosphatidic acid), 올레오일-글리세로-포스파티딕 애시드(oleoyl-glycero-phosphatidic acid)와 같은 n-긴 지방 사슬-글리세로-포스파티딕 애시드(n-long fatty chain-glycero-phosphatidic acid), n-아실-포스포릴글리세롤, 특히 라우릴-, 미리스토일-, 올레오일- 또는 팔미토엘로일-포스포릴글리세롤(lauryl-, myristoyl-, oleoyl- or palmitoeloyl-phosphorylglycerol)과 같은 n-긴 지방 사슬-포스포릴글리세롤, n-아실-포스포릴세린, 특히 라우릴-, 미리스토일-, 올레오일- 또는 팔미토엘로일-포스포릴세린과 같은 n-긴 지방 사슬-포스포릴세린, n-테트라데실-글리세로-포스파티딕 애시드, n-테트라데실-포스포릴글리세롤, n-테트라데실-포스포릴세린, 대응하는 엘라이도일-, 바세닐-리소포스포리피드(corresponding-, elaidoyl-, vaccenyl-lysophospholipid), 대응하는 단쇄 포스포리피드(corresponding short-chain phospholipid)는 물론, 모든 표면활성(surface active) 및 따라서 멤브레인을 불안정화시키는 폴리펩타이드를 포함한다. 계면활성제 사슬은 전형적으로 유동 상태(fluid state) 또는 적어도 운반체 집합체(carrier aggregate) 내에서 유동-사슬 상태(fluid-chain state)를 유지할 수 있도록 선택된다.
표 5는 본 발명의 하나의 실시 태양에 따른 바람직한 계면활성제를 열거하고 있다.
표 5. 바람직한 계면활성제
Figure pct00005
Figure pct00006

일부 실시 태양에 있어서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 상기 계면활성제는 상기 제형 내에 중량%로서 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 7% 또는 약 7% 내지 약 10%로 존재할 수 있다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 제형 내의 계면활성제의 양은 약 0.2% 내지 약 0.5%이다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄(폴리소르베이트(polysorbate) 계면활성제), 폴리하이드록시에틸렌 스테아레이트 또는 폴리하이드록시에틸렌 라우릴에테르(브리지 계면활성제)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 구체적인 실시 태양에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-모노올리에이트(예를 들면, 폴리소르베이트 80 또는 트윈 80)이다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 폴리스르베이트는 12 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 사슬을 포함할 수 있다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 상기 제형 내에서 유동적이고, 하나 이상의 이중결합, 분지(branching), 또는 싸이클로기(cyclo-group)을 포함할 수 있다.
제형
일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 오직 하나의 리피드와 오직 하나의 계면활성제만을 포함한다. 다른 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 두 가지 이상의 리피드 및 오직 하나의 계면활성제, 예를 들면, 두 가지, 세 가지, 네 가지 또는 그 이상의 리피드 및 하나의 계면활성제를 포함한다. 다른 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 오직 하나의 리피드 및 두 가지 이상의 계면활성제, 예를 들면, 두 가지, 세 가지, 네 가지 또는 그 이상의 계면활성제 및 하나의 리피드를 포함한다. 다른 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 두 가지 이상의 리피드 및 두 가지 이상의 계면활성제, 예를 들면, 두 가지, 세 가지, 네 가지 또는 그 이상의 리피드 및 두 가지, 세 가지, 네 가지 또는 그 이상의 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 제형은 일정 범위의 리피드 대 계면활성제 비율을 가질 수 있다. 상기 비율은 몰비율(리피드 몰수/계면활성제 몰수)로서 표현될 수 있다. 본 발명의 제형에서 상기 리피드 대 계면활성제 몰비율은 약 1:3 내지 약 30:1, 약 1:2 내지 약 30:1, 약 1:1 내지 약 30:1, 약 5:1 내지 약 30:1, 약 10:1 내지 약 30:1, 약 15:1 내지 약 30:1, 또는 약 20:1 내지 약 30:1일 수 있다. 일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형에서 상기 리피드 대 계면활성제의 몰비율은 약 1:2 내지 약 10:1일 수 있다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 몰비율은 약 1:1 내지 약 2:1, 약 2:1 내지 약 3:1, 약 3:1 내지 약 4:1, 약 4:1 내지 약 5:1, 또는 약 5:1 내지 약 10:1이다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 몰비율은 약 10:1 내지 약 30:1, 약 10:1 내지 약 20:1, 약 10:1 내지 약 25:1, 또는 약 20:1 내지 약 25:1이다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 리피드 대 계면활성제 몰비율은 약 1.0:1.0, 약 1.25:1.0, 약 1.5/1.0, 약 1.75/1.0, 약 2.0/1.0, 약 2.5/1.0, 약 3.0/1.0 또는 약 4.0/1.0이다.
또한, 본 발명의 제형은 다음의 구성성분의 총량이 변할 수 있다: 리피드 및 결합된 계면활성제 (TA). 상기 TA 양은 전체 조성물의 중량 퍼센트로서 나타낼 수 있다. 하나의 실시 태양에 있어서, 상기 TA는 약 1% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 30%, 약 7.5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 20% 또는 약 20% 내지 약 30%이다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 TA는 8%, 9%, 10%, 15% 또는 20%이다.
본 발명의 제형에 대한 총 리피드 양 및 리피드/계면활성제 비율(mol/mol)의 선택된 범위가 하기 표 6에 기재되어 있다.
표 6: 총량 및 리피드 대 계면활성제 비율
Figure pct00007

본 발명의 제형은, 통증 또는 염증 또는 골관절염, 보다 상세하게는 심부 조직 통증, 예를 들면, 골관절염 또는 관절 또는 근육 통증의 치료용으로서 승인 받은 약학적 활성 제제를 포함하지 아니한다. 일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 NSAID를 포함하지 아니한다. 일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 오피오이드(opioid)를 포함하지 아니한다. 일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 COX-2 저해제를 포함하지 아니한다. 일부 실시 태양에 있어서, 본 발명의 제형은 진통제, 예를 들면, 클로로부탄올(chlorobutanol), 케타민(ketamine), 옥세타카인(oxetacaine), 프로판이디드(propanidide) 및 티아밀랄(thiamylal), 아미노페놀-유도체(aminophenol-derivatives), 아미노페나졸-유도체(aminophenazol-derivatives), 안트라닐릭 애시드- 및 아릴프로피온 애시드-유도체(antranilic acid- and arylpropione acid derivatives), 아자프로파존(azapropazone), 부마디존(bumadizone), 클로로퀸- 및 코데인-유도체(chloroquin- and codeine-derivatives), 디클로페낙(diclophenac), 펜타닐(fentanil), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indometacine), 케토프로펜(ketoprofen), 메타돈-물질(methadone-substances), 모라존(morazone), 모르핀(morphine) 및 이의 유도체, 니페나존(nifenazone), 니플루민 애시드(niflumin acid), 펜타조진(pentazozine), 페티딘(pethidine), 페나조피리딘(phenazopyridine), (3,5-피라졸리딘 디온(3,5- pyrazolidine dion)과 같은) 페닐부타존(phenylbutazone)-유도체, 페라존(pherazone), 피록시캄(piroxicam), 프로폭시펜(propoxyphene), 프로피페나존(propyphenazon), 피라졸- 및 페나존-유도체(pyrazol- and phenazone-derivatives)(아미노페나존(aminophenazone), 메타미졸(metamizole), 모노페닐부타존(monophenylbutazone), 옥시펜부타존(oxyphenebutazone), 페닐부타존(phenylbutazone) 또는 페나존살리질레이트(phenazonesalyzilate)), 살리실릭 애시드-유도체, 설파살라진(sulfasalazine), 틸리딘(tilidine); 아세틸살리실릭 애시드, 에틸모르핀(ethylmorphine), 알클로페낙(alclofenac), 알파프로딘(alphaprodine), 아미노페나존(aminophenazone), 아닐레리딘(anileridine), 아자프로파존(azapropazone), 벤포티아민(benfotiamine), 베노릴레이트(benorilate), 벤지다민(benzydamine), 세토베미돈(cetobemidone), 클로로펜신카르바메이트(chlorophenesincarbamate), 클로로테녹사진(chlorothenoxazine), 코데인(codeine), 덱스트로모르아미드(dextromoramide), 덱스트로-프로폭시펜(dextro-propoxyphene), 에토헵타진(ethoheptazine), 펜타닐(fentanyl), 페니라미돌(fenyramidol), 푸르설티아민(fursultiamine), 플루피르틴말레에이트(flupirtinmaleate), 글라페닌(glafenine), 하이드로모르폰(hydromorphone), 락틸펜티딘(lactylphenetidine), 레보르파놀(levorphanol), 메페나믹 애시드(mefenamic acid), 멥타조놀(meptazonol), 메타돈(methadone), 모페부타존(mofebutazone), 날부핀(nalbufine), 노르아미도피리늄-메탄설포네이트의 Na-염(Na-salt of noramidopyrinium-methanesulfonate), 네포팜(nefopam), 노르메타돈(normethadone), 옥시코돈(oxycodone), 파라세타몰(paracetamol), 펜타조신(pentazocine), 페티딘(pethidine), 펜아세틴(phenacetine), 펜아조신(phenazocine), 펜오페리딘(phenoperidine), 폴코딘(pholcodine), 피페릴론(piperylone), 피리트라미드(piritramide), 프로카인(procaine), 프로피펜아존(propyphenazone), 살리실아미드(salicylamide), 테바콘(thebacone), 티에모늄-올디드(tiemonium-odide), 또는 트라마돈(tramadone)을 포함하지 아니한다.
본 발명의 제형은, 공용매, 킬레이트화제(chelator), 버퍼, 항산화제, 보존제, 살미생물제(microbicide), 완화제(emollient), 보습제(humectant), 윤활제 및 증점제 중 하나 이상을 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 선택적으로 포함할 수 있는 성분들의 바람직한 함량은 표 7에 기재되어 있다.
본 발명의 제형은, 수용액의 pH를 pH 3.5 내지 pH 9, pH 4 내지 pH 7.5, 또는 pH 4 내지 pH 6.5의 범위로 조절하기 위하여 버퍼를 포함할 수 있다. 이러한 버퍼의 예에는, 아세테이트 버퍼, 락테이트 버퍼, 포스페이트 버퍼, 및 프로피오네이트 버퍼가 포함되지만, 이것들에 한정하지 아니한다.
본 발명의 제형은 전형적으로 수성 매질 내에서 제형화된다. 상기 제형은 저급 알콜(lower alcohol)과 같은 공용매(co-solvent)와 함께 또는 공용매 없이 제형화될 수 있다.
약학적 제형 내의 박테리아 수를 줄이기 위해, "살미생물제" 또는 "항균제"가 보통 추가된다. 살미생물제의 몇가지 예에는, 에틸 및 이소프로필 알콜, 클로르부탄올, 벤질 알콜, 클로르벤질 알콜, 디클로르벤질 알콜, 헥사클로로펜을 포함하는 단쇄 알콜; 크레졸(cresol), 4-클로로-m-크레졸, p-클로로-m-자일레놀, 디클로로펜, 헥사클로로펜, 포비돈요오드(povidon-iodine)과 같은 페놀계 화합물; 파라벤(parabene), 특히, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 또는 부틸-파라벤과 같은 알킬-파라벤, 벤질 파라벤; 소르빅 애시드, 벤조익 애시드 및 이들의 염과 같은 산; 알코늄 염(alkonium salt), 예를 들면 브롬화물(bromide), 염화물 또는 브롬화물과 같은 벤즈알코늄(benzalkonium) 염, 브롬화물과 같은 세트리모늄(cetrimonium) 염, 페노도데시늄 브로마이드(phenododecinium bromide)과 같은 페노알케시늄(phenoalkecinium) 염, 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride) 및 다른 염과 같은 4차(quarternary) 암모늄 염; 그리고 페닐머큐릭 아세테이트, 보레이트 또는 나이트레이트(phenylmercuric acetate, borate, or nitrate), 티오머살(thiomersal)과 같은 수은 화합물, 클로르헥시딘(chlorhexidine) 또는 이의 글루코네이트(gluconate), 또는 생물학적 기원의 어떠한 항균 활성 화합물, 또는 이들의 적절한 혼합물들이 있다.
"항산화제"의 예에는, 부틸레이티드 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisol (BHA)), 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene (BHT)) 및 디-터셔리-부틸페놀(di-tert-butylphenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX, 등)), 터셔리 부틸하이드로퀴논(tertiary butylhydroquinone (TBHQ)), 프로필 갈레이트(propyl gallate (PG)), 1-O-헥실-2,3,5-트리메틸하이드로퀴논(HTHQ); 방향족 아민(디페닐아민, p-알킬티오-o-아니시딘(p-alkylthio-o-anisidine), 에틸렌디아민 유도체, 카바졸(carbazol), 테트라하이드로인데노인돌(tetrahydroindenoindol)); 페놀 및 페놀릭 애시드(구아이아콜(guaiacol), 하이드로퀴논, 바닐린(vanillin), 갈릭 애시드 및 이들의 에스테르, 프로토카테쿠익 애시드(protocatechuic acid), 퀴닉 애시드(quinic acid), 시린직 애시드(syringic acid), 엘라직 애시드(ellagic acid), 살리실릭 애시드(salicylic acid), 노르디하이드로구아이아레틱 애시드(nordihydroguaiaretic acid (NDGA)), 유게놀(eugenol)); 토코페롤(토코페릴-아크릴레이트(tocopheryl-acylate) (예를 들면, -아세테이트, -라우레이트, 미리스테이트, -팔미테이트, -올리에이트, -리놀리에이트, 등, 또는 다른 적절한 토코페릴-리포에이트(tocopheryl-lipoate), 토코페롤-POE-석시네이트(tocopheryl-POE-succinate)와 같은 토코페롤(알파, 베타, 감마, 델타) 및 이들의 유도체 포함); 트롤록스(trolox) 및 대응하는 아미드(corresponding amide) 및 티오카르복사미드 유사체(thiocarboxamide analogues); 아스코르빅 애시드(ascorbic acid) 및 이의 염, 이소아스코르베이트(isoascorbate), (2 또는 3 또는 6)-o-알킬아스코르빅 애시드((2 or 3 or 6)-o-alkylascorbic acids), 아스코르빌 에스테르(ascorbyl esters)(예를 들면, 6-o-라우로일, 미리스토일, 팔미토일-, 올레오일, 또는 리놀레오일-L-아스코르빅 애시드, 등)가 있다. 또한, 소듐 바이설파이트(sodium bisulphite), 소듐 메타바이설파이트, 티오우레아(thiourea)와 같은 바람직하게 산화된 화합물; EDTA, GDTA, 데스페랄(desferral)과 같은 킬레이트화제; 트랜스페린(transferrin), 락토페린(lactoferrin), 페리틴(ferritin), 세아룰로플라스민(cearuloplasmin), 합토글로비온(haptoglobion), 헤모펙신(heamopexin), 알부민, 글루코스, 유비퀴놀-10(ubiquinol-10)과 같은 여러가지 내인성 방어 시스템; 카타라제(catalase), 글루타티온(glutathione peroxidase), 및 베타-카로틴, 빌리루빈(bilirubin), 유릭 애시드(uric acid)와 같은 보다 덜 복잡한 분자를 포함하는 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase) 및 유사한 활성을 갖는 금속 착화합물과 같은 효소적 항산화제; 플라보노이드(flavonoids)(플라본(flavones), 플라보놀(flavonols), 플라보논(flavonones), 플라바노날(flavanonals), 카콘(chacones), 안토시아닌(anthocyanins)), N-아세틸시스테인(N-acetylcystein), 메스나(mesna), 글루타티온, 티오히스티딘 유도체(thiohistidine derivatives), 크리아졸(triazoles); 탄닌(tannines), 시나믹 애시드(cinnamic acid), 하이드록시시나매틱 애시드(hydroxycinnamatic acids) 및 이들의 에스테르(쿠마릭 애시드 및 에스테르, 카페익 애시드(caffeic acid) 및 이들의 에스테르, 페룰릭 애시드(ferulic acid), (이소-)클로로제닉 애시드((iso-) chlorogenic acid), 시나픽 애시드(sinapic acid)); 향신료 추출물(spice extracts)(예를 들면, 정향(clove), 시나몬(cinnamon), 세이지(sage), 로즈마리, 메이스(mace), 오레가노(oregano), 올스파이스(allspice), 넛메그(nutmeg)로부터 추출); 카르노식 애시드(carnosic acid), 카르노솔(carnosol), 카르솔릭 애시드(carsolic acid); 로즈마리닉 애시드(rosmarinic acid), 로즈마리디페놀(rosmaridiphenol), 겐티식 애시드(gentisic acid), 페룰릭 애시드(ferulic acid); 아베난트라미드 1 및 2(avenanthramide 1 and 2)와 같은 귀리 분말 추출물(oat flour extracts); 티오에테르(thioethers), 디티오에테르(dithioethers), 설폭사이드(sulphoxides), 테트랄킬티우람 디설파이드(tetralkylthiuram disulphides); 피틱 애시드(phytic acid), 스테로이드 유도체(예를 들면, U74006F); 트립토판 대사물질(tryptophan metabolites)(예를 들면, 3-하이드록시키뉴레닌(3-hydroxykynurenine), 3-하이드록시안트라닐릭 애시드(3-hydroxyanthranilic acid)), 및 오가노칼코게나이드(organochalcogenides)도 유용하다.
"증점제"는 약학 조성물의 점도를 증가시키기 위해 사용되고, 카르복식메틸-, 하이드록시에틸-, 하이드록시프로필-, 하이드록시프로필메틸- 또는 메틸-셀룰로오스를 포함하는 부분적으로 에테르화된 셀룰로오스; 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(하이드록시에틸)-, 폴리(하이드록시프로필)-, 폴리(하이드록시프로필메틸)메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴(polyacrylonitrile), 메타릴설포네이트(methallylsulphonate), 폴리에틸렌, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜-락타이드, 폴리에틸렌 글리콜-디아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐 알콜, 폴리(프로필메타크릴아미드)(poly(propylemthacrylamide)), 폴리(프로필렌 푸마레이트-코-에틸렌 글리콜)(poly(propylene fumarate-co-ethylene glycol)), 폴록사머(poloxamer), 폴리아스파타미드(polyaspartamide), (히드라진 가교결합된) 히알루로닉 애시드((hydrazine cross-linked) hyaluronic acid), 실리콘(silicone)을 포함하는 완전 합성 친수성 고분자; 알기네이트(alginate), 카라기난(carrageenan), 구아검, 젤라틴, 트라거캔쓰(tragacanth), (아미데이티드) 펙틴((amidated) pectin), 잔탄, 키토산, 콜라겐, 아가로스를 포함하는 천연 검(natural gum); 이들의 혼합물 및 또 다른 유도체 또는 이들의 공중합체 및/또는 다른 약학적으로, 또는 적어도 생물학적으로 허용가능한 고분자들로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 제형은 극성 액체 매질(polar liquid medium)을 포함할 수 있다. 본 발명의 제형은 수성 매질 내에서 투여될 수 있다. 본 발명의 제형은 용액, 현탁액(suspension), 에멀젼, 크림, 로션, 연고, 겔, 스프레이, 필름 형성 용액 또는 라커(lacquer)의 형태일 수 있다.
일부 실시 태양에 있어서, 본 발명은 통증 또는 염증 또는 골관절염, 예를 들면 골관절염 또는 다른 관절 또는 근육 통증에 의한 심부 조직 통증을 치료하는 약학적 조성물의 제조를 위하여, 전술한 바와 같은, 소포성 제형의 용도에 관한 것이다. 일부 실시 태양에 있어서, 본 발명은, 통증 또는 염증 또는 골관절염 또는 다른 관절 또는 근육 통증을 치료하는, 적어도 하나의 포스포리피드 및 하나의 비이온성 계면활성제를 포함하는 소포성 제형 또는 약학적 조성물에 관한 것이고, 상기 제형 또는 약학적 조성물은 피하 전달 또는 국소 전달을 위하여 제형화될 수 있다.
표 7은 상기 제형에 대한 바람직한 부형제를 열거하고 있다.
표 7.
Figure pct00008

소포성 제형
어떤 작용 메카니즘이나 어떤 이론에 구애됨이 없이, 본 발명의 제형은 소포 또는 ESA를 형성할 수 있고, 이들은 적합성, 가변성, 또는 투과성(penetrability)의 특징을 갖는다.
"허용 표면 곡률(tolerable surface curvature)"을 좌우하는 소포 또는 집합체 "적합성(adaptibility)"이란 용어는, 주어진 소포 또는 집합체가 형상, 신장 비율(elongation ratio), 및 표면 대 부피 비율과 같은 특성들을 용이하게 변경하는 능력으로서 정의된다. 본 발명의 소포는, 세공 교차(pore crossing)로 인한 이방성 응력(anisotropic stress)에 따라 상기 집합체의 형상 및 특성을 조절하는 능력을 특징으로 할 수 있다. 충분한 적합성은, 압력으로 인한 것과 같은, 다른 일방향 힘 또는 응력에 대해 소포 또는 집합체가 과도한 절단(extensive fragmentation) 없이 지탱할 수 있다는 점을 암시하고, 이로써 "안정한" 집합체를 형성한다. 집합체가 이러한 조건을 갖는 장벽을 통과할 때, "적합성" 및 "(형상) 가변성"은 물론 "투과성"이란 용어들은 본질적으로 동등한다. 본 발명에서 "장벽(barrier)"이란 용어는, (예를 들면, EP 0475160 및 WO 98/17255에서와 같이) ESA가 세공을 통과하기 전에 관통하여 확장하는(through-extending) 좁은 세공, 즉 (구형으로 여겨지는) ESA의 반경보다 적어도 25% 더 작은 반경을 갖는 좁은 세공을 갖는 물체이다.
세공에 대해 사용된 "좁은(narrow)"이란 용어는, 세공 반경이 상기 세공을 통과할 수 있는 능력에 관하여 테스트하는 물체의 반경보다 현저히, 전형적으로 적어도 25% 더 작다는 것을 의미한다. 전형적으로, 필요한 차이(necessary difference)는 더 좁은 세공에 대해 더 커야 한다. 따라서 25% 한계를 사용하는 것은 직경이 >150 nm인 경우에 적합한 반면, 더 작은 시스템, 예를 들면 직경이 <50 nm인 경우에 대해서는 >100% 차이 요건(difference requirement)이 더 적절하다. 약 20 nm의 직경에 대해서는, 종종 적어도 200%의 집합체 직경 차이가 요구된다.
장벽과 관련하여 사용되는 "반투과성(semipermeable)"이란 용어는, 용액이 장벽관통 개구(transbarrier opening)를 통과할 수 있는 반면, ("좁은" 세공에 대한 상기 정의를 적용할 수 있을 만큼 큰) 비적합성(non-adaptable) 집합체의 현탁액은 통과할 수 없다는 점을 의미한다. 특정한 상대 직경을 갖는, 겔 라멜라 상(gel lamellar phase) 내에서 어떤 흔한 포스파티딜콜린으로부터, 또는 어떤 생물학적 포스파티딜콜린/콜레스테롤의 1/1 몰/몰 혼합물로부터, 또는 비교적 큰 오일 액적(oil droplet)으로부터 제조된 종래의 리피드 소포(리포솜)는 이러한 비적합성 집합체에 대한 세 가지 예이다.
"안정한(stable)"이란 용어는, 테스트된 집합체가 자발적으로 또는 이동관련 기계적 응력(예를 들면, 반투과성 장벽을 통과하는 동안)의 존재 하에서 허용할 수 없는 정도로 직경이 변하지 아니한다는 점을 의미하고, 이는 대부분의 경우 약학적으로 허용가능한 정도일 뿐임을 의미한다. 일반적으로 20% 내지 40%의 변화는 허용가능한 것으로 인정되는데; 집합체 직경의 절반 또는 두 배는 경계선(borderline)이고 이보다 더 큰 직경 변화는 전형적으로 받아들일 수 없다. 이 대신에 그리고 매우 전통적으로, 압력을 받는 상황에서 세공 통과로 인한 집합체 직경 변화는 시스템 안정성을 평가하기 위해 사용되고 있고; "좁은" 세공에 대해 적용된 바와 동일한 기준이, 필요한 변경을 가하여, 적용된다. 집합체 직경 변화에 대한 정확한 값을 얻기 위하여, 플럭스/와동(flux/vortex) 효과에 대한 보정이 필요할 수 있다. 이러한 절차는 본 출원인의 공개 논문, Cevc et al., Biochim. Biophys. Acta 2002; 1564:21-30에 매우 자세히 기재되어 있다.
따라서 초가변형(ultradeformable), 혼합 리피드 집합체의 반투과성 장벽 내의 좁은 세공을 통한 비파괴적 통과는 집합체의 높은 적합성에 대한 특성이다. 세공 반경이 평균 집합체 반경보다 두 배 더 작으면, 집합체는 그 형상을 변경해야 하고, 상기 장벽을 절단 없이 통과하려면 표면-대-부피 비율이 최소한 100%이어야 한다. 집합체의 형상이 용이하고 가역적으로 변한다는 것은 필연적으로 높은 집합체 가변성을 의미하고 큰 표면-대-부피 비율 적응(adaptation)을 요한다. 표면-대-부피의 변화 그 자체는: a) 예를 들면, 현탁 유체(suspending fluid)를 제외한, 상기 현탁 유체와 혼합되지 않는 물질을 함유하는 조밀한 액적(compact droplet)의 경우에서의 높은 부피 압축률(compressibility); b) 예를 들면, 소포의 내부와 외부 간에 유체 교환이 자유로운 소포의 경우에서의 높은 집합체 멤브레인 투과도를 의미한다.
본 발명의 소포 또는 ESA는 다음과 같은 방법을 사용하여 평가될 수 있는 "적합성"을 갖는다: 1) 다른 이동-구동 장벽 양면 간의 압력(transport-driving trans barrier pressures)(Δp)에 대하여 반투과성 멤브레인을 통한 (예를 들면, 중력에 의한) 상기 집합체 또는 ESA 현탁액의 플럭스(ja)를 측정하고; 2) 각각의 측정된 플럭스 값을 대응하는 압력값으로 나누어 상기 현탁액에 대한 장벽 투과도(barrier penetratability) P를 계산하며: P(Δp) = ja(Δp)/Δp; 3) 소포의 초기 및 최종 직경의 비율, 2rves(Δp)/2rves ,0을 감시하는데, 2rves(Δp)는 Δp에 의해 구동된 반투과성 장벽 통과 후의 소포 직경이고 2rves ,0은 초기 소포 직경이며, 필요한 경우에는 흐름 효과(flow-effect)에 대한 보정을 하고; 4) 양 데이터 집합 P(Δp) 대(versus) rves(Δp)/rves , 0를 정렬하여 높은 집합체 적합성 및 안정성에 대하여 공존 범위(co-existence range)를 결정한다.
필요한 압력값 p* 및 최대투과도 값 Pmax를 사용하여 맥스웰 근사법(Maxell-approximation)의 테두리 내에서 실험적인 투과도 데이터를 파라미터화하는 것은, 필수적이지는 아니하여도, 유용하다. 움직이는 집합체 에너지(변형(deformation) 에너지/열 에너지, 전단 일(shearing work), 등)를 단일 총에너지로 변환하는데에 대한 모든 기여(contributions)를 합계하는 것은 바람직하다. 그러면, 집합체의 에너지 레벨의 평형 군집 밀도(equilibrium population density)는 맥스웰 분포에 상응하는 것으로 여길 수 있다. 활성화 에너지보다 더 큰 총에너지를 갖는 모든 집합체, EfEA는 최종적으로 상기 장벽을 관통한 것이다. 이러한 집합체의 세공-통과(pore-crossing) 확률은 다음과 같은 식으로 주어지는데, 이 식에서 e는 활성화 에너지 EA의 무차원 집합체 에너지 단위이다:
Figure pct00009
따라서 주어진 현탁액의 장벽 투과도를 다음과 같은 식에 의해 이동구동 압력의 함수로서 나타내는 것이 바람직하고, Pmaxsms 주어지 장벽에 대하여 최대 가능 투과도(maximum possible penetratability)이며(이동 저항(transport resistance)이 0인 집합체에 대하여 상기 투과도는 상기 현탁 매질 플럭스(suspending medium flux)의 투과도와 동일하다), p*는 테스트되는 시스템의 압력 민감도(pressure sensitivity), 따라서 이동 저항을 나타내는 조절가능한 파라미터이고(고정된 세공 반경을 갖는 장벽에 대하여 상기 민감도는 집합체 특성만의 함수이고; 상호작용을 하지 않는 입자에 대하여 상기 민감도는 집합체 적합성에 의해 지배되어, aa가 1/p*에 비례한다는 가정을 가능하게 한다):
Figure pct00010
본 발명의 조성물을 특징짓는데 사용될 수 있는 가변성 및 적합성을 테스트하는 다른 방법들이, 예를 들어, 미합중국 특허출원공개 제2004/0071767호 및 제2004/0105881호에 제시되어 있고, 이들 각각을 언급함으로써 본 명세서에 전체로서 기재되어 있는 것으로 본다.
투여/치료 방법
또 다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은, 적어도 하나의 포스포리피드 및 하나의 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증 또는 염증 또는 골관절염 또는 다른 관절이나 근육 통증 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은, 적어도 하나의 포스포리피드, 하나의 비이온성 계면활성제, 약학적으로 허용가능한 운반체, 및 선택적으로 버퍼, 항산화제, 보존제, 살미생물제, 항균제, 완화제, 공용매, 및/또는 증점제로 필수적으로 구성된 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증 또는 염증 또는 골관절염 또는 다른 관절이나 근육 통증 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은, 적어도 하나의 포스포리피드, 하나의 비이온성 계면활성제, 약학적으로 허용가능한 운반체, 그리고 버퍼, 항산화제, 보존제, 살미생물제, 항균제, 완화제, 공용매, 및/또는 증점제 중 적어도 하나로 구성된 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증 또는 염증 또는 골관절염 또는 다른 관절이나 근육 통증 치료 방법을 제공한다.
패키지( package )
또 다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 본 발명의 제형으로 채워진 하나 이상의 용기, 및 심부 조직 통증과 같은 통증의 치료, 염증의 치료, 골관절염의 치료 또는 다른 관절 또는 근육 통증의 치료를 위해 환자 또는 대상에게 상기 제형을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 약학적 패키지(package) 또는 키트(kit)를 제공한다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 제형은 하나 이상의 포스포리피드 및 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 제형은 리소포스포리피드를 포함한다. 일부 실시 태양에 있어서, 상기 제형은, 통증, 염증 또는 골관절염의 치료를 위해 승인을 받은 비리피드성 비계면활성의 약학적으로 허용가능한 활성 제제를 포함하지 아니한다. 다양한 실시 태양에 있어서, 상기 용기는, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 로션, 스프레이, 필름 형성 용액 또는 라커(lacquer)로서 제형화된 제형을 포함한다. 본 발명은 전술한 어떠한 방법에서도 사용될 수 있는 패키지 또는 키트를 제공한다.
실시예 1: 예시 제형
국소 도포를 위한 다음의 예시 제형이 다음의 과정에 따라 제조될 수 있다:
1. 모든 친유성 부형제를 함유하는 유기상 제조
리피드, 계면활성제, 추가적인 친유성 부형제를 계량하여 적절한 용기에 첨가한 후 상기 성분들을 혼합하여, 투명한 용액으로 보이는 광학적 등방성 상(optically isotropic phase)으로 만듦으로써 상기 유기상을 제조한다. 상기 혼합 동안에, 상기 유기상을 가열하지만, 온도는 45℃를 초과하지 않는다.
2. 수상(aqueous phase) 제조
비친유성 성분 및 용매 역할을 하는 물을 계량하여 적절한 용기에 첨가한 후 상기 성분들을 혼합하여 투명한 용액을 만듦으로써 상기 수상을 제조한다. 상기 혼합 동안에, 상기 유기상을 가열하지만, 온도를 40℃까지 올린다.
3. 유기상 및 수상의 조합에 의한 농축 중간체(concentrated intermediate) 제조
적절한 용기에서 교반하면서, 상기 등방성 유기상 및 투명한 수상을 조합한다. 상기 조합하기 전 및 조합하는 동안에, 두 상의 온도를 35℃ 내지 45℃로 유지하여야 한다. 이렇게 얻은 중간체를 40℃에서 기계적으로 균질화한다. 상기 균질화 전에, 생산 용기의 압력을 -0.08 MPa로 낮춘다. 원하는 평균 운반체 크기는 전형적으로 균질화 10분 후에 도달한다.
상기 농축 중간체 제조 과정 도중에 세 가지 공정 파라미터, 온도, 균질화기 순환 속도(homogenizer circulation velocity), 및 총괄공정시간(overall process time)을 주의 깊게 조절하여야 한다.
4. 상기 농축 중간체의 혼합을 통한 최종 벌크 생성물(bulk product)의 제조
상기 농축 중간체를 희석 버퍼를 사용하여 목적하는 최종 농도까지 희석한다. 상기 혼합물을 20℃의 혼합용기 내에서 주의 깊게 교반하여 균질화한다.
표 8은 트랜스퍼솜 제형 내의 계면활성제 및 리피드, 및 다른 부형제들의 양을 상기 제형의 총량에 대한 백분율로서 나타내고 있다.
표 8: 바람직한 제형
Figure pct00011

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Figure pct00017

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Figure pct00019

예시 제형 1
제형 1은, 리피드로서 스핑고마이엘린(뇌)(47.944 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(Tween 80)(42.056 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 2
제형 2는, 리피드로서 스핑고마이엘린(뇌)(53.750 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(31.250 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(15.000 mg/g).
예시 제형 3
제형 3은, 리피드로서 스핑고마이엘린(뇌)(90.561 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(79.439 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 4
제형 4는, 리피드로서 스핑고마이엘린(뇌)(47.944 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(42.056 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 5
제형 5는, 리피드로서 스핑고마이엘린 라우로일(50.607 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(44.393 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(10.000 mg/g).
예시 제형 6
제형 6은, 리피드로서 스핑고마이엘린 라우로일(90.561 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(79.439 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 7
제형 7은, 리피드로서 스핑고마이엘린 라우로일(49.276 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(79.439 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 8
제형 8은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤(53.750 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(31.250 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 HTHQ(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 9
제형 9는, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤(90.561 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(79.439 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 HTHQ(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 10
제형 10은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤(41.351 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(48.649 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 HTHQ(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 11
제형 11은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤(47.882 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(37.118 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 HTHQ(0.200 mg/g), 글리세롤, 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 12
제형 12는, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤(66.676 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(74.236 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 HTHQ(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 13
제형 13은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨(95.764 mg/g), 계면활성제로서 스팬 20(Span 20)(24.324 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 HTHQ(0.200 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(25.000 mg/g).
예시 제형 14
제형 14는, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨(62.027 mg/g), 계면활성제로서 스팬 20(22.973 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 HTHQ(0.200 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 15
제형 15는, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨(124.054 mg/g), 계면활성제로서 스팬 20(45.946 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 HTHQ(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 16
제형 16은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨(62.687 mg/g), 계면활성제로서 스팬 20(32.313 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 HTHQ(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 17
제형 17은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딕 애시드(41.853 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(43.147 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 18
제형 18은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딕 애시드(95.764 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(74.236 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 19
제형 19는, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딕 애시드(47.882 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98 및 트윈 80(37.118 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 20
제형 20은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 포스파티딕 애시드(45.000 mg/g), 계면활성제로서 스팬 20 및 트윈 80(45.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 및 EDTA(1.000 mg/g).
예시 제형 21
제형 21은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(31.935 mg/g), 계면활성제로서 크레모포어(cremophor) 및 스팬 20(58.065 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 티메로살(thimerosal)(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(15.000 mg/g).
예시 제형 22
제형 22는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(42.500 mg/g), 계면활성제로서 크레모포어 및 트윈 80(42.500 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 티메로살(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 23
제형 23은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(38.276 mg/g), 계면활성제로서 크레모포어(51.724 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 티메로살(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(36.510 mg/g).
예시 제형 24
제형 24는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(42.500 mg/g), 계면활성제로서 크레모포어(42.500 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 티메로살(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(15.000 mg/g).
예시 제형 25
제형 25는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(85.000 mg/g), 계면활성제로서 크레모포어(85.000 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 티메로살(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 26
제형 26은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(38.276 mg/g), 계면활성제로서 크레모포어(51.276 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 티메로살(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(1.000 mg/g).
예시 제형 27
제형 27은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(36.429 mg/g), 계면활성제로서 크레모포어(48.571 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 티메로살(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 28
제형 28은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(72.299 mg/g), 계면활성제로서 크레모포어(97.701 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 티메로살(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 29
제형 29는, 리피드로서 포스파티딜 에탄올아민(46.250 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(46.250 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 티메로살(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(20.000 mg/g).
예시 제형 30
제형 30은, 리피드로서 포스파티딜 에탄올아민(38.804 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(46.196 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 티메로살(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(15.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 31
제형 31은, 리피드로서 포스파티딜 에탄올아민(36.667 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98 및 트윈 80(33.333 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 티메로살(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(15.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 32
제형 32는, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(23.333 mg/g), 계면활성제로서 크레모포어 및 브리지 98(66.667 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 33
제형 33은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(45.833 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(41.667 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 34
제형 34는, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(31.957 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(38.043 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 35
제형 35는, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(47.143 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(42.857 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(1.000 mg/g), 및 에탄올(25.000 mg/g).
예시 제형 36
제형 36은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(96.905 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(88.095 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(20.000 mg/g).
예시 제형 37
제형 37은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(31.957 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(38.043 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 38
제형 38은, 리피드로서 포스파티딜 에탄올아민(35.455 mg/g), 계면활성제로서 크레모포어(54.545 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 39
제형 39는, 리피드로서 포스파티딜 에탄올아민(84.457 mg/g), 계면활성제로서 크레모포어(100.543 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 40
제형 40은, 리피드로서 포스파티딜 에탄올아민(89.048 mg/g), 계면활성제로서 크레모포어(80.952 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 41
제형 41은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(41.087 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(48.913 mg/g), 프로피오네이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(36.510 mg/g).
예시 제형 42
제형 42는, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(45.280 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(39.720 mg/g), 프로피오네이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 43
제형 43은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(107.500 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(62.500 mg/g), 프로피오네이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 44
제형 44는, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(77.243 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(67.757 mg/g), 프로피오네이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 45
제형 45는, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(45.280 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(39.720 mg/g), 프로피오네이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 46
제형 46은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(90.561 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(79.439 mg/g), 프로피오네이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 47
제형 47은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(47.944 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(42.056 mg/g), 프로피오네이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(10.000 mg/g).
예시 제형 48
제형 48은, 리피드로서 포스파티딜 세린(50.607 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(44.393 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 5.5), 항균제로서 티메로살(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(1.000 mg/g).
예시 제형 49
제형 49는, 리피드로서 포스파티딜 세린(107.500 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(62.500 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 5.5), 항균제로서 티메로살(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 50
제형 50은, 리피드로서 포스파티딜 세린(47.944 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(42.056 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 5.5), 항균제로서 티메로살(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 51
제형 51은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(46.364 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(38.636 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(25.000 mg/g).
예시 제형 52
제형 52는, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(46.364 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(38.636 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(20.000 mg/g).
예시 제형 53
제형 53은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(46.098 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(43.902 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(15.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 54
제형 54는, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(43.537 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(41.463 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 55
제형 55는, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(45.000 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(45.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 56
제형 56은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(59.492 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(30.508 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 57
제형 57은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(39.054 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(45.946 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 58
제형 58은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤(35.854 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(34.146 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 59
제형 59는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(50.000 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(40.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 60
제형 60은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(38.571 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(51.429 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 61
제형 61은, 포스포리피드로서 포스파티딜 콜린(41.954 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.546 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 62
제형 62는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(42.632 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(47.368 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 63
제형 63은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(46.098 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(43.902 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 64
제형 64는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(39.721 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.279 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 65
제형 65는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(44.198 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.802 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 66
제형 66은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(46.453 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(51.047 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 67
제형 67은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(51.221 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(43.779 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 68
제형 68은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(54.167 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(43.333 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 69
제형 69는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(66.440 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g). 본 예시 제형 69는 에멀젼이다.
예시 제형 70
제형 70은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(66.440 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g). 본 예시 제형 70은 현탁액이다.
예시 제형 71
제형 71은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(66.440 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 72
제형 72는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g). 본 예시 제형 72는 에멀젼이다.
예시 제형 73
제형 73은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g). 본 예시 제형 73은 현탁액이다.
예시 제형 74
제형 74는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5.5), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 75
제형 75는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 76
제형 76은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤즈알코늄 클로라이드(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 77
제형 77은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 78
제형 78은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(66.440 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤즈알코늄 클로라이드(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 79
제형 79는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(66.440 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤즈알코늄 클로라이드(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 80
제형 80은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5.5), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 81
제형 81은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5.5), 항균제로서 벤즈알코늄 클로라이드(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 82
제형 82는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(44.444 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(55.556 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 83
제형 83은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(66.440 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(23.560 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 84
제형 84는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(54.000 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(36.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 85
제형 85는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(50.000 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(40.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 86
제형 86은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(48.611 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(38.889 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 87
제형 87은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(46.575 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(38.425 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g). 본 예시 제형 87은 에멀젼이다.
예시 제형 88
제형 88은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(46.575 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(38.425 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g). 본 예시 제형 88은 현탁액이다.
예시 제형 89
제형 89는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(46.575 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(38.425 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 90
제형 90은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(50.000 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(40.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 91
제형 91은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(94.444 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(75.556 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 92
제형 92는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(46.712 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(38.288 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 93
제형 93은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(48.889 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(39.111 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 94
제형 94는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(39.721 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.279 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.25 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 95
제형 95는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(90.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤, 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 96
제형 96은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(68.700 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(8.500 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 7.5), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(1.000 mg/g), 및 에탄올(36.51 mg/g).
예시 제형 97
제형 97은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(71.460 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(4.720 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 7.8), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 글리세롤(50.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(35.000 mg/g).
예시 제형 98
제형 98은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(71.460 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(4.720 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 7.8), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 글리세롤(15.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(35.000 mg/g).
예시 제형 99
제형 99는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(71.460 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(4.720 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 7.8), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(50.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(15.000 mg/g).
예시 제형 100
제형 100은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(71.460 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(4.720 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 7.8), 항산화제로서 BHA(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(50.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(35.000 mg/g).
예시 제형 101
제형 101은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(46.575 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(38.425 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 항산화제로서 BHT(0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g). 본 예시 제형 101은 에멀젼이다.
예시 제형 102
제형 102는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(46.575 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(38.425 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 항산화제로서 BHT(0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g). 본 예시 제형 102는 현탁액이다.
예시 제형 103
제형 103은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(54.643 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(30.357 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 항산화제로서 BHA(0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 104
제형 104는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(39.72 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.279 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 완화제로서 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 105
제형 105는, 리피드로서 포스파티딜 콜린(90.00 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 완화제로서 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 106
제형 106은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(46.57 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(38.425 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 항산화제로서 BHT(0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g). 본 제형 106은 에멀젼으로서 제형화된다.
예시 제형 107
제형 107은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(46.57 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(38.425 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 항산화제로서 BHT(0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g). 본 제형 107은 현탁액으로서 제형화된다.
예시 제형 108
제형 108은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(54.64 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(30.357 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 항산화제로서 BHA(0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 109
제형 109는, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤 및 리소포스포리피드(46.364 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(38.636 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(25.000 mg/g).
예시 제형 110
제형 110은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤 및 리소포스포리피드(46.364 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(38.636 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(20.000 mg/g).
예시 제형 111
제형 111은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤 및 리소포스포리피드(46.098 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(43.902 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(15.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 112
제형 112는, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤 및 리소포스포리피드(43.537 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(41.463 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 113
제형 113은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤 및 리소포스포리피드(45.000 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(45.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 114
제형 114는, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤 및 리소포스포리피드(59.492 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(30.508 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 115
제형 115는, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤 및 리소포스포리피드(39.054 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(45.946 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 116
제형 116은, 리피드로서 포스파티딜 글리세롤 및 리소포스포리피드(35.854 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(34.146 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g).
예시 제형 117
제형 117은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 리소포스포리피드(50.000 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(40.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 118
제형 118은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 리소포스포리피드(38.571 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(51.429 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 119
제형 119는, 포스포리피드로서 포스파티딜 콜린 및 리소포스포리피드(41.954 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.546 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 120
제형 120은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 리소포스포리피드(42.632 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(47.368 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 121
제형 121은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 리소포스포리피드(46.098 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(43.902 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 122
제형 122는, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 리소포스포리피드(39.721 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.279 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 123
제형 123은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 리소포스포리피드(44.198 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(50.802 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 124
제형 124는, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 리소포스포리피드(46.453 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(51.047 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 125
제형 125는, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 리소포스포리피드(51.221 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(43.779 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 126
제형 126은, 리피드로서 포스파티딜 콜린(54.167 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(43.333 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
예시 제형 127
제형 127은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 리소포스포리피드(66.440 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g). 본 예시 제형 127은 에멀젼이다.
예시 제형 128
제형 128은, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 리소포스포리피드(66.440 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g). 본 예시 제형 128은 현탁액이다.
예시 제형 129
제형 129는, 리피드로서 포스파티딜 콜린 및 리소포스포리피드(66.440 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 및 파라벤(5.000 mg/g), 항산화제로서 BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설페이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g).
상기 제형들의 성분의 정확한 양을 본 발명의 범위를 벗어나지 아니하면서 약간 조정할 수 있다는 점을 이해할 것이다. 예를 들면, 상기 제형들 각각에서 항균제의 양은 약 1 mg/g 내지 약 15 mg/g, 또는 약 5 mg/g 내지 약 12 mg/g, 또는 5.25 mg/g, 6 mg/g, 7 mg/g, 8 mg/g, 9 mg/g, 10 mg/g, 또는 10.25 mg/g일 수 있다. 더욱이, 상기 항균제는, 예를 들면 벤질 알콜 및 파라벤(예를 들면, 에틸 및/또는 프로필)과 같은 성분들과 조합될 수 있다.
또한, 예시 제형 1 내지 129는 펙틴, 잔탄검, HPMC 겔, 메틸셀룰로스 또는 카르보폴과 같은 증점제를 선택적으로 포함할 수 있다.

Claims (124)

  1. 하나 이상의 포스포리피드 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제형은, 통증, 염증, 또는 골관절염의 치료를 위해 승인을 받은 비리피드성 비계면활성의 약학적 활성 제제를 포함하지 아니하는 것인, 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약학적 제형은 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 스프레이, 라커 또는 필름 형성 용액인 것임을 특징으로 하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제형은 적어도 12 주 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  4. 제3항에 있어서, 포스포리피드 대 계면활성제 비율이 1/1 내지 5/1 w/w인 것임을 특징으로 하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 제형이 2.0 wt% 내지 10.0 wt%의 포스포리피드를 함유하는 것임을 특징으로 하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 제형이 두 가지 이상의 포스포리피드를 포함하는 것임을 특징으로 하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제형이 1.0 wt% 내지 5.0 wt%의 계면활성제를 함유하는 것임을 특징으로 하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제형이 두 가지 이상의 계면활성제를 포함하는 것임을 특징으로 하는 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료 방법.
  9. 제3항에 있어서, 상기 포스포리피드가 포스파티딜콜린인 것임을 특징으로 하는 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 폴리하이드록시에틸렌 스테아레이트 및 폴리하이드록시에틸렌 라우릴에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트 80(트윈 80)인 것임을 특징으로 하는 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증이 심부 조직 통증인 것임을 특징으로 하는 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 심부 조직 통증이 골관절염에 의한 것임을 특징으로 하는 통증 또는 염증 또는 골관절염의 치료 방법.
  14. 스핑고마이엘린(뇌)(47.944 mg/g), 트윈 80(42.056 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  15. 스핑고마이엘린(뇌)(53.750 mg/g), 트윈 80(31.250 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(15.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  16. 스핑고마이엘린(뇌)(90.561 mg/g), 트윈 80(79.439 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  17. 스핑고마이엘린(뇌)(47.944 mg/g), 트윈 80(42.056 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  18. 스핑고마이엘린 라우로일(50.067 mg/g), 브리지 98(44.393 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(10.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  19. 스핑고마이엘린 라우로일(90.561 mg/g), 브리지 98(79.439 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  20. 스핑고마이엘린 라우로일(49.276 mg/g), 브리지 98(79.439 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  21. 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤(53.750 mg/g), 브리지 98(31.250 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), HTHQ(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  22. 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤(90.561 mg/g), 브리지 98(79.439 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), HTHQ(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  23. 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤(41.351 mg/g), 브리지 98(48.649 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), HTHQ(0.200 mg/g), 펙틴 증점제, 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  24. 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤(41.351 mg/g), 브리지 98(48.649 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), HTHQ(0.200 mg/g), 펙틴 증점제, 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  25. 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜 글리세롤(95.764 mg/g), 브리지 98(74.236 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), HTHQ(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  26. 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨(66.676 mg/g), 스팬 20(22.973 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), HTHQ(0.200 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  27. 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨(62.027 mg/g), 스팬 20(22.973 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), HTHQ(0.200 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  28. 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨(124.054 mg/g), 스팬 20(45.946 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), HTHQ(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  29. 포스파티딜 콜린 및 포스파티딜이노시톨(62.687 mg/g), 스팬 20(32.313 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), HTHQ(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  30. 포스파티딜 콜린 및 포스파티딕 애시드(41.853 mg/g), 트윈 80(43.147 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  31. 포스파티딜 콜린 및 포스파티딕 애시드(95.764 mg/g), 트윈 80(74.236 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  32. 포스파티딜 콜린 및 포스파티딕 애시드(47.882 mg/g), 트윈 80(37.118 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  33. 포스파티딜 콜린 및 포스파티딕 애시드(45.000 mg/g), 트윈 80(45.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  34. 포스파티딜 콜린(31.935 mg/g), 크레모포어(58.065 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 5), 티메로살(5.000 mg/g), BHA(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(15.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  35. 포스파티딜 콜린(42.500 mg/g), 크레모포어(42.500 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 6.5), 티메로살(5.000 mg/g), BHA(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  36. 포스파티딜 콜린(38.276 mg/g), 크레모포어(51.724 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 4), 티메로살(5.000 mg/g), BHA(0.200 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(36.510 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  37. 포스파티딜 콜린(42.500 mg/g), 크레모포어(42.500 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 4), 티메로살(5.000 mg/g), BHA(0.200 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(15.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  38. 포스파티딜 콜린(85.000 mg/g), 크레모포어(85.000 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 4), 티메로살(5.000 mg/g), BHA(0.200 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  39. 포스파티딜 콜린(38.276 mg/g), 크레모포어(48.571 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 5), 티메로살(5.000 mg/g), BHA(0.200 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  40. 포스파티딜 콜린(36.429 mg/g), 크레모포어(48.571 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 5), 티메로살(5.000 mg/g), BHA(0.200 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  41. 포스파티딜 콜린(72.299 mg/g), 크레모포어(97.701 mg/g), 락테이트 버퍼(pH 5), 티메로살(5.000 mg/g), BHA(0.200 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(15.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  42. 포스파티딜 에탄올아민(46.250 mg/g), 트윈 80(46.250 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 티메로살(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(20.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  43. 포스파티딜 에탄올아민(38.804 mg/g), 트윈 80(46.196 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 티메로살(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(15.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  44. 포스파티딜 에탄올아민(36.667 mg/g), 트윈 80(33.333 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 티메로살(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  45. 포스파티딜 글리세롤(23.333 mg/g), 브리지 98(41.667 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  46. 포스파티딜 글리세롤(45.833 mg/g), 브리지 98(41.667 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  47. 포스파티딜 글리세롤(31.957 mg/g), 브리지 98(38.043 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  48. 포스파티딜 글리세롤(47.143 mg/g), 브리지 98(42.857 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(25.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  49. 포스파티딜 글리세롤(96.905 mg/g), 브리지 98(88.095 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(20.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  50. 포스파티딜 글리세롤(31.957 mg/g), 브리지 98(38.043 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  51. 포스파티딜 에탄올아민(35.455 mg/g), 크레모포어(54.545 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  52. 포스파티딜 에탄올아민(84.457 mg/g), 크레모포어(100.543 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  53. 포스파티딜 에탄올아민(89.048 mg/g), 크레모포어(80.952 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  54. 포스파티딜 글리세롤(41.087 mg/g), 트윈 80(48.913 mg/g), 프로피오네이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(36.510 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  55. 포스파티딜 글리세롤(45.280 mg/g), 트윈 80(39.720 mg/g), 프로피오네이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  56. 포스파티딜 글리세롤(107.500 mg/g), 트윈 80(62.500 mg/g), 프로피오네이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  57. 포스파티딜 글리세롤(77.243 mg/g), 트윈 80(67.757 mg/g), 프로피오네이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  58. 포스파티딜 글리세롤(45.280 mg/g), 트윈 80(39.720 mg/g), 프로피오네이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  59. 포스파티딜 글리세롤(90.561 mg/g), 트윈 80(79.439 mg/g), 프로피오네이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  60. 포스파티딜 글리세롤(47.944 mg/g), 트윈 80(42.056 mg/g), 프로피오네이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(10.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  61. 리피드로서 포스파티딜 세린(50.607 mg/g), 브리지 98(44.393 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 5.5), 티메라솔(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  62. 리피드로서 포스파티딜 세린(107.500 mg/g), 계면활성제로서 브리지 98(62.500 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 5.5), 티메라솔(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  63. 리피드로서 포스파티딜 세린(47.944 mg/g), 브리지 98(42.056 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 5.5), 티메라솔(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  64. 포스파티딜 글리세롤(46.364 mg/g), 브리지 98(38.636 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(25.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  65. 포스파티딜 글리세롤(46.364 mg/g), 브리지 98(38.636 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(20.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  66. 포스파티딜 글리세롤(46.098 mg/g), 브리지 98(43.092 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(15.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  67. 포스파티딜 글리세롤(43.537 mg/g), 브리지 98(41.463 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  68. 포스파티딜 글리세롤(45.000 mg/g), 브리지 98(45.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  69. 포스파티딜 글리세롤(59.492 mg/g), 브리지 98(30.508 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  70. 포스파티딜 글리세롤(39.054 mg/g), 브리지 98(45.946 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  71. 포스파티딜 글리세롤(35.854 mg/g), 브리지 98(45.946 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  72. 포스파티딜 콜린(50.000 mg/g), 트윈 80(40.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  73. 포스파티딜 콜린(38.571 mg/g), 트윈 80(51.429 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  74. 포스파티딜 콜린(41.954 mg/g), 트윈 80(50.546 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  75. 포스파티딜 콜린(42.632 mg/g), 트윈 80(47.368 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  76. 포스파티딜 콜린(46.098 mg/g), 트윈 80(43.902 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  77. 포스파티딜 콜린(39.721 mg/g), 트윈 80(50.279 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  78. 포스파티딜 콜린(44.198 mg/g), 트윈 80(50.802 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  79. 포스파티딜 콜린(46.453 mg/g), 트윈 80(51.047 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  80. 포스포리피드로서 포스파티딜 콜린(51.221 mg/g), 트윈 80(43.779 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  81. 포스포리피드로서 포스파티딜 콜린(54.167 mg/g), 계면활성제로서 트윈 80(43.333 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  82. 포스파티딜 콜린(66.440 mg/g), 브리지 98(23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하고, 에멀젼으로서 제형화된 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  83. 포스파티딜 콜린(66.440 mg/g), 브리지 98(23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하고, 현탁액으로서 제형화된 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  84. 포스파티딜 콜린(66.440 mg/g), 브리지 98(23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  85. 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 트윈 80(50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하고, 에멀젼으로서 제형화된 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  86. 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 트윈 80(50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하고, 현탁액으로서 제형화된 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  87. 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 트윈 80(50.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5.5), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  88. 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 트윈 80(50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  89. 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 브리지 98(50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤즈알코늄 클로라이드(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  90. 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 트윈 80(50.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  91. 포스파티딜 콜린(66.440 mg/g), 브리지 98(23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤즈알코늄 클로라이드(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  92. 포스파티딜 콜린(66.440 mg/g), 브리지 98(23.560 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  93. 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 트윈 80(50.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5.5), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  94. 포스파티딜 콜린(40.000 mg/g), 트윈 80(50.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5.5), 항균제로서 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  95. 포스포리피드로서 포스파티딜 콜린(44.444 mg/g), 트윈 80(55.556 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  96. 포스파티딜 콜린(66.440 mg/g), 트윈 80(23.560 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 5.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  97. 포스파티딜 콜린(54.000 mg/g), 트윈 80(36.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHA(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  98. 포스파티딜 콜린(50.000 mg/g), 트윈 80(40.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHA(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  99. 포스파티딜 콜린(48.661 mg/g), 트윈 80(38.889 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHA(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  100. 포스파티딜 콜린(46.575 mg/g), 트윈 80(38.425 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHA(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하고, 에멀젼으로서 제형화된 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  101. 포스파티딜 콜린(46.575 mg/g), 트윈 80(38.425 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHA(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하고, 현탁액으로서 제형화된 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  102. 포스파티딜 콜린(46.575 mg/g), 트윈 80(38.425 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  103. 포스파티딜 콜린(50.000 mg/g), 트윈 80(40.000 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  104. 포스파티딜 콜린(94.444 mg/g), 트윈 80(75.556 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  105. 포스파티딜 콜린(46.712 mg/g), 트윈 80(38.288 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  106. 포스파티딜 콜린(48.889 mg/g), 트윈 80(39.111 mg/g), 아세테이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  107. 포스파티딜 콜린(39.721 mg/g), 트윈 80(50.279 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.25 mg/g), BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  108. 포스파티딜 콜린(90.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤, BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  109. 포스파티딜 콜린(46.575 mg/g), 트윈 80(38.425 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.25 mg/g), BHT(0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하고, 에멀젼으로서 제형화된 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  110. 포스파티딜 콜린(46.575 mg/g), 트윈 80(38.425 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.25 mg/g), BHT(0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하고, 현탁액으로서 제형화된 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  111. 포스파티딜 콜린(54.643 mg/g), 트윈 80(30.357 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), BHA(0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  112. 포스파티딜 콜린(39.72 mg/g), 트윈 80(50.279 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤, BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  113. 포스파티딜 콜린(90.000 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 6.5), 벤질 알콜 또는 파라벤, BHT(0.200 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 킬레이트화제로서 EDTA(3.000 mg/g), 및 에탄올(30.000 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  114. 포스파티딜 콜린(68.700 mg/g), 트윈 80(8.500 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 7.5), BHT(0.200 mg/g), 소듐 메타바이설파이트(0.500 mg/g), 벤질 알콜 또는 파라벤(5.000 mg/g), EDTA(1.000 mg/g), 글리세롤(30.000 mg/g), 및 에탄올(36.510 mg/g)을 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  115. 포스파티딜 콜린(46.57 mg/g), 트윈 80(38.425 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), BHT(0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하고, 에멀젼으로서 제형화된 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  116. 포스파티딜 콜린(46.57 mg/g), 트윈 80(38.425 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), BHT(0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하고, 현탁액으로서 제형화된 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  117. 포스파티딜 콜린(54.64 mg/g), 트윈 80(30.357 mg/g), 포스페이트 버퍼(pH 4), 항산화제로서 BHA(0.500 mg/g) 및 소듐 메타바이설파이트(0.200 mg/g), 및 EDTA(3.000 mg/g)를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  118. 리소포스포리피드, 또 다른 포스포리피드 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함하는 제형을 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제형은, 통증, 염증, 또는 골관절염의 치료를 위해 승인을 받은 비리피드성 비계면활성의 약학적 활성 제제를 포함하지 아니하는 것인, 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  119. 제118항에 있어서, 상기 제형이 피부 아래의 근육 및 관절까지 침투할 수 있고 혈관계에까지 침투하지 못하는 것을 특징으로 하는 통증 또는 염증 또는 골관절염 치료 방법.
  120. a) 하나 이상의 포스포리피드 및 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 제형을 함유하는 용기, 및
    b) 통증, 염증, 또는 골관절염의 치료를 위해 환자 또는 대상에게 상기 제형을 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 패키지.
  121. 제120항에 있어서, 상기 제형이 통증, 염증, 또는 골관절염의 치료를 위해 승인을 받은 비리피드성 비계면활성의 약학적 활성 제제를 포함하지 아니하는 것임을 특징으로 하는 패키지.
  122. 제120항 또는 제121항에 있어서, 상기 제형이 겔, 크림, 또는 로션으로서 제형화된 것임을 특징으로 하는 패키지.
  123. 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 예시 제형 1 내지 129 중 어느 하나에 제시된 성분들을 포함하는 것임을 특징으로 하는 패키지.
  124. 예시 제형 1 내지 129 중 어느 하나에 제시된 성분들을 포함하는 약학적 제형.
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