BR112020003767B1

BR112020003767B1 - Composição farmacêutica que compreende lipossomas e uso da dita composição para tratar dor ou irritação em uma articulação

Info

Publication number: BR112020003767B1
Application number: BR112020003767-2A
Authority: BR
Inventors: Yechezkel Barenholz; Yaniv DOLEV; Keren TURJEMAN; Gadi Sarfati; Maty Ayal-Hershkovitz
Original assignee: Moebius Medical Ltd
Priority date: 2017-08-22
Filing date: 2018-08-21
Publication date: 2023-10-10
Also published as: WO2019038763A1; ES2948715T3; CA3219776A1; JP2020531538A; PL3672653T3; KR20230166148A; EA202090476A1; CA3073368A1; KR20200044006A; US20200170948A1; MX2023009082A; SG11202000773QA; EP3672653A4; IL272630A; AU2023203309A1; AU2018319594A1; DK3672653T3; PT3672653T; EP3672653B1; IL272630B2

Abstract

a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para a lubrificação das articulações, a composição farmacêutica compreendendo um agente de tonicidade não iônico compreendendo um poliol e lipossomas compreendendo pelo menos uma membrana compreendendo pelo menos um fosfolipídio (pl) selecionado dentre um glicerofosfolipídio (gpl), o referido gpl tendo duas cadeias de hidrocarboneto c12-c18, sendo elas iguais ou diferentes, e esfingomielina (sm) tendo uma cadeia de hidrocarboneto c12-c18, a composição farmacêutica sendo essencialmente livre de um agente farmaceuticamente ativo adicional, em que a pelo menos uma membrana tem uma temperatura de transição de fase na faixa de cerca de 20°c a cerca de 39°c e a articulação tem uma temperatura articular que está acima da temperatura de transição de fase.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas lipossomais em que os fosfolipídios são os únicos agentes farmacêuticos ativos e seu uso terapêutico para a lubrificação das articulações.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] As disfunções articulares afetam uma porção muito grande da população. Biolubrificação suficiente é um pré-requisito para mobilidade adequada das articulações, o que é crucial para a prevenção e melhoria de mudanças degradativas das articulações.

[003] Uma disfunção articular comum é a osteoartrite (OA), comprevalência superior a 20 milhões só nos Estados Unidos. O tratamento atual concentra-se na redução da sobrecarga das articulações, fisioterapiae alívio da dor e inflamação, geralmente pela administração sistêmica ou intra-articular de fármacos.

[004] A cartilagem articular forma uma superfície lisa, resistente, elástica e flexível que facilita o movimento ósseo. O espaço sinovial é preenchido com o fluido sinovial (SF) altamente viscoso contendo ácido hialurônico (HA) e a glicoproteína lubricina. HA é um polímero de ácido D-glucurônico e D-N-acetilglicosamina, que é altamente instável e degradasob as condições inflamatórias da OA (Nitzan, D.W., Kreiner, B. & Zeltser, R. TMJ lubrication system: its effect on the joint function, dysfunction, and treatment approach. Compend. Contin. Educ. 25, 437-444 (2004); Yui, N., Okano, T. & Sakurai, Y. Inflammation responsive degradation of crosslinked hyaluronic acid gels. J. Control. Release 22, 105-116 (1992)). A lubricina é composta de ~44% de proteínas, ~45% de carboidratos e ~11% de fosfolipídios (PLs), dos quais ~41% são fosfatidilcolinas (PCs), ~27% de fosfatidiletanolaminas (PEs) e ~32% de esfingomielinas. Esses PLs são referidos como "fosfolipídios tensoativos" (SAPL).

[005] Lubrificação marginal, em que as camadas de moléculas de lubrificante separam superfícies opostas, ocorre ao aplicar uma carga sobre as articulações articulares. Várias substâncias diferentes foram propostas como os lubrificantes marginais nativos na cartilagem articular, incluindo HA e lubricina. Pickard et al. e Schwartz e Hills demonstraram que fosfolipídios definidos como fosfolipídios tensoativos de lubricina facilitam a lubrificação articular na cartilagem articular (Pickard, J.E., Fisher, J., Ingham, E. &Egan, J. Investigation into the effects of proteins and lipids on the frictional properties of articular cartilage. Biomaterials 19, 1807-1812 (1998); Schwarz, I.M. & Hills, B.A. Surface-active phospholipid as the lubricating component of lubricin. J. J. Rheumatol'. 37, 21-26 (1998)). Hills e colegas demonstraram que as articulações com OA têm uma deficiência de SAPL, eque a injeção do fosfolipídio tensoativo 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DPPC) nas articulações de pacientes com OA resultou em melhora da mobilidade com duração de até 14 semanas sem efeitos colaterais importantes (Vecchio, P., Thomas, R. & Hills, B.A. Surfactant treatment for osteoarthritis. Rheumatology (Oxford) 38, 10201021 (1999); Gudimelta, O.A., Crawford, R. & Hills, B.A. Consolidation responses of delipided cartilage. Clin. Biomech. 19, 534-542 (2004)). Em outro estudo, utilizando uma técnica especial de preservação criogênica de cartilagem, Watanabe et al. observaram vesículas globulares lipídicas sobre a superfície da cartilagem saudável, que acredita-se desempenharem umpapel importante na lubrificação (Watanabe, M. et al. Ultrastructural study ofupper surface layer in rat articular cartilage by "in vivo criyotechnique" combined with various treatments. Med. Elect. Microsc. 33, 16-24 (2000)). Kawano et al. e Forsey et al., usando modelos animais, demonstraram que o uso de HA de alto peso molecular (~2000 kDa) combinado com DPPC melhorou a capacidade de lubrificação desta (Kawano, T. et al. Mechanical effects of the intraarticular administration of high molecular weight hyaluronic acid plus phospholipid on synovial joint lubrication and prevention of articular cartilage degeneration in experimental osteoarthritis. Arthritis Rheum. 48, 1923-1929 (2003); Forsey, R.W. et al. The effect of hialuronic acid and phospholipid based lubricants on friction within a human cartilage damage model. Biomaterials 27, 4581-4590 (2006)).

[006] A patente US 6,800,298 divulga composições de hidrogel à base de dextrano contendo lipídios, particularmente fosfolipídios, para lubrificação das articulações de mamíferos.

[007] O Pedido de Patente US 2005/0123593 é direcionado a uma composição que compreende glicosaminoglicanos encapsulados em um sistema de distribuição lipossomal para administração intra-articular para o tratamento de osteoartrite.

[008] A Patente US 8,895,054 refere-se a métodos de lubrificação articular e/ou prevenção do desgaste da cartilagem, fazendo uso de lipossomas que consistem essencialmente em membranas fosfolipídicas com uma temperatura de transição de fase na faixa de cerca de 20 °C a cerca de 39 °C.

[009] Composições farmacêuticas comercialmente disponíveis para a prevenção e tratamento de osteoartrite, que são baseadas em ácido hialurônico como um ingrediente ativo, incluem, inter alia, Antalvisc®, Kartilage® e Kartilage® Cross. As referidas composições farmacêuticas incluem manitol, além do HA. Verificou-se que o manitol tem uma capacidade de reduzir a degradação de HA sob estresse oxidativo e, portanto, pode ser usado para aumentar significativamente o tempo de permanência intra-articular do HA injetado e melhorar a eficácia de viscossuplementação de injeções intra-articulares à base de HA (M. Rinaudo, B. Lardy, L. Grange e T. Conrozier, Polymers 2014, 6, 1948- 1957). Um estudo clínico comparando tanto a segurança quanto a eficácia de um viscossuplemento intraarticular feito de ácido hialurônico de peso molecular (MW) intermediário misturado com alta concentração de manitole um HA de alto MW (Bio-HA) sozinho em pacientes com osteoartrite do joelho revelou que o viscossuplemento contendo manitol não foi menos eficaz do que seu comparador Bio-HA, em termos de alívio da dor e melhoria funcional ao longo de seis meses, sem induzir mais efeitos colaterais (Conrozier, Thierry et al. The Knee, 2016, 23 (5), 842 - 848). O efeito do manitol sobre a eficácia de composições viscossuplementares à base de HA também foi estudado por Eymard et al., (Eymard F, Bossert M, Lecurieux R, Maillet B, Chevalier X, et al. (2016) Addition of Mannitol to Hyaluronic Acid may Shorten Viscosupplementmentation Onset of Action in Patients with Knee Osteoarthritis: Post-Hoc Analysis of A Double-blind, Controlled Trial. J Clin Exp Orthop 2: 21) e Conrozier, T. et al. (Role of high concentrations of mannitol on the stability of hyaluronan in an oxidative stress model induced by xanthine/xanthine oxidase Osteoarthritis and Cartilage, Volume 22, S478). Ferraccioli et al. mostraram que a iluminação ultravioleta do fluido sinovial poderia ser um método útil para a triagem do efeito de eliminação de radicais livres dos fármacos, já que induz uma queda de viscosidade devido à produção de radicais livres. A proteção da viscosidade do fluido sinovial humano foi mediada por superóxido dismutase, manitol e catalase (G.F. Ferraccioli, U. Ambanelli, P. Fietta, N. Giudicelli, C. Giori, Decrease of osteoarthritic synovial fluid viscosity by means of u.v. illumination: A method to evaluate the free radical scavenging action of drugs, Biochemical Pharmacology, 30, (13) 1981, 1805-1808).

[0010] O Pedido de Patente Internacional WO2012/001679 é direcionado a uma formulação farmacêutica injetável para a atenuação ou redução de irritação articular ou para a redução de piora da inflamação articular existente, formulada para injeção intra-articular, compreendendo um ingrediente poliol ativo, cujo ingrediente ativo poliol é xilitol. A eficácia do xilitol foi comparada com a eficácia de manitol e glicerol para a prevenção de irritação articular, e foi divulgado que uma solução de manitol ou glicerol não evitou irritação quando injetada por injeção intra-articular no joelho de um coelho.

[0011] O Pedido de Patente US 2014/0038917 é direcionado a uma formulação aquosa estéril injetável para administração no espaço intra-articular de uma articulação intra-articular de um indivíduo, sob a forma de um gel que compreende: ácido hialurônico ou um de seus sais, e um poliol, preferencialmente, sorbitol em uma concentração igual ou superior a 7mg/ml.

[0012] O Pedido de Patente Internacional WO2003/000191 refere-se a uma composição e método para tratar a artrite compreendendo um ou mais glicosaminoglicanos em combinação com um ou mais inibidores de hialuronidase, em que os inibidores de hialuronidase podem ser selecionados a partir de sulfato de heparano, sulfato de dextrano e sulfato de xilose, e em que o ácido hialurônico pode ser co-encapsulado com um inibidor de hialuronidase em lipossomas.

[0013] Sabe-se que as composições de HA injetável têm vários efeitos colaterais, tais como dificuldade de movimentação, dor ou rigidez muscular, dor nas articulações e inchaço ou vermelhidão nas articulações. Alguns dos efeitos colaterais do Antalvisc® incluem dor transitória e inchaço da articulação injetada após a injeção.

[0014] Permanece, portanto, uma necessidade não atendida de uma composição farmacêutica eficiente para a lubrificação articular, que forneça um efeito duradouro, ao mesmo tempo em que reduza a probabilidade de efeitos colaterais associados à administração intra- articular.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0015] A presente invenção fornece uma formulação lipossomal para introdução em articulações sinoviais para fornecer lubrificação a fim de reduzir a dor e irritação e melhorar ou restaurar a mobilidade articular. A formulação lipossomal é adaptada especificamente para distribuição intra- articular. A composição farmacêutica da presente invenção compreende lipossomas, como um ingrediente ativo, que compreendem membranas fosfolipídicas com uma temperatura de transição de fase que é ligeiramente inferior à temperatura fisiológica. Os lipossomas estão, portanto, na fase líquida-desordenada (LD) quando administrados à articulação sinovial. A composição farmacêutica compreende ainda um agente de tonicidade que é um poliol. O agente de tonicidade está sendo usado para reduzir a irritação local evitando choque osmótico no local da aplicação.

[0016] A presente invenção baseia-se em parte na descoberta surpreendente de que agentes de tonicidade não iônicos, que foram adicionados à composição lipossomal, proporcionaram lubrificação melhorada em comparação com um agente de tonicidade iônico. Em particular, a adição de manitol à formulação lipossomal melhorou a eficácia de lubrificação da composição, enquanto que o uso de cloreto de sódio resultou em diminuição da eficiência de lubrificação dos lipossomas. O efeito do manitol é ainda mais surpreendente em vista do fato de que as composições farmacêuticas não compreendem qualquer agente farmaceuticamente ativo adicional além dos fosfolipídios em si e, em particular, não contêm ácido hialurônico, cuja atividade é conhecida por ser potencializada pela adição de polióis. A adição de um poliol não iônico diferente, incluindo especificamente glicerol, também resultou na melhoria da capacidade de lubrificação da formulação lipossomal, em comparação com o uso de cloreto de sódio, embora de forma menos acentuada.

[0017] Assim, de acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um agente de tonicidade, compreendendo um poliol; e lipossomas compreendendo pelo menos uma membrana compreendendo pelo menos um fosfolipídio (PL) selecionado dentre um glicerofosfolipídio (GPL), o referido GPL tendo duas cadeias de hidrocarboneto C12C18, sendo elas iguais ou diferentes, e esfingomielina (SM) tendo uma cadeia de hidrocarboneto C12-C18, em que a pelo menos uma membrana tem uma temperatura de transição de fase na faixa de cerca de 20 °C a cerca de 39 °C; em que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um agente farmaceuticamente ativo adicional. A composição farmacêutica é útilna lubrificação das articulações de um mamífero com uma temperatura que está acima da temperatura de transição de fase. De acordo com algumas modalidades, o agente de tonicidade é não iônico. De acordo com outras modalidades, o poliol é selecionado dentre manitol e glicerol. De acordo com uma modalidade específica, o agente de tonicidade compreende manitol.

[0018] Em outro aspecto, fornece-se um método para lubrificar uma articulação de um mamífero, o método compreendendo: administrar em uma cavidade da articulação uma composição farmacêutica compreendendo um agente de tonicidade, compreendendo um poliol; e lipossomas compreendendo pelo menos uma membrana compreendendo pelo menos um fosfolipídio (PL) selecionado dentre um glicerofosfolipídio (GPL), o referido GPL tendo duas cadeias de hidrocarboneto C12C18, sendo elas iguais ou diferentes, e esfingomielina (SM) tendo uma cadeia de hidrocarboneto C12-C18, em que a pelo menos uma membrana tem uma temperatura de transição de fase na faixa de cerca de 20 °C a cerca de 39 °C; em que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um agente farmaceuticamente ativo adicional, em que a articulação tem uma temperatura articular que está acima da temperatura de transição de fase. De acordo com algumas modalidades, o agente de tonicidade é não iônico. De acordo com outras modalidades, o poliol é selecionado dentre manitol e glicerol. De acordo com uma modalidade específica, o agente de tonicidadecompreende manitol.

[0019] Em outro aspecto, fornece-se um método para o tratamento de dor ou irritação em uma articulação de um indivíduo tendo um distúrbio articular, o método compreendendo a lubrificação de uma articulação do referido indivíduo através da administração a uma cavidade da articulação, uma composição farmacêutica compreendendo um agente de tonicidade compreendendo um poliol; e lipossomas compreendendo pelo menos uma membrana compreendendo pelo menos um fosfolipídio (PL) selecionado dentre um glicerofosfolipídio (GPL), o referido GPL tendo duas cadeias de hidrocarboneto C12-C18, sendo elas iguais ou diferentes, e esfingomielina (SM) tendo uma cadeia de hidrocarboneto C12-C18, em que apelo menos uma membrana tem uma temperatura de transição de fase na faixa de cerca de 20 °C a cerca de 39 °C; em que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um agente farmaceuticamente ativo adicional, e em que a articulação tem uma temperatura articular que está acima da temperatura de transição de fase. De acordo com algumas modalidades, o agente de tonicidade é não iônico. De acordo com outras modalidades, o poliol é selecionado dentre manitol e glicerol. De acordocom uma modalidade específica, o agente de tonicidade compreende manitol.

[0020] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um agente de tonicidade, compreendendo um poliol; e lipossomas consistindo essencialmente em pelo menos uma membrana compreendendo pelo menos um fosfolipídio (PL) selecionado dentre um glicerofosfolipídio (GPL), o referido GPL tendo duas cadeias de hidrocarboneto C12-C18, sendo elas iguais ou diferentes, e esfingomielina (SM) tendo uma cadeia de hidrocarboneto C12-C18, em que a pelo menos uma membrana tem uma temperatura de transição de fase na faixa de cerca de 20 °C a cerca de 39 °C, para a preparação de uma composição farmacêutica para lubrificação das articulações de um mamífero com uma temperatura acima da referida temperatura de transição de fase, em que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um agente farmaceuticamente ativo adicional. De acordo com algumas modalidades, o agente de tonicidade é não iônico. De acordo com outras modalidades, o poliol é selecionado dentre manitol e glicerol. De acordo com uma modalidade específica, o agente de tonicidade compreende manitol.

[0021] Em algumas modalidades, o poliol não inclui xilitol.

[0022] Em algumas modalidades, o poliol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 5% (p/p) a cerca de 50% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o manitol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 20% (p/p) a cerca de 40% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o glicerol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 5% (p/p) a cerca de 25% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, os fosfolipídios estão presentes nacomposição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 50% (p/p) a cerca de 95% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica.

[0023] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um meio fluido em que os lipossomas são dispersos ou suspensos. Em outras modalidades, o poliol é dispersado ou dissolvido no referido meio de fluido. Em ainda outras modalidades, o manitol é dissolvido no referido meio de fluido. O meio fluido pode ser selecionado dentre tampão e água. Em certas modalidades, o referido tampão compreende um tampão de histidina ou salina tamponada com fosfato. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção. Em certas modalidades, o referido tampão compreende um tampão de histidina.

[0024] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de uma suspensão farmaceuticamente aceitável compreendendo lipossomas suspensos no meio fluido.

[0025] De acordo com algumas modalidades, a concentração do poliol dentro do lipossoma é essencialmente igual à concentração do poliol no meio fora do lipossoma.

[0026] Em algumas modalidades, o poliol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 0,05% (p/p) a cerca de 10% (p/p) do peso total da composição farmacêutica. Em outras modalidades, a porcentagem em peso do poliol varia de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 7% (p/p). Em ainda outras modalidades, a porcentagem em peso do poliol varia de cerca de 1% (p/p)a cerca de 5% (p/p).

[0027] Em algumas modalidades, o manitol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 7% (p/p) do peso total da composição farmacêutica. Em outras modalidades, a porcentagem em peso de manitol varia de cerca de 1% (p/p) a cerca de 7% (p/p).

[0028] Em algumas modalidades, o glicerol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 0,05% (p/p) a cerca de 5% (p/p) do peso total da composição farmacêutica. Em outras modalidades, a porcentagem em peso de glicerol varia de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p).

[0029] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem osmolalidade na faixa de cerca de 200 a cerca de 600 mOsm. Em certas modalidades, a composição farmacêutica tem osmolalidade de cerca de 300 mOsm. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica é isotônica.

[0030] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 5-8.

[0031] Em algumas modalidades, a razão de peso entre os lipossomas e o poliol varia de cerca de 15:1 a cerca de 1:1. Em outras modalidades, a razão de peso entre os lipossomas e o manitol varia de cerca de 10:1 a cerca de 1:1. Em modalidades adicionais, a razão de peso entre os lipossomas e o glicerol varia de cerca de 15:1 a cerca de 2:1.

[0032] De acordo com algumas modalidades, os lipossomas têm mais de uma membrana. Em certas tais modalidades, os lipossomas são vesículas multilamelares (MLV).

[0033] Em algumas modalidades, o GPL compreende duas cadeias de acila. Em outras modalidades, as referidas cadeias são selecionadas do grupo consistindo em cadeias de acila C14, C15, C16 e C18. Em certas modalidades, pelo menos uma das referidas cadeias de hidrocarboneto é uma cadeia de hidrocarboneto saturada. Em outras modalidades, as duas cadeias de hidrocarboneto são saturadas.

[0034] Em algumas modalidades, o PL é uma fosfatidilcolina (PC). Em outras modalidades, a pelo menos uma membrana compreende 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DMPC).

[0035] Em algumas modalidades, a pelo menos uma membrana compreende ainda uma PC selecionada do grupo consistindo em 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DPPC), 1,2-dipentadecanoil-sn-glicero- 3-fosfocolina (C15), 1,2-distearoil- sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC) e N- palmitoil-D-eritro-esfiningosilfosforilcolina (D- eritro C16). Em algumas modalidades, a porcentagem molar de DMPC na pelo menos uma membrana varia de cerca de 10% a cerca de 75%.

[0036] Em algumas modalidades, a pelo menos uma membrana compreende DMPC e DPPC. Em outras modalidades, a razão percentual molar de DMPC para DPPC está na faixa de cerca de 25:75 a cerca de 70:30. Em certas modalidades, a razão percentual molar de DMPC para DPPC é de cerca de 45:55.

[0037] Em algumas modalidades, a pelo menos uma membranacompreende DMPC e C15. Em outras modalidades, a razão percentualmolar de DMPC para C15 está na faixa de cerca de 25:75 a cerca de 45:55.

[0038] Em algumas modalidades, a pelo menos uma membrana compreende DMPC e DSPC. Em outras modalidades, a razão percentual molar de DMPC para DSPC é de cerca de 75:25.

[0039] Em algumas modalidades, a pelo menos uma membrana compreende DMPC e D-eritro C16. Em outras modalidades, a razão percentual molar de DMPC para D-eritro C16 está na faixa de cerca de 10:90 a cerca de 25:75.

[0040] Em algumas modalidades, a pelo menos uma membrana compreende C15.

[0041] A concentração total dos fosfolipídios na composição farmacêutica de acordo com algumas modalidades da invenção varia de cerca de 50 a cerca de 300 mM. Em certas modalidades, a concentração total dos fosfolipídios varia de cerca de 100 mM a cerca de 200 mM.

[0042] Em algumas modalidades, os fosfolipídios estão presentes na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 30% (p/p) do peso total da composição farmacêutica. Em outras modalidades, a porcentagem em pesodos fosfolipídios varia de cerca de 3% (p/p) a cerca de 30% (p/p).

[0043] Em algumas modalidades, os lipossomas têm um diâmetro médio entre cerca de 0,5 μm a cerca de 10 μm.

[0044] Em certas modalidades, a pelo menos uma membrana tem a temperatura de transição de fase de cerca de 30 °C a cerca de 35 °C.

[0045] Em algumas modalidades, a temperatura da articulação está na faixa de cerca de 1 - 15 °C acima da referida temperatura de transiçãode fase.

[0046] Em algumas modalidades atualmente preferenciais, a composição farmacêutica é essencialmente livre de ácido hialurônico.

[0047] Em certas modalidades, os lipossomas consistem essencialmente em pelo menos uma membrana compreendendo pelo menos um fosfolipídio (PL), conforme detalhado acima.

[0048] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende lipossomas de MLV cujas membranas consistem essencialmente em DMPC e DPPC; manitol; e tampão de histidina. Em outras modalidades, DMPC está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) do peso total da composição farmacêutica. Em ainda outras modalidades, DPPC está presente na composição farmacêutica a umaporcentagem em peso que varia de cerca de 2% (p/p) a cerca de 12% (p/p) do peso total da composição farmacêutica. Em ainda outras modalidades, omanitol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 1% (p/p) a cerca de 7% (p/p) do peso total da composição farmacêutica.

[0049] Em algumas modalidades, a lubrificação das articulações é para o tratamento de um distúrbio articular ou sintomas decorrentes deste. Em outras modalidades, o distúrbio articular é selecionado dogrupo que consiste em artrite, osteoartrite, osteoartrite em pacientes com artrite reumatoide, lesão traumática da articulação, articulação trancada, lesão esportiva, status pós-artrocentese, cirurgia artroscópica, cirurgia de articulação aberta e artroplastia. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é para a redução da dor na articulação do joelho em pacientes com osteoartrite.

[0050] Em algumas aplicações, a lubrificação é para impedir o desgaste articular.

[0051] De acordo com modalidades específicas, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica parenteral que compreende uma suspensão de lipossomas. A composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para administração por injeção intra-articular, administração artroscópica ou por administração cirúrgica. Cadapossibilidade representa uma modalidade separada da invenção.

[0052] A composição farmacêutica de acordo com as várias modalidades da invenção pode ser administrada a uma dose de cerca de 0,5 ml a cerca de 10 ml. Em outras modalidades, a composição farmacêutica é administrada a uma dose de cerca de 1 ml a cerca de 6 ml. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica é administrada a uma dose de cerca de 3 ml.

[0053] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende de cerca de 20 mg a cerca de 350 mg de manitol. Em uma determinada modalidade, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende cerca de 120 mg de manitol.

[0054] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg de fosfolipídios. Em algumas modalidades, uma unidade de dosagemda composição farmacêutica compreende de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg de DPPC. Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende de cerca de 40 mg a cerca de 300 mg de DMPC.

[0055] Outras modalidades e o escopo completo da aplicabilidade da presente invenção se tornarão evidentes a partir da descrição detalhada fornecida adiante. No entanto, deve ser entendido que a descrição detalhada e exemplos específicos, embora indiquem modalidades preferenciais da invenção, são dados somente a título de ilustração, já que várias alterações e modificações dentro do espírito e escopo da invenção se tornarão evidentes aos versados na técnica a partir desta descrição detalhada.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0056] A Figura 1 mostra termogramas de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) bruta de composições lipossomais isotônicas e hipotônicas compreendendo DMPC/DPPC.

[0057] A Figura 2 mostra termogramas de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) bruta de composições lipossomais isotônicas e hipotônicas compreendendo C15.

[0058] A Figura 3 é um gráfico de diagrama de barras mostrando a faixa de temperatura de transição de fase de SO para LD de lipossomas compreendendo diferentes misturas de fosfolipídios avaliadas a partir de varreduras de DSC. A área cinza indica a faixa de temperatura de 20 °C - 39 °C.

[0059] A Figura 4 mostra perfis de pinos de cartilagem antes e após o teste de desgaste em líquido à base de proteína. A posição do osso subcondral aparente é marcada pela seta. A escala não mostra a altura efetiva, já que os perfis são deslocados para melhor visibilidade.

[0060] As Figuras 5A-5B mostram imagens ópticas do pino de cartilagem #9 antes (Figura 5A) e 12 horas após (Figura 5B) o teste de desgaste em líquido à base de proteína. Além do anel de cartilagem externo, o osso subcondral apareceu onde a cartilagem foi desgastada (indicada pela seta).

[0061] A Figura 6 mostra perfis de pinos de cartilagem antes e após o teste de desgaste na composição lipossomal. A escala não mostra a altura efetiva, já que os perfis são deslocados para melhor visibilidade.

[0062] As Figuras 7A-7B mostram imagens ópticas do pino de cartilagem #14 antes (Figura 7A) e 6 horas após (Figura 7B) o teste de desgaste na composição lipossomal.

[0063] As Figuras 8A-8B mostram imagens ópticas do pino de cartilagem #17 antes (Figura 8A) e 12 horas após (Figura 8B) o teste de desgaste na composição lipossomal.

[0064] As Figuras 9A-9B mostram uma comparação gráfica da perda de massa (Figura 9A) e perda de altura (Figura 9B) da composiçãoà base de proteína vs. a lipossomal. As barras de erro são uma estimativa aproximada da precisão da medição.

[0065] As Figuras 10A-10B mostrar os perfis das superfícies de cartilagem antes e após o teste de desgaste no líquido à base de proteína (Figura 10A) e na composição lipossomal (Figura 10B).

[0066] A Figura 11 mostra os parâmetros de rugosidade Ra (•), Rk (♦), Rpk (▲) e Rvk (▼ ▼), antes (t=0) e após o teste de desgaste (6h e 12h) para os pinos 13 a 18 testados na composição lipossomal, em que Ra é um desvio médio aritmético do perfil de rugosidade e Rk éprofundidade da rugosidade do núcleo (profundidade de rugosidade excluindo o valor do pico mais alto (Rpk) e do vale mais baixo (Rvk)).

DESCRIÇÃO DETALHADA DE ALGUMAS MODALIDADES

[0067] A presente invenção fornece uma formulação lipossomal para uso na lubrificação das articulações de mamíferos, a referida lubrificação fornecendo redução da dor e irritação e permitindo melhorar ou restaurar a mobilidade articular e reduzir o desgaste da articulação. Acomposição farmacêutica pode ainda ser usada para o tratamento, gerenciamento ou prevenção de um distúrbio ou condição articular. A composição farmacêutica de acordo com os princípios da invenção é baseada em uma composição lipossomal, tendo uma temperatura de transição de fase definida das membranas de lipossomas, estando a referida temperatura abaixo da temperatura da articulação.

[0068] O termo "temperatura de transição de fase", conforme usado neste documento, refere-se, em algumas modalidades, a uma temperatura na qual ocorre a transição de fase do lipossoma de sólido ordenado (SO) para líquido desordenado (LD). A temperatura de transição de fase dos lipossomas pode ser avaliada por Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC). Vários parâmetros do termograma de DSC que podemser examinados para avaliar a temperatura de transição de fase incluem Ton, que representa a temperatura em que a transição de fase de SO-LD é iniciada e Toff, que representa a temperatura em que a transição de fase de SO-LD termina durante as varreduras de aquecimento, e Tp e Tm, que representam a temperatura na qual a máxima alteração na capacidade de calor durante a pré- transição (Tp) e a transição principal (Tm) ocorrem,respectivamente.

[0069] Lipossomas de vesículas multilamelares compostos por várias PCs, com duas cadeias de hidrocarboneto C12-C16, mostraram-se anteriormente como lubrificantes de cartilagem e redutores de desgaste eficazes a uma temperatura ligeiramente acima (por exemplo, cerca de1 °C, 2 °C, 3 °C, 5 °C, 8 °C, 11 °C e às vezes até cerca de 15 °C) da temperatura de transição de fase de SO-para-LD (conforme detalhado na Patente US 8,895,054, cujo conteúdo é incorporado neste documento por referência em sua totalidade). As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem ainda um agente de tonicidade não iônico, que aumenta a osmolaridade da composição.

[0070] Surpreendentemente, verificou-se que a eficiência de lubrificação da composição farmacêutica compreendendo um poliol nãoi ônico foi significativamente maior em comparação com uma composição farmacêutica compreendendo um agente de tonicidade iônico e, em particular, sal de cloreto de sódio. O efeito positivo dos polióis em comparação com cloreto de sódio foi totalmente não previsto, já que a composição farmacêutica da invenção não é baseada em ácido hialurônico, cuja atividade é conhecida por ser potencializada pela adição de polióis.

[0071] Os inventores mostraram ainda que a adição de manitol não alterou a temperatura de transição de fase das membranas lipossomas. Sem desejar estar vinculado pela teoria ou mecanismo de ação, pode-se presumir que o efeito surpreendente da adição de poliol não está diretamente relacionado à temperatura de transição de fase do lipossoma, que foi relatada anteriormente como sendo o recurso essencial que proporciona a capacidade de lubrificação dos mesmos.

[0072] Assim, de acordo com um aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um agente de tonicidade, compreendendo um poliol; e um lipossoma compreendendo pelo menos um fosfolipídio (PL) selecionado a partir de glicerofosfolipídio (GPL) ou esfingolipídio (SPL) e tendo uma temperatura de transição de fase na faixa de cerca de 20 °C a cerca de 39 °C, em que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um agente farmaceuticamente ativo adicional. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para usona lubrificação das articulações de um mamífero.

[0073] Em outro aspecto, é fornecido um método para lubrificar uma articulação de um mamífero, o método compreendendo: administrar em uma cavidade da articulação uma composição farmacêutica compreendendo: um agente de tonicidade, compreendendo um poliol; e uml ipossoma compreendendo pelo menos um fosfolipídio (PL) selecionado dentre glicerofosfolipídio (GPL) ou esfingolipídio (SPL) tendo uma temperatura de transição de fase na faixa de cerca de 20 °C a cerca de 39 °C, em que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um agente farmaceuticamente ativo adicional.

[0074] Em outro aspecto, fornece-se um método para o tratamento de dor ou irritação em uma articulação de um indivíduo tendo um distúrbio articular, o método compreendendo a lubrificação de uma articulação do referido indivíduo através da administração em uma cavidade da articulação, uma composição farmacêutica compreendendo: um agente de tonicidade, compreendendo um poliol; e um lipossoma que compreende pelo menos um fosfolipídio (PL) selecionado dentre glicerofosfolipídio (GPL)ou esfingolipídio (SPL) que tem uma temperatura de transição de fase na faixa de cerca de 20 °C a cerca de 39 °C, em que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um agente farmaceuticamente ativo adicional.

[0075] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um agente de tonicidade, compreendendo um poliol e um lipossoma que compreende pelo menos um fosfolipídio (PL) selecionado dentre glicerofosfolipídio (GPL) ou esfingolipídio (SPL) com uma temperatura de transição de fase na faixa de cerca de 20 °C a cerca de 39 °C, para a preparação de uma composição farmacêutica para lubrificação das articulações de um mamífero, em que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um agente farmaceuticamente ativo adicional.

[0076] O termo "agente de tonicidade", conforme usado neste documento, refere-se, em algumas modalidades, a um agente de tonicidade adequado para uso em composições farmacêuticas para injeção intra-articular.

[0077] Em algumas modalidades, o agente de tonicidade é não iônico. Em algumas modalidades, o poliol é um poliol linear. Em algumas modalidades, o poliol é um poliol cíclico. Exemplos não limitantes de polióis não iônicos adequados para uso na composição farmacêutica da invenção incluem manitol, glicerol, dextrose, lactose e trealose.

[0078] Em algumas modalidades atualmente preferenciais, o poliol é manitol. O manitol é um excipiente bem conhecido e de baixo custo,frequentemente usado por formuladores em vários tipos de composições farmacêuticas. Conforme mencionado acima, o manitol foi usado em combinação com ácido hialurônico em composições farmacêuticas para a lubrificação articular. O manitol também foi relatado como sendo útil na criopreservação de lipossomas (Talsma H, van Steenbergen MJ, Salemink PJ, Crommelin DJ, Pharm Res. 1991, 8 (8):1021-6).

[0079] Em algumas modalidades, o agente de tonicidade compreende glicerol.

[0080] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma combinação de polióis, isto é, uma combinação de manitol e glicerol. A composição farmacêutica pode incluir ainda uma combinação de um poliol com um agente de tonicidade adicional.

[0081] Em algumas modalidades, o poliol não inclui xilitol.

[0082] Deve-se enfatizar que de acordo com algumas modalidades atualmente preferenciais, o agente de tonicidade não está encapsulado dentro dos lipossomas. O termo "encapsulado", conforme usado neste documento, refere-se, em algumas modalidades, à concentração do agente de tonicidade dentro do lipossoma sendosubstancialmente maior do que no meio fora do lipossoma. O termo "dentro do lipossoma" deve ser entendido como englobando pelo menos uma fase aquosa interna do lipossoma. O termo "concentração" pode incluirconcentração osmótica. O termo "substancialmente maior", conforme usado neste documento, refere-se em algumas modalidades à diferença na concentração de pelo menos cerca de 90%. Em algumas modalidades, o poliol não é encapsulado dentro dos lipossomas. Em outras modalidades, o manitol não está encapsulado dentro dos lipossomas. Em modalidadesadicionais, o glicerol não está encapsulado dentro dos lipossomas.

[0083]De acordo com outras modalidades, a concentração do agente de tonicidade dentro do lipossoma é essencialmente igual àconcentração do agente de tonicidade no meio fora do lipossoma. O termo"essencialmente igual", conforme usado neste documento, refere-se em algumas modalidades, à diferença na concentração de menos do que cercade 15%. Em outras modalidades, o termo "essencialmente igual" refere-seà diferença na concentração de menos do que cerca de 10%, menos doque cerca de 5%, menos do que cerca de 2,5%, ou menos do que cerca de 1%. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.

[0084]De acordo com outras modalidades, a concentração do poliol dentro do lipossoma é essencialmente igual à concentração do poliol no meio fora do lipossoma. De acordo com outras modalidades, aconcentração de manitol dentro do lipossoma é essencialmente igual àconcentração de manitol no meio fora do lipossoma. De acordo com outrasmodalidades, a concentração do glicerol dentro do lipossoma é essencialmente igual à concentração de glicerol no meio fora do lipossoma.

[0085] Em algumas modalidades, os lipossomas não são liofilizados. Em outras modalidades, os lipossomas não são liofilizados e/ou descongelados antes da administração à articulação.

[0086] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um meio fluido. Em algumas modalidades, os lipossomas são dispersos ou suspensos no referido meio fluido. Em outras modalidades, o agente de tonicidade é dissolvido ou dispersado no referido meio fluido. Em outras modalidades, manitol ou glicerol são dissolvidos no referido meio fluido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está em uma forma de uma suspensão farmaceuticamente aceitável compreendendo lipossomas suspensos no meio fluido.

[0087] É fornecida ainda uma suspensão farmaceuticamente aceitável que compreende a composição farmacêutica de acordo com as várias modalidades acima e que compreende ainda um meio fluido.

[0088] Em algumas modalidades, o poliol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 5% (p/p) a cerca de 50% (p/p), ou de cerca de 10% (p/p) a cerca de 40%(p/p) do peso seco da composição farmacêutica. Em determinadas modalidades, o poliol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso de cerca de 30% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica. Em modalidades adicionais, o poliol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso de cerca de 15% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica.

[0089] Em algumas modalidades, o manitol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 10% (p/p) a cerca de 50% (p/p), ou de cerca de 20% (p/p) a cerca de 50% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica. Em outras modalidades, o manitol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso de cerca de 30% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica.

[0090] Em algumas modalidades, o glicerol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 5% (p/p) a cerca de 35% (p/p), ou de cerca de 5% (p/p) a cerca de 25% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica. Em outras modalidades, o glicerol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso de cerca de 15% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica.

[0091] Em algumas modalidades, os fosfolipídios que formam os lipossomas estão presentes na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 50% (p/p) a cerca de 95% (p/p), ou de cerca de 60% (p/p) a cerca de 85% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica. Em outras modalidades, os fosfolipídios estão presentes na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso de cerca de 70% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica. Em outras modalidades, os fosfolipídios estão presentes na composição farmacêuticaa uma porcentagem em peso de cerca de 85% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica.

[0092] O termo "peso seco", conforme usado neste documento, refere-se em algumas modalidades, ao peso de uma composição farmacêutica, que não inclui um meio fluido. Em outras modalidades, o termo "peso seco" refere-se ao peso de uma composição farmacêutica, quenão inclui água.

[0093] Em algumas modalidades, as composições desta invenção são farmaceuticamente aceitáveis. O termo "farmaceuticamente aceitável", conforme usado neste documento, refere-se em algumas modalidades a qualquer formulação que é segura e fornece a distribuição apropriada para a via de administração desejada de uma quantidade eficaz do ingrediente ativo para uso na presente invenção. Este termo refere-seao uso de formulações tamponadas também, em que o pH é mantido a um valor desejado em particular, que varia de pH 4,0 a pH 9,0, de acordo coma estabilidade dos compostos e via de administração.

[0094] O meio fluido pode ser, portanto, selecionado dentre solução tampão, água e sal. Em algumas modalidades, o meio de fluido compreende tampão. Em certas modalidades, o referido tampão compreende um tampão de histidina ou salina tamponada com fosfato. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção. A concentração de histidina pode variar de cerca de 0,5 mg/ml a cerca de 10 mg/ml. Em certas modalidades, a concentração de histidina é de cerca de 2mg/ml. Em algumas modalidades, a concentração de histidina varia de cerca de 1 mM a cerca de 50 mM. Em certas modalidades, a concentração de histidina é de cerca de 10 mM. A histidina pode estar presente na composição sob a forma de um sal clorídrico ou de acetato dissolvido. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda traços de ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico.

[0095] O pH da composição farmacêutica pode variar entre cerca de 5 a cerca de 8. Em algumas modalidades, o pH varia entre cerca de 6 e cerca de 7. Em certas modalidades, o pH da composição farmacêutica é de cerca de 6,5.

[0096] Em algumas modalidades, a concentração do poliol na composição farmacêutica varia de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/ml. Em outras modalidades, a concentração do poliol varia de cerca de 1 a cercade 70 mg/ml. Em ainda outras modalidades, a concentração do poliol varia de cerca de 2,5 a cerca de 60 mg/ml. Em ainda outras modalidades, a concentração do poliol varia de cerca de 5 a cerca de 50 mg/ml. Em ainda outras modalidades, a concentração do poliol varia de cerca de 30 a cerca de 50 mg/ml. Em certas modalidades, a concentração do poliol varia de cerca de 5 a cerca de 30 mg/ml.

[0097] Em algumas modalidades, a concentração de manitol nacomposição farmacêutica varia de cerca de 1 mg/ml a cerca de 70 mg/ml. Em outras modalidades, a concentração de manitol varia de cerca de 10mg/ml a cerca de 70 mg/ml. Em ainda outras modalidades, a concentraçãode manitol varia de cerca de 10 mg/ml a cerca de 50 mg/ml. Em certasmodalidades, a concentração de manitol é de cerca de 40 mg/ml. Emmodalidades adicionais, a concentração de manitol é de cerca de 20 mg/ml.

[0098] Em algumas modalidades, a concentração de glicerol na composição farmacêutica varia de cerca de 0,5 mg/ml a cerca de 50 mg/ml. Em outras modalidades, a concentração de glicerol varia de cerca de 1mg/ml a cerca de 40 mg/ml. Em ainda outras modalidades, a concentraçãode glicerol varia de cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml. Em certasmodalidades, a concentração de glicerol é de cerca de 20 mg/ml. Emmodalidades adicionais, a concentração de glicerol é de cerca de 10 mg/ml.

[0099] Em algumas modalidades, a concentração de poliol na composição farmacêutica varia de cerca de 50 a cerca de 500 mM. Em outras modalidades, a concentração de poliol varia de cerca de 100 a cercade 400 mM. Em ainda outras modalidades, a concentração de poliol variade cerca de 200 a cerca de 300 mM. O poliol pode ser selecionado dentre manitol e glicerol.

[00100] Em algumas modalidades, o poliol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 0,05% (p/p) a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 7% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), ou de cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p) do peso total da composição farmacêutica. Em certas modalidades, a porcentagem em peso do poliol é de cerca de 4% (p/p). Em modalidades adicionais, a porcentagem em peso do poliol é de cerca de2% (p/p).

[00101] Em algumas modalidades, o manitol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 7% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), ou de cerca de 1% (p/p) a cerca de 7% (p/p) do peso total dacomposição farmacêutica. Em certas modalidades, a porcentagem em pesode manitol é de cerca de 4% (p/p).

[00102] Em algumas modalidades, o glicerol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 0,05% (p/p) a cerca de 5% (p/p), ou de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 5% (p/p) do peso total da composição farmacêutica. Em certas modalidades, a porcentagem em peso de glicerol é de cerca de 2% (p/p).

[00103] O termo "peso total", conforme usado neste documento, refere-se em algumas modalidades ao peso da composição farmacêutica que compreende o meio fluido. Em outras modalidades, o termo "peso total" refere-se ao peso da suspensão farmaceuticamente aceitável.

[00104] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica tem osmolalidade na faixa de cerca de 200 a cerca de 600 mOsm. Em outras modalidades, a composição farmacêutica tem osmolalidade na faixa de cerca de 250 a cerca de 500 mOsm. Em outras modalidades, a composição farmacêutica tem osmolalidade na faixa de cerca de 250 a cerca de 400 mOsm. Em certas modalidades, a composição farmacêutica tem osmolalidade de cerca de 300 mOsm. Em determinadas modalidades,a composição farmacêutica é isotônica.

[00105] Em algumas modalidades, a razão de peso entre os lipossomas e o poliol varia de cerca de 30:1 a cerca de 1:2. Em outras modalidades, a razão de peso entre os lipossomas e o poliol varia de cerca de 15:1 a cerca de 2:1. Em ainda outras modalidades, a razão de pesoentre os lipossomas e o poliol varia de cerca de 10:1 a cerca de 2:1. Em outras modalidades adicionais, a razão de peso entre os lipossomas e o poliol varia de cerca de 6:1 a cerca de 2:1. Em modalidades adicionais, a razão de peso entre os lipossomas e o poliol varia de cerca de 10:1 a cerca de 6:1.

[00106] Em algumas modalidades, a razão de peso entre os lipossomas e o manitol varia de cerca de 10:1 a cerca de 1:1. Em outras modalidades, a razão de peso entre os lipossomas e o manitol varia de cerca de 6:1 a cerca de 2:1. Em certas modalidades, a razão de peso entre os lipossomas e o manitol é de cerca de 4:1.

[00107] Em algumas modalidades, a razão de peso entre oslipossomas e o glicerol varia de cerca de 15:1 a cerca de 2:1. Em outrasmodalidades, a razão de peso entre os lipossomas e o glicerol varia decerca de 12:1 a cerca de 2:1. Em ainda outras modalidades, a razão depeso entre os lipossomas e o glicerol varia de cerca de 10:1 a cerca de 6:1.

[00108] Em algumas modalidades, o pH da composição farmacêutica pode ser ajustado pelo uso de um ácido inorgânico ou base.Os exemplos não limitantes de bases inorgânicas adequadas incluem hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção.

[00109] De acordo com algumas modalidades da invenção, o GPL compreende um grupo polar de fosfocolina (fosfatidilcolina, lipídio à base de PC) ou um grupo polar de fosfoglicerol (fosfatidilglicerol, lipídio à base de PG), e o SPL é uma ceramida (N-acil esfingosina carregando um grupo polar de fosfocolina, também referido como N-acil esfingosina- fosfocolina (lipídio à base de SM).

[00110] PCs e SMs são fosfolipídios zwitteriônicos com colina catiônica e frações de fosfato de diéster aniônico (constituindo o grupopolar de fosfocolina). A parte hidrofóbica da PC e PG inclui 2 cadeias de hidrocarboneto (por exemplo, acilas e alquilas). A SM também tem duas cadeias hidrocarbonetos hidrofóbicas, das quais uma é a cadeia da base esfingoidal em si e a outra é a cadeia N-acila. PC, SM e PG, em que as cadeias de hidrocarboneto estão acima de 12 átomos de carbono, sãotodos de forma cilíndrica já que seu parâmetro de empacotamento está na faixa de 0,74-1,0. Eles formam os amidos de lipídio que se tornam altamente hidratados e vesiculados para formar vesículas de lipídio (lipossomas) acima da temperatura de transição de fase de SO para LD. Osblocos de tinta de lipossomas de PC e PG podem estar em uma fase ordenada sólida (SO), ou em um líquido desordenado (LD). A transformação entre as fases de SO para LD envolve uma transição de fase de primeira ordem endotérmica referida como a transição de fase principal. Tm é a temperatura na qual a alteração máxima na capacidade calorífica durante a transição de fase de SO para LD ocorre. Tm e a faixa de temperatura da transição de fase de SO para LD dos PLs depende, inter alia, da composição de cadeia de hidrocarboneto PL. Na fase LD (mas não na fase SO), o grupo polar carregado de fosfocolina e fosfoglicerol é altamente hidratado.

[00111] Em algumas modalidades, o termo "temperatura de transição de fase" refere-se à Tm. Em outras modalidades, o termo "temperatura de transição de fase" refere-se à faixa de temperatura da transição de fase de SO para LD.

[00112] Observa-se ainda que PGs e SMs têm Tm que são semelhantes àquela da PC correspondente (o mesmo comprimento da(s) cadeia(s) de hidrocarboneto substituinte(s)). Por exemplo, a Tm de 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3- fosforilglicerol (DMPG) é idêntico ao da DMPC, ou seja, 23 °C, e a do 1,2-dipalmitoil- sn-glicero-3-fosforilglicerol (DPPG) ou N- palmitoil SM é idêntica à da DPPC, ou seja, 41 °C. Assim, embora osseguintes exemplos façam uso principalmente de lipídios à base de PC, o PL de acordo com a invenção também pode ser um lipídio à base de PG ouSM.

[00113] De acordo com os princípios da invenção, uma mistura de duas ou mais PLs (por exemplo, duas PCs diferentes, uma PC com PG, dois PGs diferentes, dois SM, uma PC ou PG com SM, etc.) pode ser usada, desde que a mistura formada esteja em um estado LD, quando in situ (por exemplo, na região articular de uma articulação saudável ou disfuncional).

[00114] Em algumas modalidades particulares, o lipossoma compreende uma PC. Em outras modalidades particulares, o lipossoma compreende uma combinação de duas PCs diferentes. Em outrasmodalidades particulares, o lipossoma compreende uma combinação de uma PC e SM.

[00115] Em algumas modalidades, os lipossomas são caracterizados por compreenderem pelo menos uma membrana compreendendo pelo menos um fosfolipídio (PL) selecionado dentre um glicerofosfolipídio (GPL) tendo duas, sendo elas iguais ou diferentes, cadeias de hidrocarboneto C12-C18 e um esfingolipídio (SPL) com uma cadeia de hidrocarboneto C12-C18. A temperatura de transição de fase em que a transição de sólido ordenado (SO) para líquido desordenado (LD) ocorre, está dentro de uma faixa de temperatura de cerca de 20 °C a cerca de 39 °C. Os lipossomas são usados para lubrificar as articulações que têm uma temperatura articular que é maior do que a temperatura de transição de fase. Consequentemente, os lipossomas estão em uma fase de LD dentro da articulação.

[00116] Observa-se que as condições acima são cumulativas, ou seja, a seleção de PL (ou um único PL ou uma combinação de PL com PLs adicionais) contidas no lipossoma é de modo que o lipossoma terá temperatura de transição de fase de SO-LD entre cerca de 20 °C a cerca de 39 °C.

[00117] O GPL ou SPL pode ter cadeia de hidrocarboneto C12 a C18 de alquila, alquenil ou acila. No caso de GPL, as duas cadeias podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, o GLP tem cadeias de hidrocarboneto C12-C16. Em modalidades adicionais, o SPL tem cadeias de hidrocarboneto C12-C16.

[00118] Uma modalidade particular diz respeito à composiçãofarmacêutica que compreende lipossomas tendo GPL ou SPL com pelo menos uma cadeia de acila C14. Outra modalidade particular diz respeito à composição farmacêutica que compreende lipossomas tendo GPL ou SPL com pelo menos uma cadeia de acila C15. Ainda outra modalidade particular refere-se à composição farmacêutica compreendendo GPLs com pelo menos uma dentre as cadeias de acila C14, C15, C16e C18. Ainda outra modalidade particular diz respeito à composição farmacêutica que compreende lipossomas tendo SPL com uma cadeia de acila C16. Modalidades adicionais referem-se à composição farmacêutica compreendendo uma combinação de qualquer um dos lipossomas acima.

[00119] Em algumas modalidades, pelo menos uma cadeia hidrofóbica C12-C18 ou C12-C16 é saturada. Em outras modalidades, ambas as cadeias hidrofóbicas C12-C18 e C12-C16 são saturadas.

[00120] Em uma modalidade, as referidas cadeias hidrofóbicas C12-C18 ou C12-C16 não são saturadas.

[00121] Exemplos não limitantes dos fosfolipídios que podem estar presentes no lipossoma de acordo com os princípios da invenção incluem 1,2- dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC, Tm ~24 °C); 1,2- dipalmitoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DPPC, Tm 41,4 °C); 1,2- dipentadecanoil--sn-glicero-3-fosfocolina (C15, Tm 33,0 °C); 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), Tm 55 °C); e N-palmitoil- D-eritro- esfingosilfosforilcolina (D-eritro C16, Tm 41,0 °C). Os valores de Tm de vários lipídios à base de PC podem ser encontrados em "Thermotropic Phase Transitions of Pure Lipids in Model Membranes and Their Modifications by Membrane Proteins", John R. Silvius, Lipid-Protein Interactions, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 1982, e também na Lipid Thermotropic Phase Transition Data Base - LIPIDAT e em Marsh (1990).

[00122] De acordo com algumas modalidades, ao usar uma mistura de dois ou mais PLs, a razão molar entre os mesmos é projetadade tal modo que a Tm da combinação fornece um lipossoma na fase de LD quando a composição farmacêutica é administrada à articulação. Em outrasmodalidades, a razão molar é escolhida para fornecer um lipossoma com uma temperatura de transição de fase na faixa de cerca de 20 °C a cerca de 39 °C.

[00123] Em algumas modalidades, o lipossoma compreende DMPC. Em outras modalidades, o lipossoma consiste essencialmente em DMPC. Em ainda outras modalidades, a pelo menos uma membrana do lipossoma consiste essencialmente em DMPC. Em modalidades adicionais, o lipossoma consistindo essencialmente em DMPC inclui um agente de tonicidade com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração do agente de tonicidade no meio fora do lipossoma. Em outras modalidades, o lipossoma consistindo essencialmente em DMPC inclui um poliol com uma concentração dentrodo lipossoma que é essencialmente igual à concentração do poliol no meio fora do lipossoma. Em ainda outras modalidades, o lipossoma consistindo essencialmente em DMPC inclui manitol com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração de manitol no meio fora do lipossoma.

[00124] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um lipossoma que compreende uma combinação de DMPC e uma PC adicional. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um lipossoma que compreende uma combinação de DMPC e um SPM.

[00125] Em algumas modalidades, a porcentagem molar de DMPC na membrana lipossoma varia de cerca de 5% a cerca de 100%. Emoutras modalidades, a porcentagem molar de DMPC na membrana lipossoma varia de cerca de 5% a cerca de 80%. Em outras modalidades, a porcentagem molar de DMPC na membrana lipossoma varia de cerca de 10% a cerca de 75%, de cerca de 15% a cerca de 70%, de cerca de 20% a cerca de 65%, de cerca de 25% a cerca de 60%, de cerca de 30% a cerca de 55%, de cerca de 35% a cerca de 50%, de cerca de 5% a cerca de 15%, de cerca de 20% a cerca de 30%, de cerca de 5% a cerca de 30%, de cerca de 40% a cerca de 50%, ou de cerca de 70% a cerca de 80%. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção. Em algumas modalidades exemplares, a porcentagem molar de DMPC na membrana lipossoma é de cerca de 10%. Em outras modalidades exemplares, a porcentagem molar de DMPC na membrana lipossoma é de cerca de 25%. Em outras modalidades exemplares, a porcentagem molarde DMPC na membrana lipossoma é de cerca de 45%. Em modalidades exemplares adicionais, a porcentagem molar de DMPC na membrana lipossoma é cerca de 75%.

[00126] Em algumas modalidades, o lipossoma compreende umacombinação de DMPC e DPPC. Em outras modalidades, o lipossoma consiste essencialmente em DMPC e DPPC. Em ainda outras modalidades, a pelo menos uma membrana do lipossoma consiste essencialmente em DMPC e DPPC. Em modalidades adicionais, o lipossoma consistindo essencialmente em DMPC e DPPC inclui um agente de tonicidade com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração do agente de tonicidade no meio fora do lipossoma. Em outras modalidades, o lipossoma consistindo essencialmente em DMPC e DPPC inclui um poliol com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração do poliol no meio fora do lipossoma. Em outras modalidades, o lipossoma consistindo essencialmente em DMPC e DPPC inclui manitol com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração de manitol no meio fora do lipossoma.

[00127] Em algumas modalidades, a razão percentual molar de DMPC para DPPC está na faixa de cerca de 25:75 a cerca de 70:30. Em outras modalidades, a razão percentual molar de DMPC para DPPC está na faixa de cerca de 30:70 a cerca de 65:25, de cerca de 35:65 a cerca de 60:30, ou de cerca de 40:60 a cerca de 55:45. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção. Em certas modalidades, a razão percentual molar de DMPC para DPPC é de cerca de45:55. Em modalidades adicionais, a razão percentual molar de DMPC paraDPPC é de cerca de 25:75.

[00128] Em algumas modalidades, a temperatura de transição de fase do lipossoma compreendendo uma combinação de DMPC e DPPC varia entre cerca de 33 °C a cerca de 37 °C.

[00129] Em algumas modalidades, o lipossoma compreende umacombinação de DMPC e C15. Em outras modalidades, o lipossoma consiste essencialmente em DMPC e C15. Em ainda outras modalidades, a pelo menos uma membrana do lipossoma consiste essencialmente emDMPC e C15. Em modalidades adicionais, o lipossoma consistindo essencialmente em DMPC e C15 inclui um agente de tonicidade com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração do agente de tonicidade no meio fora do lipossoma. Em outras modalidades, o lipossoma consistindo essencialmente em DMPC e C15 inclui um poliol com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração do poliol no meio fora do lipossoma. Em ainda outras modalidades, o lipossoma consistindo essencialmente em DMPC e C15 inclui manitol com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração de manitol no meio fora do lipossoma.

[00130] Em algumas modalidades, a razão percentual molar de DMPC para C15 está na faixa de cerca de 15:85 a cerca de 55:45. Em outras modalidades, a razão percentual molar de DMPC para C15 está na faixa de cerca de 25:75 a cerca de 45:55. Em certas modalidades, a razão percentual molar de DMPC para C15 é de cerca de 45:55. Em modalidadesadicionais, a razão percentual molar de DMPC para C15 é de cerca de 25:75.

[00131] Em algumas modalidades, a temperatura de transição de fase do lipossoma compreendendo uma combinação de DMPC e C15 varia entre cerca de 29 °C a cerca de 31 °C.

[00132] Em algumas modalidades, a pelo menos uma membrana compreende DMPC e DSPC. Em outras modalidades, o lipossoma consisteessencialmente em DMPC e DSPC. Em ainda outras modalidades, a pelo menos uma membrana do lipossoma consiste essencialmente em DMPC e DSPC. Em modalidades adicionais, o lipossoma consistindo essencialmente em DMPC e DSPC inclui um agente de tonicidade com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração do agente de tonicidade no meio fora do lipossoma. Em outras modalidades, o lipossoma consistindo essencialmente em DMPC e DSPC inclui um poliol com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração do poliol no meio fora do lipossoma. Em outras modalidades, o lipossoma consistindo essencialmente em DMPC e DSPC inclui manitol com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração de manitol no meio fora do lipossoma.

[00133] Em algumas modalidades, a razão percentual molar de DMPC para DSPC é de cerca de 75:25.

[00134] Em algumas modalidades, a temperatura de transição de fase do lipossoma compreendendo uma combinação de DMPC e DSPC é de cerca de 27 °C.

[00135] Em algumas modalidades, o lipossoma compreende umacombinação de DMPC e D-eritro C16. Em outras modalidades, o lipossoma consiste essencialmente em DMPC e D-eritro C16. Em ainda outras modalidades, a pelo menos uma membrana do lipossoma consiste essencialmente em DMPC e D-eritro C16. Em modalidades adicionais, o lipossoma consiste essencialmente em DMPC e D-eritro C16 inclui um agente de tonicidade com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração do agente de tonicidade no meio fora do lipossoma. Em outras modalidades, o lipossoma consiste essencialmente em DMPC e D-eritro C16 inclui um poliol com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração do poliol no meio fora do lipossoma. Em ainda outras modalidades, o lipossoma consiste essencialmente em DMPC e D-eritro C16 inclui manitol com uma concentração dentro do lipossoma que éessencialmente igual à concentração de manitol no meio fora do lipossoma.

[00136] Em algumas modalidades, a razão percentual molar de DMPC para D-eritro C16 está na faixa de cerca de 5:95 a cerca de 50:50. Em outras modalidades, a razão percentual molar de DMPC para D-eritro C16 está na faixa de cerca de 10:90 a cerca de 45:55, de cerca de 10:90 acerca de 40:60, de cerca de 10:90 a cerca de 35:65, de cerca de 10:90 acerca de 30:70, ou de cerca de 10:90 a cerca de 25:75. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção. Em algumasmodalidades, a razão percentual molar de DMPC para D-eritro C16 está nafaixa de cerca de 5:95 a cerca de 50:50. Em algumas modalidades exemplares, a razão percentual molar de DMPC para D-eritro C16 é decerca de 10:90. Em outras modalidades exemplares, a razão percentual molar de DMPC para D-eritro C16 é de cerca de 25:75.

[00137] Em algumas modalidades, a temperatura de transição de fase do lipossoma compreendendo uma combinação de DMPC e D-eritro C16 varia entre cerca de 27 °C e 32 °C.

[00138] Em algumas modalidades, o lipossoma compreende C15. Em outras modalidades, o lipossoma consiste essencialmente em C15. Em ainda outras modalidades, a pelo menos uma membrana dol ipossoma consiste essencialmente em C15. Em modalidades adicionais, o lipossoma consistindo essencialmente em C15 inclui um agente de tonicidade com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração do agente de tonicidade no meio fora do lipossoma. Em outras modalidades, o lipossoma consistindo essencialmente em C15 inclui um poliol com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração do poliol no meio fora do lipossoma. Em ainda outras modalidades, o lipossoma consistindo essencialmente em C15 inclui manitol com uma concentração dentro do lipossoma que é essencialmente igual à concentração de manitol no meio fora do lipossoma.

[00139] A concentração total de PL na composição farmacêutica de acordo com algumas modalidades da invenção varia de cerca de 20 mMa cerca de 500 mM. Em outras modalidades, a concentração varia de cercade 50 mM a cerca de 300 mM. Em ainda outras modalidades, a concentração varia de cerca de 100 mM a cerca de 200 mM. Em ainda outras modalidades, a concentração varia de cerca de 130 mM a cerca de 170 mM. Em certas modalidades, a concentração total de PL é de cerca de 150 mM.

[00140] Em algumas modalidades, a concentração total de PL varia de cerca de 10 mg/ml a cerca de 500 mg/ml. Em outras modalidades, a concentração varia de cerca de 30 mg/ml a cerca de 300 mg/ml. Em ainda outras modalidades, a concentração varia de cerca de 50 mg/ml a cerca de 200 mg/ml. Em certas modalidades, a concentração total de PL é de cerca de 100 mg/ml.

[00141] Em algumas modalidades, os fosfolipídios que formam os lipossomas estão presentes na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 40% (p/p), de cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 30% (p/p), de cerca de 3% (p/p) a cerca de 30% (p/p), ou de cerca de 1% (p/p) a cerca de 20% (p/p) do peso total da composição farmacêutica. Em certas modalidades, os fosfolipídios que formam os lipossomas estão presentes na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso de cerca de 10% (p/p).

[00142] De acordo com algumas modalidades, os lipossomas adequados para uso na composição farmacêutica da presente invençãonão incluem em suas camadas duplas um esterol com atividade membranar, tal como colesterol. Deve-se notar que a composiçãofarmacêutica da presente invenção preferencialmente não contém propilenoglicol. Deve ser observado ainda que a composição farmacêutica da presente invenção preferencialmente não contém dextrano.

[00143] Além disso, deve-se enfatizar que os lipossomas usados na composição farmacêutica da presente invenção são eles mesmos usados como um ingrediente ativo e não como um carreador de um certo agente farmaceuticamente ativo. Assim e conforme mencionado acima, as composições farmacêuticas de acordo com os princípios da presente invenção são essencialmente livres de um agente farmaceuticamente ativo adicional. O termo "essencialmente livre de um agente farmaceuticamente ativo adicional", conforme usado neste documento, refere-se em algumas modalidades à composição farmacêutica incluindo menos do que uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente farmaceuticamente ativo, que é conhecido para uso na lubrificação articular, tratamento de disfunção articular, redução da dor articular, irritação e/ou desgaste, ou qualquer combinação dos mesmos. O termo "conhecido para uso", conforme usado neste documento, refere-se, em algumas modalidades, a agentes farmaceuticamente ativos aprovados para o uso indicado no momento da invenção. Em outras modalidades, o termo "conhecido para uso" refere-sea agentes farmaceuticamente ativos que serão aprovados para o uso indicado no futuro. Em ainda outras modalidades, o termo "conhecido para uso" refere-se a agentes farmaceuticamente ativos que são mencionadosna literatura científica e/ou patentes como sendo adequados para o uso indicado.

[00144] Em algumas modalidades, a composição farmacêuticada presente invenção não inclui um agente farmaceuticamente ativo que seja um agente de lubrificação, tal como, inter alia, glicosaminoglicano ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou derivado do mesmo. Em certas modalidades, o referido glicosaminoglicano é o ácido hialurônico ou sal ou éster contendo hialuronano. Em certas modalidades, o ácido hialurônico não está encapsulado dentro do lipossoma. Adicional ou alternativamente, o ácido hialurônico não deve ser disperso no meio fluido. Em algumas modalidades atualmente preferenciais, a composição farmacêutica está essencialmente livre de ácido hialurônico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. O termo "essencialmente livre", como usado em conexão com ácido hialurônico, refere-se, em algumas modalidades, à composição farmacêutica, incluindo menos do queuma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido hialurônico ou seu sal ou éster. Em modalidades adicionais, o termo "essencialmente livre" refere-se à composição farmacêutica incluindo menos do que uma quantidade detectável de ácido hialurônico ou seu sal ou éster.

[00145] Em algumas modalidades, a composição farmacêuticada presente invenção não inclui um agente farmaceuticamente ativo que é um agente de lubrificação selecionado dentre proteína de zona superficial (SZP), lubricina, proteoglicano 4 e análogos e derivados dos mesmos.

[00146] Em algumas modalidades, a composição farmacêuticada presente invenção não inclui um agente farmaceuticamente ativo que seja um agente anti- inflamatório, tal como xilitol, betametasona, prednisolona, piroxicam, aspirina, flurbiprofeno, salsalato de (+)-N-{4-[3-(4- fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciclopenten-1-il}-N- hidroxiureia, diflunisal, ibuprofeno, fenoprofeno, fenamato, cetoprofeno, nabumetona, naproxeno, diclofenaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, etodolaco, cetorolaco, oxaprozina, celecoxibe, meclofenamato, ácido mefenâmico, oxifembutazona, fenilbutazona, salicilatos, ou agentes do tipo fitoesfingosina.

[00147] Em algumas modalidades, a composição farmacêuticada presente invenção não inclui um agente farmaceuticamente ativo que é um agente antiviral, tal como aciclovir, nelfinavir ou virazol.

[00148] Em algumas modalidades, a composição farmacêuticada presente invenção não inclui um agente farmaceuticamente ativo que é um antibiótico, incluindo antibióticos pertencentes à família de penicilina, cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrolídeos, carbapenem e penem, monocíclico beta-lactam, inibidores de beta-lactamases, tetraciclinas, antibióticos polipeptídicos, cloranfenicol e derivados, ionóforos poli-etéricos e quinolonas. Exemplos não limitantes desses antibióticos incluem ampicilina, dapsona, cloranfenicol, neomicina, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, cefradina, eritromicina, clindamicina, lincomicina, amoxicilina, ampicilina, bacampicilina, carbenicilina, dicloxacilina, ciclacilina, picloxacilina, hetacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, ticarcilina, rifampina, tetraciclina, ácido fusídico, lincomicina, novobiocina e espectinomicina.

[00149] Em algumas modalidades, a composição farmacêuticada presente invenção não inclui um agente farmaceuticamente ativo que é um agente anti- infeccioso, tal como cloreto de benzalcônio ou clorexidina.

[00150] Em algumas modalidades, a composição farmacêuticada presente invenção não inclui um agente farmaceuticamente ativo que é um esteroide. O termo "esteroide", conforme usado neste documento, refere-se a esteroides de ocorrência natural e seus derivados, bem como análogos esteroidais sintéticos ou semissintéticos com atividade semelhante a esteroides. O esteroide pode ser um glicocorticoide ou corticosteroide. Exemplos de esteroides naturais e sintéticos específicos incluem, mas não estão limitados a: aldosterona, beclometasona, betametasona, budesonida, cloprednol, cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butil, fluorocortisona, fluorocortolona, fluorometolona, flurandrenolona,fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, parametasona, prednisolona, prednisona, tixocortol ou triamcinolona e seus respectivos sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis.

[00151] De acordo com algumas modalidades, os fosfolipídios são usados na composição farmacêutica da presente invenção como um único ingrediente ativo.

[00152] De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica consiste essencialmente no agente de tonicidade não iônico que compreende um poliol e os lipossomas, conforme descrito neste documento. Em algumas modalidades, o termo "consistindo essencialmente em" refere-se a uma composição cujo único ingrediente ativo é o ingrediente ativo indicado (isto é, lipossomas), no entanto, outros compostos podem ser incluídos que servem para estabilizar, conservar ou controlar a osmolaridade, viscosidade e/ou pH da formulação, mas não estão envolvidos diretamente no efeito terapêutico dos lipossomas e/ou fosfolipídios. Em algumas modalidades, o termo "consistindo" refere-se a uma composição, que contém os lipossomas, o agente de tonicidade e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00153] As composições farmacêuticas de acordo com as várias modalidades da invenção podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, conservantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes sintéticos, sais adicionais para influenciar a pressão osmótica, coloração e/ou substâncias aromáticas e similares que não reagem de forma prejudicial com os lipossomas.

[00154] O GPL, o SPL ou suas combinações formam lipossomas, preferencialmente lipossomas com um diâmetro médio maiordo que cerca de 0,3 μm, superior a cerca de 0,5 μm, superior a cerca de 0,8 μm, ou maior que cerca de 1 μm. O diâmetro médio dos lipossomas pode ser inferior a cerca de 10 μm, 8 μm, 7 μm, 6 μm ou 5 μm. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção. De acordo com algumas modalidades, os lipossomas têm um diâmetro médio na faixa de entre cerca de 0,3 μm e 10 μm. De acordo com outras modalidades, os lipossomas têm um diâmetro médio na faixa de entre cerca de 0,5 μm e 9 μm. De acordo com outras modalidades, os lipossomas têm um diâmetro médio na faixa de entre cerca de 1 μm e 8 μm. De acordo com outras modalidades, os lipossomas têm um diâmetro médio na faixa de entre cerca de 3 μm e 5 μm.

[00155] Os termos "diâmetro médio" e "tamanho médio de partícula" são usados de forma intercambiável, referindo-se, em algumas modalidades, ao diâmetro médio de um lipossoma derivado da distribuição de tamanho de partícula com base em um modelo de distribuição de números. Em algumas modalidades, os referidos termos referem-se aodiâmetro médio de um lipossoma derivado da distribuição de tamanho de partícula com base em um modelo de distribuição de volume. Em modalidades adicionais, os referidos termos referem-se ao diâmetro médio de um lipossoma derivado da distribuição de tamanho de partícula com base em um modelo de distribuição de área de superfície. A distribuição de tamanho de partícula pode ser determinada, inter alia, por difração de luz laser e/ou método de Coulter Counter.

[00156] Os lipossomas podem ser um lipossoma de membrana única ou podem ser, de acordo com algumas modalidades, lipossomas de vesículas multilamelares (MLV). De acordo com outras modalidades, os lipossomas também podem ser vesículas multivesiculares grandes (LMVV) ou lipossomas de vesículas reidratadas desidratadas (DRV).

[00157] Em algumas modalidades atualmente preferenciais, os lipossomas são vesículas multilamelares (MLV). Em certas tais modalidades, os lipossomas têm mais de uma membrana.

[00158] De acordo com uma modalidade, as MLV são definidas por um diâmetro médio na faixa de entre 0,3 μm e 10 μm. De acordo com outra modalidade, as MLV são definidas por um diâmetro médio na faixa deentre 0,5 μm e 9 μm. De acordo com ainda outras modalidades, as MLVsão definidas por um diâmetro médio na faixa de entre cerca de 1 μm e 8 μm. De acordo com outras modalidades, as MLV são definidas por um diâmetro médio na faixa de entre cerca de 3 μm e 5 μm.

[00159] Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende um poliol e lipossomas de MLV, cujas membranas consistem essencialmente em DMPC e DPPC. O poliol pode ser selecionado dentre manitol e glicerol. Em uma modalidade adicional, a composição farmacêutica compreende manitol e lipossomas de MLV, cujas membranas consistem essencialmente em DMPC e DPPC. Em uma modalidade adicional, a concentração de manitol varia entre cerca de 1 a cerca de 70 mg/ml. Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica tem osmolalidade na faixa de cerca de 200 a cerca de 600 mOsm. Em ainda outra modalidade, a razão de peso entre os lipossomas e o manitol varia decerca de 6:1 a cerca de 2:1.

[00160] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende manitol e lipossomas de MLV em que as membranas consistem essencialmente em DMPC e DPPC. Em algumas modalidades, DMPC está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 20% (p/p) a cerca de 40% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica. Em uma certa modalidade, DMPC está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso de cerca de 30% (p/p). Em algumas modalidades, DPPC está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 30% (p/p) a cerca de 60% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica. Em uma certa modalidade, DPPC está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso de cerca de 40% (p/p). Em algumas modalidades, o manitol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 20% (p/p) a cerca de 40% (p/p) do peso seco da composição farmacêutica. Em uma certa modalidade, o manitol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso de cerca de 30% (p/p).

[00161] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo manitol e lipossomas cujas membranas consistem essencialmente em DMPC e DPPC, compreende ainda tampão de histidina como meio fluido. Em outras modalidades, DMPC está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 1% (p/p) a cerca de 10% (p/p) do peso total da composição farmacêutica. Em uma certa modalidade, DMPC está presente nacomposição farmacêutica a uma porcentagem em peso de cerca de 4% (p/p). Em algumas modalidades, DPPC está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 2% (p/p)a cerca de 12% (p/p) do peso total da composição farmacêutica. Em uma certa modalidade, DPPC está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso de cerca de 5% (p/p). Em algumas modalidades, o manitol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de cerca de 1% (p/p) a cerca de 7% (p/p) do peso total da composição farmacêutica. Em uma certa modalidade, o manitol está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso de cerca de 4% (p/p).

[00162] A composição farmacêutica de acordo com várias modalidades da invenção pode ser usada para a preparação de um substituto de PLs de cartilagem de ocorrência natural, ou seja, como um lubrificante articular e/ou redutor de desgaste.

[00163] Observa-se que a temperatura das articulações em pacientes com lubrificação articular reduzida ou com desgaste articular, taiscomo a osteoartrite, varia conforme a doença prossegue [Hollander, J. L.; Moore, R., Studies in osteoarthritis using Intra-Articular Temperature Response to Injection of Hydrocortisona. Ann. Rheum. Dis.1956, 15, (4), 320-326]. Na verdade, esta mudança de temperatura foi usada como uma ferramenta clínica para avaliar a inflamação por osteoartrite [Thomas, D.; Ansell, B. M.; Smith, D. S.; Isaacs, R. J., Knee Joint Temperature Measurement using a Differential Thermistor Thermometer. Rheumatology 1980, 19, (1), 8-13]. Nas articulações das mãos de pacientes com osteoartrite mostrou-se que a temperatura varia de ~28 a ~33 °C [Varju, G.; Pieper, C. F.; Renner, J. B.; Kraus, V. B., Assessment of hand osteoarthritis: correlation between thermographic and radiradiographymethods. Rheumatology 2004, 43, 915-919], enquanto a temperatura da articulação temporomandibular saudável (TMJ) varia de ~35 a 37 °C [Akerman, S.; Kopp, S., Intra-articular and skin surface temperature of human temporomandibular joint. Scand. J. Dent. Res. 1987, 95, (6), 493-498].

[00164] Assim, de acordo com os princípios da invenção, é essencial e, na verdade, um pré-requisito que os PLs ou a mistura destes estejam em uma fase de LD, in situ, na região articular a ser lubrificada com os mesmos. Em algumas modalidades, os lipossomas têm uma temperatura de deslocamento (limite superior) da transição de fase de SO para LD que não seja superior a 15 °C em relação à temperatura in situ, ou seja, na articulação, dentro da faixa de cerca de 20 °C a cerca de 39 °C. De acordo com os princípios da invenção, os lipossomas são formados a partir de GPL, SPL ou sua combinação e a temperatura de transição de fase de SO para LD descrita acima, assim, refere-se a lipossomas que são formados a partir de GPL, SPL e combinações dos mesmos, fornecendo assim um lipossoma em que os PLs ou sua mistura estão em fase de LD.

[00165] Em certas modalidades, o agente de tonicidade não iônico compreendendo poliol não afeta a temperatura de transição de fase dos lipossomas. Em outras modalidades, a temperatura de transição de fase dos lipossomas combinados com o agente de tonicidade não iônico compreendendo poliol difere da temperatura de transição de fase dos lipossomas sozinhos em não mais do que cerca de 10%. Em ainda outras modalidades, a temperatura de transição de fase dos lipossomas combinados com o agente de tonicidade não iônico compreendendo poliol difere da temperatura de transição de fase dos lipossomas sozinhos emnão mais do que cerca de 5%.

[00166] A composição farmacêutica da invenção pode ser usada para tratar, aliviar, retardar, prevenir, administrar ou curar qualquer distúrbioarticular ou sintomas decorrentes deste que esteja associado à disfunção articular. O termo "distúrbio articular", conforme usado neste documento, deve ser tratado como significando qualquer aflição (congênita, autoimune ou de outra forma), lesão ou doença da região articular que cause degeneração, dor, redução na mobilidade, inflamação, irritação ou ruptura fisiológica e disfunção das articulações. O distúrbio pode estar associado a secreção e lubrificação articular reduzida, bem como a complicações com artroplastia de joelho e quadril.

[00167] A articulação de acordo com os princípios da invenção pode ser qualquer uma dentre joelho, quadril, tornozelo, ombro, cotovelo, tarsal, carpo, interfalangiana e intervertebral. Cada possibilidade representa uma modalidade separada da invenção. Em certas modalidades, a referida articulação é uma articulação do joelho.

[00168] Os distúrbios articulares específicos incluem, mas não estão limitados a, deficiências de secreção e/ou lubrificação de articulaçõesdecorrentes da artrite, incluindo condições de erosão articular em artrite reumatoide, osteoartrite, osteoartrite em pacientes com artrite reumatoide, lesão traumática na articulação (incluindo lesão esportiva), articulação travada (tal como na articulação temporomandibular (TMJ)), status pós- artrocentese, cirurgia artroscópica, cirurgia de articulação aberta, artroplastia (por exemplo, artroplastia de joelho ou quadril) em mamíferos, preferencialmente humanos. Um distúrbio preferencial a ser tratado ou prevenido pelo uso da composição farmacêutica da invenção é a osteoartrite.

[00169] Em certas modalidades, a composição farmacêutica é para a redução da dor na articulação do joelho em pacientes com osteoartrite.

[00170] A composição farmacêutica da presente invenção poderia ser usada como uma medida profilática para evitar danos ou degeneração futuros. Por exemplo, a composição farmacêutica poderia ser administrada de forma intra- articulada a atletas intermitentemente durante toda sua carreira para minimizar o risco de lesão relacionada à tensão ou degeneração da cartilagem.

[00171] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada sem, ou como um adjunto a, agentes anti-inflamatórios, agentes analgésicos, relaxantes musculares, antidepressivos ou agentes que promovem a lubrificação articular comumente usados para tratar distúrbios associados à rigidez articular, tais como artrite. Uma abordagem terapêutica combinada é benéfica na redução dos efeitos colaterais associados aos agentes, tais como fármacos anti- inflamatórios nãoesteroidais (AINEs), comumente usados para prevenir, administrar ou tratardistúrbios, tais como osteoartrite associada à redução da lubrificação articular. Além de melhorar a segurança, uma abordagem terapêutica combinada também pode ser vantajosa para aumentar a eficácia do tratamento.

[00172] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está em uma forma adequada para administração parenteral. A administração parenteral da composição farmacêutica da invenção em uma cavidade articular de um paciente pode ser realizada por um método escolhido a partir do grupo que consiste em injeção intra-articular, administração artroscópica ou administração cirúrgica. Consequentemente, em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada em uma forma adequada para administração por uma via selecionada dentre injeção intra-articular, administração artroscópica ou por administração cirúrgica. Uma das características benéficas da composição farmacêutica divulgada é a presença do agente de tonicidade, que ajusta a osmolalidade da composição lipossomal para um valor fisiológico, reduzindo assim os efeitos colaterais associados à administração intra-articular.

[00173] A composição farmacêutica de acordo com as várias modalidades da invenção pode ser administrada a uma dose de cerca de 0,5 ml a cerca de 10 ml. Em outras modalidades, a composição farmacêutica é administrada a uma dose de cerca de 1 ml a cerca de 6 ml. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica é administrada a uma dose de cerca de 3 ml.

[00174] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende de cerca de 20 mg a cerca de 350 mg de manitol. Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende de cerca de 40 mg a cerca de 250 mg de manitol. Em uma determinada modalidade, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende cerca de 120 mg de manitol. Em outra modalidade, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende cerca de 40 mg de manitol. Em modalidade adicional, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende cerca de 250 mg de manitol.

[00175] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg de fosfolipídios. Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende de cerca de 100 mg a cerca de 800 mg de fosfolipídios. Em uma determinada modalidade, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende cerca de 300 mg de fosfolipídios. Em outra modalidade, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende cerca de 100 mg de fosfolipídios. Em modalidade adicional, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende cerca de 600 mg de fosfolipídios.

[00176] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende de cerca de 30 mg a cerca de 550 mg de DPPC. Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg de DPPC. Em uma determinada modalidade, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende cerca de 180 mg de DPPC. Em outra modalidade, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende cerca de 60 mg de DPPC. Em modalidade adicional, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende cerca de 365 mg de DPPC.

[00177] Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende de cerca de 20 mg a cerca de 450 mg de DMPC. Em algumas modalidades, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende de cerca de 40 mg a cerca de 300 mg de DMPC. Em uma determinada modalidade, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende cerca de 140 mg de DPPC. Em outra modalidade, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende cerca de 45 mg de DPPC. Em uma determinada modalidade, uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende cerca de 275 mg de DPPC.

[00178] A composição farmacêutica pode ser portada em frascos ou em injeções únicas ou qualquer outra maneira conveniente para uso prático.

[00179] Os indivíduos aos quais a administração das composições farmacêuticas da invenção são contemplados incluem mamíferos, tais como, mas não limitados a, humanos e outros primatas.

[00180] Em toda a descrição e reivindicações deste relatório descritivo, as formas singulares "um/uma" e "o/a" incluem referências plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, uma referência a "um PL" é uma referência a um ou mais PLs e "um lipossoma" refere-se a um ou mais lipossomas. Em toda a descrição e reivindicações deste relatório descritivo, as formas plurais de palavras incluem referências singulares também, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Deve-se notar que o termo "e" ou o termo "ou" é geralmente empregado em seu sentido, incluindo "e/ou", a menos que o conteúdo indique claramente o contrário.

[00181] No entanto, em toda a descrição e reivindicações deste relatório descritivo, as palavras "compreender" e "conter" e variações das palavras, por exemplo "compreendendo" e "compreende", significam "incluindo, mas não limitado a", e não se destinam a (e não) excluir outras frações, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.

[00182] Como usado aqui, o termo "cerca de", ao se referir a um valor mensurável, tal como uma quantidade, uma duração temporal e similares, destina-se a abranger variações de +/-10%, mais preferencialmente +/-5%, ainda mais preferencialmente +/-1% e ainda mais preferencialmente +/-0,1% do valor especificado, visto que tais variações são apropriadas para executar os métodos divulgados.

[00183] Os exemplos a seguir são apresentados a fim de ilustrar mais plenamente algumas modalidades da invenção. Eles devem, de nenhuma forma, ser interpretados, no entanto, como limitantes do escopo amplo da invenção. Um versado na técnica pode facilmente desviar muitas variações e modificações dos princípios divulgados neste documento sem se afastar do escopo da invenção.

EXEMPLOS Materiais e Métodos Materiais

[00184] 1,2-Dimiristoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DMPC 14:0, Cat:556200), 1,2-Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DPPC 16:0, Cat: 556300)foram obtidos com a Lipoid (Ludwigshafen, Alemanha). 1,2-Distearoil-sn- Glicero-3-Fosfocolina (DSPC 18:0, Cat: 850365P), 1,2-Dipentadecanoil-sn- Glicero-3-Fosfocolina (C15 (abreviado também neste documento para PC (15:0)), Cat: 850350P) foram obtidos com a Avanti Polar Lipids (Alabaster, AL, EUA). N-Palmitoil-D-eritro-Esfosforilcolina (Palmitoil Esfingomielina, D- eritro C16 (abreviado também para C16 SPM), Cat: 16608050) foi obtido com a Bio-Lab ltd. (Jerusalém, Israel).

[00185] Água altamente pura (resistência de 18,2 megOhm) foi obtida usando o WaterPro PS HPLC/Ultrafilter Hybrid System (Labconco, Kansas City, MO). Etanol grau HPLC foi obtido com a BioLab Ltd, Jerusalém, Israel. Monocloridrato monohidratado de L-histidina, hidróxido de sódio (NaOH) e D-Manitol foram todos obtidos com a Merck (Darmstadt, Alemanha). Glicerol foi obtido com a Merck, n° cat. 1,04093. Cloreto de sódio foi obtido com a J. T. Baker, n° cat. 4058-02

Métodos Preparação de composições hipotônicas que compreendem lipossomas de MLV

[00186] Uma mistura dos fosfolipídios desejados foi dissolvida em 2,5 ml de etanol a uma concentração de 180 mM. Esta solução foi agitada por vórtice e colocada em banho-maria (60 °C) durante ~20 minutos.A agitação foi repetida por várias vezes até que os fosfolipídios estivessem totalmente dissolvidos. A solução etanólica foi transferida para 10 ml de tampão de histidina aquecido a 10 mM ou 7,5 mM (pH 6,5) misturada vigorosamente por vórtice durante 2 min, a fim de hidratar os lipídios e formar uma dispersão das MLV desejadas.

[00187] O etanol foi removido por 5 ciclos de centrifugação e substituição do tampão frio a 4°C. Para sistemas lipossomais que consistem em PCs, foi realizada centrífuga a 3000 rpm, durante 40 minutos no 1° ciclo e 30 minutos a 4000 rpm em ciclos subsequentes. Para sistemasl ipossomais que compreendem centrifugação SPL foi feita a 4000 rpm, por 50 minutos duas vezes com uma reserva de espera durante a noite no 1° ciclo, e duas vezes por 40 minutos a 4000 rpm nos ciclos 2 e 3. Ciclos 4 e 5foram feitos por 60 min a 4000 rpm. O monitoramento na remoção deetanol foi feito por medições de osmolalidade. Após cada substituição do tampão frio, os grãos foram ressuspensos usando uma pipeta estéril para soltar o pélete pegajoso, em seguida os tubos são fechados hermeticamente e agitados por 2 minutos. O processo de centrifugação e substituição da solução foram repetidos até que a osmolalidade na mistura fosse menor que 50 mOsm. A pressão osmótica de HB (10mM, 7,5mM) foi medida e foi descoberta como sendo 26 e 19 mOsm, respectivamente. MLVfoi armazenado a 2-8°C até a análise.

Preparação de composições isotônicas compreendendo lipossomas de MLV e um agente de tonicidade

[00188] Os lipossomas foram preparados conforme descrito acima. A solução etanólica dos lipossomas foi transferida para 10 ml de tampão de histidina aquecido a 13,5 mM (pH 6,5) compreendendo um agente de tonicidade selecionado dentre manitol, glicerol e cloreto de sódio e misturado vigorosamente por vórtice durante 2 min para hidratar os lipídios e formar uma dispersão das MLV desejadas.

[00189] As concentrações dos agentes de tonicidade no tampão de histidina foram as seguintes: Glicerol - 235 mM; Manitol - 234 mM; e NaCl - 131 mM.

[00190] O processo de centrifugação e substituição da solução foram repetidos até que a osmolalidade na mistura fosse de cerca de 300 mOsm. As composições foram armazenadas a 2-8 °C até a análise.

Caracterização dos lipossomas de MLV

[00191] A concentração de fosfolipídios foi determinada usando um método de Bartlett modificado [Barenholz, Y. e S. Amselem, Quality control assays in the development and clinical use of liposome-based formulations. Liposome technology, 1993. 1: p. 527-616]. A distribuição de tamanho de lipossomas foi determinada pelo analisador de tamanho de partícula de difração a laser (LS13320 Beckman Coulter), que permitemedir o tamanho de partícula na faixa de 40nm a 2mm. O método de Coulter Counter (que é baseado na medição das alterações na condutânciaelétrica conforme partículas suspensas em um fluido condutor passam através de um pequeno orifício) também foi usado para determinação de distribuição de tamanho.

A cartilagem na cartilagem ex vivo modelo para a avaliação de eficiência de lubrificação

[00192] Cartilagem articular normal de doadores (idades: homem 70 anos e mulheres de 68, 72, 81, 87, 98 anos) foi obtida a partir de operações de fraturas de cabeça femoral no Centro Médico Hadassah, Jerusalém. O tecido foi congelado a -20 °C até ser analisado.

[00193] O fluido sinovial foi agrupado a partir de 8 doadores no Centro Médico Hadassah, Jerusalém.

[00194] Reagentes usados para a preparação de espécimes de cartilagem incluíram Supeglue (adesivo de cianoacrilato, 3g), NaCl (Bio Lab LTD, Israel, 19030291 n° cat.: 19030291 n° lote: 57747), e etanol (Frutarom, Israel, n° cat.: 5551640 n° lote: 26141007).

[00195] As amostras foram preparadas no laboratório de Cartilage and Joints Diseases do Departamento de Técnicas de EngenhariaBiomédica, IIT, Haifa, Israel. Os testes foram realizados em Shamban & Microsystems Tribology Laboratories, do Departamento de Tecnologia de Engenharia Mecânica, IIT, Haifa, Israel. O aparelho interno para medições de atrito foi equipado com célula de carga com um sistema de medição de medidor de tensão (HBM Z8, Alemanha) e software LabView (NationalInstruments, EUA).

[00196] O aparelho foi configurado da seguinte maneira. Os plugues de cartilagem foram preparados e fixados. A partir de cada cartilagem, foram preparados 10-20 plugues, de 4 mm ou 8 mm de diâmetro. Estes plugues foram atribuídos aleatoriamente às várias formulações testadas. Os plugues de 8 mm foram montados no aparelho nosuporte fixo e submersos em uma solução contendo 2 ml de fluido sinovial (SF) e a solução testada a uma razão de 1:1 (v/v). Os plugues de 4 mm foram fixados sobre o pistão superior.

[00197] Medições: O teste de atrito foi realizado com várias repetições na presença das diferentes amostras testadas. Para cada medição, o plugue superior foi posicionado sobre o plugue inferior e após vários segundos intervalo de permanência, o coeficiente de atrito foi medido. Para qualquer par de plugues, não menos de 10 medições independentes foram realizadas, com os plugues girados antes de cada teste subsequente para fornecer condições similares em todas asrepetições.

[00198] O coeficiente de atrito estático foi determinado sob condições tribológicas específicas de carga aplicada, velocidade de deslizamento, tempo de permanência e temperatura, como mostrado na Tabela 1:Tabela 1: Condições experimentais do modelo cartilagem-sobre- cartilagem:

Medições calorimétricas de varredura diferencial (DSC)

[00199] Para determinação da Tm dos diferentes sistemas lipossomais, as amostras foram varridas usando MicroCalTM VP-DSC GE Healthcare Sciences (Uppsala, Suécia, agora de propriedade da Malvern UK). Amostras de MLV em HB e de uma composição farmacêutica compreendendo lipossomas e manitol, a uma concentração de cerca de 20 mM de fosfolipídio, com HB ou HB com manitol na célula de referência, foram varridas na faixa entre 10° e 75 °C, à taxa de aquecimento de 1 °C/min. Cada amostra estudada foi varrida três vezes à mesma taxa - aumentando a temperatura de 10 °C para 75 °C (varredura 1), diminuindo a temperatura de 75 °C para 10 °C (varredura 2) e novamente aumentando a temperatura de 10 °C para 75 °C (varredura 3). O processamento dos dados calorimétricos foi feito pelo software Origin® 7.0. A Ton e a Toff da transição de fase principal foram determinadas pela extrapolação de uma linha reta para definir o intervalo de temperatura da transição de fase principal. Para análise adicional do sistema F1 por modelo de prova: O MN2State foi feito devido a um "ombro" amplo no pico 2.

Exemplo 1 - Efeito do agente de tonicidade sobre as propriedades de lubrificação da composição farmacêutica lipossomal

[00200] A lubrificação de cartilagem pela composição farmacêutica compreendendo um agente de tonicidade e lipossoma foiavaliada usando um modelo ex vivo de cartilagem-sobre-cartilagem. O modelo ex vivo de cartilagem-sobre- cartilagem oferece um sistema experimental para testar o efeito relativo das preparações biolubrificantes no coeficiente de atrito estático. Este tipo de medição pode ser indicativo dacapacidade de diferentes lubrificantes para reduzir o coeficiente de atrito da cartilagem. O modelo ex vivo cartilagem-sobre-cartilagem utiliza um aparelho onde dois plugues de cartilagem humana fixos são deixados deslizar um sobre o outro enquanto submersos em diferentes soluções lubrificantes. O aparelho permite a medição de atrito estático entre os dois espécimes de cartilagem [Merkher Y et al. "A rational human joint frictiontest using a human cartilage-on-cartilage." Tribology Letters (2006): 29-36]. Este modelo foi usado no passado para comparar o coeficiente de atrito de diferentes composições lipossomais [Sivan S et al. "Liposomes act as effective biolubricants for friction reduction in human synovial joints." Langmuir (2010): 1107-16].

[00201] O presente experimento foi projetado para determinar as propriedades de lubrificação relativa das formulações lipossomais compreendendo um agente de tonicidade, como refletido pelas mediçõesde coeficiente de atrito estático e para compará-las com a formulação lipossomal hipotônica. A Tabela 2 apresenta as composições farmacêuticas, que foram testadas. A combinação lipossomal escolhida foi DMPC/DPPC com uma razão percentual molar de 45:55. Tabela 2: Composições lipossomais hipotônicas e isotônicas

[00202] As composições lipossomais compreendiam 183 mg de DPPC e 136 mg de DMPC dispersos em 3 ml de tampão de histidina a 10mM (HB), pH 6,5. As composições lipossomais compreendendo o tampão de Histidina a 10 mM tinham uma osmolaridade de cerca de 50 mOsm (Tabela 3). Nesse sentido, a fim de aumentar a osmolaridade do nível isotônico de cerca de 300 mOsm, a concentração do agente de tonicidade deve ser ajustada para fornecer cerca de 250 mM solutos.

[00203] Manitol foi adicionado na quantidade de 120 mg (4% em peso ou 40 mg/ml) para formar uma composição isotônica. Glicerol foi adicionado na quantidade de 61 mg (2% em peso ou 20 mg/ml). Cloreto de sódio foi adicionado na quantidade de 21 mg.

[00204] A Tabela 3 resume as propriedades físico-químicas das diferentes composições lipossomais. As composições lipossomais foram preparadas com três agentes de tonicidade diferentes, cada uma tem uma contribuição igual à osmolalidade geral da preparação. A isotonicidadedessas preparações foi de cerca de 300 mOsm. Uma comparação entre agentes iônicos (NaCl) e não iônicos (manitol e glicerol) foi realizada. Uma composição lipossomal hipotônica sem um agente de tonicidade (inferior a 50 mOsm) também foi testada. O efeito do agente de tonicidade sobre a capacidade de lubrificação da composição lipossomal foi avaliado usando a configuração do modelo cartilagem-sobre-cartilagem, conforme descrito em Materiais e Métodos.Tabela 3: Propriedades fisicoquímicas das composições lipossomais. *NMT - Não mais do que **ND - Não detectado ***LT - Menos do que

[00205] A Tabela 4 apresenta os resultados preliminares dos coeficientes de atrito estático médio obtidos no experimento. A precisão dasrepetições de medições é semelhante entre todas as formulações testadas, conforme refletido pelo SD relativo. Tabela 4: Propriedades de lubrificação das composições lipossomais.

[00206] A comparação das formulações revelou que a preparação contendo manitol exibiu o coeficiente de atrito estático mais baixo em comparação com outras formulações isotônicas. O coeficiente de atrito estático mais baixo indica que a formulação de manitol possui propriedades de lubrificação mais elevadas. Surpreendentemente, verificou-se que o coeficiente de atrito estático obtido ao usar a formulação de manitol foi cerca de 30% inferior ao uso da composição lipossomal hipotônica sem um agente de tonicidade. A formulação de glicerol também forneceu melhor lubrificação (coeficiente de atrito estático médio cerca de 20% mais baixo em comparação com a formulação hipotônica). Em contraste, a adição do agente de tonicidade iônico à composição lipossomal não aumentou a capacidade de lubrificação da mesma.

Exemplo 2 - Efeito do agente de tonicidade sobre as propriedades termotrópicas das composições farmacêuticas lipossomais

[00207] O presente experimento foi concebido para determinar se a adição de um agente de tonicidade afeta o comportamento termotrópico e os parâmetros termodinâmicos da composição lipossomal, incluindo o intervalo da transição de fase de SO-LD(Ton^Toff), Tp, Tm, T1/2, e ΔH. Ton e Toff representam a temperatura em que a transição de fase de SO-LD foi iniciada e encerrada durante as varreduras de aquecimento, Tp e Tm representam a temperatura na qual a máxima mudança na capacidade calorífica durante a pré-transição (Tp) e a transiçãoprincipal (Tm) ocorre, T1/2 representam a faixa de temperatura (largura) na metade da altura do endoterma que representa a mudança de entalpia durante a transição de fase de SO-LD e ΔH é a área sob a curva que representa a mudança total na entalpia durante a transição de fase de SO- LD.

[00208] Dois tipos de composições lipossomais foram escolhidos, cada um foi testado com e sem manitol (como um agente de tonicidade). As composições lipossomais testadas são apresentadas na Tabela 5.Tabela 5: Composições lipossomais hipotônicas e isotônicas

[00209] As composições lipossomais DMPC/DPPC compreendem 183 mg de DPPC e 136 mg de DMPC dispersos em 3 ml de tampão de histidina a 10 mM (HB), pH 6,5. A composição lipossomal C15 compreendia 212 mg (70,6 mg/ml) de fosfolipídio. Manitol foi adicionado na quantidade de 120 mg (4% em peso) para formar composições isotônicas.

[00210] A Tabela 6 resume as propriedades físico-químicas dasdiferentes composições lipossomais. Tabela 6: Propriedades fisicoquímicas das composições lipossomais.

[00211] Para determinação do comportamento termotrópico e dos parâmetros termodinâmicos (Ton^Toff, Tm, T1/2, ΔH) dos sistemas diferentes, as amostras foram varridas usando MicroCalTM VP-DSC (GE Healthcare Life Sciences, Uppsala, Suécia). O processamento dos dados calorimétricos foi feito pelo software Origin® 7.0. O modo como a faixa Ton^Toff foi determinada é descrito em Materiais e Métodos.

[00212] A Tabela 7 apresenta a caracterização termotrópica das composições lipossomais testadas avaliadas a partir das varreduras de DSCTabela 7: Caracterização termotrópica das composições lipossomais.

[00213] Os resultados resumidos na Tabela 7 e nas Figuras 1 e 2i ndicam a falta de efeito de manitol sobre o comportamento termotrópicodas MLV com razão molar DMPC/DPPC 45/55 e das MLV de 100% molar C15.

Exemplo 3 - Temperaturas de transição de fase das combinaçõeslipossomais

[00214] O presente estudo foi configurado para avaliar o comportamento termotrópico e os parâmetros termodinâmicos de várias composições lipossomais e, em particular, para encontrar combinações lipossomais com temperaturas de transição de fase na faixa de 20 °C a 39 °C. Já que a adição de manitol não afeta o comportamento termotrópico dos lipossomas (como foi mostrado no Exemplo 2), as temperaturas de transição de fase das várias composições lipossomais testadas no presente estudo devem ser semelhantes às das composições isotônicas correspondentes.

[00215] As composições lipossomais testadas são apresentadas na Tabela 8.Tabela 8: Composições lipossomais

[00216] Os diferentes sistemas de MLV foram caracterizados por distribuição de tamanho, osmolalidade e concentrações totais de PC. Os resultados estão resumidos nas tabelas 9-12. Tabela 9: Propriedades fisicoquímicas das MLV de DPPC diferentes: Misturas de DMPC

[00217] Com base nos resultados de osmolalidade descritos nesta tabela, o nível de etanol está abaixo de 0,1% para todos os sistemas de MLV. Com base no coeficiente de partição de lipossoma/água, a maioria está na fase aquosa. Tabela 10: Propriedades fisicoquímicas das MLV de DSPC: Mistura de DMPC

[00218] Com base nos resultados de osmolalidade descritos nesta tabela, o nível de etanol está abaixo de 0,2%. Com base no coeficiente de partição de lipossoma/água, a maioria está na fase aquosa. Estas MLV representam uma grande perda de lipídios que ocorreu durante a remoção do etanol. Tabela 11: Propriedades fisicoquímicas das MLV de diferentes misturas C15:DMPC

[00219] Com base nos resultados de osmolalidade descritos nesta tabela, o nível de etanol está abaixo de 0,1% para todos os sistemas de MLV. Com base no coeficiente de partição de lipossoma/água, a maioria está na fase aquosa. Tabela 12: Propriedades fisicoquímicas das MLV de diferentes misturas DMPC/D-eritro C16

[00220] Com base nos resultados de osmolalidade descritos nesta tabela, o nível de etanol está abaixo de 0,1% para todos os sistemas de MLV. Com base no coeficiente de partição de lipossoma/água, a maioriaestá na fase aquosa.

[00221] O comportamento termotrópico e os parâmetros termodinâmicos das combinações lipossomais foram avaliados conforme descrito no Exemplo 2 e em Materiais e Métodos. A Tabela 13 resume os resultados de caracterização termotrópica das combinações lipossomais testadas e a Figura 3 mostra a faixa de temperatura de transição de fase de SO-LD das MLV de diferentes misturas de fosfolipídios avaliadas a partir devarreduras de DSC. Tabela 13: Caracterização termotrópica das MLV das diferentes misturas avaliadas a partir de varreduras de DSC

[00222] Pode-se ver que várias combinações lipossomais, incluindo, por exemplo, DMPC/DPPC (25/75), DMPC/DPPC (45/55), DMPC/DSPC (75/25), DMPC/C15 (45/55), DMPC/C15 (25/75), D-eritro C16/DMPC (75/25), D-eritro C16//DMPC (25/75), e D-eritro C16/DMPC (10/90) têm uma temperatura de transição de fase das membranas lipossomais na faixa de temperatura desejada de 20 °C a 39 °C.

Exemplo 4 - Avaliação da composição lipossomal por um teste de abrasão de cartilagem pino-sobre-disco

[00223] As condições tribológicas no joelho foram simuladas in vitro por um teste pino-sobre-disco usando pinos de cartilagem suínos deslizando contra discos de CoCrMo. Os testes pino-sobre-disco foram realizados em uma máquina OrthoPOD da Advanced Mechanical Technology Inc. (AMTI), Watertown, MA 02472-4800, EUA. A máquina foi aquecida por um termostato para garantir uma temperatura de 37±3 °C dentro do líquido. Os recipientes cilíndricos foram preenchidos com 20 mL de líquido de teste. As forças aplicadas por cada braço de retenção individual foram verificadas com o pino centrado acima do disco em 3, 10, 30, 50 e 100 N usando um medidor de força de Mecmesin.

[00224] Os pinos de cartilagem foram recuperados de ombros de porco. A cápsula de articulação foi aberta usando uma bisturi para expor a superfície da cartilagem. Pelo menos dez pinos cilíndricos foram coletados usando uma perfuração oca com 5,0 mm de diâmetro interno. Seis pinos do mesmo animal, com comprimento apropriado e a menor inclinação de superfície possível, foram escolhidos para cada teste de abrasão pino- sobre-disco.

[00225] A capacidade de lubrificação da composição farmacêutica da invenção foi avaliada pela medição da perda de massa óssea subcondral e perda de altura após 12 horas de teste de uso. Seis pinos de cartilagem foram usados para cada teste, enquanto três pinos foram removidos após 6 horas e os outros três pinos foram testados por mais 6 horas. Além de determinar o peso e a perda de massa dos pinos, as superfícies de cartilagem foram analisadas por um perfilador óptico antes e após o teste. O dispositivo usado foi o microscópio confocal e de interferometria S neox (Sensofar, Espanha). Para determinar os parâmetros de rugosidade, mais de 12 perfis de linha foram extraídos das topografias após a remoção da forma. Para a ilustração da obliquidade da superfície, os perfis foram extraídos das medições confocais 5X na direção norte-sul, já que o posicionamento dos pinos deixava o nível mais alto voltado para o sul. Para maior clareza, esses perfis foram alisados e deslocados usando Kaleidagraph 4.0.

[00226] A composição à base de lipossomas compreendendo manitol (Formulação # 3 da Tabela 2) foi testada no teste de uso. Esta composição foi comparada a um líquido contendo proteína, contendo 30 g/l de proteínas séricas de bezerro, EDTA e NaN3, conforme usado para o teste de simulador de quadril (ISO 14242-1).

Resultados Teste de desgaste

[00227] Os testes pino-sobre-disco dentro do líquido contendo proteína revelaram desgaste das cartilagens. A perda média de massa dos pinos aumentou de 22 mg após 6 horas para 26 mg após 12 horas de teste. O aumento na perda de altura média dos pinos foi mais pronunciado com 0,6 mm após 6 horas e 1,1 mm após 12 horas de desgaste. Os perfis extraídos (Figura 4) mostram que após 6 horas de desgaste, as superfícies de cartilagem tinham se achatado. Parte do material de cartilagem foi deslocada e formou uma protuberância externa que só estava frouxamente anexada ao pino inicial. A perda de massa real foi, portanto, subestimada,já que os pesos foram determinados, incluindo a protuberância anexada. Após 12 horas de desgaste, os três pinos restantes mostraram áreas onde a cartilagem tinha se desgastado e onde apareceram ossos subcondrais (Figura 4 e Figuras 5A, 5B).

[00228] Os pinos de cartilagem na composição lipossomal (Formulação #3) mostraram sinais de abrasão após a remoção. A perda média de massa dos pinos foi de 14 mg após 6 horas de uso e permaneceunaquele nível para as 6 horas adicionais de uso. A perda de altura foi de cerca de 0,3 a 0,4 mm para os dois momentos. Após 6 horas de desgaste, as superfícies de cartilagem tinham se achatado (Figura 6 e Figuras 7A,7B) e o material de cartilagem estava formando uma protuberância emtorno do centro. Após 12 horas de desgaste, as superfícies de cartilagem dos pinos restantes ainda estavam intactas e não mostraram áreas com osso subcondral aparente (Figuras 8A, 8B).

[00229] Os pinos de cartilagem em líquido de proteína mostraram a aparência de osso subcondral após 12 horas de teste de desgaste ao contrário dos pinos na composição lipossomal onde a cartilagem permaneceu intacta durante todo o teste. O desgaste pareceu desacelerar na composição lipossomal, já que nenhuma perda de massaou perda de altura adicional foi observada entre 6 e 12 horas.

[00230] Os resultados de desgaste são ilustrados ainda nas Figuras 9A (perda de massa) e 9B (perda de altura). A comparação dosdois líquidos mostrou que a composição lipossomal levou à menor perda massa e altura dos pinos de cartilagem.

Medições de rugosidade

[00231] Os parâmetros de rugosidade foram determinados a partir de uma série de perfis extraídos com base nas medições de interferometria com a objetiva DI 10X. As medições foram tomadas na partecentral do pino, dentro da superfície de contato. As Figuras 10A e 10B mostram perfis exemplares após a remoção da forma do plano subjacente.

[00232] Os parâmetros de rugosidade selecionados Ra, Rk, Rpk e Rvk são mostrados na Figura 11. Para os testes de uso no líquido à base de proteína, um aumento altamente significativo desses parâmetros devido ao desgaste pode ser observado 2(p < 0,01). Por exemplo, a rugosidade média Ra aumentou de 0,5 ± 0,2 μm em t = 0 a 1,6 ± 0,4 μm para os pinos usados e a rugosidade do núcleo Rk de 1,4 ± 0,5 μm a 4,5 ± 1,1 μm. Para oteste de desgaste na composição lipossomal, um aumento menor, mas significativo, dos parâmetros de rugosidade foi observado com exceção de Rpk (p > 0,2). A rugosidade média Ra aumentou de 0,4 ± 0,2 μm para 0,8 ±0,3 μm e a rugosidade do núcleo Rk de 0,9 ± 0,4 μm para 2,4 ± 0,8 μm.

[00233] É percebido por pessoas versadas na técnica que a presente invenção não é limitada pelo que foi particularmente mostrado e descrito acima. Em vez disso, o escopo da presente invenção inclui tanto combinações e subcombinações de várias características descritas acima, bem como variações e modificações. Portanto, a invenção não deve ser concebida como restrita às modalidades particularmente descritas, e o escopo e o conceito da invenção serão mais prontamente entendidos pelas referências às reivindicações, que seguem.

Claims

1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: um agente de tonicidade não iônico, compreendendo um poliol sendo um manitol; e lipossomas compreendendo pelo menos uma membrana compreendendo pelo menos um fosfolipídio (PL) selecionado dentre um glicerofosfolipídio (GPL), o referido GPL tendo duas cadeias de hidrocarboneto C12-C18, sendo iguais ou diferentes, e esfingomielina (SM) tendo uma cadeia de hidrocarboneto C12-C18, em que a pelo menos uma membrana tem uma temperatura de transição de fase na faixa de 20 °C a 39 °C; em que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um agente farmaceuticamente ativo adicional.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que: (i) compreende ainda um meio fluido em que os lipossomas estão suspensos, opcionalmente, em que o referido meio fluido é selecionado dentre tampão e água, opcionalmente, em que o referido tampão é selecionado dentre um tampão de histidina e salina tamponada com fosfato; (ii) manitol presente na composição farmacêutica em uma porcentagem em peso que varia de 0,1% (p/p) a 7% (p/p); (iii) tendo osmolalidade na faixa de 200 a 600 mOsm, opcionalmente, tendo osmolalidade de 300 mOsm; e/ou (iv) tendo um pH de 5 a 8.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão em peso entre os lipossomas e o manitol varia de 6:1 a 2:1.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que: (i) os referidos lipossomas são vesículas multilamelares (MLV); (ii) o referido GPL compreende duas cadeias de acila C14, C15, C16 ou C18; e/ou (iii) pelo menos uma das referidas cadeias de hidrocarboneto é uma cadeia de hidrocarboneto saturada, opcionalmente, em que as duas cadeias de hidrocarboneto são saturadas.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o referido PL é uma fosfatidilcolina (PC).

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos uma membrana compreende 1,2-dimiristoil-sn- glicero-3- fosfocolina (DMPC).

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos uma membrana compreende ainda uma PC selecionada dentre o grupo que consiste em 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2- dipentadecanoil-sn-glicero-3-fosfocolina (C15), 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), e uma SM tendo uma cadeia de hidrocarboneto C16 (D-eritro C16).

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que: (i) a porcentagem molar de DMPC na pelo menos uma membrana varia de 10% a 75%; (ii) a referida pelo menos uma membrana compreende DMPC e DPPC, opcionalmente, em que a razão percentual molar de DMPC para DPPC está na faixa de 25:75 a 70:30, opcionalmente, em que a razão percentual molar de DMPC para DPPC é de 45:55; (iii) a referida pelo menos uma membrana compreende DMPC e C15, opcionalmente, em que a razão percentual molar de DMPC para C15 está na faixa de 25:75 a 45:55; (iv) a referida pelo menos uma membrana compreende DMPC e DSPC, opcionalmente, em que a razão percentual molar de DMPC para DSPC é de 75:25; e/ou (v) a referida pelo menos uma membrana compreende DMPC e D-eritro C16, opcionalmente, em que a razão percentual molar de DMPC para D-eritro C16 está na faixa de 10:90 a 25:75.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida pelo menos uma membrana compreende C15.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que: (i) a concentração total de PL varia de 50 a 300 mM; (ii) os fosfolipídios estão presentes na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de 0,5% (p/p) a 30% (p/p) do peso total da composição farmacêutica; (iii) os lipossomas têm um diâmetro médio entre 0,5 μm a 10 μm; (iv) a pelo menos uma membrana tem a temperatura de transição de fase de 30 °C a 35 °C; (v) a temperatura da articulação está na faixa de 1 a 15 °C acima da referida temperatura de transição de fase; e/ou (vi) sendo essencialmente livre de ácido hialurônico.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende lipossomas de MLV cujas membranas consistem essencialmente em DMPC e DPPC; manitol; e tampão de histidina, em que DMPC está presente na composição farmacêutica a uma porcentagem em peso que varia de 1% (p/p) a 10% (p/p), DPPC está presente a uma porcentagem em peso que varia de 2% (p/p) a 12% (p/p), e manitol está presente a uma porcentagem em peso variando de 1% (p/p) a 7% (p/p) do peso total da composição farmacêutica.

12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que: (i) uma unidade de dosagem da composição farmacêutica compreende de 20 mg a 350 mg de manitol e de 50 mg a 1000 mg de fosfolipídios; (ii) que está em uma forma de uma composição farmacêutica parenteral compreendendo uma suspensão de lipossomas; e/ou (iii) a composição está em uma forma adequada para administração selecionada dentre o grupo que consiste em injeção intra-articular, administração artroscópica e administração cirúrgica.

13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de que a lubrificação é para o tratamento, controle ou prevenção de um distúrbio ou condição articular ou sintomas decorrentes do mesmo, ou para prevenção de desgaste articular, opcionalmente, em que o referido distúrbio ou condição articular é selecionado dentre o grupo que consiste em artrite, osteoartrite, osteoartrite em pacientes com artrite reumatoide, lesão traumática articular, articulação travada, lesão esportiva, lesão traumática que leva a osteoartrite (OA), articulações pós artrocentese, cirurgia artroscópica, cirurgia de articulação aberta, artroplastia e artrite psoriática.

14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que é para a redução da dor na articulação do joelho em pacientes com osteoartrite.

15. Uso de uma composição farmacêutica CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um fármaco para o tratamento de dor ou irritação em uma articulação de um indivíduo tendo um distúrbio articular, em que a composição farmacêutica compreende: um agente de tonicidade não iônico, compreendendo um poliol sendo manitol; e lipossomas compreendendo pelo menos uma membrana compreendendo pelo menos um fosfolipídio (PL) selecionado dentre um glicerofosfolipídio (GPL), o referido GPL tendo duas cadeias de hidrocarboneto C12-C18, sendo iguais ou diferentes, e esfingomielina (SM) tendo uma cadeia de hidrocarboneto C12-C18, em que a pelo menos uma membrana tem uma temperatura de transição de fase na faixa de 20 °C a 39 °C; a composição farmacêutica sendo essencialmente livre de um agente farmaceuticamente ativo adicional, em que a articulação tem uma temperatura de articulação que está acima da temperatura de transição de fase.