HRP20010881A2 - A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers - Google Patents

Description

Ovaj izum je iz područja primjene lijekova, ponajviše iz dostave lijekova kroz prepreke. Osobito se odnosi na postupak nadzora tijeka penetranata kroz prilagodljive, polupropusne porozne prepreke. Nadalje, odnosi se na kit i flaster koji omogućuju da se lijek kontrolirano otpušta.

Porozna prepreka, u ovdje korištenom značenju, je svaka zapreka s porama koje su suviše uske da bi penetrant mogao proći difuzijom. To nužno podrazumijeva da su penetranti veći od prosječnog promjera takve pore.

Neke prepreke, kao što su umjetne porozne membrane, na primjer polikarbonatne membrane tipa ionskih vrpci, mogu imati stalna svojstva, dok su druge obilježene mogućom promjenom njihovih svojstava. Vrlo često veličina pora i nešto rjeđe gustoća pora, mogu se mijenjati pod utjecajem okoline i/ili tijeka penetranata kroz pore na prepreci. Ovo posljednje nalazimo u živim tkivima koja su odvojena pregradama s takvim svojstvima, primjerice, u stanicama i staničnim organelama.

Koža nam služi za daljnju ilustraciju osnovnih načela takve prepreke:

Najizraženija svojstva kože kao prepreke leže u njenom vanjskom sloju, to jest, u rožnatom sloju (stratum corneum). Zahvaljujući posebnim kemijskim i anatomskim obilježjima rožnatog sloja vrlo učinkovito je spriječen prolaz gotovo svih tvari kroz kožu.

U rožnatom sloju, 20-30 uzastopnih slojeva stanica kože (uglavnom rožnatih stanica, korneocita) organizirano je u stupce. Ovi stupci postavljeni su okomito na površinu kože, što omogućuje stanicama iz susjednih stupaca da se postrance preklapaju, a gura stanice iz jednog sloja da budu prekrivene i gusto poslagane. Uz to su i međustanične veze u rožnatom sloju dobro učvršćene posebnim lipidima, uglavnom ceramidima, koji su brojni u koži. Lipidi kože su također gusto poslagani: tipično, tvore lipidne višeslojne strukture, koje su kovalentno vezane za membrane susjednih stanica (ovojnica). Pojedinačne višeslojne nakupine koje leže usporedno sa površinom stanice su povezane jednostavnije uređenim lipidnim domenama. U takvim domenama prevladavaju neceramidni lipidi (masne kiseline, kolesteril-sulfat, itd.)

Sklonost lipida kože prema samoorganiziranju u gusto poslagane, višeslojne strukture pospješena je ili čak pokretana hidracijom ili određenim ionskim (npr.Ca2+) koncetracijskim gradijentima u koži. To bi moglo objasniti zašto sličnu organizaciju lipida ne nalazimo i drugdje u tijelu, osim, u puno manjem opsegu, u usnoj šupljini.

Kemijski pospješivači propusnosti kože, na primjer dimetilsulfoksid, pomažu difuziju lijekova kroz kožu, otapajući ili ekstrahirajući neke od međustaničnih lipida iz prepreke. Prijenos kroz kožu je zbog toga najučinkovitiji u područjima sa najmanjom gustoćom lipida, gdje se najlakše stvaraju hidrofobne pore u prepreci. Kroz takve pore dovoljno malene i lipofilne tvari mogu difundirati niz transkutani koncentracijski gradijent. Na posljedičnu propusnost kože ne utječe koncentracija tvari, osim u slučaju da ta tvar djeluje kao pospješivač, ali propusnost ovisi o koncentraciji i odabiru pospješivača propusnosti kože.

Međutim, hidrofobne pore u koži nisu dovoljno velike da bi dopustile dostatan prijenos velikih lijekova bilo koje vrste. Zahvaljujući sklonosti međustaničnih lipidnih domena prema samoučvršćivanju, te pore su i prilično kratkog vijeka. Lipofilnost tipičnih pora kože također sprječava prijenos hidrofilnih, to jest jako polarnih molekula kroz organ. Zbog toga je uobičajeno pospješivanje propusnosti kože jedino uspješno za dostavu masnih tvari koje pretjerano ne nadražuju kožu, jer se prijenos putem pospješivača i nadraživanje kože, u puno slučajeva, slabo podnose od strane korisnika.

Stoga je, do danas, dostava lijekova koja se temelji na prolazu kroz kožu zaista uspješna samo za male lijekove molekulske težine ispod 400 Da. Takvi lijekovi se mogu raspodijeliti u međustanični lipidni matriks kože, a potom difundirati kroz male hidrofobne pore u rožnatom sloju, najprije u propriju kože a zatim dalje prema dubokim tkivima. Posljedičnom uspostavljanju uravnoteženog prijenosa (steady state transport) prethodi kratko razdoblje zaostatka, tijekom kojeg se lijek raspoređuje nasuprot prepreke. Međutim, prijenos kroz kožu nije ometen učinkom prvog prolaza lijeka.

Bioraspoloživost lijekova dostavljenih kroz kožu ovim uobičajenim putovima je obično ispod 50 %, a često ne dostiže niti 25 % (Hadgraft, 1996; Cevc, 1997).

Velike hidrofobne molekule normalno prolaze kroz kožu samo u zanemarivim količinama. Kao što je već rečeno, ovo je rezultat nedostatka prikladnih prolaza u koži.

Prijenos makromolekula kroz kožu stoga se uglavnom oslanja na molekulsku difuziju kroz sporedne puteve, kao što su pilosebacealne strukture. Da bi se veliko i jako polarno sredstvo dostavilo kroz kožu, potrebni su drugi postupci osim onih uobičajenih. Na primjer, različiti postupci “bušenja” kože su korišteni za stvaranje hidrofilnih pora prikladnih za tu svrhu (da izbjegnemo zabunu, takve hidrofilne pore ćemo zvati kanalima):

Najjednostavnije, a ujedno i najgrublje rješenje, za stvaranje širokog kanala kroz kožu je mehaničko uklanjanje kožne prepreke. Primjerice, za dostavu velikog, hidrofilnog antidiuretskog peptida 1-deamino-8-D-arginin vazopresina iz nepropusnog zavoja kroz kožu, korišteno je uklanjanje komadića epidermisa vakuumskim usisavanjem (Svedman i sur., 1996).

Daljnji, najuobičajeniji postupak za otvaranje širokog kanala kroz kožu je korištenje injekcijske igle ili mehaničke sile (ubrizgavanje; ubrizgavanje praha). Moguće je i lokalno nadraživanje kože. To može biti lokalna primjena topline (termoporacija); korištenjem pulseva struje visokih voltaža (>150 V; elektroporacija); ili akustične energije kao što je ultrazvuk (nekoliko W cm-2; sonoporacija). Veličina dobivenih kanala ovisi o prirodi i jačini djelovanja na kožu, ali ne i o prirodi ili primijenjenoj količini molekula za prijenos.

Otvori ili čak krateri u koži stvoreni gore spomenutim postupcima, uz normalne uvjete primjene, zacjeljuju prilično sporo; što je širi prolaz, ovo je izraženije. Čini se da se koža ponaša kao prilagodljiva prepreka koja se sporo oporavlja.

I najuobičajeniji postupci za stvaranje pora u koži oslanjaju se na opremu i iskustvo da bi se pravilno izveli; također uključuju i dezinfekciju kože radi zaštite bolesnika. Ovo nije bezbolno, ali se štetno djelovanje i nelagoda podnose dok se postiže terapijsko djelovanje.

Najnovije oruđe za stvaranje hidrofilnih prolaza u spomenutim preprekama, poput kože, nude mikroskopski penetranti prepreka koji izravno i reverzibilno otvaraju spomenute hidrofilne kanale. Ovi penetranti su neovisni o vanjskom izvoru energije i ne zahtijevaju opremu. Uz to ih i koža dobro podnosi.

Svi takvi, do sada poznati, penetranti pripadaju u skupinu visoko izobličivih složenih kapi (Transfersomi®). Takve kapi se prilagođavaju porama prepreke, koju onda učinkovito prelaze, uz uvjet da su sastavni dijelovi kapi i njihova priprema pravilno odabrani i/ili prilagođeni. Dostatno prilagodljiva i hidrofilna kap stoga može spontano prijeći prepreku poput kože. Hidrofilni kanali se prolazno otvaraju radi kretanja penetranta koji je prilagodio svoj oblik kako bi postigao cilj. Ovo omogućava prilagodljivim kapima da djeluju kao prijenosnici pri dostavi različitih – hidrofilnih ili hidrofobnih – tvari kroz prepreku.

Najkorisnije kapi sastoje se od vodene jezgre okružene visoko prilagodljivim miješanim lipidnim dvoslojem, koji čini agregat iznimno izobličivim i površinski jako hidrofilnim. Oboje je potrebno za učinkovit prijenos kroz kožu (Cevc, 1997). Pokazano je da spomenute kapi prenose svoju masu kroz kožu prilično učinkovito, uz optimalne uvjete primjene (Cevc, 1997).

I za druge skupine agregata (liposomi, niosomi, nanočestice, mikroemulzije itd.) se tvrdilo da učinkovito prolaze kroz kožu ali je rijetko, ako uopće, dokazano da mogu dostaviti pridruženi lijek kroz kožu u količini značajnoj za praksu. Vjeruje se da su korišteni agregati, nasuprot visoko izobličivih kapi (Transfersomi®), nedovoljno izobličivi i/ili suviše nestabilni da bi postigli cilj. Umjesto toga, uobičajeni agregati djeluju kao obični spremnici lijekova na koži: agregati, nesposobni za prijelaz prepreke, ostaju na koži dok se lijek postupno otpušta s “nosača” i onda, vjerojatno, samostalno difundira kroz kožnu prepreku. Stoga je osnovna uloga uobičajene suspenzije s lijekom povećati hidraciju kožne prepreke i/ili otpustiti u tkivo molekule sa sposobnošću pospješivanja propusnosti kože.

Nasuprot tome, pripravak visoko izobličivih lipidnih kapi (Transfersomi®) se izobličuje i potom prodire u kožu, umjesto da se lokalno nakuplja. Čini se da gibanje takvih agregata kroz kožu slijedi prirodan gradijent vlažnosti među stanicama kože, koji ih vodi prema hidrofilnim (virtualnim) kanalima u tkivu.

Prethodnici tih kanala, koji dopuštaju visoko izobličivim kapima prolaz kroz kožu, su u početku toliko uski da dozvoljavaju samo isparavanje (prilično malih) molekula vode kroz kožu. Ove početno sitne pore (promjera < 0.5 nm) ipak se obrnuto otvaraju, kad sila djelomične dehidracije kapi, koju se na taj način gura na ulaz kanala pod propusnim uvjetima, postane prekomjerna. Jaka hidrofilnost i velika masa kapi su činitelji koji maksimalno povećavaju sklonost kapi za gibanje kroz kožu; međutim, prilagodljivost kapi je nužan uvjet za uspjeh navedenog gibanja.

Čini se da gibanje kapi kroz kožu slijedi put kojim su prošle molekule vode tijekom prolaza kroz kožu u suprotnom smjeru. Na taj način, kapi su vođene u međustanične prostore točno na mjestima gdje je veza između ranije navedenih lipida koji učvršćuju kožu najslabija i najmanje čvrsta. Odgovarajuće područje kože koje je prekriveno sa kanalima procjenjuje se na oko 4% ukupne površine kože, ili manje.

Moguće je povezati male i velike, hidrofobne i hidrofilne molekule uz pomoć visoko izobličivih i jako prilagodljivih agregata koji su nalik kapima. Koristeći takve složene agregate slične kapima, moguće je dostaviti sve tipove molekula kroz prepreku, kao što je rožnati sloj.

Uglavnom se postiže visoka sustavna raspoloživost prenesenog lijeka.

Relativna učinkovitost prijenosa kroz kožu prelazi 50% u većini slučajeva (Cevc i sur.; 1996). Stanje ravnoteže se većinom uspostavlja za nekoliko sati (Cevc i sur., 1998).

Već je dokazano da se kožna prepreka potpuno oporavlja nakon uklanjanja kapi s površine kože. Nasuprot tome, kanali stvoreni drugim postupcima, kao što je ultrazvuk, ostaju otvoreni najmanje 20 sati. Zapravo, oni se u potpunosti ne zatvaraju prije drugog dana, čak i pri korištenju relativno slabog terapijskog ultrazvuka. Snažniji poremećaji uzrokuju dugotrajnije oštećenje kože (Mitragotri i sur., 1995). (U iznimnom slučaju, kada je prepreka uklonjena vakuumskim usisavanjem, koža se potpuno ne oporavi do isteka 8 tjedana.)

Točna raspodjela kanala u koži, po veličini, putem kojih visoko izobličive kapi spontano prolaze kroz rožnati sloj, još uvijek je nepoznata. Ipak, vjerojatno je asimetrična. Prosječna širina, odnosno, maksimum raspodjele se procjenjuje na 20-30 nm uz uobičajene uvjete primjene. Izmijenjena raspodjela može biti rezultat postojanja dva kvantitativno različita, ali kvalitativno slična međustanična prijenosna puta kroz kožu (Schätzlein & Cevc, 1998) koji zajedno čine obitelj transkutanih puteva.

Prvi, međustanični put vodi između skupina rožnatih stanica. On predstavlja krajnji dio kanala, s obzirom na raspodjelu po veličini, i obično započinje u podnožju procjepa između nakupina rožnatih stanica. Odavde, slijedi gustu tvar koja ispunjava taj procjep i stvara najmanji otpor prijenosu na mjestima gdje se spaja nekoliko takvih nakupina.

Drugi, unutarstanični put vodi između pojedinih stanica u svakoj nakupini rožnatih stanica. Ovaj put obično slijedi površinu lipidnog sloja. U prikazu vanjske trećine rožnatog sloja, međustanični put nalikuje isprepletenoj trodimenzionalnoj mreži koja uključuje sve stanice tkiva (Schätzlein & Cevc, 1998).

Ranije spomenute razlike su kvantitativne prirode. Ne postoji sumnja da su transkutani kanali, sa izuzetkom pilosebacealnih struktura, otporni prema prolazu neizobličivih, velikih agregata.

Svojstva kanala su također, dostatno stalna da bi otkrila malene razlike među mjestima, jedinkama, vrstama ili nositeljima. Prema ranijim spoznajama, relativna bioraspoloživost različitih lijekova u krvi nakon epikutane primjene putem visoko prilagodljivih kapi (Transfersomi®) je prilično stalna (Cevc, 1997). Raspodjela pora malo ovisi o prirodi penetranta ili lijeka. Isto se podrazumijevalo i za ovisnost o dozi, te je zaključeno da djeluje samo na dubinu raspodjele penetranta i lijeka. Pokazano je da mala doza po površini pogoduje lokalnom (površinskom) zadržavanju, dok su velike doze po površini osiguravale relativno veliku sustavnu raspoloživost.

Iznenađujuće, i u suprotnosti sa gore spomenutim zaključkom, otkrili smo da promjena primijenjene doze, iznad određenog praga i u dovoljno širokom rasponu, ne samo da djeluje na raspodjelu lijeka/penetranta, nego i određuje brzinu prijenosa penetranta kroz prepreku.

Naše novo i neočekivano otkriće nudi mogućnost nadzora nad brzinom dostave lijeka kroz kožu kad god se koriste visoko izobličivi prijenosnici na prepreci; također daje osnovu za bolje, to jest racionalnije osmišljavanje prijenosnih sustava. Bit će od osobite koristi za razvoj kožnih flastera prikladnih za korištenje u kombinaciji s visoko izobličivim prijenosnicima (Transfersomi®). Kao posljedicu bi imali poboljšanje liječenja i veću tržišnu vrijednost proizvoda.

Čini se logičnim da je uočeni novi učinak odraz proširenja kanala u prepreci; međutim, prijavitelj se ne želi vezati za ovu hipotezu. Novootkriveno proširivanje pora ovisno o dozi je vjerojatno drugačije za različite kanale u koži: početno uže pore se vjerojatno više mijenjaju nego relativno široki (na pr. međustanični) kanali. Učinak relativne veličine kanala, to jest odnos veličine kanala i penetranta, upućuje da će biti potrebno puno više vremena za prijenos određene količine penetranta kroz uski, nego kroz široki kanal.

Ako kanali djeluju prepoznavajući prenesenu količinu, i prilagođavaju širinu prema zahtjevima protoka, onda će uži kanali dulje zadržati svoje početno stanje visokog otpora prema penetrantu nego široki kanali. Ipak, nakon što se prilagode višestrukom prolazu penetranta povećanjem svoje širine, i ovi će se kanali početi ponašati kao početno širi kanali. Višestruke prilagodbe su moguće samo do određene, gornje granice.

Drugi, moguće važan, činitelj koji djeluje u istom smjeru je površinska hidracija kože, koja je sklona porastu kod povećanja površinski primijenjene doze. U svakom slučaju, prosječna širina i raspodjela kanala po veličini u koži će se pomicati prema višim vrijednostima s povećanjem primijenjene doze. Ovo će kao rezultat imati povećanje konačnog prijenosa kroz kožu.

Da izbjegnemo sumnju, sve značajne informacije, definicije i popisi iz prethodnih patentnih prijava istog prijavitelja su ovdje uključene kao reference.

Kitovi i, osobito, sustavi za primjenu lijekova kroz prepreku kao što je koža ili sluznica također su već opisani. Ovi sustavi se tipično dijele na matriksne sustave i sustave spremnika za tekućine.

Spremnici za tekućine su često oblikovani poput džepa između poleđinskog sloja i membrane za nadzor brzine kroz koju lijek prolazi u kožu. U podlozi membrane je obično prijanjajući sloj osjetljiv na tlak kroz koji također prolazi lijek na svom putu prema koži.

Kao što je već navedeno, uobičajeno je da flaster tipa spremnika za dostavu lijeka kroz kožu ima poleđinsku membranu i membranu za nadzor prolaza (Ogiso, T, Y Ito i sur.(1989). “Membrane-controlled transdermal therapeutic system containing clonazepam and anticonvulsant activity after its application.” Chem Pharm Bull (Tokyo) 37, 446-9; Ito, Y, T Ogiso i sur. (1993). “Percutaneous absorption of acemetacin from a membrane controlled transdermal system and prediction of the disposition of the drug in rats.” Biol. Pharm. Bull 16, 583-8).

Opisan je znatan broj sustava tipa spremnika.

SAD patent br. 829224 čiji su autori Chang i sur., primjerice, otkriva sustav sa spremnikom kojeg čine poleđinski sloj i membranski sloj propusan za lijek. Prstenasto oblikovan, prijanjajući sloj je sa vanjske strane spremnika. U podlozi membrane je sloj ovoja koji je moguće odlijepiti. U podlozi cijelog sklopa je drugi sloj kojeg je moguće odlijepiti, otpuštajući ovoj. Prvi toplinom zavareni spoj povezuje poleđinski sloj s membranom i okružuje spremnik. Drugi spoj ide koncentrično oko prvog i povezuje poleđinski sloj i otpuštajući ovoj. Uklanjanjem otpuštajućeg ovoja razbija se drugi spoj. U sustav može biti uključen i unutrašnji ovoj koji je u podlozi membrane i dijela poleđinskog sloja. Ovaj unutrašnji ovoj se uklanja nakon uklanjanja otpuštajućeg ovoja i tako razotkriva membranu.

SAD patent br. 4983395 čiji su autori Chang i sur., odnosi se na još jedan sustav s poleđinskim slojem i membranskim slojem koji čine spremnik. Unutrašnji ovoj koji se odljepljuje je u podlozi spremnika i dijelova poleđine i membranskih slojeva koji su sa vanjske strane spremnika. Prijanjajući sloj podlaže unutrašnji ovoj i preostale dijelove poleđine i membranskih slojeva. Otpuštajući ovoj, kojeg je isto moguće odlijepiti, je ispod prijanjajućeg sloja. Prvi zavareni spoj povezuje poleđinski i membranski sloj s vanjske strane spremnika. Drugi zavareni spoj je u podlozi prvoga i povezuje membranu i unutrašnji ovoj. Prilikom uporabe, odlijepe se otpuštajući ovoj i unutrašnji ovoj da se otkrije donja površina membrane i prijanjajućeg sloja, prije postavljanja sklopa na kožu ili sluznicu.

PCT Prijava WO96-19205 tvrtke Theratech, Inc. opisuje sustav za primjenu aktivnih tvari na kožu ili sluznicu pojedinca, koji se sastoji od slojevitog pripravka sa prijanjajućim pokrovom, poleđinskim slojem ispod središnjeg dijela prijanjajućeg pokrova, membranom propusnom za aktivnu tvar, poleđinskim slojem i membranom koja omeđuje spremnik koji sadrži aktivnu tvar, spojnom pločicom koja se odljepljuje i nalazi u podlozi membrane propusne za aktivnu tvar, zavarenog spoja oko vanjskog dijela spojne pločice, membranom propusnom za aktivnu tvar koja sa poleđinskim slojem i otpuštajućim ovojem kojeg je moguće ukloniti, leži ispod vidljivog pokrova i spojne pločice. Prijanjajući sloj je iznad i izvan puta aktivne tvari prema koži ili sluznici i od razgradnje ga štite sastavni dijelovi spremnika i mnoštvo zavarenih spojeva. Spojna pločica koji se odljepljuje štiti od istjecanja aktivne tvari iz spremnika, a otpuštajući ovoj štiti prijanjajući od izlaganja okolini prije upotrebe.

SAD patent br. 5202125 tvrtke Theratech, Inc. opisuje sustav za dostavu putem kože, za dostavu nitroglicerina, koji dostavlja lijek pospješenim prijenosom kroz kožu. Sustav uključuje, uz nitroglicerin, i pospješivač prodiranja koji je ili sorbitan ester, C8-C22 alifatski alkohol, ili njihova smjesa. Postupci za primjenu nitroglicerina putem ovakvih pospješivača prodiranja su također opisani.

WO90-11065 tvrtke Theratech, Inc., opisuje sustav za dostavu lijeka kroz kožu koji sadrži spremnik s pripravkom lijeka omeđen poleđinskim slojem i slojem membrane propusne za lijek, unutrašnji ovoj koji se može odlijepiti koji je u podlozi spremnika i poleđinsko/membranskog dijela sa vanjske strane spremnika, prijanjajući sloj koji podlaže unutrašnji ovoj i vanjske dijelove membranskog i poleđinskog sloja, i otpuštajućeg ovoja koji je ispod prijanjajućeg sloja sa prvim trajnim zavarenim spojem između poleđinskog sloja i membrane uz rubove spremnika, i drugim zavarenim spojem koji se odljepljuje (nepropusan) između membrane i unutrašnjeg ovoja, koji je u podlozi prvog trajnog zavarenog spoja, a zavareni spojevi i otpuštajući ovoj koji se može ukloniti čine prepreku koja odvaja pripravak lijeka od prijanjajućeg sloja.

Ovisno o svojstvima koja se žele postići, poleđinski pokrovi mogu biti nepropusni ili propusni i obično su izrađeni od sintetskih polimera, kao što su poliester, polietilen, polivinilidin klorid (PVDC), poliuretan, ili prirodnih polimera poput pamuka, vune, itd. Za poleđinski sloj u kožnim flasterima mogu se koristiti neporozni, mikroporozni materijali poput polipropilena ili polietilena, a također i makroporozni prepleteni ili neprepleteni materijali. Poleđinski slojevi se uglavnom izabiru između ovih tvari, ovisno o aktivnoj tvari koju treba dostaviti.

Nepropusne poleđine u klasičnim TTS (transdermalnim prijenosnim sustavima) skloni su podržati brže odlaganje i veću brzinu prodiranja aktivnih ili neaktivnih sastojaka kroz kožu u poredbi s propusnim slojevima. Nepropusne poleđine su, primjerice, poželjne za pospješivanje dostave steroida u dublje slojeve epidermisa kod liječenja upala i dermatoza. Primjeri su Actiderm® (dermatološki flaster) ili Cordran® (vrpca i flaster).

Polupropusni pokrovi, poput poliuretana i poliolefin kopolimera, i propusni prepleteni i neprepleteni materijali na bazi vlakana, kao što su pamuk i poliester, omogućuju isparavanje vode s površine kože i s flastera. Ove polupropusne ili propusne tvari rijetko se koriste kao poleđinski materijali u TTS. Deblje propusne poleđine su jedino bile poželjne u proizvodima za uklanjanje orožnjenja i žuljeva, gdje se aktivna tvar mora dostaviti samo do vanjskih dijelova rožnatog sloja. Propusni prepleteni i neprepleteni materijali, korišteni u ovim proizvodima, uglavnom su služili kao zaštitni jastuci.

Membrane za nadzor brzine, obično korištene u komercijalnim TTS, su tanke (26-78 μm) neporozne prevlake od etilen vinil acetata, kao što su Transderm-Nitro® (Ciba-Geigy i ZAFFARONI) Duragesic®, Estraderm® i EstraGest®). Uz to, tanke (26-78 μm) mikroporozne prevlake od polietilena, poput Transderm-Scop®, Catapres®, koriste se kao membrane za nadzor brzine u flasterima sa višeslojnim spremnicima za čvrste tvari ili u spremnicima za tekućinu u TTS. Daljnji primjeri takvih mikroporoznih PE membrana su β-Estro® i Androderm®. Ove membrane obično služe za ograničavanje brzine difuzije lijeka u i kroz kožu.

Kao što je već opisano, Transfersomi® mogu posredovati dostavu tvari ili lijeka preko kože zahvaljujući hidracijskom gradijentu kroz biološku prepreku. U suprotnosti s uobičajenim sustavima prijenosa kroz kožu, kod kojih prijenos tvari obično ovisi o klasičnom Fickovom zakonu difuzije, terapijski sustavi prikladni za Transfersome® i upotrebljivi u postupku kojeg ovaj izum opisuje, moraju ispuniti različite zahtjeve.

Problematično je i to što je dostava lijeka iz flastera kroz kožu, putem Transfersoma®, onemogućena ukoliko je korišten nepropusni poleđinski materijal. Korištenje nepropusne membrane kao poleđine uzrokuje povećanu hidraciju Transfersoma® jer, primjerice, pare ne mogu izaći iz flastera. Prema tome, hidracijski gradijent, a time i pogonska sila za prijenos putem Transfersoma® su izrazito sniženi.

Slijedeći problem je u tome što većina propusnih prepletenih i neprepletenih poleđina, koje obično služe kao zaštitni jastuci, zadržavaju Transfersom® radi adsorpcije i hvatanja lipida i proteina za vlaknastu građu.

Uz to, svaka klasična mikroporozna ili neporozna membrana za nadzor brzine, s veličinom pora manjom od oko 20 nm, mogla bi ometati prolaz Transfersoma® radi njegove veličine.

Poznavatelju struke je očito da poznati kožni flasteri s uobičajenim poleđinskim slojem i membranom za nadzor brzine nisu prikladni za posredovanje prijenosa Transfersoma® prema ovom izumu. Isto se odnosi i na flastere matriksnog tipa.

U kožnim flasterima matriksnog tipa lijek je pohranjen i otpušta se s polimernog matriksa. Matriks je obično izrađen od prijanjajućeg sloja osjetljivog na tlak, koji ujedno čini i donju površinu flastera (to jest površinu pričvršćenu za kožu).

Opisan je znatan broj matriksnih sustava.

SAD patent br. 5460820 tvrtke Theratech, Inc. opisuje postupak koji omogućuje nadomjesno liječenje testosteronom u žene kojoj je takvo liječenje potrebno, koji se sastoji od primjene flastera koji dostavlja testosteron na kožu spomenute žene, kojoj flaster kroz kožu dostavi 50 do 500 μg/dan testosterona. Kožni flaster se sastoji od slojevitog pripravka sa poleđinskim slojem i matriksnim slojem koji sadrži otopinu testosterona i polimernog nosača, a spomenuti matriksni sloj osigurava dovoljnu dnevnu dozu testosterona da omogući opisano liječenje.

SAD patent br. 5783208 tvrtke Theratech, Inc. opisuje kožni flaster matriksnog tipa za istodobnu primjenu estradiola i drugog steroida u kojem se matriksni sloj sastoji od prijanjajućeg sloja osjetljivog na tlak izrađenog od N-vinil-2-pirolidon akrilnog kopolimera, estradiola i drugog steroida, a neobavezno i pospješivača prodiranja, a pojedinačni tijek estradiola i drugog steroida iz matriksa je neovisan o pojedinačnim koncentracijama tog steroida i estradiola u matriksu.

Sve značajne informacije, definicije i liste iz patenata i patentnih prijava SAD tvrtke Theratech, Inc. su ovdje izrijekom uklopljene kao reference.

Kao što je već spomenuto, uobičajeno je izraditi flastere za dostavu lijekova kroz kožu tipa spremnika s poleđinskom membranom i membranom za nadzor brzine. Ove membrane obično tvore jedan odjeljak koji sadrži odgovarajući pripravak. To može biti otopina, najčešće alkoholna ili vodena, vodena suspenzija ili gel koji sadrži polimere koji ga izgrađuju. Svojstva poput kemijske i fizikalne stabilnosti, viskoznosti, koncentracije aktivnih tvari i ekscipijensa, nisu značajne u odnosu na komercijalni jednodjelni spremnik, jer su većina trenutno korištenih aktivnih sastojaka (lijekova) stabilne tvari niske molekulske težine (nikotin, fentanil, estradiol, skopolemin i druge), koje obično ne reagiraju s, na primjer, dodatnim sastojcima poput antioksidansa, stabilizatora, suotapala ili pospješivača prijenosa.

Kao što je ranije spomenuto, dostava lijekova kroz prepreke putem Transfersoma® jasno se razlikuje od uobičajene dostave kroz kožu. Dok primjena lijekova visoke molekulske težine putem kožnih flastera poznatih struci nije moguća, Transfersom® je uglavnom pogodan nosač za lijekove visoke molekulske težine kao što su peptidi (na primjer inzulin) i proteini (serumski albumin). Upućenom u struku je jasno da problem može nastati ako se primjerice nepostojani proteini pomiješaju sa ometajućim ili destabilizirajućim sastojcima tijekom duljeg razdoblja pohrane u uobičajenim jednodijelnim flasterima.

U puno slučajeva, dostatna stabilnost svih sastojaka ne može se postići u jednom odjeljku. Na primjer, fosfolipidi koji izgrađuju Transfersom® su najpostojaniji uz pH 6.5, dok proteini mogu imati druge vrijednosti pH za prikladnu postojanost (na primjer; Interferon-α-2b pri pH=7.4 ili pH=3). Stoga bi bilo nužno čuvati spomenute tvari u različitim medijima ukoliko se pohranjuju tijekom duljeg vremenskog razdoblja. Na primjer, Transfersomi tipa T su pripremljeni i stabilni u fosfatnom puferu, dok je činitelj rasta hepatocita (HGF) postojan u citratnom puferu. Štoviše, uobičajena organska suotapala se koriste za ugradnju protuoksidansa poput BHT u lipidne agregate. Spomenuta suotapala mogu doprinijeti smanjenoj topljivosti proteina jer smanjuju ukupnu dielektričnu konstantu, a time snižavaju elektrostatski otpor. To može dovesti do nekontrolirane ili barem neželjene agregacije i razgradnje proteina.

Važan cilj ovog izuma je nadzor tijeka visoko izobličivih penetranata (Transfersomes®) kroz prilagodljivu polupropusnu poroznu prepreku, poput ljudske ili životinjske kože ili biljke. Drugi je cilj ovog izuma nadzor tijeka visoko izobličivih penetranata (Transfersomes®) kroz prilagodljivu polupropusnu poroznu prepreku pri korištenju kita ili sustava prijenosa kroz kožu koji omogućuju da se pripravak primjeni u odabranoj dozi po površini. Daljnji je cilj ovog izuma osigurati kožni flaster tipa spremnika za dostavu tvari i lijekova putem Transfersoma® kroz neoštećenu kožu. Slijedeći cilj ovog izuma je osigurati dugotrajno stabilni višedjelni kožni flaster tipa spremnika, koji sadrži odvojene odjeljke i prikladan je za dostavu tvari i lijekova putem Transfersoma® kroz neoštećenu kožu.

Prema ovom izumu, to se postiže postupkom nadzora nad tijekom penetranata kroz prilagodljivu polupropusnu poroznu prepreku, koji se sastoji slijedećih koraka:

- pripreme pripravka suspendiranjem ili raspršivanjem navedenih penetranata u polarnoj tekućini do oblika tekućih kapi okruženih membranskim ovojem od jednog ili nekoliko slojeva, a spomenuti ovoj sačinjavaju najmanje dvije vrste ili oblika amfifilnih tvari koje imaju sklonost agregiranju, uz uvjet da

- se spomenute, najmanje dvije, tvari razlikuju po topljivosti u spomenutoj polarnoj tekućini najmanje 10 puta,

- i/ili da spomenute tvari, u obliku homoagregata (za bolje topljive tvari) ili heteroagregata (za bilo koji omjer obje spomenute tvari) imaju preporučeni prosječni promjer manji od promjera homoagregata koji sadrži jedino slabije topljivu tvar,

- i/ili da je bolje topljiva tvar sklona otopiti kap, i da je sadržaj takve tvari do 99 mol% od koncentracije otapanja ili da odgovara do 99 mol% koncentracije zasićenja u neotopljenoj kapi, koja god od ovih vrijednosti je viša;

- i/ili da prisutnost bolje topljive tvari snižava prosječnu elastičnu energiju membranskog ovoja do vrijednosti barem 5 puta niže, preporučljivije barem 10 puta niže i najpreporučljivije više od 10 puta niže, od prosječne elastične energije crvenih krvnih stanica ili dvosloja fosfolipida s tekućim alifatskim lancima,

- da spomenuti penetranti omoguće prijenos tvari kroz pore spomenute prepreke ili da omoguće prodiranje tvari kroz pore spomenute prepreke, nakon što sami penetranti uđu u pore,

- se odredi količina doze spomenutih penetranata koja će se primijeniti na prije određenu površinu spomenute prepreke radi nadzora nad tijekom spomenutih penetranata kroz spomenutu prepreku, i

- primjene određene količine doze spomenutog pripravka, koji sadrži spomenute penetrante, na spomenutu površinu spomenute porozne prepreke.

Preporučljivo je povećati tijek penetranata kroz spomenutu prepreku povećanjem primijenjene količine doze spomenutih penetranata.

Nadalje se preporučuje da je pH pripravka između 3 i 10, još preporučljivije je između 4 i 9, a najpreporučljivije između 5 i 8.

Prema drugom preporučenom svojstvu ovog izuma, pripravak koji sadrži penetrante sastoji se od:

- barem jedne tvari za zgušnjavanje u količini koja će povećati viskoznost pripravka do najviše 5 kN s/m2, preporučljivije do 1 kN s/m2,i najpreporučljivije do 0.2 kN s/m2, tako da se onemogući širenje pripravka i zadržavanje lijeka na površini primjene,

- i/ili barem jedan antioksidans u količini koja smanjuje povećanje indeksa oksidacije na manje od 100 % u 6 mjeseci, preporučljivije na manje od 100 % u 12 mjeseci i najpreporučljivije na manje od 50 % u 12 mjeseci

- i/ili barem jedan mikrobicid u količini koja smanjuje broj bakterija od 1 milijun klica dodanih po gramu ukupne mase pripravka na manje od 100 u slučaju aerobnih bakterija, na manje od 10 u slučaju enterobakterija, te na manje od 1 u slučaju Pseudomonas aeruginosa ili Staphylococcus aureus, nakon razdoblja od 4 dana.

Dalje se preporučuje da se spomenuti, najmanje jedan, mikrobicid doda u količini koja smanjuje broj bakterija od 1 milijun klica dodanih po gramu ukupne mase pripravka na manje od 100 u slučaju aerobnih bakterija, na manje od 10 u slučaju enterobakterija, te na manje od 1 u slučaju Pseudomonas aeruginosa ili Staphylococcus aureus, nakon razdoblja od 3 dana, a preporučljivije nakon razdoblja od 1 dan.

Također se preporučuje da se spomenuta tvar za zgušnjavanje odabere iz redova farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih polimera, kao što su djelomično eterificirani celulozni derivati, poput karboksimetil-, hidroksietil-, hidroksipropil-, hidroksipropilmetil- ili metil-celuloze; potpuno sintetskih hidrofilnih polimera kao što su poliakrilati, polimetakrilati, poli(hidroksietil)-, poli(hidroksipropil)-, poli(hidroksipropilmetil)metakrilati, poliakrilonitrili, metalil-sulfonati, polietileni, polioksietileni, polietilen glikoli, polietilen glikol-laktidi, polietilen glikol-diakrilati, polivinilpirolidoni, polivinil alkoholi, poli(propilmetakrilamidi), poli(propilen fumarat-ko-etilen glikoli), poloksameri, poliaspartamidi, (hidrazin križno vezane) hijaluronske kiseline, silikoni; prirodne gume koje sadrže alginate, karagenane, guar-gume, želatine, tragakante, (amidirane) pektine, ksantane, citozan kolagene, agaroze; smjese i daljnje derivate ili kopolimere od ovih i/ili drugih farmaceutski, ili barem biološki, prihvatljivih polimera.

Preporučljivo se koncentracija spomenutog polimera odabere da bude u rasponu od 0.01 mas% do 10 mas%, preporučljivije u rasponu od 0.1 mas% do 5 mas%, još preporučljivije u rasponu od 0.25 mas% do 3.5 mas%, a najpreporučljivije u rasponu od 0.5 mas% do 2 mas%.

Nadalje se preporučuje da se spomenuti antioksidans odabere između sintetskih fenolnih antioksidansa, kao što je butilirani hidroksianisol (BHA), butilirani hidroksitoluen (BHT) i di-terc-butilfenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX itd.), tercijarni butilhidrokinon (TBHQ), propil galat (PG), 1-O-heksil-2,3,5-trimetilhidrokinon (HTHQ); aromatski amini (kao što su difenilamin, p-alkiltio-o-anizidin, derivati etilendiamina, karbazol, tetrahidroindenoindol); fenoli i fenolna kiselina (kao što su gvajakol, hidrokinon, vanilin, žučne kiseline i njihovi esteri, protokatekvinska kiselina, kininska kiselina, siringinska kiselina, elaginska kiselina, salicilna kiselina, nordihidrogvajaretinska kiselina (NDGA), eugenol); tokoferoli (uključujući tokoferole (alfa, beta, gama, delta) i njihove derivate, kao što su tokoferil-acilat (npr. -acetat, -laurat, -miristat, -palmitat, -oleat, -linoleat, itd., ili bilo koji drugi prikladni tokoferil-lipoat), tokoferil-POE-sukcinat; troloks i odgovarajući amid- i tiokarboksamid analozi; askorbinska kiselina i njene soli, izoaskorbat, (2 ili 3 ili 6)-o-alkilaskorbinske kiseline, askorbil esteri (npr. 6-o-lauroil, miristoil, palmitoil-, oleoil, ili linoleoil-L-askorbinska kiselina itd.); nesteroidne protuupalne tvari (NSAID), kao što su indometacin, diklofenak, mefenaminska kiselina, flufenaminska kiselina, fenilbutazon, oksifenbutazon, acetilsalicilna kiselina, naproksen, diflunizal, ibuprofen, ketoprofen, piroksikam, penicilamin, penicilamin disulfid, primakin, kinakrin, klorokin, hidroksiklorokin, azatioprin, fenobarbital, acetaminofen); aminosalicilne kiseline i derivati; metotreksat, probukol, antiaritmici (npr. amjodaron, aprindin, azokainol), ambroksol, tamoksifen, b-hidroksitamoksifen; antagonisti kalcija (kao što su nifedipin, nizoldipin, nimodipin, nikardipin, nilvadipin), blokatori beta-receptora (npr. atenolol, propranolol, nebivolol); natrijev bisulfit, natrijev metabisulfit, tiourea; kelirajuće tvari, kao što su EDTA, GDTA, desferal; endogeni obrambeni sustavi, kao što su transferin, laktoferin, feritin, ceruloplazmin, haptoglobin, hemopeksin, albumin, glukoza, ubikinol-10; enzimski antioksidansi, kao što su superoksid dismutaza i metalni kompleksi slične aktivnosti, uključujući katalazu, glutation peroksidazu i manje složene molekule, kao što su beta-karoten, bilirubin, urična kiselina; flavonoidi (npr. flavoni, flavonoli, flavononi, flavanonali, kakoni, antocijanini), N-acetilcistein, mesna, glutation, derivati tiohistidina, triazoli; tanini, cimetna kiselina, hidroksicinamatne kiseline i njihovi esteri (npr. kumarinske kiseline i esteri, kafeinska kiselina i njihovi esteri, ferulska kiselina, (izo-) klorogenska kiselina, sinapska kiselina); ekstrakti začina (npr. iz češnjaka, cimeta, kadulje, ružmarina, orašca, origana, klinčića, muškatnog oraščića); karnoska kiselina, karnosol, karsolna kiselina, ružmarinska kiselina, rozmarindifenol, gentizinska kiselina, ferulna kiselina; ekstrakti pšeničnog brašna, kao što su avenantramid 1 i 2; tioeteri, ditioeteri, sulfoksidi, tetralkiltiuram disulfidi; fitijska kiselina, derivati steroida (npr. U74006F); metaboliti triptofana (npr. 3-hidroksikinurenin, 3-hidroksiantranilna kiselina), i organokalkogenidi, a druga mogućnost je enzim koji suzbija oksidaciju.

Tada se koncentracija BHA ili BHT često bira tako da bude između 0.001 i 2 mas%, preporučljivije je između 0.0025 i 0.2 mas%, i najpreporučljivije je između 0.005 i 0.02 mas%, TBHQ i PG su između 0.001 i 2 mas% preporučljivije je između 0.005 i 0.2 mas% i najpreporučljivije je između 0.01 i 0.02 mas%, tokoferola između 0.005 i 5 mas%, preporučljivije je između 0.01 i 0.5 mas%, i najpreporučljivije je između 0.05 i 0.075 mas%, estera askorbinske kiseline je između 0.001 i 5, preporučljivije je između 0.005 i 0.5, a najpreporučljivije je između 0.01 i 0.15 mas%, askorbinske kiseline je između 0.001 i 5, preporučljivije je između 0.005 i 0.5 mas%, i najpreporučljivije je između 0.01 i 0.1 mas%, natrijevog bisulfita ili natrijevog metabisulfita je između 0.001 i 5, preporučljivije je između 0.005 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije je između 0.01 i 0.15 mas%, za tioureju je između 0.0001 i 2 mas%, preporučljivije je između 0.0005 i 0.2, i najpreporučljivije je između 0.001 i 0.01 mas%, dok je najčešće 0.005 mas%, za cistein je između 0.01 i 5, preporučljivije je između 0.05 i 2 mas%, i najpreporučljivije je između 0.1 i 1.0 mas%, dok je najčešće 0.5 mas%, za monotioglicerol je između 0.01 i 5 mas%, preporučljivije je između 0.05 i 2 mas%, a najpreporučljivije je između 0.1-1.0, mas%, najčešće je 0.5 mas%, za NDGA je između 0.0005 i 2 mas%, preporučljivije je između 0.001 i 0.2 mas%, a najpreporučljivije je između 0.005 i 0.02 mas%, a najčešće je 0.01 mas%, za glutation je između 0.005 i 5 mas%, preporučljivije je između 0.01 i 0.5, mas%, i najpreporučljivije je između 0.05 i 0.2 mas%, dok je najčešće 0.1 mas%, za EDTA je između 0.001 i 5 mas%, čak je preporučljivije između 0.005 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije je između 0.01 i 0.2 mas%, najčešće je između 0.05 i 0.975 mas%, za citratnu kiselinu je između 0.001 i 5 mas%, čak je preporučljivije između 0.005 i 3 mas%, i najpreporučljivije je između 0.01 i 0.2, a najčešće je između 0.3 i 2 mas%.

Nadalje se preporučuje da se spomenuti mikrobicid odabere između kratkolančanih alkohola, kao što su etil i izopropilni alkohol, klorbutanol, benzil alkohol, klorbenzil alkohol, diklorobenzilalkohol; heksaklorofen; fenolnih spojeva, kao što su krezol, 4-kloro-m-krezol, p-kloro-m-ksilenol, diklorofen, heksaklorofen, povidon-jod; parabenz, osobito alkil-paraben, kao što su metil-, etil-, propil-, ili butil-paraben, benzil-paraben; kiselina, poput sorbitne kiseline, benzojeve kiseline i njenih soli; kvaternih amonijskih spojeva, kao što su alkonijske soli, npr. benzalkonijske soli, osobito kloridi ili bromidi, cetrimonijske soli, npr. bromidi; fenoalkecinijske soli, kao što su fenododecinijski bromid, cetilpiridinij klorid ili druge slične soli; živini spojevi, kao što je fenilmerkuri acetat, borat, ili nitrat, tiomersal; klorheksidin ili njegov glukonat; antibiotski aktivni spojevi biološkog podrijetla, ili smjesa istih.

Preporučuje se da ukupna koncentracija kratko lančanih alkohola u slučaju etil, propil, butil ili benzil alkohola bude do 10 mas%, preporučljivije do 5 mas%, a najpreporučljivije je u rasponu između 0.5-3 mas%, u slučaju klorobutanola je u rasponu između 0.3-0.6 mas%, ukupna koncentracija parabena, osobito u slučaju metil parabena je u rasponu između 0.05-0.2 mas%, a u slučaju propil parabena je u rasponu između 0.002-0.02 mas%; ukupna koncetracija sorbitne kiseline je u rasponu između 0.05-0.2 mas%, a u slučaju benzojeve kiseline je u rasponu između 0.1-0.5 mas%, ukupna koncentracija fenola, triklosana, je u rasponu između 0.1-0.3 mas%, a ukupna koncentracija klorheksidina je u rasponu između 0.01-0.05 mas%.

Preporučuje se da među agregirajućim tvarima ona manje topljiva bude lipid ili lipidu slična tvar, osobito polarni lipid, dok bi tvar koja je bolje topljiva u tekućini za suspenziju i koja snižava prosječnu elastičnu energiju kapi, bila surfaktant, ili druga sa svojstvima sličnim surfaktantu, a koja je u obliku spomenutih lipida ili lipidu slične tvari, i slične topljivosti kao spomenuti surfaktant ili surfaktantu slična tvar.

Preporučljivo je da lipid ili lipidu slična tvar bude lipid ili lipoid biološkog podrijetla ili odgovarajući sintetski lipid ili neka od njegovih inačica, te da spomenuti lipid preporučljivo pripada skupini čistih fosfolipida koji odgovaraju općenitoj formuli

[image]

u kojoj su R1 i R2 alifatski lanci, obično C10-20-acil, ili -alkil ili djelomično nezasićen ostatak masne kiseline, osobito oleoil-, palmitoleoil-, elaidoil-, linoleil-, linolenil-, linolenoil-, arahidoil-, vakcinil-, lauroil-, miristoil-, palmitoil- ili stearoilni lanac; i u kojoj je R3 vodik, 2-trimetilamino-1-etil, 2-amino-1-etil, C1-4-alkil, C1-5-alkil zamijenjen sa karboksi, C2-5-alkil zamijenjen sa hidroksi, C2-5-alkil zamijenjen sa karboksi i hidroksi, ili C2-5-alkil zamijenjen sa karboksi i amino, inozitol, sfingozin, ili soli spomenutih tvari, a spomenuti lipidi također sadrže i gliceride, izoprenoidne lipide, steroide, sterine ili sterole, zatim od lipida koji sadrže sumpor, ili ugljikohidrat, ili bilo koji drugi lipid iz dvosloja, osobito poluprotonirane tekuće masne kiseline, a spomenuti lipid se bira iz skupine koja sadrži fosfatidilkoline, fosfatidiletanolamine, fosfatidilglicerole, fosfatidilinozitole, fosfatidilne kiseline, fosfatidilserine, sfingomijeline ili druge sfingofosfolipide, glikosfingolipide (uključujući cerebrozide, ceramidpoliheksozide, sulfatide, sfingoplazmalogene), gangliozide i druge glikolipide ili sintetske lipide, a osobito sa odgovarajućim derivatima sfingozina, ili neke druge glikolipide, kod kojih dva slična ili različita lanca mogu biti vezana na osnovu esterskim skupinama (kao kod diacil i dialkenoil spoja) ili vezane na osnovu eterskim vezama, kao kod dialkilnih lipida.

Preporučuje se da surfaktant ili surfaktantu slična tvar bude neionski, cviterionski, anionski ili kationski surfaktant, osobito masna kiselina ili alkohol, alkil-tri/di/metil-amonijska sol, alkilsulfatna sol, monovalentna sol kolata, deoksikolat, glikokolat, glikodeoksikolat, taurodeoksikolat, taurokolat, itd., acil- ili alkanoil-dimetil-aminoksid, osobito dodecil-dimetil-aminoksid, alkil-, ili alkanoil-N-metilglukamid, N-alkil-N, N-dimetilglicin, 3-(acildimetilamonio)-alkansulfonat, N-acil-sulfobetain, polietilen-glikol-oktilfenil eter, osobito nonaetilen-glikol-oktilfenil eter, polietilen-acil eter, osobito nonaetilen-dodecil eter, polietilen-glikol-izoacil eter, naročito oktaetilen-glikol-izotridecil eter, polietilen-acil eter, osobito oktaetilendodecil eter, polietilen-glikol-sorbitan-acil ester, kao što je polietilenglikol-20-monolaurat (Tween 20) ili polietilenglikol-20-sorbitan-monooleat (Tween 80), polihidroksietilen-acilni eter, osobito polihidroksietilen-lauril, -miristoil, -cetilstearil, ili -oleoil eter, kao kod polihidroksietilen-4 ili 6 ili 8 ili 10 ili 12, itd., -lauril eter (kao u Brij seriji), ili u odgovarajućem esteru, primjerice polihidroksietilen-8-stearat (Myrj 45), tipa –laurata ili –oleata, ili kod polietoksiliranog ulja dabrovice 40, sorbitanmonoalkilata (npr. kod Arlacel ili Span), osobito sorbitan-monolaurat, acil- ili alkanoil-N-metilglukamid, osobito u dekanoil- ili dodekanoil-N-metilglukamidu, alkil-sulfat (sol), npr. u lauril- ili oleoil-sulfat, natrij deoksikolat, natrij glikodeoksikolat, natrij oleat, natrij taurat, sol masne kiseline, kao što su natrijev elaidat, natrijev linoleat, natrijev laurat, lizofosfolipid, kao što je n-oktadecilen(=oleoil)-glicerofosfatidinska kiselina, -fosforilglicerol, ili-fosforilserin, n-acil-, primjerice lauril ili oleoil-glicero-fosfatidilna kiselina, -fosforilglicerol, ili –fosforilserin, n-tetradecil-glicero-fosfatidilna kiselina, -fosforilglicerol, ili –fosforilserin, odgovarajući palmitoeloil-, elaidoil-, vakcenil-lizofosfolipid ili odgovarajući kratkolančani fosfolipid, ili neki površinski aktivni polipeptid.

Prema preporučenim svojstvima ovog izuma, prosječan promjer penetranta je između 30 nm i 500 nm, preporučljiviji je između 40 nm i 250 nm, još preporučljiviji je između 50 nm i 200 nm a osobito preporučljiv je između 60 nm i 150 nm.

Slijedeće preporučeno svojstvo ovog izuma je da ukupna suha masa kapi u pripravku bude 0.01 mas% (mas %) do 40 mas% od ukupne mase pripravka, preporučljivije je između 0.1 mas% i 30 mas%, a najpreporučljivije je između 0.5 mas% i 20 mas%.

Prema ovom izumu preporučuje se da, ako se barem jedna površinski aktivna tvar ili surfaktant i/ili barem jedna amfifilna tvar, i/ili barem jedna hidrofilna tekućina i sredstvo pomiješaju, ako je potrebno i odvojeno, da tvore otopinu, konačne (djelomične) smjese ili otopine se uzastopno miješaju da bi potakli, preporučeno djelovanjem mehaničke energije kao što je protresanje, miješenje, vibriranje, homogenizacija, djelovanje ultrazvuka, lomljenje, zamrzavanje i otapanje, ili filtriranje uz uobičajeni potisni tlak, stvaranje penetranata koji se udružuju sa i/ili ugrađuju/uklapaju u sredstvo.

Preporučuje se da ove amfifilne tvari budu otopljene u isparavajućim otapalima kao što su alkoholi, osobito etanol, ili u drugim farmaceutski prihvatljivim organskim otapalima, kao što je etanol, 1- i 2-propanol, benzil alkohol, propilen glikol, polietilen glikol (molekulska težina: 200-400 D) ili glicerol, druga farmaceutski prihvatljiva organska otapala, kao što je pothlađeni plin, osobito nadkritični CO2, koji se potom uklanjaju, osobito isparavanjem ili razrjeđivanjem, prije priprave konačnog pripravka.

Prema ovom izumu, stvaranje spomenutih penetranata se preporučljivo potiče dodavanjem potrebnih tvari u tekuću fazu, isparavanjem iz obrnute faze, ubrizgavanjem ili dijalizom, ako je potrebno pod utjecajem mehaničke sile kao što je protresanje, miješanje, osobito miješanje velikim brzinama, vibriranje, homogenizacija, djelovanje ultrazvuka, lomljenje, zamrzavanje i otapanje, ili filtriranje uz uobičajeni, osobito nizak (1 MPa) ili srednji (do 10 MPa), potisni tlak.

Zatim se stvaranje spomenutih penetranata preporučuje potaknuti filtracijom, uz sredstvo za filtriranje sa veličinom pora između 0.01 μm i 0.8 μm, preporučljivije je između 0.02 μm i 0.3 μm, a najpreporučljivije je između 0.05 μm i 0.15 μm, uz uzastopno ili usporedno korištenje nekoliko filtera.

Prema ovom izumu preporučuje se pripraviti spomenute tvari i penetrante da se udružuju, barem djelomično,

- nakon stvaranja spomenutih penetranata, primjerice nakon ubrizgavanja lijeka otopljenog u farmaceutski prihvatljivoj tekućini, kao što je etanol, 1- i 2-propanol, benzil alkohol, propilen glikol, polietilen glikol (molekulska težina: 200-400D) ili glicerol, u medij za suspendiranje,

- istodobno sa stvaranjem penetranta, ako je potrebno koristeći suotopinu lijeka i barem neke od sastojaka penetranta.

Preporučuje se da se spomenuti penetranti, uz koje je udružen lijek, pripreme neposredno prije primjene pripravka, ako je moguće, iz prikladnog koncentrata ili liofilizata.

Pripravak se, prema ovom izumu, preporučuje nanijeti na površinu primjene raspršivanjem, razmazivanjem, povlačenjem ili nanošenjem spužvom, osobito korištenjem doziranog raspršivača, spremnika, valjka, spužve ili propusnog flastera, prema potrebi.

Prikladnije je da prepreka bude dio tijela sisavca i/ili biljke, a po mogućnosti koža i/ili barem djelomično orožnjeli endotel i /ili nosna ili koja druga sluznica.

Preporučena doza po površini za spomenuti penetrant je između 0.1 mg po kvadratnom centimetru (mg cm-2) i 40 mg cm-2, preporučljivija je između 0.25 mg cm-2 i 30 mg cm-2, a još preporučljivija je između 0.5 mg cm-2 i 15 mg cm-2, u slučaju da se penetrant primjenjuje na spomenutu kožu i/ili spomenuti barem djelomično orožnjeli endotel.

Preporučena doza po površini za spomenuti penetrant je između 0.0001 mg po kvadratnom centimetru (mg cm-2) i 0.1 mg cm-2, preporučljivija je između 0.0005 mg cm-2 i 0.05 mg cm-2,a još preporučljivija je između 0.001 mg cm-2 i 0.01 mg cm-2 u slučaju da se penetrant primjenjuje na tijelo biljke, lišće biljke ili iglice biljke.

Preporučena doza po površini za spomenuti penetrant je između 0.05 mg po kvadratnom centimetru (mg cm-2) i 20 mg cm-2, preporučljivije je između 0.1 mg cm-2 i 15 mg cm-2, a još preporučljivije je između 0.5 mg cm-2 i 10 mg cm-2, u slučaju da se penetrant primjenjuje na spomenutu nosnu ili koju drugu sluznicu.

Druga korisna strana ovog izuma je da osigurava kit koji sadrži spomenuti pripravak u količini koja omogućuje da se pripravak primjeni u odabranoj dozi po površini, kao što je ranije opisano.

U tom slučaju preporučljivo je pripravak pohraniti u bočicu ili koje drugo posudu za pakiranje.

Preporučuje se da kit sadrži i opremu za primjenu pripravka.

S druge strane, ovaj izum donosi flaster koji sadrži pripravak u količini koja daje ranije spomenutu dozu po površini. Flaster ili trandermalni (kožni) flaster, prema ovom izumu, je namijenjen primjeni na prepreke uključujući kožu, sluznicu ili biljke. Pojam “transdermalni” bi trebao podrazumijevati prethodno spomenute prepreke.

Preporučljivo je da flaster sadrži

- propusni poleđinski ovoj;

- unutrašnji ovoj, pri čemu poleđinski ovoj i unutrašnji ovoj omeđuju spremnik; i/ili matriksni sloj.

Preporučuje se da spomenuti propusni poleđinski ovoj ima srednju vrijednost brzine isparavanja (MVTR) veću od 1000 g/m2 dnevno, preporučljivije veću od 5000 g/m2 dnevno a najpreporučljivije više od 10000 g/m2 dnevno. Preporučuje se da propusni pozadinski ovoj ima pore manje od 100 nm, preporučljivo manje od 70 nm, još preporučljivije manje od 30 nm, a najpreporučljivije toliko velike kolika je udaljenost među molekulama poleđinskog sloja. U daljnjem preporučenom obliku, propusni poleđinski ovoj sadrži poliuretansku membranu, preporučljivo poliestersku poroznu membranu rezanu u vrpce, još preporučljivije polikarbonatnu poroznu membranu rezanu u vrpce, a najpreporučljivije polietilensku mikroporoznu membranu.

Unutrašnji ovoj i/ili matriksni sloj, prema ovom izumu, ostvaruju kontakt s kožom. Unutrašnji ovoj uglavnom sprječava neželjeno otpuštanje pripravka iz flastera tijekom pohrane i omogućava, u kontaktu sa kožom njezino brzo vlaženje. Prema ovom izumu preporučljivo je i da unutrašnji ovoj sadrži homogenu membranu, preporučljivo poliestersku poroznu membranu rezanu u vrpce, ili polikarbonatnu poroznu membranu rezanu u vrpce. Štoviše, membrane unutrašnjeg ovoja preporučljivo imaju gustoću pora do 5%, preporučljivo do 15%, preporučljivije do 25%, a najpreporučljivije više od 25% i/ili veličinu pora u rasponu između 20 nm i 200 nm, preporučljivo između 50 nm i 140 nm, a najpreporučljivije između 80 nm i 120 nm.

Daljnji preporučljivi materijali unutrašnjeg ovoja sadrže hidrofobni splet membrana i/ili neprepleteni flis sa otvorima u spletu koje oblikuju hidrofobne niti. U drugom preporučenom obliku, unutrašnji ovoj je mikroporozna polietilenska membrana sa prosječnom veličinom pora u rasponu od 50 nm do 3000 nm, preporučljivo između 500 nm i 2000 nm, a najpreporučljivije oko 1500 nm.

Prema daljnjem preporučenom obliku ovog izuma, flaster sadrži prijanjajući sloj osjetljiv na tlak, preporučljivo prijanjajući sloj koji sadrži poliacilat, poliizobutilen, silikon, etilen vinil acetat kopolimer, polivinilpirolidon ili polietilen oksid hidrogel.

Prema slijedećem preporučenom svojstvu ovoga izuma, pripravak sadržava penetrante prosječnog promjera manjeg od 150 nm, preporučljivo manjeg od 100 nm. Također je preporučljivo da ukupna suha masa kapi u pripravku bude najmanje 5 mas% (mas%), preporučljivo između 7.5 mas%i 30 mas%, a preporučljivije između 10 mas% i 20 mas%.

Flaster prema ovom izumu preporučljivo sadrži pripravak, gdje je pripravak do najviše 200 mPas, preporučljivije do 40 mPas, i najpreporučljivije do 8 mPas.

Površina membrane za otpuštanje lijeka je između 0.5 cm2 i 250 cm2 preporučljivije je između 1 cm2 i 100 cm2, još preporučljivije je između 2 cm2 i 50 cm2, a najpreporučljivije je između 4 cm2 i 25 cm2.

U osobito preporučljivom obliku preporučuje se da flaster sadrži jedan ili više dodatnih slojeva koje čine slojevi koji sadrže isušivač, matriksni slojevi, slojevi pjenaste vrpce i/ili zaštitni slojevi.

Izumitelji su pronašli prednosti korištenja poleđine sa sposobnošću podržavanja isparavanja medija za suspenziju Transfersoma. Prema ovom izumu, one preporučljivo imaju srednju brzinu isparavanja (MVTR) veću od 1000 g/m2 dnevno ili, što je bolje, veću od 10000 g/m2 dnevno. Isparavanje otapala kroz takvu prepreku dovoljno velikom brzinom pomaže stvoriti i održati gradijent aktivnosti koji potiče tijek agregata Transfersoma® kroz prepreku.

Poleđine primjerene izumu su poliuretanske membrane, kao što je CoTran 9701 (3M Medica, Borken, Njemačka), Tegaderm (3M Medica, Borken, Njemačka), Arcare 8311 (Adhesive Research, Limerick, Irska), IV3000 (Smith and Nephew). Još primjerenije su poliesterske porozne membrane rezane u vrpce (veličine pora 10 nm) (Osmonics, Minnetonka, SAD) i polikarbonatne porozne membrane rezane u vrpce (veličine pora 10 nm) (Osmonics, Minnetonka, SAD). Najprimjerenije su polietilenske mikroporozne membrane kao što su Cotran 9711 (3M Medica, Borken, Njemačka), 14P01A, 10P05A, 8P07A, E011 D (DSM Solutech, Heerlen, Nizozemska). U klasičnom TTS poznatom u struci, ove tvari obično se koriste kao membrane za nadzor brzine.

Spomenuta poleđina mora biti nepropusna za tekućinu da bi se spriječio gubitak aktivne tvari, koja se treba dostaviti, npr. kroz kožu. Da bi osigurali ili utvrdili nepropusnost membrane za tekućinu, mjeri se propusnost membrane za Transfersome® nakon primjene niskog hidrostatskog tlaka. Polietilenske membrane Cotran 9711 (3M Medica, Borken, Njemačka) i 14P01A su nepropusne za tekućinu do primijenjenog tlaka od 1 MPa. Nadalje, sve navedene poliuretanske membrane su nepropusne za tekućinu.

Drugo važno svojstvo flastera prema ovom izumu je uporaba unutrašnjeg membranskog ovoja umjesto uobičajenih membrana za nadzor brzine koji omogućuju brzo natapanje kože s pripravkom Transfersoma®, istodobno onemogućujući (neželjeno) oslobađanje pripravka tijekom pohrane ili tijekom primjene naprave na kožu. S obzirom da je ovaj izum usko usmjeren na flastere koji sadrže Transfersom®, izraz “membrana za nadzor brzine” je zbunjujući, obzirom da je brzina Transfersomom® posredovanog prijenosa idealno nadzirana aktivnošću vode u i na biološkoj prepreci. Stoga, je izraz “unutrašnji ovoj” ovdje korišten umjesto “membrane za nadzor brzine”.

Jedan unutrašnji membranski ovoj, koji je primjeren svrsi ovog izuma je homogena membrana s velikom gustoćom pora. Prolaz kroz pore ovisi o Laplaceovom tlaku/površinskoj napetosti lipidne suspenzije unutar pora Pmin = 2 σ cos θ / r, gdje Pmin označava najmanji tlak potreban za prevladavanje Laplaceovog tlaka, σ je površinska napetost na spojnoj površini suspenzije i zraka (~30 mN/m), θ je dodirni kut pripravka i tvari membrane, a r je promjer pore (~100 nm). Prema tome, zadržavanje pripravka u porama zahtijeva cos θ<0, što znači da membrana mora biti hidrofobna. Prema ovoj, vjerojatnoj teoriji potreban je Laplaceov tlak od 0.6 MPa da bi pomakao spojnu površinu suspenzije i zraka kroz pore, i tako omogućio da suspenzija prođe kroz prepreku.

Vrlo prikladne tvari za unutrašnje ovojne membrane prema ovom izumu su poliesterske porozne membrane rezane u vrpce (veličine pora 100 nm) (Infiltec, Speyer, Njemačka) i polikarbonatne porozne membrane rezane u vrpce (veličine pora 100 nm) (Infiltec, Speyer, Njemačka).

Međutim, namjera izumitelja je korištenje hidrofobnih spletova membrana npr., Fluortex 09/70/22, Fluortex 09/85/27 (INFILTEC, Speyer) i neprepletenih flisova npr., Parafil R20, Parafil RK 20, Parafil R 30 Natur, Parafil RK 30, Paratherm PR 220/18, Paratherm PR 220/20 (LTS, Andernach, Njemačka). Ovi porozni materijali su vrlo primjereni kao unutrašnji ovoj flastera u izumu.

Spomenuti ovoji čine otvore spleta izgrađene od hidrofobnih niti. Oni sprječavaju prolaz Transfersoma® kad ovoj nije u dodiru s kožom. Visoki kut dodira γ površine zraka i vode ili zraka i suspenzije Transfersoma®, s obzirom na hidrofobnu površinu niti, ovo osigurava. Otvori spleta dozvoljavaju prolaz Transfersoma® kroz ovoj kad je u dodiru s kožom. Ovo je omogućeno kad energija dobivena namakanjem hidrofilnije ili manje hidrofobne površine (npr. kože) nadiđe površinsku energiju potrebnu za potpuno namakanje niti.

Da budemo jasniji, spomenuti “učinak prekidača” možemo pojasniti na slijedeći način: Neka je d udaljenost između središnjih točaka dvaju niti. Neka je r polumjer niti:

2 π r z γwt ≈ z d γws

Površinska napetost vode na koži je γws= 40 m N/m prema “Transdermal and Drug Delivery Systems”, Buffalo Grove, Interpharm Press, Ghosh, Pfister i sur. 1997. Površinska napetost vode na hidrofobnoj niti je γwt= 70 m N/m. (Površinska napetost suspenzije na koži je opet γws= 40 m N/m, površinska napetost suspenzije na hidrofobnoj niti je γwt= 35 m N/m, radi prisutnosti jednog sloja detergenta). Preinaka gornje formule daje

2 π r / d ≈ γws /γwt

kad se radi o suspenziji (γws ~ γwt). Ovo upućuje na preporučljivi omjer polumjera niti i veličine spleta, u visini od oko 0.3.

Prema ovom izumu, osobito se preporučuje uporaba mikroporoznih polietilenskih membrana za unutrašnji ovoj. Izraz “mikroporozni” za potrebe ovog izuma označava veličinu pore od najmanje 20 nm, preporučljivo u rasponu od 50 nm do 3000 nm. Primjeri su Solupor-E011 D (srednja veličina pora 1500 nm), Solupor-8P07A (srednja veličina pora 700 nm) i Solupor-10P05A (srednja veličina pora 500 nm) (DSM Solutech, Heerlen, Nizozemska), koji pokazuju visoku prodornost pri niskim tlakovima i tako dozvoljavaju Transfersomima da nakon dodira natope kožu.

Za sve tipove gore spomenutih unutrašnjih membranskih ovoja, površinska napetost, σ, i dodirni kut, γ, se mijenjaju pri dodiru sa kožom. Postoje različiti činitelji, koji mogu uzrokovati spomenute promjene površinske napetosti, σ, i dodirnog kuta, γ. Jedan od činitelja može biti povećanje vlažnosti i kapilarna kondenzacija vode oslobođene putem epidermisa. Hidrofilno premošćivanje radi međudjelovanja rožnatih stanica / folikula dlake i unutrašnje membrane može također doprinijeti brzom natapanju kože. Napokon, hidrofilizacija središta pore onečišćivačima, poput mikroskopskih komadića kože, može promijeniti površinsku napetost, σ, i dodirni kut, γ. Posljedično, minimalni tlak Pmin potreban za prevladavanje Laplaceovog tlaka, se smanjuje i pripravak može proći unutrašnji ovoj i natopiti površinu kože.

Flasteri, prema ovom izumu, mogu se proizvesti različitim postupcima poznatim u struci. U osnovi, spajanje poleđine i unutrašnjeg sloja može biti provedeno spajanjem toplinom ili spajanjem pomoću prijanjanja ili bilo kojim drugim poznatim postupkom spajanja.

U postupku spajanja toplinom slojevi se spoje taljenjem barem jedne tvari pri povišenoj temperaturi i povišenom tlaku tijekom kraćeg razdoblja. Taline se ujedine i pregrade nakon hlađenja i učvršćivanja. Temperatura i tlak se primjenjuju metalnim sječivima, koja su ili pulsno grijana, npr. mikrovalnim zračenjem, ili trajno grijana. Polietilenske i poliuretanske membrane su tipično toplinski spajane pri temperaturama od 120-200 oC, preporučljivo pri 140-160 oC i tlaku od 1-6 bar, preporučljivo od 3-4 bara. Dobra svojstva spajanja za flastere koji sadrže Transfersom® postižu se primjenom tlaka od 4 bar tijekom razdoblja od oko 0.1-5 sekundi, preporučljivo oko 1-2 sekunde.

Spajanje prijanjanjem postiže se prijanjajućim slojem osjetljivim na tlak, kao što je poliacilat, poliizobutilen, silikon, etilen vinil acetat kopolimer ili polivinilpirolidon i polietilen oksid hidrogel ljepilo (PVP/PEO). Prijanjajući ovoj se prethodno izreže u prikladan oblik, primjerice koncentrični prsten širine 1 cm. Poleđinski i unutrašnji ovoji su spojeni na prsten i flaster se izboči iz mreže. Prikladni pokrovi su, na primjer, prijenosni pokrov osjetljiv na tlak (Arcare 7396), savitljiv plastični pokrov s obje strane ovijen s medicinskim ljepilom osjetljivim na stupanj tlaka (Arcare 8570 prozirni poliester) ili pjenastim vrpcama (Polyolefin 3M 1777; 3M 1779, 3M 9751, polivinil klorid 3M 9772L) s obje strane ovijenima akrilatnim ljepilom osjetljivim na tlak. Posljednji primjer sadrži spremnik određenog volumena radi ograničene debljine pjenaste vrpce, dok u prethodna dva primjera volumen sadržanog Transfersoma® proizlazi iz elastičnosti i/ili skrivene površine ovoja.

Punjenje flastera tipa spremnika s jednim odjeljkom prema ovom izumu može se postići s nekoliko postupaka poznatih u struci.

Jedan od mogućih postupaka punjenja se osniva na dvostupanjskom postupku spajanja. U prvom koraku, glavni odjeljak se spaja uz zadržavanje malog otvora. Kroz ovaj otvor uvodi se dovod ili cijev i pripravak Transfersoma® se injicira u načinjeni spremnik. Nakon povlačenja dovoda ili cijevi dovršava se spajanje otvora. U spomenutom postupku mogu se koristiti spajanje toplinom kao i spajanje prijanjanjem. U slučaju spajanja toplinom, toplinsko sječivo spaja prsten C oblika. Nakon punjenja unutrašnjeg dijela C prstena, toplinsko sječivo se vraća za 45o i spajanje toplinom se ponavlja po drugi put zatvarajući otvoreni dio C prstena. U slučaju spajanja prijanjanjem, otpuštajući ovoj prijenosne vrpce se ne uklanja u potpunosti i tako dozvoljava uspostavljanje otvora za punjenje. Nakon punjenja, ostatak otpusnog ovoja se uklanja i otvor se spaja. Presavijanje poleđine i/ili unutrašnjeg ovoja daje isti rezultat: oblikuje se uzdignuti otvor, koji se zatvara ponovnim preklapanjem membrana nakon postupka punjenja.

Postupak oblikovanja, punjenja i spajanja je dobro uhodan i također, može se koristiti u proizvodnji flastera prema ovom izumu. U prvom koraku, pokrov za poleđinski ovoj se pomiče preko odvoda željenih dimenzija. Ovoj, pod vakuumom, prihvaća ovaj oblik i oblaže odvod. Zatim dovod puni pripravak Transfersoma® u odvod. Nakon povlačenja dovoda, na mrežu se nanosi unutrašnja membrana. Koncentrični spojni prsten spaja oba pokrova ili toplinskim spajanjem ili spajanjem pomoću prijanjanja kako je opisano ranije.

U daljnjem prikladnom postupku izrade TTS, pripravak Transfersoma® se ubrizga kroz prethodno uvedenu cijev, nakon postupka spajanja. Cijev se postrance uvede u smjesu na isti način kao što se venski kateter namješta za trajno ubrizgavanje. Cijev je spojena na štrcaljku ispunjenu pripravkom Transfersoma® pomoću kopče. Željena količina pripravka se ubrizga u spremnik, a cijev se uklanja i/ili zatvara ako je potrebno.

U drugom važnom aspektu ovog izuma opisuje se flaster koji je dalje obilježen postojanjem barem dvaju odjeljaka, koji su međusobno odvojeni tijekom pohrane. Slijedeći aspekt ovog izuma opisuje flaster koji sadrži pripravak u količini koja daje dozu po površini, kako je ranije spomenuto, i kod kojeg flaster sadrži nekoliko, preporučljivije manje od 5, još preporučljivije 3, a najpreporučljivije 2 odvojena unutrašnja odjeljka, koji se spajaju neposredno prije ili tijekom primjene pripravka. Preporučljivo je barem jedan odjeljak unutar i/ili izvan flastera.

Preporučljivo je da se pripravak i/ili pojedini sastojci pripravka i/ili sredstvo i/ili suspenzija/disperzija penetranata bez sredstva, tijekom pohrane nalaze u nekoliko, preporučljivo manje od 5, preporučljivije u 3, i najpreporučljivije u 2 odvojena odjeljka u flasteru, koji se u tom slučaju spajaju neposredno prije, tijekom ili nakon primjene flastera.

U slijedećem preporučenom obliku, vanjski odjeljci sadrže injekcijske sustave, preporučljivo štrcaljke, koji su povezani sa spremnikom flastera. Preporučljivo je da su odjeljci okomito poslagani i/ili jedan pored drugoga i/ili da je jedan odjeljak uključen u drugi odjeljak, preporučljivo bez da je vezan za drugi odjeljak.

Preporučljivo je da su odjeljci unutar spremnika, koji je omeđen poleđinskim ovojem i unutrašnjim ovojem. Nadalje se preporučuje da su odjeljci razdvojeni jedni od drugih s preprekom koja se otvara pod nadzorom, preporučljivo membranom i/ili čepom i/ili slojem koji oblikuje odjeljak.

Prema ovom izumu, udruživanje i miješanje sastojaka iz odjeljaka se postiže izravnim mehaničkim djelovanjem, kao što je tiskanje, trljanje, rastezanje, izvrtanje, trganje, i/ili neizravno, mijenjanjem temperature, osmotskog tlaka ili električnog potencijala, i tako uzrokujući uklanjanje ili uništenje razdvajajućih prepreka.

U daljnjem preporučenom obliku ovoga izuma, flaster sadrži

- propusnu poleđinu iz ovog izuma,

- membranu koja omeđuje spremnik, koji je podijeljen u barem dva odjeljka,

gdje pripravak izravno dodiruje kožu kada se formulacija otpušta iz spremnika ili odjeljaka.

Flaster prema ovom izumu, tipa višeodjelnog spremnika, sadrži barem dva odvojena odjeljka i odjeljak za miješanje, gdje spomenuti odjeljak za miješanje može biti skladišni odjeljak koji sadrži jedan sastojak pripravka ili sami pripravak, ili može biti odjeljak koji nije ispunjen tijekom razdoblja pohrane.

Prema ovom izumu, skladišni odjeljci koji sadrže kritične sastojke mogu biti odvojeni od odjeljka za miješanje. Skladišni odjeljci sadrže neke, ako ne i sve, sastojke tijekom razdoblja pohrane, nakon priprave i uoči primjene. Odjeljak za miješanje služi za miješanje razdvojenih sastojaka nakon razdoblja pohrane. Nakon miješanja, pripravak se otpušta iz odjeljka za miješanje na kožu. Odjeljak za miješanje može imati prilagodljivu površinu za dodir s kožom da omogući nadzor doze po površini.Ovo se može postići stapanjem manjih podjedinica odjeljaka za miješanje.

Odjeljak za miješanje mora biti u dodiru s kožom. Ovo se može postići ili putem

1. izravnog dodira s kožom (bez unutrašnjeg membranskog ovoja), ili

2. unutrašnjeg membranskog ovoja prema ovom izumu. Navod se odnosi na jednoodjelni flaster opisan ranije. Identični unutrašnji membranski ovoji mogu biti korišteni i za TTS s više odjeljaka.

Broj skladišnih odjeljaka može biti barem dva i ovisi o određenim dugotrajnim neskladnostima sastojaka.

Skladišni odjeljci mogu biti dio flastera i mogu biti izrađeni od istih tvari. Skladišni odjeljci mogu biti - u najjednostavnijem obliku - dvije štrcaljke koje sadrže tekuće sastojke, koji se ubrizgavaju u slijedu ili istodobno u komoru za miješanje kroz jednu ili više cijevi. Dupla štrcaljka kod koje su dva klipa povezana omogućuje istodobno ubrizgavanje i nepromjenljivost odnosa sastojaka. Dodatna cijev, idealno sa mikrolukovima kao što se koristi u pripravi HPLC uzorka, može uzrokovati turbulencije sjedinjene tekućine. Povezivač T oblika, idealno sa komorom za turbulenciju djeluje na isti način. Stoga se optimalno miješanje sastojaka postiže čak i uz visoku viskoznost i visoke koncentracije lipida.

Odjeljak za miješanje prema ovom izumu može biti jedan izdvojen odjeljak koji je prazan tijekom pohrane a napunjen gotovo istodobno s primjenom flastera na kožu, ili može biti jedan od postojećih skladišnih odjeljaka u koje se dodaju drugi sastojci iz drugih skladišnih odjeljaka, ili može biti stvoren sjedinjavanjem dva ili više skladišnih odjeljaka.

Udruživanje i miješanje sastojaka može se postići probijanjem ili uništavanjem membrana koje razdvajaju odjeljke. Ovo se može učiniti, primjerice, tiskanjem ili rastezanjem flastera tako da membrane koje razdvajaju odjeljke puknu pod ovom mehaničkom silom, ili vanjskom ili unutrašnjom aktivacijom oštrog oruđa, kao što je igla, i probijanjem membrane koja razdvaja odjeljke.

Drugi postupak udruživanja i miješanja sastojaka temelji se na otvaranju sustava cijevi između odjeljaka. Spomenuti otvor može se napraviti npr. tiskanjem ili rastezanjem flastera tako da se čep ili zatvarač, koji zatvaraju cijevi između razdvojenih odjeljaka tijekom razdoblja pohrane, otpuste od cijevi radi primijenjenog tlaka.

Također je moguće, prema ovom izumu, udružiti i pomiješati sastojke odvajanjem sloja, koji oblikuje odvojene skladišne odjeljke. Ovo se može učiniti, primjerice, djelovanjem malim ali stalnim tlakom na ispunjene skladišne komore, ali također i spajanjem toplinom ili spajanjem prijanjanjem. Sloj membrana koje tvore odjeljak se odvaja i tekućine se istiskuju kroz samooblikovane kanale u odjeljak za miješanje.

Odjeljci za skladištenje i miješanje mogu biti poslagani okomito ili poredani jedan pored drugoga. Primjerice, tri membrane mogu biti spojene na način da je polovica središnje membrane spojena na donju (npr. unutrašnji ovoj) membranu a druga polovica da je spojena na gornju membranu (poleđina). Gornja i donja membrana su spojene na rubovima na sasvim desnoj, sasvim lijevoj, prednjoj i stražnjoj strani, tvoreći time dvodjelnu vrećicu. Središnja membrana može biti nepropusna za tekućine, ali također jednostavna za uništiti. Prikladne tvari za središnje membrane mogu biti npr. tanki poliuretani. Prema jednom mogućem obliku, skladišna komora za pripravak Transfersoma® može biti lijevi odjeljak nepropusan za tekućine, dok se otpuštanje Transfersoma® odvija iz desne komore kroz novootkriveni unutrašnji membranski ovoj, u dodiru s kožom. Desna komora može služiti, npr., kao skladišni odjeljak za (liofiliziran) lijek(ove). Upućenom u struku jasno je da su kombinacije ranije spomenutih oblika, npr. kombinacija okomitog slaganja i redanja jednog do drugog, prikladne za svrhu ovog izuma.

Nakon postupka miješanja, u odjeljku za miješanje ispražnjeni skladišni odjeljci su nepotrebni. Oni mogu biti izvađeni (u slučaju vanjskih odjeljaka, kao što su šprice) ili otkinuti. Na primjer, cijevi se mogu odvojiti i otvori spojiti sa vrpcom zatvaračima ili čepom. Otvoreni spoj može se ponovno spojiti primjenom tlaka.

U drugom važnom aspektu ovog izuma, opisuje se postupak za primjenu sredstva na tijelo sisavca ili biljku, prenošenjem spomenutog sredstva kroz prepreku, gdje je prepreka neoštećena koža, sluznica i/ili orožnjenje spomenutog tijela sisavca ili biljke, spomenuto sredstvo je vezano na penetrant koji je sposoban prenijeti spomenuto sredstvo kroz pore kože ili prolaze u sluznici ili orožnjenju, ili je sposoban omogućiti prodiranje sredstva kroz pore kože nakon što je spomenuti penetrant otvorio i/ili ušao u spomenute pore, prema slijedećim koracima:

- priprava pripravka suspendiranjem ili dispergiranjem spomenutih penetranata u polarnoj tekućini do oblika tekućih kapi okruženih ovojem nalik membrani od jednog ili nekoliko slojeva, a spomenuti slojevi sadrže barem dvije vrste ili oblika amfifilnih tvari sa sklonošću da agregiraju, uz uvjet da

- spomenute, barem dvije, tvari razlikuju se po topljivosti u spomenutoj polarnoj tekućini za najmanje 10 puta,

- i/ili spomenute tvari, kad su u obliku homoagregata (za bolje topljive tvari) ili heteroagregata (za bilo koji odnos obje spomenute tvari) imaju preporučljivi prosječni promjer manji od promjera homoagregata koji sadrže jedino slabije topljivu tvar,

- i/ili bolje topljive tvari sklone su otopiti kapi, a sadržaj takve tvari je do 99 mol% koncentracije otapanja ili odgovara do 99 mol% koncentracije zasićenja u neotopljenoj kapi, koja god od ovih vrijednosti je viša,

- i/ili prisutnost bolje topljive tvari snižava prosječnu elastičnu energiju ovoja nalik membrani do vrijednosti barem 5 puta niže, preporučljivije barem 10 puta niže i najpreporučljivije više od 10 puta niže nego što je prosječna elastična energija crvenih krvnih stanica ili fosfolipidnih dvosloja sa tekućim alifatskim lancima,

- spomenuti penetranti su sposobni prenijeti sredstva kroz pore spomenute prepreke ili su sposobni podržati prodiranje sredstva kroz pore spomenute kože nakon što su penetranti ušli u pore,

- određivanje količine doze spomenutih penetranata koja će se primijeniti na unaprijed određenu površinu spomenute prepreke radi nadzora tijeka spomenutih penetranata kroz spomenutu prepreku, i

- primjena određene količine doze spomenutog pripravka koji sadrži spomenute penetrante na spomenutu površinu spomenute porozne prepreke.

Dalje se preporučuje da se tijek kroz spomenutu prepreku pojača povećanjem primijenjene količine doze spomenutog penetranta po površini prepreke.

Za pH pripravka preporučljivo se odabire da bude između 3 i 10, preporučljivije je između 4 i 9, i najpreporučljivije je između 5 i 8.

U ovom aspektu izuma, preporučljivo je da pripravak sadrži:

- barem jedno sredstvo za zgušnjavanje u količini koja će povećati viskoznost pripravka do najviše 5 kN s/m2, preporučljivije do 1 kN s/m2, i najpreporučljivije do 0.2 kN s/m2, tako da se onemogući razlijevanje pripravka i zadržavanje lijeka na površini primjene,

- i/ili barem jedan antioksidans u količini koja smanjuje povećanje indeksa oksidacije na manje od 100% kroz 6 mjeseci, preporučljivije na manje od 100% kroz 12 mjeseci i najpreporučljivije na manje od 50% tijekom 12 mjeseci

- i/ili barem jedan mikrobicid u količini koja smanjuje broj bakterija od 1 milijun klica dodanih po gramu ukupne mase pripravka na manje od 100 u slučaju aerobnih bakterija, na manje od 10 u slučaju enterobakterija, i na manje od 1 u slučaju Pseudomonas aeruginosa ili Staphylococcus aureus, nakon razdoblja od 4 dana.

Spomenuti barem jedan mikrobicid preporučljivo se dodaje u količini koja smanjuje broj bakterija od 1 milijun klica dodanih po gramu ukupne mase pripravka na manje od 100 u slučaju aerobnih bakterija, na manje od 10 u slučaju entero bakterija, i na manje od 1 u slučaju Pseudomonas aeruginosa ili Staphylococcus aureus, nakon razdoblja od 3 dana, a još preporučljivije nakon razdoblja od 1 dan.

Spomenuto sredstvo za zgušnjavanje preporučljivo se odabire iz razreda farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih polimera, kao što su djelomično eterificirani derivati celuloze, poput karboksimetil-, hidroksietil-, hidroksipropil-, hidroksipropilmetil- ili metil-celuloza; potpuno sintetskih hidrofilnih polimera kao što su poliakrilati, polimetakrilati, poli(hidroksietil)-, poli(hidroksipropil)-, poli(hidroksipropilmetil)metakrilati, poliakrilonitrili, metalil-sulfonati, polietileni, polioksietileni, polietilen glikoli, polietilen glikol-laktidi, polietilen glikol-diakrilati, polivinilpirolidoni, polivinil alkoholi, poli(propilmetakrilamidi), poli(propilen fumarat-ko-etilen glikoli), poloksameri, poliaspartamidi, (hidrazin ukrižene) hijaluronske kiseline, silikoni; prirodne gume koje sadrže alginate, karagenane, guar-gume, želatine, tragakante, (amidirane) pektine, ksantane, citosan kolagene, agaroze; smjese i daljnje derivate ili kopolimere ovih i/ili drugih farmaceutski, ili barem biološki, prihvatljivih polimera.

Koncentracija spomenutih polimera preporučljivo se bira da bude u rasponu između 0.01 mas% i 10 mas%, preporučljivije u rasponu između 0.1 mas% i 5 mas%, još preporučljivije u rasponu između 0.25 mas% i 3.5 mas% i najpreporučljivije u rasponu između 0.5 mas% i 2 mas%.

Prema izumu, spomenuti antioksidans se preporučljivo odabire između sintetskih fenolnih antioksidansa, kao što je butilirani hidroksianisol (BHA), butilirani hidroksitoluen (BHT) i di-terci-butilfenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX, itd.), tercijarni butilhidrokinon (TBHQ), propil galat (PG), 1-O-heksil-2, 3, 5-trimetilhidrokinon (HTHQ); aromatski amini (kao što je difenilamin, p-alkiltio-o-anizidin, derivati etilendiamina, karbazol, tetrahidroindenoindol); fenoli i fenolske kiseline (kao što su gvaiakol, hidrokinon, vanilin, žučne kiseline i njihovi esteri, protokatekuična kiselina, kininska kiselina, siringijska kiselina, elagijska kiselina, salicilna kiselina, nordihidrogvajaretinska kiselina (NDGA), eugenol); tokoferoli (uključujući tokoferole (alfa, beta, gama, delta) i njihove derivate, kao što je tokoferil-acilat (npr. –acetat, -laurat, -miristat, -palmitat, -oleat, -linoleat, itd., ili koji drugi prikladni tokoferil-lipoat), tokoferil-POE-sukcinat; troloks i odgovarajući amid- i analozi tiokarboksamida; askorbinska kiselina i njene soli, izoaskorbat, (2 ili 3 ili 6)-o-alkilaskorbinske kiseline, askorbil esteri (npr. 6-o-lauroil, miristoil, palmitoil-, oleoil, ili linoleoil-L-askorbinska kiselina, itd.); nesteroidna protuupalna sredstva (NSAID), kao što su indometacin, diklofenak mefenaminska kiselina, flufenaminska kiselina, fenilbutazon, oksifenbutazon acetilsalicilna kiselina, naproksen, diflunizal, ibuprofen, ketoprofen, piroksikam, penicilamin, penicilamin disulfid, primakin, kinakrin, klorokin, hidroksiklorokin, azatioprin, fenobarbital, acetaminofen); aminosalicilne kiseline i derivati; metotreksat, probukol, antiaritmici (npr. amjodaron, aprindin, azokainol), ambroksol, tamoksifen, b-hidroksitamoksifen; antagonisti kalcija (kao što su nifedipin, nizoldipin, nimodipin, nikardipin, nilvadipin), blokatori beta-receptora (npr. atenolol, propranolol, nebivolol); natrijev bisulfit, natrijev metabisulfit, tiourea; kelirajuće tvari, kao što su EDTA, GDTA, desferal; endogeni obrambeni sustavi, kao što su transferin, laktoferin, feritin, ceruloplazmin, haptoglobin, hemopeksin, albumin, glukoza, ubikvinol-10; enzimski antioksidansi, kao što su superoksid dismutaza i metalni kompleksi slične aktivnosti, uključujući katalazu, glutation peroksidazu, i manje složene molekule, kao što su beta-karoten, bilirubin, urična kiselina; flavonoidi (npr. flavoni, flavonoli, flavononi, flavanonali, kakoni, antocijanini), N-acetilcistein, mesna, glutation, derivati tiohistidina, triazoli; tanini, cimetna kiselina, hidroksicinamatne kiseline i njihovi esteri (npr. kumarinske kiseline i esteri, kafeinska kiselina i njihovi esteri, ferulska kiselina, (izo-) klorogenska kiselina, sinapska kiselina); ekstrakti začina (npr. iz češnjaka, cimeta, kadulje, ružmarina, orašca, origana, klinčića, muškatnog oraščića); karnoska kiselina, karnosol, karsolna kiselina, ružmarinska kiselina, rozmarindifenol, gentizinska kiselina, ferulna kiselina; ekstrakti pšeničnog brašna, kao što su avenantramid 1 i 2; tioeteri, ditioeteri, sulfoksidi, tetralkiltiuram disulfidi; fitijska kiselina, derivati steroida (npr. U74006F); metaboliti triptofana (npr. 3-hidroksikinurenin, 3-hidroksiantranilna kiselina), i organokalkogenidi, ili druga mogućnost je enzim koji suzbija oksidaciju Tako se preporučuje da je koncentracija BHA ili BHT između 0.001 i 2 mas%, preporučljivije između 0.0025 i 0.2 mas%, a najpreporučljivije između 0.005 i 0.02 mas%, TBHQ i PG između 0.001 i 2 mas%, preporučljivije između 0.005 i 0.2 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.02 mas%, tokoferola između 0.005 i 5 mas%, preporučljivije između 0.01 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.05 i 0.075 mas%, estera askorbinske kiseline između 0.001 i 5, preporučljivije između 0.005 i 0.5, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.15 mas%, askorbinske kiseline između 0.001 i 5, preporučljivije između 0.005 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.1 mas%, natrij bisulfita ili natrij metabisulfita između 0.001 i 5, preporučljivije između 0.005 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.15 mas%, tioureje između 0.0001 i 2 mas%, preporučljivije između 0.0005 i 0.2 mas%, a najpreporučljivije između 0.001 i 0.01 mas%, najtipičnije 0.005 mas%, cisteina između 0.01 i 5, preporučljivije između 0.05 i 2 mas%, a najpreporučljivije između 0.1 i 1.0 mas%, najtipičnije 0.5 mas%, monotioglicerola između 0.01 i 5 mas%, preporučljivije između 0.05 i 2 mas%, a najpreporučljivije između 0.1 i 1.0 mas%, najtipičnije 0.5 mas%, NDGA između 0.0005 i 0.02 mas%, preporučljivije između 0.001 i 0.2 mas%, a najpreporučljivije između 0.005 i 5 mas%, najtipičnije 0.01 mas%, glutationa između 0.005 i 5 mas%, preporučljivije između 0.01 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.05 i 0.2 mas%, najtipičnije 0.1 mas%, EDTA između 0.001 i 5 mas%, još preporučljivije između 0.005 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.2 mas%, najtipičnije između 0.05 i 0.975 mas%, limunske kiseline između 0.001 i 5 mas%, još preporučljivije između 0.005 i 3 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.2, najtipičnije između 0.3 i 2 mas%.

Potom se odabere preporučljivi spomenuti mikrobicid, i to između kratkolančanih alkohola, poput etil i izopropil alkohola, klorbutanola, benzil alkohola, klorbenzil alkohola, diklorbenzilalkohola; heksaklorofena; fenolnih spojeva, poput krezola, 4-kloro-m-krezola, p-kloro-m-ksilenola, diklorofena, heksaklorofena, povidon-joda; parabena, osobito alkil-parabena, kao što su metil-, etil-, propil- ili butil-paraben, benzil-paraben; kiselina, poput sorbinske kiseline, benzojeve kiseline i njihovih soli; kvarternih amonijevih spojeva, kao što su alkonijske soli, na pr. benzalkonijske soli, osobito klorida ili bromida, cetrimonijske soli, na pr. bromida; fenoalkecinijske soli, poput fenododecinij bromida, cetilpiridinij klorida ili drugih takvih soli; živinih spojeva, kao što su fenilživin acetat, borat ili nitrat, tiomerzal; klorheksidin ili njegov glukonat; antibiotički aktivnih spojeva biološkog podrijekla, ili njihovih smjesa.

Preporučuje se da ukupna koncentracija kratkolančanih alkohola u slučaju etil, propil, butil ili benzil alkohola bude do 10 mas%, preporučljivije do 5 mas%, najpreporučljivije u rasponu od 0.5 do 3 mas%, a u slučaju klorobutanola je u rasponu od 0.3 do 0.6 mas%; ukupna koncentracija parabena, osobito u slučaju metil parabena je u rasponu od 0.05 do 0.2 mas%, a u slučaju propil parabena je u rasponu od 0.002 do 0.02 mas%; ukupna koncentracija sorbinske kiseline je u rasponu od 0.05 i 0.2 mas%, a u slučaju benzojeve kiseline je u rasponu od 0.1 do 0.5 mas%, a ukupna koncentracija fenola, triklosana, je u rasponu od 0.1 do 0.3 mas%, a ukupna koncentracija klorheksidina je u rasponu od 0.01 do 0.05 mas%.

Također se preporučuje da manje topljiva među agregacijskim tvarima bude lipid ili lipidu slična tvar, osobito polarni lipid, a tvar koja je topljivija u tekućini za suspendiranje i koja snižava prosječnu elastičnu energiju kapljice bude surfaktant ili da ima surfaktantska svojstva i/ili je oblik spomenutog lipida ili lipidu slične tvari koja je usporedivo topljiva kao spomenuti sufaktant ili surfaktantu slična tvar.

Preporučljivo, lipid ili lipidu slična tvar je lipid ili lipoid iz biološkog izvora ili odgovarajući sintetički lipid ili bilo koja njegova modifikacija, a spomenuti lipid preporučljivo pripada razredu čistih fosfolipida koji imaju opću formulu

[image]

pri čemu su R1 i R2 alifatski lanac, tipično C10-20-acil, ili -alkil ili djelomično nezasićeni ostatak masne kiseline, osobito oleoil-, palmitoleoil-, elaidoil-, linoleil-, linolenil-, linolenoil-, arahidoil-, vakcinil-, lauroil-, miristoil-, palmitoil- ili stearoilski lanac; i pri čemu je R3 vodik, 2-trimetilamino-1-etil, 2-amino-1-etil, C1-4-alkil, C1-5-alkil supstituiran s karboksi, C2-5-alkil supstituiran s hidroksi, C2-5-alkil supstituiran s karboksi i hidroksi ili C2-5-alkil supstituiran s karboksi i amino, inozitol, sfingozin ili soli spomenutih tvari, a spomenuti lipidi obuhvaćaju i gliceride, izoprenoidne lipide, steroide, sterine ili sterole, ili lipide koji sadrže sumpor ili ugljikohidrate, ili bilo koje druge lipide koji tvore dvosloj, osobito poluprotonirane tekuće masne kiseline, a spomenuti lipid je odabran iz skupine koja obuhvaća fosfatidilkoline, fosfatidiletanolamine, fosfatidilglicerole, fosfatidilinozitole, fosfatidinske kiseline, fosfatidilserine, sfingomijeline ili druge sfingofosfolipide, glikosfingolipide (uključujući cerebrozide, ceramidpoliheksozide, sulfatide, sfingoplazmalogene), gangliozide i druge glikolipide ili sintetičke lipide, osobito s odgovarajućim sfingozinskim derivatima, ili bilo koje druge glikolipide, pri čemu dva slična ili različita lanca mogu biti povezani esterskim skupinama na osovinu (kao u diacilnom i dialkenoilnom spoju) ili mogu biti povezani s osovinom eterskim vezama, kao dialkil-lipidi.

Surfaktant ili surfaktantu slična tvar je preporučljivo neionski, cviterionski, anionski ili kationski surfaktant, osobito masna kiselina ili -alkohol, alkil-tri/di/metil-amonijska sol, alkilsulfatna sol, monovalentna sol kolata, deoksikolata, glikokolata, glikodeoksikolata, taurodeoksikolata, taurokolata itd., acil- ili alkanoil-dimetil-aminoksid, posebno dodecil-dimetil-aminoksid, alkil- ili alkanoil-N-metilglukamid, N-alkil-N,N-dimetilglicin, 3-(acildimetilamonio)-alkansulfonat, N-acil-sulfobetain, polietilen-glikol-oktilfenil eter, osobito nonaetilen-glikol-oktilfenil eter, polietilen-acil eter, osobito nonaetilen-dodecil eter, polietilen-glikol-izoacil eter, osobito oktaetilen-glikol-izotridecil eter, polietilen-acil eter, osobito oktaetilendodecil eter, polietilen-glikol-sorbitan-acil ester, kao što je polietilenglikol-20-monolaurat (Tween 20) ili polietilenglikol-20-sorbitan-monooleat (Tween 80), polihidroksietilen acil eter, osobito polihidroksietilen-lauril, -miristoil, -cetilstearil ili -oleoil eter, kao u polihidroksietilen-4 ili 6 ili 8 ili 10 ili 12, itd., -lauril eter (kao u Brij nizovima) ili u odgovarajući ester, na pr. polihidroksietilen-8-stearatnog (Myrj 45), -lauratnog ili -oleatnog tipa, ili u polietoksiliranom ulju dabrovice 40, sorbitan-monoalkilat (na pr. u Arlacel ili Span), osobito sorbitan-monolaurat, acil- ili alkanoil-N-metilglukamid, osobito u dekanoil- ili dodekanoil-N-metilglukamidu, alkil sulfatu (sol); na pr. u lauril-ili oleoil-sulfatu, natrij deoksikolatu, natrij glikodeoksikolatu, natrij oleatu, natrij tauratu, soli masne kiseline, poput natrij elaidata, natrij linoleata, natrij laurata, lizofosfolipida, poput n-oktadecilena (=oleoil)-glicerofosfatidinske kiseline, -fosforilglicerola ili -fosforilserina, n-acil, na pr. lauril ili oleoil-glicero-fosfatidinske kiseline, -fosforilglicerola ili -fosforilserina, n-tetradecil-glicero-fosfatidinske kiseline, -fosforilglicerola ili -fosforilserina, odgovarajućeg palmitoeloil-, elaidoil-, vakcenil-lizofosfolipida ili odgovarajućeg kratkolančanog fosfolipida, ili površinski aktivnog polipeptida.

Prosječni promjer penetranta je preporučljivo između 30 nm i 500 nm, preporučljivije između 40 nm i 250 nm, još preporučljivije između 50 nm i 200 nm, a osobito preporučljivo između 60 nm i 150 nm.

Zatim se bira ukupna suha težina kapljica u formulaciji, preporučljivo tako da bude u rasponu od 0.01 masenih postotaka (mas%) do 40 mas% ukupne mase formulacije, preporučljivije između 0.1 mas% i 30 mas%, najpreporučljivije između 0.5 mas% i 20 mas%.

Preporučljivo se najmanje jedna površinski aktivna tvar ili surfaktant i/ili najmanje jedna amfifilna tvar i/ili najmanje jedna hidrofilna tekućina i sredstvo miješaju, po potrebi odvojeno, čime se dobije otopina, dobivene (djelomične) smjese ili otopine se potom uzastopno pomiješaju, čime se potakne, preporučljivo djelovanjem mehaničke energije poput protresanja, miješanja, vibriranja, lomljenja, homogeniziranja, djelovanja ultrazvuka, zaleđivanja i otapanja, ili filtriranja uz pomoć uobičajenog potisnog tlaka, stvaranja penetranata koji se združuju s i/ili ugrađuju u sredstvo.

Također se preporučuje da su spomenute tvari amfifilne, da se otope u isparivim otapalima, kao što su alkoholi, osobito etanol, ili u drugim farmaceutski prihvatljivim organskim otapalima, kao što je etanol, 1- i 2-propanol, benzil alkohol, propilen glikol, polietilen glikol (molekulska težina: 200-400 D) ili glicerol, druga farmaceutski prihvatljiva organska otapala, kao što je pothlađeni plin, osobito nadkritični CO2, koji se potom ukloni, osobito isparavanjem ili razrjeđivanjem, prije stvaranja konačnog pripravka.

Oblikovanje spomenutih penetranata se preporučljivo potiče dodavanjem zahtijevanih tvari u tekuću fazu, isparavanjem iz obrnute faze, injiciranjem ili dijalizom, po potrebi pod utjecajem mehaničke sile, poput protresanja, miješanja, osobito miješanja velikom brzinom, vibriranja, homogeniziranja, djelovanja ultrazvuka, lomljenja, zaleđivanja i otapanja, ili filtriranja uz pomoć uobičajenog, osobito niskog (1 MPa) ili srednjeg (do 10 MPa) potisnog tlaka.

Također se preporučuje da se stvaranje spomenutih penetranata potiče filtriranjem, da tvar za filtriranje ima pore veličine između 0.01 μm i 0.8 μm, preporučljivije između 0.02 μm i 0.3 μm, najpreporučljivije između 0.05 μm i 0.15 μm, pri čemu se može koristiti nekoliko filtera, serijski ili paralelno.

Spomenuta sredstva i penetranti spajaju se, barem djelomično:

- nakon stvaranja spomenutih penetranata, na pr. nakon injiciranja otopine lijeka u farmaceutski prihvatljivu tekućinu, poput etanola, 1- i 2-propanola, benzil alkohola, propilen glikola, polietilen glikola (molekulska težina: 200-400 D) ili glicerola u suspendirajući medij,

- istodobno sa stvaranjem penetranata, po potrebi korištenjem suotopine lijeka i s barem nekim penetrantskim sastojcima.

Preporučuje se da se spomenuti penetranti, s kojima je sredstvo povezano, priprave neposredno prije primjene formulacije, ukoliko je to zgodno, iz prikladnog koncentrata ili liofilizata.

Prema tome, formulacija se primjenjuje prskanjem, razmazivanjem, prevlačenjem ili natapanjem na područje primjene, osobito korištenjem doziranog raspršivača, spremnika, valjka ili spužve, ili propusnog flastera, na prikladni način.

Dalje se preporučuje da prepreka bude koža ili barem djelomično orožnjeli endotel i/ili nosna ili bilo koja druga sluznica.

Površinska doza spomenutog penetranta je preporučljivo između 0.1 mg po kvadratnom centimetru (mg cm-2) i 40 mg cm-2, preporučljivije između 0.25 mg cm-2 i 30 mg cm-2, još preporučljivije između 0.5 mg cm-2 i 15 mg cm-2, u slučaju da se penetrant primjenjuje na spomenutu kožu i/ili spomenuti barem djelomično orožnjeli endotel.

Površinska doza spomenutog penetranta je preporučljivo između 0.05 mg po kvadratnom centimetru (mg cm-2) i 20 mg cm-2, preporučljivije između 0.1 mg cm-2 i 15 mg cm-2, još preporučljivije između 0.5 mg cm-2 i 10 mg cm-2, u slučaju da se penetrant primjenjuje na spomenutu nosnu ili drugu sluznicu.

Površinska doza spomenutog penetranta je preporučljivo između 0.0001 mg po kvadratnom centimetru (mg cm-2) i 0.1 mg cm-2, preporučljivije između 0.0005 mg cm-2 i 0.05 mg cm-2, još preporučljivije između 0.001 mg cm-2 i 0.01 mg cm-2, u slučaju da se penetrant primjenjuje na stabljiku, lišće ili iglice biljke.

Preporučuje se da se postupak koristi za pobuđivanje imunosnog odgovora u čovjeku ili drugom sisavcu, cijepljenjem spomenutog sisavca.

Preporučuje se da se postupak koristi za pobuđivanje terapijskog učinka u čovjeka ili drugog sisavca.

Prema ovom izumu, gore spomenuti postupak se preporučljivo koristi za liječenje upalne bolesti, dermatoze, zatajenja bubrega ili jetre, zatajenja nadbubrežne žlijezde, aspiracijskog sindroma, Behcetovog sindroma, ugriza i ujeda, krvnih poremećaja poput bolesti hladnih hemaglutinina, hemolitičke anemije, hipereozinofilije, hipoplastične anemije, makroglobulinemije, trombocitopenične purpure, nadalje, za liječenje koštanih poremećaja, edema mozga, Coganovog sindroma, kongenitalne adrenalne hiperplazije, poremećaja vezivnog tkiva poput lihena, eritematoznog lupusa, polimialgije reumatike, polimiozitisa i dermatomiozitisa, epilepsije, poremećaja oka poput katarakti, Gravesove oftalmopatije, hemangioma, herpes infekcija, neuropatija, retinalnog vaskulitisa, skleritisa, za pojedine gastro-intestinalne poremećaje, poput upalne bolesti crijeva, mučnine i oštećenja jednjaka, za hiperkalcemiju, infekcije, na pr. oka (kao infektivna mononukleoza), za Kawasakijevu bolest, miasteniju gravis, različite bolne sindrome, poput postherpetične neuralgije, za polineuropatije, pankreatitis, u dišnim poremećajima poput astme, za liječenje reumatoidne bolesti i osteoartritisa, rinitisa, sarkoidoze, kožnih bolesti poput alopecije, ekcema, eritema multiforme, lihena, pemfigusa i pemfigoida, psorijaze, gangrenozne piodermije, urtikarije, te u slučaju bolesti štitnjače i krvnih žila.

Bez ograničavanja područja ovog izuma na način kako je definiran prema zahtjevima u privitku, slijedi opsežan opis izuma pomoću slijedećih primjera i slika, koji samo prikazuju oblike ovog izuma, ne ograničavajući ih.

Opće eksperimentalne postavke i priprava uzoraka

Ispitivana formulacija. Visoko prilagodljive kapljice agregata korištene u okviru ovog rada imale su oblik (oligo)dvoslojnih mjehurića. Tipično, ispitivana formulacija je sadržavala biokompatibilne (fosfo)lipide, poput fosfatidilkolina, i (bio)surfaktante, poput natrij kolata ili polisorbata (Tween 80). Različiti omjeri fosfolipida/detergenta odabrani su za održavanje ili odabir najveće moguće izobličivosti agregata.

Proizvodnja je provedena na način opisan u prethodnim prijavama prijavitelja. Ukratko, otopina fosfatidilkolina (SPC; Natterman Phospholipids, Cologne, Njemačka) u kloroformu se obilježi s usitnjenim SPC (Amersham, XXX) i miješa s natrij kolatom (Merck, Darmstadt, Njemačka), čime se dobije omjer fosfolipid/detergent 3.75/1 (mol/mol). Smjesa se dispergira u fosfatnom puferu (pH = 7.2), čime se dobije 10 mas%-tna suspenzija ukupnih lipida.

Mjehurići u suspenziji se zamrznu i otope tri puta. Potom se formulacija pod tlakom propusti kroz nekoliko mikroporoznih filtera (prvi 200 nm, potom 100 nm, te na kraju 50 nm ili 80 nm; Poretics, CA). Za provjeru ponovljivosti priprave mjehurića, prosječna veličina mjehurića se mjeri postupkom dinamičkog raspršivanja svjetla, te se nađe da je u rasponu od 80 nm do 150 nm.

Ispitivane životinje. Miševi soja NMRI bili su u dobi od 8 do 12 tjedana u vrijeme pokusa. Imali su slobodan pristup standardnoj hrani i vodi, a držani su u visećim kavezima, u skupinama od 4 do 6. Prije primjene ispitivane formulacije, područje primjene na leđima svake životinje se oprezno obrije. Ispitivani pripravak se primijeni u općoj anesteziji (0.3 mL po mišu izotonične otopine NaCl koja sadrži 0.0071% Rompun-a (Bayer, Leverkusen, Njemačka) i 14.3 mg/mL Ketavet-a (Parke-Davis, Rochester, NY). Primjena se provede pomoću pipete visoke preciznosti, na kožu koja se ostavi nepokrivena. Svaka životinja se potom prenese u pojedinačni kavez, u kojem se drži jedan dan. Za svaku se životinju koristi različit kavez najmanje 24 sata. U svakoj ispitivanoj skupini bile su 4 životinje.

Ispitna mjerenja. Uzorci krvi prikupljeni su iz vrška repa, po dovršetku pokusa. U jednom setu pokusa, rano uzimanje krvi provođeno je svaka 2 sata. Uzorci organa uključivali su: jetru, slezenu, bubreg i kožu. Koža je i površinski pregledana, uzimanjem 10 pruga (pomoću Tesa-Film).

Obrada uzoraka organa provedena je uobičajenim postupcima: za mjerenje 3H, korišten je djelić svakog organa i 100 μL lizata lešine u svrhu dobivanja željenih i određenih eksperimentalnih podataka. Provedena je analiza standardnim postupcima.

Za određivanje ukupnog oporavka biljega, lešine ispitivanih životinja su otopljene i razgrađene dodavanjem 50 mL perklorne kiseline.

Određen je oporavak (% primijenjene aktivnosti) i izračunate su oporavljene doze (% primijenjene aktivnosti po organu) kao i ukupna dostavljena količina [μg lipida/g organa].

Primjeri 1-5:

Kratkotrajna primjena

Visoko prilagodljivi kompleks kapljica (ultraizobličivi mjehurići; Transfersomi)

87.4 mg fosfatidilkolina iz soje (SPC)

12.6 mg natrij kolata (NaChol)

u tragovima 3H-DPPC sa specifičnom aktivnošću 750 μCi/500μL

0.9 mL fosfatnog pufera pH 7.3

Trajanje pokusa: 8 h.

Područje primjene: 1 cm2 gornjeg dijela leđa. Različite doze primijenjene na ispitivano područje navedene su u slijedećoj tablici.

[image]

Rezultati ispitnih mjerenja prikazani su na slikama 1 do 6.

Primjeri 6-8:

Dugotrajnija primjena

Visoko prilagodljivi kompleks kapljica (ultraizobličivi mjehurići; Transfersomi)

87.4 mg fosfatidilkolina iz soje (SPC)

12.6 mg natrij kolata (NaChol)

0.9 mL fosfatnog pufera pH 7.3

3H-DPPC sa specifičnom aktivnošću 250 μCi/mL, u tragovima

Trajanje pokusa: 24 h.

Područje primjene: 1 cm2; doze po površini navedene su u slijedećoj tablici.

[image]

Za ispitivanje učinka promjenjive primijenjene doze po površini tijekom duljeg vremenskog razdoblja, na gornji dio leđa ispitnih miševa su primijenjivani i veći volumeni suspenzija.

Dobiveni podaci su analizirani i prikazani zajedno s onima iz prethodnih pokusnih nizova na slikama 1 do 7.

Slika 1 prikazuje oporavak relativne aktivnosti (količina penetranta) u različitim slojevima kože u funkciji primijenjene aktivnosti (doze).

Slika 2 prikazuje količinu nosačem dostavljene radioaktivnosti (3H-DPPC) u krvi u funkciji vremena, te epikutano primijenjene količine penetranta, izražene kao postotak primijenjene doze. Kao što se može vidjeti na ovoj slici, relativna količina neinvazivno primijenjenog lipida nađena u krvi dosiže značajnu razinu nakon jasno vidljivog vremenskog zaostatka od otprilike 4 sata, ali je gotovo neovisan o korištenoj dozi.

Slika 3 pokazuje relativno nakupljanje nosačem dostavljene radioaktivnosti u različitim organima u dvije različite vremenske točke nakon povećanja mase ultraizobličivih nosača primijenjenih na kožu. Razvidno je kako relativna količina nosačem dostavljene radioaktivnosti pada s primijenjenom dozom u oba ispitivana vremena, dok količina fosfolipida u krvi, živoj koži i jetri usporedno raste u t=8 h, ali ostaje gotovo neizmijenjena u t=24 h.

Slika 4 prikazuje apsolutni profil raspodjele penetranta (u proizvoljnim jedinicama) u različitim slojevima kože u funkciji primijenjene aktivnosti (doze). Niska ovisnost o dozi vidljiva je u rožnatom sloju za površinske doze između 0.5 mg cm-2 pa do 1.5 mg cm-2, ali veće količine penetranata se odlažu mnogo učinkovitije u prepreci. Ovo vrijedi 8 sati, kao i 24 sata nakon primjene suspenzije. Živa koža nakuplja penetrantom dostavljenu tvar na način ovisan o dozi u cijelom ispitivanom području.

Slika 5 prikazuje da ukupna količina penetranta oporavljena u različitim tkivima (koža, krv, jetra) u različitim vremenima nakon primjene rastuće količine ultraizobličivih penetranata na kožu raste s primijenjenom dozom po površini. Međutim, dok se u t=8 h opaža očita sklonost zasićenju za doze veće od 1.5 mg cm-2, u t=24 h je ovisnost o dozi pravocrtna.

Slika 6 prikazuje vremensku ovisnost penetrantom dostavljene radioaktivnosti u krvi u funkciji epikutano dostavljenog volumena suspenzije (količina lipida). Kao što se može vidjeti na ovoj slici, privremena svojstva prodiranja su u suštini neovisna o primijenjenoj dozi; nakon vremena zaostatka 4-6 sati, gotovo da dolazi do ravnoteže.

Slika 7 prikazuje penetrantom dostavljenu radioaktivnost u krvi u funkciji epikutano primijenjene doze mjerene 8 h i 24 h nakon primjene. Pravocrtna ekstrapolacija upućuje na početak prilagodbe prepreke na prijenos penetranta kod približno 0.75 mg cm-2.

Propusni flasteri s jednim i s više odjeljaka

Slika 8 prikazuje rezultate dobivene mjerenjem srednje brzine prijenosa pare (MVTR) pet mikroporoznih polietilenskih membrana, četiri poliuretanske membrane i jedne polikarbonatne vrpčasto rezane membrane.

Korištene kratice:

Prvi akronim:

DSM DSM Solutech, Heerlen, Nizozemska

3M 3M Medica, Borken, Njemačka

ARCare Adhesives Research, Limerick, Irska

SM Smith and Nephew

Infiltec Infiltec, Speyer, Njemačka

Drugi akronim:

PE mikroporozni polietilen

PU poliuretan

PCTE polikarbonat, vrpčasto rezan

Treći akronim se odnosi na broj članka.

Slika 9 je dijagram koji prikazuje načelo “učinka prekidača”, koji se na pr. viđa u vezi s hidrofobnim mesh-membranama iz izuma. Prikazan je presjek dvije niti tvari koja čini sito. U dijelu 1 niti su prekrivene Transfersom®-formulacijom ili lipidnom suspenzijom bez dodira s kožom, na pr. tijekom pohrane. Dodir s kožom dovodi do stvaranja tekućih mostića do površine kože (dio 2), što konačno dovodi do potpunog ovlaživanja kože i oslobađanja Transfersoma® kroz “sito” (dio 3).

Slika 10 prikazuje propusnost triju različitih mikroporoznih polietilenskih membrana za Transfersome®, i to: Type-C; Solupor-E011 D, Solupor-8P07A i Solupor-10P05A (DSM Solutech, Heerlen, Nizozemska). One pokazuju visoku propusnost pri malim tlakovima, omogućujući Transfersomima da ovlaže kožu nakon dodira s njom. Nadalje, iz slike se može razabrati da nije opažen prodor Transfersoma® kroz membrane kada je tlak 0.

Slika 11 prikazuje shematski dijagram flastera s više odjeljaka prema ovom izumu, koji ima vanjske dojeljke u obliku dvojne štrcaljke koja služi kao odjeljci za pohranu s cijevi za miješanje ili t-nastavkom pričvršćenim za flaster.

Slika 12 prikazuje shematski dijagram flastera s više odjeljaka prema ovom izumu koji ima vertikalno smještene odjeljke.

Slika 13 prikazuje shematski dijagram flastera s više odjeljaka prema ovom izumu koji ima pobočno poravnate odjeljke s vertikalnom pregradom.

Slika 14 prikazuje shematski dijagram flastera s više odjeljaka prema ovom izumu koji ima pobočno poravnate odjeljke s pločicom koja ih razdvaja.

Slijedi primjer flastera koji je prikladan za primjenu Transfersome®-formulacije (V=0.6 mL) prema ovom izumu. Spomenuti transdermalni flaster može se koristiti kao flaster s jednim odjeljkom prema ovom izumu, a može biti opremljen i vanjskim odjeljcima, tvoreći flaster s više odjeljaka prema ovom izumu.

[image]

Slijedi drugi primjer flastera koji je prikladan za primjenu Transfersome®-formulacije prema ovom izumu. Spomenuti flaster nema unutrašnje granične membrane i namijenjen je za izravnu primjenu na kožu. Punjenje odjeljka za miješanje (kojeg čine poleđina i koža) može se provesti na pr. vanjskim štrcaljkama povezanima s odjeljkom za miješanje.

[image]

Claims (88)

1. Postupak za nadzor tijeka penetranata kroz prilagodljivu polupropusnu poroznu prepreku, naznačen time, što se sastoji od koraka: - priprave formulacije suspendiranjem ili dispergiranjem spomenutih penetranata u polarnoj tekućini u obliku kapljica tekućine okruženih ovojem nalik membrani, od jednog ili nekoliko slojeva, pri čemu spomenuti ovoj sadrži najmanje dvije vrste oblika amfifilnih tvari sklonih agregaciji, uz uvjet da se spomenute, najmanje dvije, tvari razlikuju po topljivosti u spomenutoj polarnoj tekućini najmanje 10 puta; pri čemu spomenuti penetranti mogu prenijeti sredstva kroz pore spomenute prepreke ili mogu omogućiti prijenos tvari kroz pore spomenute prepreke nakon što penetranti uđu u pore; - odabira veličine doze spomenutih penetranata koji će se primijeniti na unaprijed određeno područje spomenute prepreke radi nadzora nad tijekom spomenutih penetranata kroz spomenutu prepreku; i - primjene odabrane veličine doze spomenute formulacije koja sadrži spomenute penetrante na spomenuto područje spomenute porozne prepreke.

2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, što se tijek kroz spomenutu prepreku pojačava povećavanjem primijenjene doze spomenutog penetranta po površini.

3. Postupak prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, što je pH formulacije između 3 i 10, preporučljivije je između 4 i 9, a najpreporučljivije je između 5 i 8.

4. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što formulacija sadrži: - barem jedno sredstvo za zgušnjavanje u količini koja će povećati viskoznost pripravka do najviše 5 kN s/m2, preporučljivije do 1 kN s/m2, a najpreporučljivije do 0.2 kN s/m2, tako da se onemogući razlijevanje pripravka i zadržavanje lijeka na površini primjene, - i/ili barem jedan antioksidans u količini koja smanjuje povećanje indeksa oksidacije na manje od 100% kroz 6 mjeseci, preporučljivije na manje od 100% kroz 12 mjeseci i najpreporučljivije na manje od 50% tijekom 12 mjeseci - i/ili barem jedan mikrobicid u količini koja smanjuje broj bakterija od 1 milijun klica dodanih po gramu ukupne mase pripravka na manje od 100 u slučaju aerobnih bakterija, na manje od 10 u slučaju enterobakterija, i na manje od 1 u slučaju Pseudomonas aeruginosa ili Staphylococcus aureus, nakon razdoblja od 4 dana.

5. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, što se spomenuti barem jedan mikrobicid preporučljivo dodaje u količini koja smanjuje broj bakterija od 1 milijun klica dodanih po gramu ukupne mase pripravka na manje od 100 u slučaju aerobnih bakterija, na manje od 10 u slučaju entero bakterija, i na manje od 1 u slučaju Pseudomonas aeruginosa ili Staphylococcus aureus, nakon razdoblja od 3 dana, a još preporučljivije nakon razdoblja od 1 dan.

6. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, što se spomenuto sredstvo za zgušnjavanje odabire iz razreda farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih polimera, kao što su djelomično eterificirani derivati celuloze, poput karboksimetil-, hidroksietil-, hidroksipropil-, hidroksipropilmetil- ili metil-celuloza; potpuno sintetskih hidrofilnih polimera kao što su poliakrilati, polimetakrilati, poli(hidroksietil)-, poli(hidroksipropil)-, poli(hidroksipropilmetil)metakrilati, poliakrilonitrili, metalil-sulfonati, polietileni, polioksietileni, polietilen glikoli, polietilen glikol-laktidi, polietilen glikol-diakrilati, polivinilpirolidoni, polivinil alkoholi, poli(propilmetakrilamidi), poli(propilen fumarat-ko-etilen glikoli), poloksameri, poliaspartamidi, (hidrazin ukrižene) hijaluronske kiseline, silikoni; prirodne gume koje sadrže alginate, karagenane, guar-gume, želatine, tragakante, (amidirane) pektine, ksantane, citosan kolagene, agaroze; smjese i daljnje derivate ili kopolimere ovih i/ili drugih farmaceutski, ili barem biološki, prihvatljivih polimera.

7. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time, što je koncentracija spomenutog polimera u rasponu između 0.01 mas% i 10 mas%, preporučljivije u rasponu između 0.1 mas% i 5 mas%, još preporučljivije u rasponu između 0.25 mas% i 3.5 mas% i najpreporučljivije u rasponu između 0.5 mas% i 2 mas%.

8. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, što je spomenuti antioksidans odabran između sintetskih fenolnih antioksidansa, kao što je butilirani hidroksianisol (BHA), butilirani hidroksitoluen (BHT) i di-terci-butilfenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX, itd.), tercijarni butilhidrokinon (TBHQ), propil galat (PG), 1-O-heksil-2, 3, 5-trimetilhidrokinon (HTHQ); aromatski amini (kao što je difenilamin, p-alkiltio-o-anizidin, derivati etilendiamina, karbazol, tetrahidroindenoindol); fenoli i fenolske kiseline (kao što su gvaiakol, hidrokinon, vanilin, žučne kiseline i njihovi esteri, protokatekuična kiselina, kininska kiselina, siringijska kiselina, elagijska kiselina, salicilna kiselina, nordihidrogvajaretinska kiselina (NDGA), eugenol); tokoferoli (uključujući tokoferole (alfa, beta, gama, delta) i njihove derivate, kao što je tokoferil-acilat (npr. –acetat, -laurat, -miristat, -palmitat, -oleat, -linoleat, itd., ili koji drugi prikladni tokoferil-lipoat), tokoferil-POE-sukcinat; troloks i odgovarajući amid- i analozi tiokarboksamida; askorbinska kiselina i njene soli, izoaskorbat, (2 ili 3 ili 6)-o-alkilaskorbinske kiseline, askorbil esteri (npr. 6-o-lauroil, miristoil, palmitoil-, oleoil, ili linoleoil-L-askorbinska kiselina, itd.); nesteroidna protuupalna sredstva (NSAID), kao što su indometacin, diklofenak mefenaminska kiselina, flufenaminska kiselina, fenilbutazon, oksifenbutazon acetilsalicilna kiselina, naproksen, diflunizal, ibuprofen, ketoprofen, piroksikam, penicilamin, penicilamin disulfid, primakin, kinakrin, klorokin, hidroksiklorokin, azatioprin, fenobarbital, acetaminofen); aminosalicilne kiseline i derivati; metotreksat, probukol, antiaritmici (npr. amjodaron, aprindin, azokainol), ambroksol, tamoksifen, b-hidroksitamoksifen; antagonisti kalcija (kao što su nifedipin, nizoldipin, nimodipin, nikardipin, nilvadipin), blokatori beta-receptora (npr. atenolol, propranolol, nebivolol); natrijev bisulfit, natrijev metabisulfit, tiourea; kelirajuće tvari, kao što su EDTA, GDTA, desferal; endogeni obrambeni sustavi, kao što su transferin, laktoferin, feritin, ceruloplazmin, haptoglobin, hemopeksin, albumin, glukoza, ubikvinol-10; enzimski antioksidansi, kao što su superoksid dismutaza i metalni kompleksi slične aktivnosti, uključujući katalazu, glutation peroksidazu, i manje složene molekule, kao što su beta-karoten, bilirubin, urična kiselina; flavonoidi (npr. flavoni, flavonoli, flavononi, flavanonali, kakoni, antocijanini), N-acetilcistein, mesna, glutation, derivati tiohistidina, triazoli; tanini, cimetna kiselina, hidroksicinamatne kiseline i njihovi esteri (npr. kumarinske kiseline i esteri, kafeinska kiselina i njihovi esteri, ferulska kiselina, (izo-) klorogenska kiselina, sinapska kiselina); ekstrakti začina (npr. iz češnjaka, cimeta, kadulje, ružmarina, orašca, origana, klinčića, muškatnog oraščića); karnoska kiselina, karnosol, karsolna kiselina, ružmarinska kiselina, rozmarindifenol, gentizinska kiselina, ferulna kiselina; ekstrakti pšeničnog brašna, kao što su avenantramid 1 i 2; tioeteri, ditioeteri, sulfoksidi, tetralkiltiuram disulfidi; fitijska kiselina, derivati steroida (npr. U74006F); metaboliti triptofana (npr. 3-hidroksikinurenin, 3-hidroksiantranilna kiselina), i organokalkogenidi, ili druga mogućnost je enzim koji suzbija oksidaciju.

9. Postupak prema zahtjevu 8, naznačen time, što je koncentracija BHA ili BHT između 0.001 i 2 mas%, preporučljivije između 0.0025 i 0.2 mas%, a najpreporučljivije između 0.005 i 0.02 mas%, TBHQ i PG između 0.001 i 2 mas%, preporučljivije između 0.005 i 0.2 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.02 mas%, tokoferola između 0.005 i 5 mas%, preporučljivije između 0.01 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.05 i 0.075 mas%, estera askorbinske kiseline između 0.001 i 5, preporučljivije između 0.005 i 0.5, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.15 mas%, askorbinske kiseline između 0.001 i 5, preporučljivije između 0.005 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.1 mas%, natrij bisulfita ili natrij metabisulfita između 0.001 i 5, preporučljivije između 0.005 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.15 mas%, tioureje između 0.0001 i 2 mas%, preporučljivije između 0.0005 i 0.2 mas%, a najpreporučljivije između 0.001 i 0.01 mas%, najtipičnije 0.005 mas%, cisteina između 0.01 i 5, preporučljivije između 0.05 i 2 mas%, a najpreporučljivije između 0.1 i 1.0 mas%, najtipičnije 0.5 mas%, monotioglicerola između 0.01 i 5 mas%, preporučljivije između 0.05 i 2 mas%, a najpreporučljivije između 0.1 i 1.0 mas%, najtipičnije 0.5 mas%, NDGA između 0.0005 i 0.02 mas%, preporučljivije između 0.001 i 0.2 mas%, a najpreporučljivije između 0.005 i 5 mas%, najtipičnije 0.01 mas%, glutationa između 0.005 i 5 mas%, preporučljivije između 0.01 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.05 i 0.2 mas%, najtipičnije 0.1 mas%, EDTA između 0.001 i 5 mas%, još preporučljivije između 0.005 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.2 mas%, najtipičnije između 0.05 i 0.975 mas%, limunske kiseline između 0.001 i 5 mas%, još preporučljivije između 0.005 i 3 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.2, najtipičnije između 0.3 i 2 mas%.

10. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time, što je spomenuti mikrobicid odabran između kratkolančanih alkohola, poput etil i izopropil alkohola, klorbutanola, benzil alkohola, klorbenzil alkohola, diklorbenzilalkohola; heksaklorofena; fenolnih spojeva, poput krezola, 4-kloro-m-krezola, p-kloro-m-ksilenola, diklorofena, heksaklorofena, povidon-joda; parabena, osobito alkil-parabena, kao što su metil-, etil-, propil- ili butil-paraben, benzil-paraben; kiselina, poput sorbinske kiseline, benzojeve kiseline i njihovih soli; kvarternih amonijevih spojeva, kao što su alkonijske soli, na pr. benzalkonijske soli, osobito klorida ili bromida, cetrimonijske soli, na pr. bromida; fenoalkecinijske soli, poput fenododecinij bromida, cetilpiridinij klorida ili drugih takvih soli; živinih spojeva, kao što su fenilživin acetat, borat ili nitrat, tiomerzal; klorheksidin ili njegov glukonat; antibiotički aktivnih spojeva biološkog podrijekla, ili njihovih smjesa.

11. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time, što je ukupna koncentracija kratkolančanih alkohola u slučaju etil, propil, butil ili benzil alkohola bude do 10 mas%, preporučljivije do 5 mas%, najpreporučljivije u rasponu od 0.5 do 3 mas%, a u slučaju klorobutanola je u rasponu od 0.3 do 0.6 mas%; ukupna koncentracija parabena, osobito u slučaju metil parabena je u rasponu od 0.05 do 0.2 mas%, a u slučaju propil parabena je u rasponu od 0.002 do 0.02 mas%; ukupna koncentracija sorbinske kiseline je u rasponu od 0.05 i 0.2 mas%, a u slučaju benzojeve kiseline je u rasponu od 0.1 do 0.5 mas%, a ukupna koncentracija fenola, triklosana, je u rasponu od 0.1 do 0.3 mas%, a ukupna koncentracija klorheksidina je u rasponu od 0.01 do 0.05 mas%.

12. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što je manje topljiva među agregacijskim tvarima lipid ili lipidu slična tvar, osobito polarni lipid, a tvar koja je topljivija u tekućini za suspendiranje i koja snižava prosječnu elastičnu energiju kapljice bude surfaktant ili da ima surfaktantska svojstva i/ili je oblik spomenutog lipida ili lipidu slične tvari koja je usporedivo topljiva kao spomenuti sufaktant ili surfaktantu slična tvar.

13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, što je lipid ili lipidu slična tvar lipid ili lipoid iz biološkog izvora ili odgovarajući sintetički lipid ili bilo koja njegova modifikacija, a spomenuti lipid preporučljivo pripada razredu čistih fosfolipida koji imaju opću formulu [image] pri čemu su R1 i R2 alifatski lanac, tipično C10-20-acil, ili -alkil ili djelomično nezasićeni ostatak masne kiseline, osobito oleoil-, palmitoleoil-, elaidoil-, linoleil-, linolenil-, linolenoil-, arahidoil-, vakcinil-, lauroil-, miristoil-, palmitoil- ili stearoilski lanac; i pri čemu je R3 vodik, 2-trimetilamino-1-etil, 2-amino-1-etil, C1-4-alkil, C1-5-alkil supstituiran s karboksi, C2-5-alkil supstituiran s hidroksi, C2-5-alkil supstituiran s karboksi i hidroksi ili C2-5-alkil supstituiran s karboksi i amino, inozitol, sfingozin ili soli spomenutih tvari, a spomenuti lipidi obuhvaćaju i gliceride, izoprenoidne lipide, steroide, sterine ili sterole, ili lipide koji sadrže sumpor ili ugljikohidrate, ili bilo koje druge lipide koji tvore dvosloj, osobito poluprotonirane tekuće masne kiseline, a spomenuti lipid je odabran iz skupine koja obuhvaća fosfatidilkoline, fosfatidiletanolamine, fosfatidilglicerole, fosfatidilinozitole, fosfatidinske kiseline, fosfatidilserine, sfingomijeline ili druge sfingofosfolipide, glikosfingolipide (uključujući cerebrozide, ceramidpoliheksozide, sulfatide, sfingoplazmalogene), gangliozide i druge glikolipide ili sintetičke lipide, osobito s odgovarajućim sfingozinskim derivatima, ili bilo koje druge glikolipide, pri čemu dva slična ili različita lanca mogu biti povezani esterskim skupinama na osovinu (kao u diacilnom i dialkenoilnom spoju) ili mogu biti povezani s osovinom eterskim vezama, kao dialkil-lipidi.

14. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, što je surfaktant ili surfaktantu slična tvar preporučljivo neionski, cviterionski, anionski ili kationski surfaktant, osobito masna kiselina ili -alkohol, alkil-tri/di/metil-amonijska sol, alkilsulfatna sol, monovalentna sol kolata, deoksikolata, glikokolata, glikodeoksikolata, taurodeoksikolata, taurokolata itd., acil- ili alkanoil-dimetil-aminoksid, posebno dodecil-dimetil-aminoksid, alkil- ili alkanoil-N-metilglukamid, N-alkil-N,N-dimetilglicin, 3-(acildimetilamonio)-alkansulfonat, N-acil-sulfobetain, polietilen-glikol-oktilfenil eter, osobito nonaetilen-glikol-oktilfenil eter, polietilen-acil eter, osobito nonaetilen-dodecil eter, polietilen-glikol-izoacil eter, osobito oktaetilen-glikol-izotridecil eter, polietilen-acil eter, osobito oktaetilendodecil eter, polietilen-glikol-sorbitan-acil ester, kao što je polietilenglikol-20-monolaurat (Tween 20) ili polietilenglikol-20-sorbitan-monooleat (Tween 80), polihidroksietilen acil eter, osobito polihidroksietilen-lauril, -miristoil, -cetilstearil ili -oleoil eter, kao u polihidroksietilen-4 ili 6 ili 8 ili 10 ili 12, itd., -lauril eter (kao u Brij nizovima) ili u odgovarajući ester, na pr. polihidroksietilen-8-stearatnog (Myrj 45), -lauratnog ili -oleatnog tipa, ili u polietoksiliranom ulju dabrovice 40, sorbitan-monoalkilat (na pr. u Arlacel ili Span), osobito sorbitan-monolaurat, acil- ili alkanoil-N-metilglukamid, osobito u dekanoil- ili dodekanoil-N-metilglukamidu, alkil sulfatu (sol); na pr. u lauril-ili oleoil-sulfatu, natrij deoksikolatu, natrij glikodeoksikolatu, natrij oleatu, natrij tauratu, soli masne kiseline, poput natrij elaidata, natrij linoleata, natrij laurata, lizofosfolipida, poput n-oktadecilena (=oleoil)-glicerofosfatidinske kiseline, -fosforilglicerola ili -fosforilserina, n-acil, na pr. lauril ili oleoil-glicero-fosfatidinske kiseline, -fosforilglicerola ili -fosforilserina, n-tetradecil-glicero-fosfatidinske kiseline, -fosforilglicerola ili -fosforilserina, odgovarajućeg palmitoeloil-, elaidoil-, vakcenil-lizofosfolipida ili odgovarajućeg kratkolančanog fosfolipida, ili površinski aktivnog polipeptida.

15. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što je prosječni promjer penetranta preporučljivo između 30 nm i 500 nm, preporučljivije između 40 nm i 250 nm, još preporučljivije između 50 nm i 200 nm, a osobito preporučljivo između 60 nm i 150 nm.

16. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što je ukupna suha težina kapljica u formulaciji od 0.01 masenih postotaka (mas%) do 40 mas% ukupne mase formulacije, preporučljivije između 0.1 mas% i 30 mas%, najpreporučljivije između 0.5 mas% i 20 mas%.

17. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što se najmanje jedna amfifilna tvar ili surfaktant i/ili najmanje jedna površinski aktivna tvar i/ili najmanje jedna hidrofilna tekućina i sredstvo miješaju, po potrebi odvojeno, čime se dobije otopina, dobivene (djelomične) smjese ili otopine se potom uzastopno pomiješaju, čime se potakne, preporučljivo djelovanjem mehaničke energije poput protresanja, miješanja, vibriranja, lomljenja, homogeniziranja, djelovanja ultrazvuka, zaleđivanja i otapanja, ili filtriranja uz pomoć uobičajenog potisnog tlaka, stvaranja penetranata koji se združuju s i/ili ugrađuju u sredstvo.

18. Postupak prema zahtjevu 17, naznačen time, što se spomenute amfifilne tvari otope u isparivim otapalima, kao što su alkoholi, osobito etanol, ili u drugim farmaceutski prihvatljivim organskim otapalima, kao što je etanol, 1- i 2-propanol, benzil alkohol, propilen glikol, polietilen glikol (molekulska težina: 200-400 D) ili glicerol, druga farmaceutski prihvatljiva organska otapala, kao što je pothlađeni plin, osobito nadkritični CO2, koji se potom ukloni, osobito isparavanjem ili razrjeđivanjem, prije stvaranja konačnog pripravka.

19. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 17 ili 18, naznačen time, što se oblikovanje spomenutih penetranata preporučljivo potiče dodavanjem zahtijevanih tvari u tekuću fazu, isparavanjem iz obrnute faze, injiciranjem ili dijalizom, po potrebi pod utjecajem mehaničke sile, poput protresanja, miješanja, osobito miješanja velikom brzinom, vibriranja, homogeniziranja, djelovanja ultrazvuka, lomljenja, zaleđivanja i otapanja, ili filtriranja uz pomoć uobičajenog, osobito niskog (1 MPa) ili srednjeg (do 10 MPa) potisnog tlaka.

20. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time, što se stvaranje spomenutih penetranata potiče filtriranjem, tvar za filtriranje ima pore veličine između 0.01 μm i 0.8 μm, preporučljivije između 0.02 μm i 0.3 μm, najpreporučljivije između 0.05 μm i 0.15 μm, pri čemu se može koristiti nekoliko filtera, serijski ili paralelno.

21. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 17 do 20, naznačen time, što se spomenuta sredstva i penetranti povezuju, barem djelomično, - nakon stvaranja spomenutih penetranata, na pr. nakon injiciranja otopine lijeka u farmaceutski prihvatljivu tekućinu, poput etanola, 1- i 2-propanola, benzil alkohola, propilen glikola, polietilen glikola (molekulska težina: 200-400 D) ili glicerola u suspendirajući medij, - istodobno sa stvaranjem penetranata, po potrebi korištenjem suotopine lijeka i s barem nekim penetrantskim sastojcima.

22. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 17 do 21, naznačen time, što se spomenuti penetranti, s kojima je sredstvo povezano, priprave neposredno prije primjene formulacije, ukoliko je to zgodno, iz prikladnog koncentrata ili liofilizata.

23. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što se formulacija primjenjuje prskanjem, razmazivanjem, prevlačenjem ili natapanjem na područje primjene, osobito korištenjem doziranog raspršivača, spremnika, valjka ili spužve, ili propusnog flastera, na prikladni način.

24. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time, što je prepreka dio tijela sisavca i/ili biljke, preporučljivo koža i/ili barem djelomično orožnjeli endotel i/ili nosna ili bilo koja druga sluznica.

25. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time, što je površinska doza spomenutog penetranta preporučljivo između 0.1 mg po kvadratnom centimetru (mg cm-2) i 40 mg cm-2, preporučljivije između 0.25 mg cm-2 i 30 mg cm-2, još preporučljivije između 0.5 mg cm-2 i 15 mg cm-2, u slučaju da se penetrant primjenjuje na spomenutu kožu i/ili spomenuti barem djelomično orožnjeli endotel.

26. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time, što je površinska doza spomenutog penetranta preporučljivo između 0.05 mg po kvadratnom centimetru (mg cm-2) i 20 mg cm-2, preporučljivije između 0.1 mg cm-2 i 15 mg cm-2, još preporučljivije između 0.5 mg cm-2 i 10 mg cm-2, u slučaju da se penetrant primjenjuje na spomenutu nosnu ili drugu sluznicu.

27. Postupak prema zahtjevu 26, naznačen time, što je površinska doza spomenutog penetranta preporučljivo između 0.0001 mg po kvadratnom centimetru (mg cm-2) i 0.1 mg cm-2, preporučljivije između 0.0005 mg cm-2 i 0.05 mg cm-2, još preporučljivije između 0.001 mg cm-2 i 0.01 mg cm-2, u slučaju da se penetrant primjenjuje na stabljiku, lišće ili iglice biljke.

28. Flaster, naznačen time, što sadrži formulaciju definiranu u bilo kojem od prethodnih zahtjeva, u količini koja odgovara željenoj dozi po površini.

29. Flaster prema zahtjevu 28, naznačen time, što sadrži: - propusni poleđinski ovoj; - unutrašnji ovoj, pri čemu poleđinski ovoj i unutrašnji ovoj omeđuju spremnik.

30. Flaster prema zahtjevu 28, naznačen time, što sadrži: - propusni poleđinski ovoj; i - matriksni sloj.

31. Flaster prema zahtjevima 29 ili 30, naznačen time, što propusni poleđinski ovoj ima srednju vrijednost brzine isparavanja (MVTR) veću od 1000 g/m2 dnevno, preporučljivije veću od 5000 g/m2 dnevno a najpreporučljivije više od 10000 g/m2 dnevno.

32. Flaster prema bilo kojem od zahtjeva 30 ili 31, naznačen time, što se tijek penetranta kroz prepreku nadzire nestajanjem otapala preko propusnog poleđinskog ovoja.

33. Flaster prema bilo kojem od zahtjeva 28 do 32, naznačen time, što propusni pozadinski ovoj ima pore manje od 100 nm, preporučljivo manje od 70 nm, a najpreporučljivije manje od 30 nm.

34. Flaster prema bilo kojem od zahtjeva 28 do 33, naznačen time, što propusni poleđinski ovoj sadrži membranu preporučljivo odabranu iz skupine koja obuhvaća poliuretansku membranu, poliestersku poroznu membranu rezanu u vrpce, polikarbonatnu poroznu membranu rezanu u vrpce i polietilensku mikroporoznu membranu.

35. Flaster prema bilo kojem od zahtjeva 28 do 34, naznačen time, što unutrašnji ovoj sprječava neželjeno otpuštanje pripravka iz flastera tijekom pohrane i omogućava, u kontaktu sa kožom njezino brzo vlaženje.

36. Flaster prema bilo kojem od zahtjeva 28 do 35, naznačen time, što unutrašnji ovoj sadrži homogenu membranu, preporučljivo poliestersku poroznu membranu rezanu u vrpce, ili polikarbonatnu poroznu membranu rezanu u vrpce.

37. Flaster prema zahtjevu 36, naznačen time, što membrane imaju gustoću pora do 5%, preporučljivo do 15%, preporučljivije do 25%, a najpreporučljivije više od 25% i/ili veličinu pora u rasponu između 20 nm i 200 nm, preporučljivo između 50 nm i 140 nm, a najpreporučljivije između 80 nm i 120 nm.

38. Flaster prema bilo kojem od zahtjeva 28 do 37, naznačen time, što unutrašnji ovoj sadrži hidrofobni splet membrana i/ili neprepleteni flis sa otvorima u spletu koje oblikuju hidrofobne niti.

39. Flaster prema bilo kojem od zahtjeva 28 do 38, naznačen time, što unutrašnji ovoj sadrži mikroporoznu polietilensku membranu sa prosječnom veličinom pora u rasponu od 50 nm do 3000 nm, preporučljivo između 500 nm i 2000 nm, a najpreporučljivije oko 1500 nm.

40. Flaster prema bilo kojem od zahtjeva 28 do 39, naznačen time, što sadrži prijanjajući sloj osjetljiv na tlak, preporučljivo prijanjajući sloj koji sadrži poliacilat, poliizobutilen, silikon, etilen vinil acetat kopolimer, polivinilpirolidon ili polietilen oksid hidrogel.

41. Flaster prema bilo kojem od zahtjeva 28 do 40, naznačen time, što sadrži jedan ili više dodatnih slojeva koje čine slojevi koji sadrže isušivač, matriksni slojevi, slojevi pjenaste vrpce i/ili zaštitni slojevi.

42. Flaster prema bilo kojem od zahtjeva 28 do 41, naznačen time, što je površina membrane za otpuštanje lijeka između 0.5 cm2 i 250 cm2 preporučljivije je između 1 cm2 i 100 cm2, još preporučljivije je između 2 cm2 i 50 cm2, a najpreporučljivije je između 4 cm2 i 25 cm2.

43. Flaster prema zahtjevu 28 do 42, naznačen time, što sadrži barem dva odjeljka, koji su međusobno odvojeni tijekom pohrane.

44. Flaster prema zahtjevu 28 do 43, naznačen time, što je barem jedan odjeljak unutar i/ili izvan flastera.

45. Flaster prema zahtjevu 28 do 44, naznačen time, što se formulacija i/ili pojedini sastojci formulacije i/ili sredstvo i/ili suspenzija/disperzija penetranata bez sredstva, drže tijekom pohrane u nekoliko, preporučljivo manje od 5, preporučljivije u 3, a najpreporučljivije u 2 odvojena odjeljka u flasteru, koji se u tom slučaju spajaju neposredno prije, tijekom ili nakon primjene flastera.

46. Flaster prema zahtjevu 28 do 45, naznačen time, što vanjski odjeljak/odjeljci sadrže injekcijske sustave koji su povezani sa spremnikom.

47. Flaster prema zahtjevu 28 do 45, naznačen time, što su odjeljci unutar spremnika, koji je omeđen poleđinskim ovojem i unutrašnjim ovojem.

48. Flaster prema zahtjevu 28 do 45, naznačen time, što su odjeljci okomito poslagani i/ili jedan pored drugoga i/ili da je jedan odjeljak uključen u drugi odjeljak, preporučljivo bez da je vezan za drugi odjeljak.

49. Flaster prema zahtjevu 47 ili 48, naznačen time, što su odjeljci razdvojeni jedni od drugih s preprekom koja se otvara pod nadzorom, preporučljivo membranom i/ili čepom i/ili slojem koji oblikuje odjeljak.

50. Flaster prema zahtjevu 43 do 49, naznačen time, što se razdvojeni odjeljci mogu kombinirati, a miješanje sastojaka iz odjeljaka se postiže izravnim mehaničkim djelovanjem, kao što je tiskanje, trljanje, rastezanje, izvrtanje, trganje, i/ili neizravno, mijenjanjem temperature, osmotskog tlaka ili električnog potencijala.

51. Flaster prema zahtjevu 28, koji sadrži: - propusni poleđinski ovoj kao u bilo kojem od zahtjeva 31 do 34, i - membranu koja omeđuje spremnik, koji je podijeljen u barem dva odjeljka, naznačen time, što formulacija dolazi u izravan dodir s kožom kada se formulacija otpušta iz spremnika.

52. Postupak za uporabu flastera prema bilo kojem od zahtjeva 43 do 51, naznačen time, što sadrži kombiniranje i miješanje sastojaka iz odjeljaka izravnim mehaničkim djelovanjem, kao što je tiskanje, trljanje, rastezanje, izvrtanje, trganje, i/ili neizravno, mijenjanjem temperature, osmotskog tlaka ili električnog potencijala.

53. Kit, naznačen time, što sadrži formulaciju kao u bilo kojem od zahtjeva 1 do 27 u količini koja omogućuje da se pripravak primjeni u odabranoj dozi po površini, prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva.

54. Kit prema zahtjevu 53, naznačen time, što se formulacija nalazi u bočici ili kojoj drugoj posudi za pakiranje.

55. Kit prema zahtjevima 53 ili 54, naznačen time, što sadrži i opremu za primjenu formulacije.

56. Kit prema zahtjevu 55, naznačen time, što oprema za primjenu formulacije obuhvaća flaster prema bilo kojem od zahtjeva 28 do 51.

57. Kit prema zahtjevu 55, naznačen time, što oprema za primjenu formulacije obuhvaća obuhvaća injekcijski sustav, preporučljivo štrcaljku, koja je povezana sa spremnikom flastera.

58. Kit prema zahtjevu 55, naznačen time, što oprema za primjenu formulacije sadrži dozirani raspršivač, spremnik, valjak ili spužvu.

59. Postupak za primjenu sredstva na tijelo sisavca ili biljku prijenosom spomenutog sredstva kroz prepreku, naznačen time, što je prepreka neoštećena koža, sluznica i/ili orožnjenje spomenutog tijela sisavca ili biljke, spomenuto sredstvo je vezano na penetrant koji je sposoban prenijeti spomenuto sredstvo kroz pore kože ili prolaze u sluznici ili orožnjenju, ili je sposoban omogućiti prodiranje sredstva kroz pore kože nakon što je spomenuti penetrant otvorio i/ili ušao u spomenute pore, a taj postupak sadrži slijedeće korake: - priprava formulacije suspendiranjem ili dispergiranjem spomenutih penetranata u polarnoj tekućini do oblika tekućih kapi okruženih ovojem nalik membrani od jednog ili nekoliko slojeva, a spomenuti slojevi sadrže barem dvije vrste ili oblika amfifilnih tvari sa sklonošću da agregiraju, uz uvjet da se spomenute, barem dvije, tvari razlikuju po topljivosti u spomenutoj polarnoj tekućini za najmanje 10 puta, a spomenuti penetranti su sposobni prenijeti sredstva kroz pore spomenute prepreke ili su sposobni podržati prodiranje sredstva kroz pore spomenute kože nakon što su penetranti ušli u pore, - određivanje količine doze spomenutih penetranata koja će se primijeniti na unaprijed određenu površinu spomenute prepreke radi nadzora tijeka spomenutih penetranata kroz spomenutu prepreku, i - primjena određene količine doze spomenutog pripravka koji sadrži spomenute penetrante na spomenutu površinu spomenute porozne prepreke.

60. Postupak prema zahtjevu 59, naznačen time, što se tijek penetranata kroz spomenutu prepreku pojača povećanjem primijenjene doze spomenutog penetranta po površini.

61. Postupak prema zahtjevima 59 ili 60, naznačen time, što je pH formulacije između 3 i 10, preporučljivije je između 4 i 9, a najpreporučljivije između 5 i 8.

62. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 59 do 61, naznačen time, što formulacija sadrži: - barem jedno sredstvo za zgušnjavanje u količini koja će povećati viskoznost pripravka do najviše 5 kN s/m2, preporučljivije do 1 kN s/m2, a najpreporučljivije do 0.2 kN s/m2, tako da se onemogući razlijevanje pripravka i zadržavanje lijeka na površini primjene, - i/ili barem jedan antioksidans u količini koja smanjuje povećanje indeksa oksidacije na manje od 100% kroz 6 mjeseci, preporučljivije na manje od 100% kroz 12 mjeseci i najpreporučljivije na manje od 50% tijekom 12 mjeseci, - i/ili barem jedan mikrobicid u količini koja smanjuje broj bakterija od 1 milijun klica dodanih po gramu ukupne mase pripravka na manje od 100 u slučaju aerobnih bakterija, na manje od 10 u slučaju enterobakterija, i na manje od 1 u slučaju Pseudomonas aeruginosa ili Staphylococcus aureus, nakon razdoblja od 4 dana.

63. Postupak prema zahtjevu 62, naznačen time, što se spomenuti barem jedan mikrobicid preporučljivo dodaje u količini koja smanjuje broj bakterija od 1 milijun klica dodanih po gramu ukupne mase pripravka na manje od 100 u slučaju aerobnih bakterija, na manje od 10 u slučaju entero bakterija, i na manje od 1 u slučaju Pseudomonas aeruginosa ili Staphylococcus aureus, nakon razdoblja od 3 dana, a još preporučljivije nakon razdoblja od 1 dan.

64. Postupak prema zahtjevu 62, naznačen time, što se spomenuto sredstvo za zgušnjavanje odabire iz razreda farmaceutski prihvatljivih hidrofilnih polimera, kao što su djelomično eterificirani derivati celuloze, poput karboksimetil-, hidroksietil-, hidroksipropil-, hidroksipropilmetil- ili metil-celuloza; potpuno sintetskih hidrofilnih polimera kao što su poliakrilati, polimetakrilati, poli(hidroksietil)-, poli(hidroksipropil)-, poli(hidroksipropilmetil)metakrilati, poliakrilonitrili, metalil-sulfonati, polietileni, polioksietileni, polietilen glikoli, polietilen glikol-laktidi, polietilen glikol-diakrilati, polivinilpirolidoni, polivinil alkoholi, poli(propilmetakrilamidi), poli(propilen fumarat-ko-etilen glikoli), poloksameri, poliaspartamidi, (hidrazin ukrižene) hijaluronske kiseline, silikoni; prirodne gume koje sadrže alginate, karagenane, guar-gume, želatine, tragakante, (amidirane) pektine, ksantane, citosan kolagene, agaroze; smjese i daljnje derivate ili kopolimere ovih i/ili drugih farmaceutski, ili barem biološki, prihvatljivih polimera.

65. Postupak prema zahtjevu 64, naznačen time, što je koncentracija spomenutog polimera u rasponu između 0.01 mas% i 10 mas%, preporučljivije u rasponu između 0.1 mas% i 5 mas%, još preporučljivije u rasponu između 0.25 mas% i 3.5 mas% i najpreporučljivije u rasponu između 0.5 mas% i 2 mas%.

66. Postupak prema zahtjevu 62, naznačen time, što je spomenuti antioksidans odabran između sintetskih fenolnih antioksidansa, kao što je butilirani hidroksianisol (BHA), butilirani hidroksitoluen (BHT) i di-terci-butilfenol (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX, itd.), tercijarni butilhidrokinon (TBHQ), propil galat (PG), 1-O-heksil-2, 3, 5-trimetilhidrokinon (HTHQ); aromatski amini (kao što je difenilamin, p-alkiltio-o-anizidin, derivati etilendiamina, karbazol, tetrahidroindenoindol); fenoli i fenolske kiseline (kao što su gvaiakol, hidrokinon, vanilin, žučne kiseline i njihovi esteri, protokatekuična kiselina, kininska kiselina, siringijska kiselina, elagijska kiselina, salicilna kiselina, nordihidrogvajaretinska kiselina (NDGA), eugenol); tokoferoli (uključujući tokoferole (alfa, beta, gama, delta) i njihove derivate, kao što je tokoferil-acilat (npr. –acetat, -laurat, -miristat, -palmitat, -oleat, -linoleat, itd., ili koji drugi prikladni tokoferil-lipoat), tokoferil-POE-sukcinat; troloks i odgovarajući amid- i analozi tiokarboksamida; askorbinska kiselina i njene soli, izoaskorbat, (2 ili 3 ili 6)-o-alkilaskorbinske kiseline, askorbil esteri (npr. 6-o-lauroil, miristoil, palmitoil-, oleoil, ili linoleoil-L-askorbinska kiselina, itd.); nesteroidna protuupalna sredstva (NSAID), kao što su indometacin, diklofenak mefenaminska kiselina, flufenaminska kiselina, fenilbutazon, oksifenbutazon acetilsalicilna kiselina, naproksen, diflunizal, ibuprofen, ketoprofen, piroksikam, penicilamin, penicilamin disulfid, primakin, kinakrin, klorokin, hidroksiklorokin, azatioprin, fenobarbital, acetaminofen); aminosalicilne kiseline i derivati; natrijev metabisulfit, tiourea; kelirajuće tvari, kao što su EDTA, GDTA, desferal; glukoza, ubikvinol-10; enzimski antioksidansi, kao što su superoksid dismutaza i metalni kompleksi slične aktivnosti, uključujući katalazu, glutation peroksidazu, i manje složene molekule, kao što su beta-karoten, bilirubin, urična kiselina; flavonoidi (npr. flavoni, flavonoli, flavononi, flavanonali, kakoni, antocijanini), N-acetilcistein, mesna, glutation, derivati tiohistidina, triazoli; tanini, cimetna kiselina, hidroksicinamatne kiseline i njihovi esteri (npr. kumarinske kiseline i esteri, kafeinska kiselina i njihovi esteri, ferulska kiselina, (izo-) klorogenska kiselina, sinapska kiselina); ekstrakti začina (npr. iz češnjaka, cimeta, kadulje, ružmarina, orašca, origana, klinčića, muškatnog oraščića); karnoska kiselina, karnosol, karsolna kiselina, ružmarinska kiselina, rozmarindifenol, gentizinska kiselina, ferulna kiselina; ekstrakti pšeničnog brašna, kao što su avenantramid 1 i 2; tioeteri, ditioeteri, sulfoksidi, tetralkiltiuram disulfidi; fitijska kiselina, derivati steroida (npr. U74006F); metaboliti triptofana (npr. 3-hidroksikinurenin, 3-hidroksiantranilna kiselina), i organokalkogenidi, ili druga mogućnost je enzim koji suzbija oksidaciju.

67. Postupak prema zahtjevu 66, naznačen time, što je koncentracija BHA ili BHT između 0.001 i 2 mas%, preporučljivije između 0.0025 i 0.2 mas%, a najpreporučljivije između 0.005 i 0.02 mas%, TBHQ i PG između 0.001 i 2 mas%, preporučljivije između 0.005 i 0.2 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.02 mas%, tokoferola između 0.005 i 5 mas%, preporučljivije između 0.01 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.05 i 0.075 mas%, estera askorbinske kiseline između 0.001 i 5, preporučljivije između 0.005 i 0.5, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.15 mas%, askorbinske kiseline između 0.001 i 5, preporučljivije između 0.005 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.1 mas%, natrij bisulfita ili natrij metabisulfita između 0.001 i 5, preporučljivije između 0.005 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.15 mas%, tioureje između 0.0001 i 2 mas%, preporučljivije između 0.0005 i 0.2 mas%, a najpreporučljivije između 0.001 i 0.01 mas%, najtipičnije 0.005 mas%, cisteina između 0.01 i 5, preporučljivije između 0.05 i 2 mas%, a najpreporučljivije između 0.1 i 1.0 mas%, najtipičnije 0.5 mas%, monotioglicerola između 0.01 i 5 mas%, preporučljivije između 0.05 i 2 mas%, a najpreporučljivije između 0.1 i 1.0 mas%, najtipičnije 0.5 mas%, NDGA između 0.0005 i 0.02 mas%, preporučljivije između 0.001 i 0.2 mas%, a najpreporučljivije između 0.005 i 5 mas%, najtipičnije 0.01 mas%, glutationa između 0.005 i 5 mas%, preporučljivije između 0.01 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.05 i 0.2 mas%, najtipičnije 0.1 mas%, EDTA između 0.001 i 5 mas%, još preporučljivije između 0.005 i 0.5 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.2 mas%, najtipičnije između 0.05 i 0.975 mas%, limunske kiseline između 0.001 i 5 mas%, još preporučljivije između 0.005 i 3 mas%, a najpreporučljivije između 0.01 i 0.2, najtipičnije između 0.3 i 2 mas%.

68. Postupak prema zahtjevu 62, naznačen time, što je spomenuti mikrobicid odabran između kratkolančanih alkohola, poput etil i izopropil alkohola, klorbutanola, benzil alkohola, klorbenzil alkohola, diklorbenzilalkohola; heksaklorofena; fenolnih spojeva, poput krezola, 4-kloro-m-krezola, p-kloro-m-ksilenola, diklorofena, heksaklorofena, povidon-joda; parabena, osobito alkil-parabena, kao što su metil-, etil-, propil- ili butil-paraben, benzil-paraben; kiselina, poput sorbinske kiseline, benzojeve kiseline i njihovih soli; kvarternih amonijevih spojeva, kao što su alkonijske soli, na pr. benzalkonijske soli, osobito klorida ili bromida, cetrimonijske soli, na pr. bromida; fenoalkecinijske soli, poput fenododecinij bromida, cetilpiridinij klorida ili drugih takvih soli; živinih spojeva, kao što su fenilživin acetat, borat ili nitrat, tiomerzal; klorheksidin ili njegov glukonat; antibiotički aktivnih spojeva biološkog podrijekla, ili njihovih smjesa.

69. Postupak prema zahtjevu 68, naznačen time, što je ukupna koncentracija kratkolančanih alkohola u slučaju etil, propil, butil ili benzil alkohola do 10 mas%, preporučljivije do 5 mas%, najpreporučljivije u rasponu od 0.5 do 3 mas%, a u slučaju klorobutanola je u rasponu od 0.3 do 0.6 mas%; ukupna koncentracija parabena, osobito u slučaju metil parabena je u rasponu od 0.05 do 0.2 mas%, a u slučaju propil parabena je u rasponu od 0.002 do 0.02 mas%; ukupna koncentracija sorbinske kiseline je u rasponu od 0.05 i 0.2 mas%, a u slučaju benzojeve kiseline je u rasponu od 0.1 do 0.5 mas%, a ukupna koncentracija fenola, triklosana, je u rasponu od 0.1 do 0.3 mas%, a ukupna koncentracija klorheksidina je u rasponu od 0.01 do 0.05 mas%.

70. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 59 do 69, naznačen time, što je manje topljiva među agregacijskim tvarima lipid ili lipidu slična tvar, osobito polarni lipid, a tvar koja je topljivija u tekućini za suspendiranje i koja snižava prosječnu elastičnu energiju kapljice bude surfaktant ili da ima surfaktantska svojstva i/ili je oblik spomenutog lipida ili lipidu slične tvari koja je usporedivo topljiva kao spomenuti sufaktant ili surfaktantu slična tvar.

71. Postupak prema zahtjevu 70, naznačen time, što je lipid ili lipidu slična tvar lipid ili lipoid iz biološkog izvora ili odgovarajući sintetički lipid ili bilo koja njegova modifikacija, a spomenuti lipid preporučljivo pripada razredu čistih fosfolipida koji imaju opću formulu [image] pri čemu su R1 i R2 alifatski lanac, tipično C10-20-acil, ili -alkil ili djelomično nezasićeni ostatak masne kiseline, osobito oleoil-, palmitoleoil-, elaidoil-, linoleil-, linolenil-, linolenoil-, arahidoil-, vakcinil-, lauroil-, miristoil-, palmitoil- ili stearoilski lanac; i pri čemu je R3 vodik, 2-trimetilamino-1-etil, 2-amino-1-etil, C1-4-alkil, C1-5-alkil supstituiran s karboksi, C2-5-alkil supstituiran s hidroksi, C2-5-alkil supstituiran s karboksi i hidroksi ili C2-5-alkil supstituiran s karboksi i amino, inozitol, sfingozin ili soli spomenutih tvari, a spomenuti lipidi obuhvaćaju i gliceride, izoprenoidne lipide, steroide, sterine ili sterole, ili lipide koji sadrže sumpor ili ugljikohidrate, ili bilo koje druge lipide koji tvore dvosloj, osobito poluprotonirane tekuće masne kiseline, a spomenuti lipid je odabran iz skupine koja obuhvaća fosfatidilkoline, fosfatidiletanolamine, fosfatidilglicerole, fosfatidilinozitole, fosfatidinske kiseline, fosfatidilserine, sfingomijeline ili druge sfingofosfolipide, glikosfingolipide (uključujući cerebrozide, ceramidpoliheksozide, sulfatide, sfingoplazmalogene), gangliozide i druge glikolipide ili sintetičke lipide, osobito s odgovarajućim sfingozinskim derivatima, ili bilo koje druge glikolipide, pri čemu dva slična ili različita lanca mogu biti povezani esterskim skupinama na osovinu (kao u diacilnom i dialkenoilnom spoju) ili mogu biti povezani s osovinom eterskim vezama, kao dialkil-lipidi.

72. Postupak prema zahtjevu 70, naznačen time, što je surfaktant ili surfaktantu slična tvar preporučljivo neionski, cviterionski, anionski ili kationski surfaktant, osobito masna kiselina ili -alkohol, alkil-tri/di/metil-amonijska sol, alkilsulfatna sol, monovalentna sol kolata, deoksikolata, glikokolata, glikodeoksikolata, taurodeoksikolata, taurokolata itd., acil- ili alkanoil-dimetil-aminoksid, posebno dodecil-dimetil-aminoksid, alkil- ili alkanoil-N-metilglukamid, N-alkil-N,N-dimetilglicin, 3-(acildimetilamonio)-alkansulfonat, N-acil-sulfobetain, polietilen-glikol-oktilfenil eter, osobito nonaetilen-glikol-oktilfenil eter, polietilen-acil eter, osobito nonaetilen-dodecil eter, polietilen-glikol-izoacil eter, osobito oktaetilen-glikol-izotridecil eter, polietilen-acil eter, osobito oktaetilendodecil eter, polietilen-glikol-sorbitan-acil ester, kao što je polietilenglikol-20-monolaurat (Tween 20) ili polietilenglikol-20-sorbitan-monooleat (Tween 80), polihidroksietilen acil eter, osobito polihidroksietilen-lauril, -miristoil, -cetilstearil ili -oleoil eter, kao u polihidroksietilen-4 ili 6 ili 8 ili 10 ili 12, itd., -lauril eter (kao u Brij nizovima) ili u odgovarajući ester, na pr. polihidroksietilen-8-stearatnog (Myrj 45), -lauratnog ili -oleatnog tipa, ili u polietoksiliranom ulju dabrovice 40, sorbitan-monoalkilat (na pr. u Arlacel ili Span), osobito sorbitan-monolaurat, acil- ili alkanoil-N-metilglukamid, osobito u dekanoil- ili dodekanoil-N-metilglukamidu, alkil sulfatu (sol); na pr. u lauril-ili oleoil-sulfatu, natrij deoksikolatu, natrij glikodeoksikolatu, natrij oleatu, natrij tauratu, soli masne kiseline, poput natrij elaidata, natrij linoleata, natrij laurata, lizofosfolipida, poput n-oktadecilena (=oleoil)-glicerofosfatidinske kiseline, -fosforilglicerola ili -fosforilserina, n-acil, na pr. lauril ili oleoil-glicero-fosfatidinske kiseline, -fosforilglicerola ili -fosforilserina, n-tetradecil-glicero-fosfatidinske kiseline, -fosforilglicerola ili -fosforilserina, odgovarajućeg palmitoeloil-, elaidoil-, vakcenil-lizofosfolipida ili odgovarajućeg kratkolančanog fosfolipida, ili površinski aktivnog polipeptida.

73. Postupak prema zahtjevima 59 do 72, naznačen time, što je prosječni promjer penetranta preporučljivo između 30 nm i 500 nm, preporučljivije između 40 nm i 250 nm, još preporučljivije između 50 nm i 200 nm, a osobito preporučljivo između 60 nm i 150 nm.

74. Postupak prema zahtjevima 59 do 73, naznačen time, što je ukupna suha težina kapljica u formulaciji od 0.01 masenih postotaka (mas%) do 40 mas% ukupne mase formulacije, preporučljivije između 0.1 mas% i 30 mas%, najpreporučljivije između 0.5 mas% i 20 mas%.

75. Postupak prema zahtjevima 59 do 74, naznačen time, što se najmanje jedna površinski aktivna tvar ili surfaktant i/ili najmanje jedna amfifilna tvar i/ili najmanje jedna hidrofilna tekućina i sredstvo miješaju, po potrebi odvojeno, čime se dobije otopina, dobivene (djelomične) smjese ili otopine se potom uzastopno pomiješaju, čime se potakne, preporučljivo djelovanjem mehaničke energije poput protresanja, miješanja, vibriranja, lomljenja, homogeniziranja, djelovanja ultrazvuka, zaleđivanja i otapanja, ili filtriranja uz pomoć uobičajenog potisnog tlaka, stvaranja penetranata koji se združuju s i/ili ugrađuju u sredstvo.

76. Postupak prema zahtjevu 75, naznačen time, što se spomenute amfifilne tvari otope u isparivim otapalima, kao što su alkoholi, osobito etanol, ili u drugim farmaceutski prihvatljivim organskim otapalima, kao što je etanol, 1- i 2-propanol, benzil alkohol, propilen glikol, polietilen glikol (molekulska težina: 200-400 D) ili glicerol, druga farmaceutski prihvatljiva organska otapala, kao što je pothlađeni plin, osobito nadkritični CO2, koji se potom ukloni, osobito isparavanjem ili razrjeđivanjem, prije stvaranja konačnog pripravka.

77. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 73 ili 76, naznačen time, što se oblikovanje spomenutih penetranata preporučljivo potiče dodavanjem zahtijevanih tvari u tekuću fazu, isparavanjem iz obrnute faze, injiciranjem ili dijalizom, po potrebi pod utjecajem mehaničke sile, poput protresanja, miješanja, osobito miješanja velikom brzinom, vibriranja, homogeniziranja, djelovanja ultrazvuka, lomljenja, zaleđivanja i otapanja, ili filtriranja uz pomoć uobičajenog, osobito niskog (1 MPa) ili srednjeg (do 10 MPa) potisnog tlaka.

78. Postupak prema zahtjevu 77, naznačen time, što se stvaranje spomenutih penetranata potiče filtriranjem, tvar za filtriranje ima pore veličine između 0.01 μm i 0.8 μm, preporučljivije između 0.02 μm i 0.3 μm, najpreporučljivije između 0.05 μm i 0.15 μm, pri čemu se može koristiti nekoliko filtera, serijski ili paralelno.

79. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 60 do 78, naznačen time, što se spomenuta sredstva i penetranti povezuju, barem djelomično, - nakon stvaranja spomenutih penetranata, na pr. nakon injiciranja otopine lijeka u farmaceutski prihvatljivu tekućinu, poput etanola, 1- i 2-propanola, benzil alkohola, propilen glikola, polietilen glikola (molekulska težina: 200-400 D) ili glicerola u suspendirajući medij, - istodobno sa stvaranjem penetranata, po potrebi korištenjem suotopine lijeka i s barem nekim penetrantskim sastojcima.

80. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 60 do 79, naznačen time, što se spomenuti penetranti, s kojima je sredstvo povezano, priprave neposredno prije primjene formulacije, ukoliko je to zgodno, iz prikladnog koncentrata ili liofilizata.

81. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 60 do 80, naznačen time, što se formulacija primjenjuje prskanjem, razmazivanjem, prevlačenjem ili natapanjem na područje primjene, osobito korištenjem doziranog raspršivača, spremnika, valjka ili spužve, ili propusnog flastera, na prikladni način.

82. Postupak prema bilo kojem zahtjeva 60 do 81, naznačen time, što je prepreka koža ili barem djelomično orožnjeli endotel i/ili nosna ili bilo koja druga sluznica.

83. Postupak prema zahtjevu 82, naznačen time, što je površinska doza spomenutog penetranta preporučljivo između 0.1 mg po kvadratnom centimetru (mg cm-2) i 40 mg cm-2, preporučljivije između 0.25 mg cm-2 i 30 mg cm-2, još preporučljivije između 0.5 mg cm-2 i 15 mg cm-2, u slučaju da se penetrant primjenjuje na spomenutu kožu i/ili spomenuti barem djelomično orožnjeli endotel.

84. Postupak prema zahtjevu 82, naznačen time, što je površinska doza spomenutog penetranta preporučljivo između 0.05 mg po kvadratnom centimetru (mg cm-2) i 20 mg cm-2, preporučljivije između 0.1 mg cm-2 i 15 mg cm-2, još preporučljivije između 0.5 mg cm-2 i 10 mg cm-2, u slučaju da se penetrant primjenjuje na spomenutu nosnu ili drugu sluznicu.

85. Postupak prema zahtjevu 82, naznačen time, što je površinska doza spomenutog penetranta preporučljivo između 0.0001 mg po kvadratnom centimetru (mg cm-2) i 0.1 mg cm-2, preporučljivije između 0.0005 mg cm-2 i 0.05 mg cm-2, još preporučljivije između 0.001 mg cm-2 i 0.01 mg cm-2, u slučaju da se penetrant primjenjuje na stabljiku, lišće ili iglice biljke.

86. Postupak prema zahtjevu 59, naznačen time, što se koristi za pobuđivanje imunosnog odgovora u čovjeku ili drugom sisavcu, cijepljenjem spomenutog sisavca.

87. Postupak prema zahtjevu 59, naznačen time, što se koristi za pobuđivanje terapijskog učinka u čovjeka ili drugog sisavca.

88. Postupak prema zahtjevu 59, naznačen time, što se koristi za liječenje upalne bolesti, dermatoze, zatajenja bubrega ili jetre, zatajenja nadbubrežne žlijezde, aspiracijskog sindroma, Behcetovog sindroma, ugriza i ujeda, krvnih poremećaja poput bolesti hladnih hemaglutinina, hemolitičke anemije, hipereozinofilije, hipoplastične anemije, makroglobulinemije, trombocitopenične purpure, nadalje, za liječenje koštanih poremećaja, edema mozga, Coganovog sindroma, kongenitalne adrenalne hiperplazije, poremećaja vezivnog tkiva poput lihena, eritematoznog lupusa, polimialgije reumatike, polimiozitisa i dermatomiozitisa, epilepsije, poremećaja oka poput katarakti, Gravesove oftalmopatije, hemangioma, herpes infekcija, neuropatija, retinalnog vaskulitisa, skleritisa, za pojedine gastro-intestinalne poremećaje, poput upalne bolesti crijeva, mučnine i oštećenja jednjaka, za hiperkalcemiju, infekcije, na pr. oka (kao infektivna mononukleoza), za Kawasakijevu bolest, miasteniju gravis, različite bolne sindrome, poput postherpetične neuralgije, za polineuropatije, pankreatitis, u dišnim poremećajima poput astme, za liječenje reumatoidne bolesti i osteoartritisa, rinitisa, sarkoidoze, kožnih bolesti poput alopecije, ekcema, eritema multiforme, lihena, pemfigusa i pemfigoida, psorijaze, gangrenozne piodermije, urtikarije, te u slučaju bolesti štitnjače i krvnih žila.