PT95150B

PT95150B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica para a inversaao de atrofia da pele induzida por um glucocorticoide

Info

Publication number: PT95150B
Application number: PT95150A
Authority: PT
Inventors: Albert M Kligman; James A Mezick; Robert J Capetola
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1989-08-31
Filing date: 1990-08-30
Publication date: 1997-06-30
Also published as: ATE147265T1; DK0415766T3; AU6198790A; GR900100644A; AU634807B2; US5019569A; ES2098253T3; EP0415766A3; PT95150A; ZA906931B; EP0415766B1; JP3061628B2; JPH03141218A; GR1000723B; IE903154A1; EP0415766A2; SG50453A1; DE69029625D1; DE69029625T2

Description

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO j A presente invenção refere-se a um j processo para a inversão dos efeitos da atrofia da pele indu| zida por glucocorticóides através da administração tópica de retinóides.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA ANTERIOR

Os medicamentos mais vulgarmente re• ceitados para tratar as doenças dermatolóligicas são os gluco- 1 -

corticosteróides. Aproximadamente 50$ das receitas dos dermatologistas são de glucocorticosteróides tópicos. Desde a introdução destas substâncias nos princípios dos anos 1950 para doenças dermatológicas, a terapia da administração tópica de corticosteróides continua a ser a forma principal para o tratamento de um largo espectro de dermatoses inflamatórias. Embora sejam necessários corticosteróides sistémicos nalgumas doenças dermatológicas, o tratamento tópico é o preferido na maior parte dos xcasos dado que provoca menos efeitos sistémicos adversos.

Os corticosteróides tópicos são geralmente mais eficazes no tratamento de dermatoses agudas e crónicas como por exemplo a dermatite seborreica ou atópica, dermatite de contacto do tipo irritante ou alérgico, neodermatite localizada, prurite anogenital e psoríase.

As composições tópicas individuais de corticosteróides variam de potência anti-inflamatória e eficiência clinica. A eficiência terapêutica de um esteróide particular pode muitas vezes ser potenciada aumentando a concentração ou utilizando compressas oclusivas. Os corticosteróides tópicos podem ser agrupados de acordo com a potência anti-inflamatória relativa. Ainda assim a actividade pode variar muito dependendo do veículo, local da aplicação, doença, paciente individual, e se se utiliza ou não uma compressa oclusiva.

Embora algumas dermatoses possam necessitar de uma terapia com um corticosteróide potente na fase inicial, o tratamento com hidrocortisona, betametasona, dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona, é muitas vezes suficiente e é menos provável que cause reacções adversas. Embora os corticosteróides fluorados sejam geralmente potentes e eficazes, a fluoração não é essencial para aumentar a potência anti-inflamatória (por exemplo, o valerato de hidrocortisona tem maior actividade anti-inflamatória do que a betamatasona ou a dexametasona). Os corticosteróides potentes são geralmente utilizados para dermatoses severas ou resis- 2 Jt kA

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tentes como por exemplo psoriase e neurodermatite crónica, j As dermatoses como por exemplo o lupus eritematoso discóide, lichen planus, granulona anular, e psoriase da palma da mão sola do pé, ombros e joelhos ou placas psoriáticas requerem geralmente corticosteróides potentes.

Em geral, a aplicação tópica de corticosteróides não produz reacções laterais sistémicas, embora elas possam ocorrer em ensaios laboratoriais anormais, por exemplo uma diminuição adernai diminuída de cortisol. Contudo í podem ocorrer efeitos laterais sistémicos de corticosteroide quando os medicamentos são utilizados em grandes áreas do corpo, durante períodos prolongados do tempo, com uma compressa

I oclusiva, e/ou em crianças e jovens. Estes efeitos incluem j a doença de Cushing, acne, osteoporose, etc.

I Os corticosteróides tópicos potentes | provocam frequentemente efeitos dermatológicos laterais. Estes ι são mais prováveis de ocorrer em áreas intertrigineas e faciais e s~o mais severas com corticosteróides fluorados, especialmente na face onde os esteróides são rapidamente absorvidos. Os efeitos locais laterais de corticosteróides ocorrem mais frequentemente com compressas oclusivas, espeeialmente numa terapia prolongada.

Os efeitos lateraiã locais tornaram| -se mais frequentes com a utilização clínica de novos e mais potentes análogos de glucocorticosteróides. A reacção adversa mais comum é a atrofia da pele, isto é, uma diminuição da espessura da epiderme e da derme acompanhada por telangiectasia i e estriamente. 0 trauma mínimo para a pele atrófica pode também produzir lesões purpúreas. Outros efeitos dermatológicos laterais incluem erupção acneiforme, prurite, hipertricose, erupções do tipo rosáceas na face, dermatite perioral, sensai ~ .

ção de queimadura ou de picadas, foliculite, e hipopigmentação . Ocorreu a ulceração da pele em pacientes com circulação deficiente. Dada a elevada prevalência e gravidade da atrofia da pele, seria muito valioso ter disponível uma composição que fosse anti-inflamatória mas que não causasse a diminuição _ 3 „3

-^aaiiiiKgKttaist»* de espessura da pele ou o esfriamento, em que este último conduz a uma cicatriz permanente ou que pudesse inverter os efeitos da atrofia da pele após eles terem aparecido.

Os retinóides tópicos como por exemplo a tretinoina (ácidos todotrans-retinóico) têm sido utilizados pelos dermatologistas já há quase 20 anos, . Por exemplo utiliza-se a tretinoina topicamente no tratamento do acne vulgar, principalmente nos graus I-III, em que predominam as comedonas, papulas, e pústulas.

Em concentrações de 0,1$ a 0,3$, a tretinoina tem sido utilizada com sucesso no tratamento de outras condições da pele como por exemplo psoriase, ictiose congénita, doença de Darier, hiperqueratose epidermolítica, comedonas senis, queratoses senis, tricostase, verrugas planas e carcinomas das células basais.

SUMÁRIO T>Â IKVEUÇÃO

A patente de invenção refere-se a um processo para inverter os efeitos da atrofia da pele induzida pelos glucocorticóides. 0 processo compreende a administração tópica de retinóides. Os retinóides podem ser qualquer análogo natural e/ou sintético que possua a actividade biológica da vitamina A.

Uo pedido co-pendente com o número de série 925 935 é descrito um processo para evitar a atrofia da pele induzida pelos glucocorticóides através da administra ção tópica de retinóides. Descobrimos agora que para além de evitar a atrofia da pele induzida pelos glucocorticóides, a administração tópica de retinóides inverterá os efeitos da atrofia da pele induzida pelos glucocorticóides.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA IUVEKÇÃO

A invenção refere-se á utilização de retinóides para inverter os efeitos da atrofia da pele indu- 4 zida pelos glucocorticóides, que constitui um efeito lateral da terapia prolongada com glucocorticóides tópicos utilizados no tratamento de doenças dermatológicas.

Os retinóides têm sido definidos como compreendendo simplesmente a vitamina A (retinol) e os seus derivados, tal como o aldeido de vitamina A (retinal) e o ácido da vitamina A (acido retinóico), que compreende os compostos designados por retinóides naturais . Contudo, a investigação posterior deu origem a uma classe muito maior de compostos químicos que são considerados retinóides devido à sua semelhança biológica em relação à vitamina A e os seus derivados. Os compostos úteis da presente invenção incluem todos os análogos naturais e/ou sintéticos da vitamina A ou compostos do tipo retinol que possuam a actividade biológica da vitamina A na pele. Esta actividade inclui: regulação da diferenciação celular epitelial na epiderme, por exemplo queratinócitos; a estimulação da síntese de novos oolagénios da derme e a produção de novos vasos sanguineos (angiogénese). Deste modo, tal como aqui utilizado para os objectivos da presente invenção, o termo retinóide deve incluir qualquer dos compostos anteriores. Exemplos de retinóides adequados na presente invenção são os referidos na Tabela I, embora se deva entender que a invenção não se mlimita a eles.

TABELA I ácido todo-trans-retinóico ácido 13-cis-retinóico éster etílico do ácido (todo-E)-9-(4-metoxi-2,3, 6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenóico ácido (todo-E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nona tetra enóico

E-etil-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-3,7,-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenamida

éster etílico (E,E)-9-(2,6-dicloro-4-metoxi-3-metilfen.il )-3,7-dimetil-2,4,6,8nonatetraenóico ácido 7,8-didesidroretinóico ácido (E,E)-4-/2-met11-4-(2,6,6-trimetil-l-ciclohexen-l-il)-l,3-butadienil7 benzoico ácido (E)-4-/4-tnetil-6-(2,6,6-trimetil1-ciclohexen-l-il)-1,3,5-hexatreinil7ben zóico ácido (todo-E)-3,7-dimetil-(3-tienil)-2,4,6,8-nonatetraenóico ácido (Ε,Ε,Ε)-3-metil-7-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8.-tetrametil-2-naftalenil)2,4,6-octatrienóico ácido (E)-6-/2-(2,6,6-trimetil-l-ciclohexen-l-il) etenil7-2-naftaleno ca rboxilico á eido (Ε, Ε, E )-7- (2,3-dihidro-l-l, 3,3-t etrametil-lH-inden-5-il)-3-metil-2,4,6-octatrienóico ácido (E)-4-/2-(2,3,-dihydro-l,l,3,3,-tetrametil-lH-inden-5-il)-l-propenil7 benzoico ácido (E)-4-/2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,

8,8-tetrametil-2-naftalenil-l-propenil7 benzoico ácido (E)-4-/2-(5,6,7,8-tetrahidro-3-metil-5,5,8,8,-tetrametil-2-naftalenil-l-propenil7benzóico (Ε)—1,2,3,4-tetrahidro-l,1,4,4-tetrametil-6-(l-metil-2-feniletenil)naftaleno ácido 6-(1,2,3,4-tetrahidro-l,1,4,4-te- 6 ____

trame til-6-naftil-2-rLaftaleno carboxílico (E)-6-/2- (4- (etilsulf on.il )f enil7-l-metilet enil7-l,2,3,4-tetrahidro-l,1,4,4-tetrametilnaftaleno ácido 4-/”(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)etinil7benzóico (Ε)-2-(1,1,4,4-t etrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-7-il)-l-/4-tetra zol-5-il)fenil7-l-propeno ácool (E)-4-/2-(5,6,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil )-l-propenil7benzilico palmitato de retinoilo, palmitato de retinilo, propionato de retinilo ácido (6-(3-(l-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftóico

Também incluídos dentro do termo ”re tinóides” estão os isómeros geométricos e estereoisómeros dos retinóides.

Pode preparar-se uma composição farmacêutica contendo um retinóide como ingrediente activo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo oom as técnicas convencionais de preparação de composições farmacêuticas, como por exemplo as conhecidas para a aplicação tópica do áoido todo-trans-retinóico. 0 veículo pode ter uma grande variedade de formas físicas, como por exemplo cremes, compressas, géis, loções, unguentos ou líquidos. 0 retinóide estará presente numa proporção de cerca de 0,00001% em peso a cerca de 3,0% em peso, dependendo da potência do retinóide. Uma composição retinóide tópica adequada num veiculo de gel é 0 Retin-A^ , que contém 0,01% a 0,1% em peso do ingrediente activo, produzida pela Ortho Rharmaceutioal Corporation.

retinóide pode ser utilizado em combinação com um glucocorticóide no mesmo veículo.

Ο retinóide pode ser aplicado topicamente antes da aplicação do glucocorticóide, simultaneamenI te com a aplicação do glucocorticóide, ou após à aplicação í do glucocorticóide.

! 0 exemplo seguinte descreve a inveni ção com maior detalhe, e pretende ser apenas uma forma de ilustração mas não de limitação da invenção.

EXEMPLO

Produziu-se uma atrofia da pele em ratos albinos SKH-sem pelo-1 pela aplicação tópica de vários glucocorticóides uma vez ao dia, durante cinco dias por se!’; mana e durante três semanas aos seus flancos dorsais. Os glui cocorticóides incluiram: propionato de clobetasol (0,05%); j acetonido de triamcinolona (0,5%) ou acetonido de fluocinoloί na (0,05%) dissolvido num álcool, sendo o veículo o propileno jí glicol (70:30, v/v). Os ratos atrofiados foram divididos em vários grupos de tratamento e aplicou-se topicamente veículo ou ácido todo-trans-retinóico (0,1%) em veículo uma vez ao dia, cinco dias por semana durante duas semanas à pele do flanco dorsal previamente tratada com glucocorticóides. Mediu-se a espessura da pele dobrada dos locais tratados por meio de um instrumento digital electrónico de medição de esí pessuras antes do tratamento inicial e aproximadamente 72 duas ]! horas após uma semana e duas semanas de tratamento. Os resuli tados obtidos são apresentados na Tabela II.

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TRATAMENTO/lNVERSÃO DE ATROFIA DA RELE INDUZIDA ROR GLUCOCORTI 0(5 IDOS relo Agido todos-trans-retinóico (ra)

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Os resultados apresentados na Tabela II demonstram elaramente que a administração do ácido todo-trans-retinoide inverte ios efeitos da atrofia da pele induzida pela terapia de glucocorticóides.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para a inversão da atrofia da pele induzida por um glucocorticoide, caracterizado por se incorporar um retinóide na proporção de cerca de 0,00001$ em peso a cerca de 3,0$ em peso da referida composição farmacêutica .

-
2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida composição compreender ainda um glucocorticoide.

- ja Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o glucocorticoide ser a dexametasona.

_ 4a _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido retinóide ser escolhido de entre o grupo consistindo em:

ácido todo-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico, ácido (todo-E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6, 8-nonatetraenóico, éster etílico, ácido (todo-E)-9(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetra enóico, N-etil-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenamida, ácido (B,E)-9-(2,6-dicloro-4-metoxi-3-metilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenóico , éster etílico ácido 7,8-didesidroretinóico, ácido (E,E)-4-/2-metil-4-(2,6,

6-trimetil-l-cicloh.exen-l-il)-l,3-butadienil7benzóico, ácido (E)-4-/4-metil-6-trimetil-l-ciclohexen-l-il )-l, 3,5-hexatrien.il/ benzoico, ácido (todo-E)-3,7-dimetil-3-tienil)-2,4,6,8-nonatetraenóico, ácido (E,B,E)-3-metil-7-(5,6,7,8-tetrah.idro-5,5,8, 8-tetrametil-2-naftalenil)-2,4,6-octatrienóico ácido (E)-6-/2-(2,6,6-trimetil-l-cicloh.exen-l-il )etenil7-2-naf talenocarboxílico, ácido (E,E,E)-7-(2,3-dihidro-l,l,3,3-tetrametil-lH-inden-5-il)-3-metil-2,4,6-octatrienóico, ácido (E)-4-/2-(2,3-dihidro-1,1,3,3-tetrametil-lH-inden-5-il)-l-propenil7-benzóico, ácido (E)-4-/^-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil-l-propenil/benzóico, ácido (E)-4-/2-(5,6,7,8-tetrahidro-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil-l-propenil7 benzoico, (E)-l,2,3,4-tetrahidro-l,1,4,4-tetrametil-6-(l-metil-2-feniletenil )-na£taleno, ácido 6-(1,2,3,4-t etrah.idro-1,1,
3.4- tetrametil-6-naftil)-2-naftalenocarboxílico, (E )-6-/2-(4-(etilsulfonil)fenil7-l-metiletenil7-l,2,3,4-t etrahidro-1,1,
4.4- tetametilnaftaleno, ácido 4-/^-(
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8-tetrametil-2-naftalenil)etinil7nbenzóico, (E)-2-(1,1,4,4-tetrame til-1,2,3,4-tetrahidronaf t-7-il-l-/ 4-tetra zol-5-il) fenil7-l-propeno, álcool (E)-4-/~2-(5,6,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-l-propenil7benzílico, palmitato de retinoílo, palmitato de retinilo, propionato de retinilo e ácido (6-(3-l-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftóico).

- 5- ^: Processo de acordo com a reivindiicação 1, caracterizado por o referido retinóide ser o ácido ,todo-trans-retinóico.

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- 6§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido retinóide ser o ácido
13-cis-retinóico.

- 12 J

- 7^â - ^,Κ»«Αχ;

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido retinóide ser escolhido de entre o grupo consistindo em:

ácido (E)-4-metil-6-(2,6,6-trimetil-l-ciclohexen-l-il )-l,3,5hexatrienil7benzóico, ácido 4-/ (5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)etinil7feenzóico, e ácool (e)-4-/ 2(5,6,7,8-tetrah.idro-7“hidroxi-5,5 »8,8-tetrametil-2-n.aftalen.il) -l-propenil7-benzílico.

Processo de acordo com a reivindi; cação 1, caracterizado por o referido retinóide ser escolhido j de entre o grupo consistindo em:

i ácido todo-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico, ácido (todo-E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenóico éster etílico, áoido (todo-S)-9-(4-metoxi-2,

3,6-trimetilfen.il )-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenéico, N-etil -9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenamida, ácido (E,E)-9-(2,6-dicloro-4-metoxi-3-metil-fenili -3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraen.óico éster etílico, ácido 7,8' didesidroretinóico, ácido (E,E)-4-/~2-metil-4,2,6,6-trimetil'' -l-ciclohexen-l-il)-l,3-butadienil7benzóÍco, ácido (E)-4-/4í -metil-6-(2,6,6-trimetil-l-ciclohexen-l-il)-l,3,5-hexatrienil7 benzóico, ácido (todo-E)-3,7-dimetil-(3-tienil)-2,4,6,8-nonatetraenóico, ácido (E,E,E)-3-metil-7-(5-6,7,8-tetrahidro-5,5, ί 8,8-tetrametil-2-naftalenil)-2,4,6-octatrienóico, áoido (E)-6; -/”2-(2,6,6-trimetil-l-ciclohexen-l-il)etenil7-2-naftalenocarboxílico, ácido (E,E,E)-7-(2,3-dihidro-l,l,3,3-tetrametil-lH-inden-5-il)-3-metil-2,4,6-octatrienóieo, ácido (E)-4-/~2-(23-dihidro-l,1,3,3-tetrametil-lH-inden-5-il)-l-propenil7-benzái· co, ácido (E)-4-/ 2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil-l-propenil7benzóico , ácido (E)-4-/'2-(5,6,7,8-te. trahidro-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil-l-propenil7 benzóico, (E)-l,2,3,4-tetrahidro-l,l,4,4-tetrametil-6-(l-metil-2-feniletenil)-naftaleno, ácido 6-(1,2,3,4-tetrahidro-l,

1.4.4- tetrametil-6-naftil)-2-naftalenocarboxílioo, (E)-6-/2-(4-(etilsulfonil)fenil7-l-metiletenil7-l»2,3» 4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametilnaftaleno, ácido 4-/T5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)etinil7benzóico, (E)-2-(1,1,

4.4- tetrametil-l,2,3,4-tetrahidronaft-7-il)-1-/ 4-tetrazol-5-il)fenil7-l-propeno, álcool (E)-4-/ 2-(5,6,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-l-propenil7benzílico, palmitato de retinoilo, palmitato de retinilo, propionato de retinilo e ácido (6-(3-(l-adamantil)-4-metoxifenil)-2-baftóico).

_ 9§ _

Processo de aoordo oom a reivindicação 2, caracterizado por o referido retinóide ser o ácido todo-trans-retinóieo.

- 10â Processo de aoordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido retinóide ser o ácido 13-cis-retinóico.

- 11 Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido retinóide ser escolhido de entre o grupo consistindo em:

ácido (E)-4-/ 4-metil-6-(2,6,6-trimetil-l-ciclohexen-l-il)-l,3,5-hexatrienil7benzóico, ácido 4-/~(5,6,7,8-tetr®hidro-5-5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-etinil7benzóico, e álcool (E) -4-/~ 2-(5,6,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naf talenil)-l-propenil7benzílico.

- 12^ Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido retinóide ser escolhido de entre o grupo consistindo em:

ácido todo-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico, (todo-E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3 ,7“dimetil-2,4,6,8-nonatetraenóico, éster etílico, ácido (todo-E)-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7“dimetil-2,4,6,8-nonatetraenóico, N-etil-9-(4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenamida, ácido (E,E)-9-(2,6-dicloro-4-metoxi-3-metilfenil)! -3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatetraenóico éster etílico, ácido 7,8-didesidroretinóico, ácido (E,E)-4-/~2-metil-4-(2,6,6-trimetil· -l-ciclohexen-l-il)-l,3-butadienil7benzóico, ácido (E)-4-/~4j -metil-6-(2,6,6-trimetil-l-ciclohexen-l-il)-l,3,5-hexatrienil7 í benzóico, ácido (todo-E)-3,7-dimetil-3-tienil)-2,4,6,8-nonatetraenóico, ácido (E,E,E)-3-metil-7-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,

8,8-tetrametil-2-naftalenil)-2,4,6-octatrienóíco, ácido (E)-6-/ 2-(2,6,6-trimetil-l-ciclohexen-l-il)etenil7-2-naftalenocarboxílico, ácido (E,E,E)-7-(2,3-dihidro-l,l,3,3-tetrametil-lH-inden-5-il)-3-metil-2,4,6-octatrienóico, ácido (E)-4-/~2-(2,3-dihidro-l,13,3-tetrametil-lH-inden-5-il)-l-propenil7~ -benzóico, ácido (B)-4-/^_2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrali metil-2-naftalenil-l-propenil7benzóico, ácido (E)-4-/^-2-(5,6, ii 7,8-tetrahidro-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil-l-proí penil7benzóioo, (E)-1,2,3,4-tetrahidro-l,1,4,4-tetrametil-6•j -(l-metil-2-feniletenil)-naftaleno, ácido 6-(1,2,3,4-tetrahidro-l ,1, 3 ,4-tetrametil-6-naftil)-2-naftalenocarboxilico, (E)-6-/ 2-(4-(etilsulfonil)fenil7-l-metiletenil7-l,2,3,4-tetrahidro-l, 1,4, 4-tetrametilnaf taleno , ácido 4-/”(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)etinil7benzóico, (E)-2-(1,1,4,4-tetrametil-l ,2,3,4-tetrahidronaft-7-il-l-/~4-tetrazol-5-il)fenil7-l-propeno, álcool (E)-4-/”2-(5-6,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-l-propenil7-ben zílico, palmitato de retinoilo, palmitato de retinilo, propio, nato de retinilo e ácido (6-(3-(l-adamantil)-4-metaxifenil)· -2-naftóico.

- 15 - 13^ Processo de acordo com a reivindi! cação 3, caracterizado por o referido retinóide ser o ácido ί todo-trans-retin.óico.

- 143 Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido retinóide ser o ácido 13-cis-retinóico.

Á requerente reivindica a priori_: dade do pedido norte-americano apresentado em 31 de Agosto de

1989} sob o número de série 401,362.

Lisboa, 30 de Agosto de 1990