ES2909884T3 - Inhibidores nuevos y específicos de la hidroxilasa del ácido retinoico del citocromo P450 26 - Google Patents

Inhibidores nuevos y específicos de la hidroxilasa del ácido retinoico del citocromo P450 26 Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulianil}fenil)acetato de metilo; 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acetato de butilo; ácido 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acético; 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulianil}fenil)acetato de metilo; 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acetato de butilo; ácido 2-(3-{[3-(Adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acético; 2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de metilo; 2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de butilo; ácido 2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acético; 2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de metilo; 2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de butilo; ácido 2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acético; 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de metilo; 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de butilo; ácido 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acético; 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de metilo; 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de butilo; ácido 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acético; 2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil) fenil]acetato de metilo; 2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil) fenil]acetato de butilo; ácido 2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]acético; 2-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil) fenil] acetato de metilo; ácido 2-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]acético; 3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}propanoato de etilo; 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]propanoato de etilo; ácido 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]propanoico; 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)fenil]propanoato de etilo; ácido 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)fenil]propanoico; 3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}propanoato de etilo; ácido 3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}propanoico; ácido 3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-hidroxifenil]fenil}propanoico; (2E)-3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}prop-2-enoato de bencilo; ácido 2(E)-3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}prop-2-enoico; ácido (2E)-3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-hidroxifenil]fenil}prop-2-enoico; (2E)-3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]amino}fenil)prop-2-enoato de bencilo; ácido (2E)-3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]amino}fenil)prop-2-enoico; ácido (2E)-3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-hidroxifenil]amino}fenil)prop-2-enoico; ácido 3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]amino}fenil)propanoico; ácido 3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-hidroxifenil]amino}fenil)propanoico; (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)amino]fenil}prop-2-enoato de bencilo; ácido 3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)amino]fenil}propanoico; (2E)-3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dioxolan-2-il]fenilo de metilo }prop-2-enoato; ácido 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dioxolan-2-il] fenil}propanoico; 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonil) fenil] propanoato de metilo; ácido 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonil)fenil]propanoico; (2E)-3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) carbonil]fenil}prop-2-enoato de metilo; 0 (2E)-3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil} prop-2-enoato de metilo; ácido (2E)-3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil} prop-2-enoico; ácido (2E)-3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) carbonil]fenil}prop-2-enoico; 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil}propanoato de metilo; ácido 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil}propanoico; 5 3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]fenil}propanoato de metilo; ácido 3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]fenil}propanoico; (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoato de bencilo; ácido 3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)metil]fenil}propanoico; (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoato de metilo; ácido (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoico; (2E)-3-{4-[2-(3-tert-butil-4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}prop-2-enoato de metilo; 3-{4-[2-(3-tert-butil-4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}propanoato de metilo; ácido 3-{4-[2-(3-tert-butil-4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}propanoico; 3-[4-(5-tert-butil-2-metoxibenzoil)fenil]propanoato de bencilo; ácido 3-{4-[(5-tert-butil-2- metoxifenil)metil]fenil}propanoico; (2E)-3-[4-(5-tert-butil-2-hidroxibenzoil)fenil]prop-2-enoato de bencilo; ácido 3-{4-[(5-tert-butil-2-hidroxifenil) metil]fenil}propanoico; (2E)-3-{4-[2-(5-tert-butil-2-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}prop-2-enoato de bencilo; 3-{4-[(5-tert-butil-2-metoxifenil)carbonil]fenil}propanoato de metilo; ácido 3-{4-[(5-tert-butil-2-metoxifenil)carbonil]fenil}propanoico; (2E)-3-{4-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxibenzoil]fenil}prop-2-enoato de metilo; (2E)-3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-dioxolan-2-il}fenil)prop-2-enoato de metilo; ácido (2E)-3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-dioxolan-2-il}fenil)prop-2-enoico; ácido 3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-dioxolan-2-il}fenil)propanoico; 3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-dioxolan-2-il}fenil)propanoato de metilo; 3-{4-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxibenzoil]fenil}propanoato de metilo; 3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-ditiolan-2-il}fenil)propanoato de metilo; ácido 3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-ditiolan-2-il}fenil)propanoico; (2E)-3-{4-[5-(adamantan-1-il)-2-hidroxibenzoil]fenil}prop-2-enoato de metilo; 3-(4-{[5-(adamantan-1-il)-2-hidroxifenil]metil}fenil)propanoato de metilo; ácido 3-(4-{[5-(adamantan-1-il)-2-hidroxifenil]metil}fenil)propanoico; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores nuevos y específicos de la hidroxilasa del ácido retinoico del citocromo P45026
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente divulgación se relaciona generalmente con compuestos inhibidores de CYP26, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, y estos compuestos y composiciones farmacéuticas para usar en el tratamiento de enfermedades que mejoran mediante la inhibición del metabolismo del ácido retinoico mediado por CYP26.
Descripción de la técnica relacionada
El ácido retinoico (RA), el metabolito activo de la vitamina A, es una importante molécula de señalización endógena que regula el ciclo celular y el mantenimiento de los epitelios. Los isómeros de RA también se utilizan como fármacos para tratar diversos tipos de cáncer y enfermedades dermatológicas. Sin embargo, los usos terapéuticos de los isómeros de RA están limitados debido a efectos secundarios tales como la teratogenicidad y la resistencia al tratamiento, que surgen principalmente de la autoinducción del metabolismo de RA. Para mejorar la utilidad terapéutica de los retinoides, se han desarrollado agentes bloqueadores del metabolismo de la RA (RAMBA). Estos inhibidores generalmente se dirigen a las enzimas del citocromo P450 (CYP) debido a que la eliminación de AR está mediada predominantemente por P450. Desde la identificación inicial de los inhibidores del metabolismo de AR, las enzimas CYP26 se han caracterizado como las principales enzimas responsables de la eliminación de RA.
Las enzimas CYP26A1 y CYP26B1 parecen ser las hidroxilasas predominantes del ácido retinoico todo-trans (afRA) en humanos, tanto en el hígado como en tejidos extrahepáticos. En cultivo celular, la expresión diferencial de CYP26A1 cambia la susceptibilidad de las células a la apoptosis, presumiblemente a través de una capacidad metabólica diferente de las células. Del mismo modo, la inhibición de p450 mediada por metabolismo de afRA hace que las células sean más susceptibles a los efectos proapoptóticos de afRA. En pacientes con leucemia promielocítica aguda que recibenterapia de afRA, la resistencia a la terapia y la recaída se han atribuido a la inducción de CYP26 y al aumento de eliminación de afAR en células cancerígenas. Actualmente se desconoce si alguno de los inhibidores conocidos de CYP26A1 también inhibe CYP26B1 y no se han caracterizado los efectos farmacológicos de la inhibición selectiva de CYP26A1 versus CYP26B1.
Gomaa et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry, Pergamon, GB, Vol. 20(14), 30 de mayo de 2012, páginas 4201­ 4207) se relaciona con la síntesis y la actividad inhibitoria de los derivados 3-(1H-imidazol- y triazol-1-il)-2,2-dimetil-3-(4-(fenilamino)fenil)propilo en un ensayo microsomal MCF-7 CYP26A1. Los compuestos divulgados se describen para su uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como afecciones dermatológicas y cáncer. Goma et al. no enseñan los compuestos de la presente invención.
Resumen de la invención
El principio básico del desarrollo de los inhibidores de CYP26 es que las concentraciones de AR endógena aumentarán en presencia de un inhibidor de CYP26, potenciando así la actividad de la AR endógena de manera específica para el tipo de célula. Esto reducirá los efectos secundarios en comparación con la administración de AR y permitirá una terapia más dirigida. En ensayos clínicos, los inhibidores del metabolismo de la AR han sido efectivos en el tratamiento del acné y la psoriasis y otras afecciones dermatológicas, así como en algunos tipos de cáncer, tal como la leucemia promielocítica aguda (LPA). Sin embargo, aún no se ha aprobado ningún inhibidor de CYP26 para uso clínico. La presente divulgación proporciona inhibidores nuevos y efectivos de CYP26.
Se divulgan compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
A representa arilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NH2, -NH(alquilo C1-C6 ), -N(alquilo C1-C6 )2, -OH, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6;
X es un enlace, -CH2-, -CHR5-, -C=CHR4-, -NR4-, -N=O4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-, o -C(NR4)-, o X es de fórmula
Figure imgf000003_0001
, en la que
cada n es independientemente 1, 2 o 3;
cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-a;
R5 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, or -ORa, where Ra is selected from the group consisting of hidrógeno, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, arilo, arilalquilo Ci-a, heteroarilo o heteroarilalquilo Ci-a;
Y es alquileno Ci-a, alquenileno C2-a, o fracción de alquilileno C2-a;
Ri es alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-i2, heterociclilo, arilo, arilalquilo Ci-a, heteroarilo o heteroarilalquilo Ci-a, en el que el alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, -OR7, -SR7, -N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -S(O)2R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)N(k7)2, N(k7)C(O)k7,-N(k7)C(O)Ok7, o -N(k7)C(O)N(R7)2, en la que cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-a;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-a, o -OR8, en la que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-i2, heterociclilo, arilo, arilalquilo Ci-a, heteroarilo o heteroaril alquilo Ci-a, en el que el alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, OR7, -SR7, -N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -S(O)2R7, -OC(O)R7, -OC(O)Ok7, -OC(O)N(k7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(o )o R7, or -N(k7)C(o)N(R7)2, en la que cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo Cia;
o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-i2, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, -OR7, -SR7, -N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -S(O)2R7, -OC(O)R7, -OC(O)Ok7, -OC(O)N(k7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, or -N(R7)C(O)N(R7)2; y
R3 es hidrógeno, Ci-a alquilo, Ci-a haloalquilo, -OR, -SR o -NR2, y cada R es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, arilo, arilalquilo Ci-a, heteroarilo, o heteroarilalquilo Ci-a, en la que el alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, -OR0, -SR0, -N(R0)2, -C(O)R0, -C(O)OR0, -C(O)N(R0)2, -S(O)2R0, -OC(O)R0, -OC(O)OR0, -OC(O)N(R0)2, -N(R)C(O)R0, -N(R0)C(O)OR0, o -N(R0)C(O)N(R0)2, en la cada R0 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-a.
Específicamente, la presente invención proporciona de acuerdo con un primer aspecto los compuestos de la reivindicación i.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se divulgan, pero no forman parte de la presente invención, procedimientos para tratar enfermedades que mejoran mediante la inhibición del metabolismo del ácido retinoico mediado por CYP2a que comprenden proporcionar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) uno o más de compuestos de fórmula (I), o (b) una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula (I) y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
También se divulgan, pero no forman parte de la presente invención, procedimientos para tratar enfermedades que mejoran mediante la inhibición del metabolismo del ácido retinoico mediado por CYP2a que comprenden proporcionar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) uno o más de compuestos de fórmula (II), o (b) una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula (II) y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la que la fórmula (II) es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A representa arilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NH2, -NH(alquilo C1-C6 ), -N(alquilo C1-C6 )2, -OH, alcoxi C1-C6 y haloalcoxi C1-C6; X es un enlace, -CH2-, -CHR5-, -C=CHR4-, -NR4-, -N=O4-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)-,
-C(S)-, -C(CH2)-, -C(NR4)-, -C(O)CH2O-, -CH(O4)CH2O-, -C(NR4)CH2O-, o
-CH(N(R4)2)CH2O-, o X es de fórmula
Figure imgf000004_0001
, en la que
cada n es independientemente 1, 2 o 3;
cada R4 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
R5 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, o -OR6, en la que R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.12, heterociclilo, arilo, arilalquilo C1.6, heteroarilo o heteroarilalquilo C1-6;
Y es alquileno C1.6, C2-6, o fragmento de alquilileno C2-6;
R1 es alquilo C1.6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, arilo, arilalquilo C1.6, heteroarilo, o heteroarilalquilo C1-6, en la que el alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, -OR7, -SR7, -N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -S(O)2R7, -OC(O)R7, -OC(O )OR7, -OC(O)N(k7)2, -N(R7)C(O)R7,-N(R7)C(O)OR7, or -N(k7)C(O)N(R7)2, en la que cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o -OR8, donde R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, arilo, arilalquilo C1.6, heteroarilo, or heteroarilalquilo C1.6, en la que el alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -OR7, -SR7, -N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)N(R7)2, -S(O)2R7, -OC(O)R7, -OC(O )OR7, -OC(O)N(k7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, o -N(k7)C(O)N(R7)2, en la que cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-12, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -OR7, -SR7, -N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)N(k7)2, -S(O)2R7, -OC(O) R7, -OC(O)Ok7, -OC(O)N(k7)2, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(O)OR7, o -N(R7)-C(O)N(k7)2; y
R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -OR, -SR, o -NR2,, y cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-12, heterociclilo, arilo, arilalquilo C1.6, heteroarilo, o heteroarilalquilo C1.6, en la que el alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro grupos que son cada uno independientemente halógeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, -OR", -SR0, -N(R0)2, -C(O)R0, -C(O)OR0, -C(O)N(R0)2, -S(O)2R0, -OC(O)R0, -OC(O)OR0, -OC(O)N(R0)2, -N(R0)C(O)R0, -n (r 0)c (O)Or 0, or-N(R0)C(O)N(R0)2,, en la que cada R0 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o de una composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento de enfermedades que se mejoran mediante la inhibición del metabolismo del ácido retinoico mediado por CYP26, tales como como cáncer, tal como (pero no limitado a) leucemia promielocítica aguda, neuroblastoma, carcinomas de células basales y de células escamosas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón y cáncer de mama; enfermedades neurodegenerativas, tales como (pero no limitadas a) enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y apoplejía; y trastornos dermatológicos, tales como (pero no limitados a) acné, psoriasis e ictiosis.
Se describe que los compuestos de fórmula (I) o (II) son capaces de inhibir selectivamente CYP26A1 sobre CYP26B1.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1 muestra la caracterización de 9cs-RA como sustrato de CYP26B1. Los cromatogramas UV de 9cisRA incubados con CYP26B1 en presencia y ausencia de NADPH se muestran en el panel A. El panel B muestra la determinación de las constantes cinéticas de Michaelis Menten para la formación de 9-cis-40H-RA a partir de 9-cis-RA por CYP26B1.
Figura 2 ilustra azol IC50's y Kd's está con CYP26B1.
figura 3 ilustra el ácido tazaroténico y el tazaroteno ICso's con éster A1 y B1 versus ácido para 2 y 5 y 1 y 4 con 26B1. Figura 4 muestra la actividad de los compuestos que contienen NOH.
Descripción detallada de la invención
La siguiente descripción proporciona detalles específicos para una comprensión completa y una descripción que permita las realizaciones de la divulgación. Sin embargo, un experto en la técnica comprenderá que la divulgación puede practicarse sin estos detalles. En otros casos, las estructuras y funciones bien conocidas no se han mostrado ni descrito en detalle para evitar oscurecer innecesariamente la descripción de las realizaciones de la divulgación. En vista de la presente descripción, los compuestos descritos en el presente documento pueden ser configurados por un experto en la técnica para satisfacer la necesidad deseada. En general, los compuestos divulgados proporcionan mejoras en el tratamiento de enfermedades que mejoran mediante la inhibición del metabolismo del ácido retinoico mediado por CYP26. Por ejemplo, los compuestos de la divulgación son efectivos contra trastornos, incluyendo cánceres, tales como (pero no limitados a) leucemia promielocítica aguda, neuroblastoma, carcinomas de células basales y de células escamosas, cáncer de pulmón, próstata y cáncer de mama; enfermedades neurodegenerativas, tales como (pero sin limitación) enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y apoplejía; y trastornos dermatológicos, tales como (pero no limitados a) acné, psoriasis e ictiosis. Además, los compuestos de la divulgación pueden tener la ventaja de evitar los efectos secundarios causados normalmente por los retinoides, tales como irritación de la piel, teratogénesis y/o hipervitaminosis-A. Finalmente, los compuestos de la divulgación pueden ser capaces de inhibir selectivamente CYP26A1 sobre CYP26B1.
Los compuestos de la divulgación son capaces de inhibir la actividad de CYP26 y, en consecuencia, actúan como agentes bloqueadores del metabolismo de AR. La inhibición de CYP26 puede ser en vivo y/o in vitro. En consecuencia, se divulgan procedimientos para tratar enfermedades que mejoran mediante la inhibición del metabolismo del ácido retinoico mediado por CYP26 que comprende proporcionar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación o una composición farmacéutica que comprende uno o más de compuestos de la divulgación. Las enfermedades mejoradas por la inhibición del metabolismo del ácido retinoico mediado por CYP26 son cáncer, tales como (pero sin limitarse a) leucemia promielocítica aguda, neuroblastoma, carcinomas de células basales y de células escamosas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón y cáncer de mama; enfermedades neurodegenerativas, tales como (pero sin limitación) enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y apoplejía; y trastornos dermatológicos, tales como (pero no limitados a) acné, psoriasis e ictiosis.
También se divulgan procedimientos para inhibir selectivamente CYP26A1 sobre CYP26B1, que comprenden proporcionar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación o una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la divulgación.
También se divulgan procedimientos para tratar enfermedades que mejoran mediante la administración de ácido retinoico que comprenden proporcionar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación en combinación con ácido retinoico o una composición farmacéutica que comprende uno o más de compuestos de la divulgación en combinación con ácido retinoico.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto", "individuo" o "paciente", usado de manera intercambiable, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, tales como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, pájaros, cerdos, caballos, ganado (por ejemplo, cerdos, ovejas, cabras, ganado vacuno), primates o seres humanos. En un ejemplo específico, el paciente es un ser humano.
Como se usa en el presente documento, un sujeto "que necesita el mismo" se refiere a un sujeto que tiene el trastorno o la enfermedad que se va a tratar o está predispuesto o en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.
Como se usa aquí, los términos "tratamiento" y "tratar" significan:
(i) inhibir la progresión de la enfermedad;
(ii) uso profiláctico, por ejemplo, para prevenir o limitar el desarrollo de una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto o en riesgo de contraer la enfermedad, condición o trastorno, pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad;
(iii) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno;
(iv) mejorar el estado de enfermedad mencionado, por ejemplo, mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, revertir o mejorar la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad; o (v) provocar el efecto biológico mencionado.
Tal como se usa en el presente documento, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que un investigador, veterinario, médico o investigador busca en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye uno o más de los siguientes: (1 ) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno; y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, revirtiendo la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento generalmente comprenden una combinación de uno o más de los compuestos descritos en el presente documento y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones están sustancialmente libres de componentes no farmacéuticamente aceptables, es decir, contienen cantidades de componentes no farmacéuticamente aceptables inferiores a las permitidas por los requisitos reglamentarios de EE. UU. en el momento de presentar esta solicitud. En algunas aplicaciones de este aspecto, si el compuesto se disuelve o suspende en agua, la composición comprende además opcionalmente un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable adicional. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden ser composiciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, tabletas, cápsulas, etc).
Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar por una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área que se va a tratar. La administración puede ser tópica (incluso oftálmica y en las membranas mucosas, incluyendo la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica), ocular, oral o parenteral Los procedimientos para la administración ocular pueden incluir la administración tópica (gotas para los ojos), la inyección subconjuntival, periocular o intravítrea o la introducción mediante un catéter con balón o insertos oftálmicos colocados quirúrgicamente en el saco conjuntival. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o administración intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o oleosas, espesantes y similares.
Además, las composiciones farmacéuticas pueden contener, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos descritos en el presente documento anteriormente en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Al preparar las composiciones descritas en el presente documento, el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Así, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (sólidos o en medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados estériles.
Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamaño de partícula de menos de malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se puede ajustar mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente 40 de malla.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones descritas en el presente documento se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, más normalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada generalmente la determinará un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que se va a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito en el presente documento. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo normalmente se dispersa uniformemente por toda la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de un compuesto descrito en el presente documento.
Las tabletas o píldoras se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un dosificador interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que su liberación se retrase. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar los compuestos y las composiciones para su administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas o oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe en supra. Las composiciones se pueden administrar por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una tienda de máscaras faciales o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado patológico que se esté tratando, así como del juicio del médico tratante dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o se pueden esterilizar por filtración. Las soluciones acuosas pueden empaquetarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos típicamente estará entre 3 y 11, más preferiblemente de 5 a 9 y lo más preferiblemente de 7 a 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de los compuestos puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto descrito en el presente documento en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden proporcionar en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. El intervalo de dosis puede ser de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas pueden extrapolarse a partir de curvas dosisrespuesta derivadas de in vitro o sistemas de prueba de modelos animales.
Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden formular en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales que pueden incluir cualquier agente farmacéutico, tal como agentes antivirales, vacunas, anticuerpos, potenciadores inmunitarios, supresores inmunitarios, agentes antiinflamatorios y similares. Definiciones
A menos que el contexto requiera claramente lo contrario, a lo largo de la descripción y las reivindicaciones, las palabras 'comprende', 'que comprende' y similares deben interpretarse en un sentido inclusivo en oposición a un sentido exclusivo o exhaustivo; es decir, en el sentido de "incluyendo, pero no limitado a". Las palabras que usan el número singular o plural también incluyen el número plural o singular, respectivamente. Además, las palabras "en el presente documento", "anteriormente" y "a continuación" y palabras de importancia similar, cuando se utilicen en esta solicitud, se referirán a esta solicitud en su totalidad y no a ninguna parte particular de esta solicitud.
Los términos usados en el presente documento pueden estar precedidos y/o seguidos por un solo guion, "-", o un guion doble, "=", para indicar el orden de enlace del enlace entre el sustituyente mencionado y su resto principal; un solo guion indica un enlace simple y un doble guion indica un doble enlace. En ausencia de un guion simple o doble, se entiende que se forma un enlace simple entre el sustituyente y su fracción principal; además, se pretende que los sustituyentes se lean "de izquierda a derecha" a menos que un guion indique lo contrario. Por ejemplo, alcoxicarboniloxi C1-C6 y alquilo -OC(O)C-i-C6 indican la misma funcionalidad; de manera similar, arilalquilo y -alquilarilo indican la misma funcionalidad.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, indica un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos, a menos que se especifique lo contrario, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, 3-decenilo y 3,7-dimetilocta-2,6-dienilo.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, indica un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y ndecilo. Cuando un grupo "alquilo" es un grupo de enlace entre otras dos fracciones, entonces también puede ser una cadena lineal o ramificada; los ejemplos incluyen, pero no se limitan a -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CHC(CH3)-, -CH2CH(CH2CHa)CH2-.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, indica un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, entre otros, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1- butinilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, indica un fenilo (es decir, arilo monocíclico), un sistema de anillo bicíclico que contiene al menos un anillo de fenilo o un anillo bicíclico aromático que contiene solo átomos de carbono en el sistema de anillo bicíclico aromático o un sistema de anillo arilo multicíclico, con la condición de que el sistema de anillo de arilo bicíclico o multicíclico no contenga un anillo de heteroarilo cuando sea completamente aromático. El arilo bicíclico puede ser azulenilo, naftilo o un fenilo fusionado con un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico o un heterociclilo monocíclico. El arilo bicíclico se une a la fracción molecular principal a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro de la porción fenilo del sistema bicíclico, o cualquier átomo de carbono con el anillo de naftilo o azulenilo. Las porciones condensadas de cicloalquilo monocíclico o heterociclilo monocíclico del arilo bicíclico están opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos oxo y/o tia. Los ejemplos representativos de los arilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, azulenilo, naftilo, dihidroinden-1-ilo, dihidroinden-2- ilo, dihidroinden-3-ilo, dihidroinden-4-ilo, 2,3-dihidroindol-4-ilo, 2,3-dihidroindol-5-ilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 2,3-dihidroindol-7-ilo, inden-1-ilo, inden-2-ilo, inden-3-ilo, inden-4-ilo, dihidronaftalen-2-ilo, dihidronaftalen-3-ilo, dihidronaftalen-4-ilo, dihidronaftalen-1-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, 2H-cromen-2-on-5-ilo, 2H-cromen-2-on-6-ilo, 2H-cromen-2-on-7-ilo, 2H-cromen-2-on-8-ilo, isoindoline-1,3-dion-4-ilo, isoindoline-1,3-dion-5-ilo, inden-1-on-4-ilo, inden-1-on-5-ilo, inden-1-on-6-ilo, inden-1-on-7-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxan-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxan-6-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-5-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-6-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-7-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-8-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-5-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-6-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-7-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-8-ilo, quinazolin-4(3H)-on-5-ilo, quinazolin-4(3H)-on-6-ilo, quinazolin-4(3H)-on-7-ilo, quinazolin-4(3H)-on-8-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-5-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-6-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-7-ilo, quinoxalin-2(1 H)-on-8-ilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-4-ilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-5-ilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-6-ilo, y, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-7-ilo. En ciertos casos, el arilo bicíclico es (i) naftilo o (ii) un anillo de fenilo fusionado con un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros, o un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en el que los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo fusionados están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia. Los grupos arilo multicíclicos son un anillo de fenilo (anillo base) fusionado con (i) un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en un arilo bicíclico, un cicloalquilo bicíclico, un cicloalquenilo bicíclico y un heterociclilo bicíclico; o (ii) otros dos sistemas de anillos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un fenilo, un arilo bicíclico, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico, un cicloalquenilo monocíclico o bicíclico y un heterociclilo monocíclico o bicíclico, siempre y cuando el anillo base se fusione con un cicloalquilo bicíclico, cicloalquenilo bicíclico o heterociclilo bicíclico, entonces el anillo base se fusiona con el anillo base del cicloalquilo bicíclico, cicloalquenilo bicíclico o heterociclilo bicíclico. El arilo multicíclico se une al resto molecular principal a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del anillo base. En ciertos casos, los grupos arilo multicíclicos son un anillo de fenilo (anillo base) fusionado con (i) un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en un arilo bicíclico, un cicloalquilo bicíclico, un cicloalquenilo bicíclico y un heterociclilo bicíclico; o (ii) otros dos sistemas de anillos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico y un heterociclilo monocíclico, siempre y cuando el anillo base esté fusionado con un cicloalquilo bicíclico, un cicloalquenilo bicíclico o un heterociclilo bicíclico, entonces el anillo base se fusiona con el anillo base del cicloalquilo bicíclico, cicloalquenilo bicíclico o heterociclilo bicíclico. Los ejemplos de grupos arilo multicíclicos incluyen, pero no se limitan a, antracen-9-ilo y fenantren-9-ilo.
El término "arilalquilo" y "-alquilarilo", como se usa en el presente documento, indica un grupo arilo, como se define en el presente documento, unido al fragmento molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, entre otros, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y 2-naft-2-iletilo.
Los términos "ciano" y "nitrilo", tal como se usan en el presente documento, indican un grupo -CN.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, indica un sistema de anillo de cicloalquilo monocíclico, bicíclico o multicíclico. Los sistemas de anillos monocíclicos son grupos hidrocarbonados cíclicos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, donde dichos grupos pueden ser saturados o insaturados, pero no aromáticos. En ciertos casos, los grupos cicloalquilo están completamente saturados. Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los sistemas de anillos cicloalquilo bicíclicos son anillos monocíclicos con puente o anillos bicíclicos fusionados. Los anillos monocíclicos con puente contienen un anillo cicloalquilo monocíclico donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están unidos por un puente alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales (es decir, un grupo con puente de la forma -(CH2)w-, donde w es 1, 2 o 3). Los ejemplos representativos de sistemas de anillos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3. 1]nonano y biciclo[4.2.1]nonano. Los sistemas de anillos cicloalquilo bicíclicos fusionados contienen un anillo cicloalquilo monocíclico fusionado con ya sea un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico. El cicloalquilo bicíclico enlazado o fusionado está unido al fragmento molecular principal a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del anillo cicloalquilo monocíclico. Los grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia. En ciertos casos, el cicloalquilo bicíclico fusionado es un anillo cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros fusionado con ya sea un anillo de fenilo, un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros, o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en el que el cicloalquilo bicíclico fusionado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia. Los sistemas de anillos de cicloalquilo multicíclicos son un anillo de cicloalquilo monocíclico (anillo base) fusionado con (i) un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en un arilo bicíclico, un heteroarilo bicíclico, un cicloalquilo bicíclico, un cicloalquenilo bicíclico y un heterociclilo bicíclico; o (ii) otros dos sistemas de anillos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un fenilo, un arilo bicíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico, un cicloalquenilo monocíclico o bicíclico y un heterociclilo monocíclico o bicíclico. El cicloalquilo multicíclico está unido al fragmento molecular principal a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del anillo base. En ciertos casos, los sistemas de anillos de cicloalquilo multicíclico son un anillo de cicloalquilo monocíclico (anillo base) fusionado con (i) un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en un arilo bicíclico, un heteroarilo bicíclico, un cicloalquilo bicíclico, un cicloalquenilo bicíclico y un heterociclilo bicíclico; o (ii) otros dos sistemas de anillos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un fenilo, un heteroarilo monocíclico, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico y un heterociclilo monocíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo multicíclicos incluyen, pero no se limitan a, tetradecahidrofenantrenilo, perhidrofenotiazin-1-ilo y perhidrofenoxazin-1-ilo.
"Cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo de cicloalquenilo monocíclico, bicíclico o multicíclico. Los sistemas de anillos monocíclicos son grupos de hidrocarburos cíclicos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono, donde dichos grupos están insaturados. (es decir, que contiene al menos un doble enlace anular carbono-carbono), pero no aromático. Los ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo. Los anillos de cicloalquenilo bicíclicos son anillos monocíclicos con puente o anillos bicíclicos fusionados. Los anillos monocíclicos con puente contienen un anillo cicloalquenilo monocíclico donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están unidos por un puente alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales. (es decir, un grupo puente de la forma -(CH2)w-, donde w es 1, 2 o 3). Los ejemplos representativos de cicloalquenilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, norbornenilo y biciclo[2.2.2]oct-2-enilo. Los sistemas de anillos cicloalquenilo bicíclicos fusionados contienen un anillo cicloalquenilo monocíclico fusionado con un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico. El cicloalquenilo bicíclico con puente o fusionado está unido a la fracción molecular principal a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del anillo de cicloalquenilo monocíclico. Los grupos cicloalquenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia. Los anillos cicloalquenilo multicíclicos contienen un anillo cicloalquenilo monocíclico (anillo base) fusionado con (i) un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en un arilo bicíclico, un heteroarilo bicíclico, un cicloalquilo bicíclico, un cicloalquenilo bicíclico y un heterociclilo bicíclico; o (ii) dos sistemas de anillos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un fenilo, un arilo bicíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico, un cicloalquenilo monocíclico o bicíclico y un heterociclilo monocíclico o bicíclico. El cicloalquenilo multicíclico se une al fragmento molecular principal a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del anillo base. Los anillos cicloalquenilo multicíclicos pueden contener un anillo cicloalquenilo monocíclico (anillo base) fusionado con ya sea (i) un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en un arilo bicíclico, un heteroarilo bicíclico, un cicloalquilo bicíclico, un cicloalquenilo bicíclico y un heterociclilo bicíclico; o (ii) dos sistemas de anillos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un fenilo, un heteroarilo monocíclico, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico y un heterociclilo monocíclico.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en el presente documento, indica -Cl, -Br, -I o -F.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, indica al menos un halógeno, como se define en el presente documento, unido al fragmento molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, indica un sistema de anillo de heteroarilo monocíclico, bicíclico o multicíclico. El heteroarilo monocíclico puede ser un anillo de 5 o 6 miembros. El anillo de 5 miembros consiste en dos enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre. El anillo de 6 miembros consiste en tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. El heteroarilo de 5 o 6 miembros está conectado al fragmento molecular principal a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del heteroarilo. Los ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste en un heteroarilo monocíclico fusionado con un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico. La porción de cicloalquilo o heterociclilo fusionada del grupo heteroarilo bicíclico está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia. Cuando el heteroarilo bicíclico contiene un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo fusionado, entonces el grupo heteroarilo bicíclico está conectado al resto molecular principal a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno contenido dentro de la porción de heteroarilo monocíclico del sistema de anillo bicíclico. Cuando el heteroarilo bicíclico es un heteroarilo monocíclico fusionado con un anillo de fenilo o un heteroarilo monocíclico, entonces el grupo heteroarilo bicíclico está conectado al fragmento molecular principal a través de cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno dentro del sistema de anillo bicíclico. Los ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxatiadiazolilo, benzotiazolilo, cinolinilo, 5,6-dihidroquinolin-2-ilo, 5,6-dihidroisoquinolin-1-ilo, furopiridinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinolinilo, purinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ilo, tienopiridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c][1,2,5]oxadiazolilo y 6,7-dihidrobenzo[c][ 1,2,5]oxadiazol-4(5H)-onilo. En ciertos casos, el heteroarilo bicíclico fusionado es un anillo de heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros fusionado con un anillo de fenilo, un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros, o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en el que los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo fusionados están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia. El grupo heteroarilo multicíclico es un anillo heteroarilo monocíclico (anillo base) fusionado con (i) un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en un arilo bicíclico, un heteroarilo bicíclico, un heterociclilo bicíclico, un cicloalquenilo bicíclico y un cicloalquilo bicíclico; o (ii) dos sistemas de anillos seleccionados del grupo que consiste en un fenilo, un arilo bicíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, un heterociclilo monocíclico o bicíclico, un cicloalquenilo monocíclico o bicíclico y un cicloalquilo monocíclico o bicíclico. El grupo heteroarilo multicíclico está conectado al fragmento molecular principal a través de cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno contenido dentro del anillo base. En ciertos casos, los grupos heteroarilo multicíclicos son un anillo heteroarilo monocíclico (anillo base) fusionado con (i) un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en un arilo bicíclico, un heteroarilo bicíclico, un heterociclilo bicíclico, un cicloalquenilo bicíclico y un cicloalquilo; o (ii) dos sistemas de anillos seleccionados del grupo que consiste en un fenilo, un heteroarilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico y un cicloalquilo monocíclico. Los ejemplos de heteroarilos multicíclicos incluyen, pero no se limitan a, 5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-5-ilo, 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-9-ilo, 9H-pirido[3,4-b]indol-9-ilo, 9H-carbazol-9-ilo y acridin-9-ilo.
El término "heteroarilalquilo" y "-alquilheteroarilo", como se usa en el presente documento, indica un heteroarilo, como se define en el presente documento, unido al fragmento molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, fur3-ilmetilo, 1H-imidazol-2-ilmetilo, 1H-imidazol-4-ilmetilo, 1-(piridin-4-il)etilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, pirimidin-5-ilmetilo, 2-(pirimidin-2-il)propilo, tien-2-ilmetilo y tien-3-ilmetilo.
El término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, indica un heterociclo monocíclico, bicíclico o multicíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N y S donde el anillo es saturado o insaturado, pero no aromático. El anillo de 3 o 4 miembros contiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 5 miembros puede contener cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 6 o 7 miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El heterociclo monocíclico está conectado al fragmento molecular padre a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de heterociclo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado con un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, un heterociclo monocíclico o un heteroarilo monocíclico. El heterociclo bicíclico está conectado al fragmento molecular padre a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de la porción de heterociclo monocíclico del sistema de anillo bicíclico. Los ejemplos representativos de heterociclilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidrobenzofuran-2-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilo, indolin-1-ilo, indolin-2-ilo, indolin-3-ilo, 2,3-dihidrobenzotien-2-ilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidro-1H-indolilo y octahidrobenzofuranilo. Los grupos heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia. En ciertos casos, el heterociclilo bicíclico es un anillo de heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros fusionado con un anillo de fenilo, un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros, o un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros. heteroarilo monocíclico de miembros, en el que el heterociclilo bicíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos que son independientemente oxo o tia. Los sistemas de anillos de heterociclilo multicíclico son un anillo de heterociclilo monocíclico (anillo base) fusionado con (i) un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en un arilo bicíclico, un heteroarilo bicíclico, un cicloalquilo bicíclico, un cicloalquenilo bicíclico y un heterociclilo bicíclico; o (ii) otros dos sistemas de anillos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un fenilo, un arilo bicíclico, un heteroarilo monocíclico o bicíclico, un cicloalquilo monocíclico o bicíclico, un cicloalquenilo monocíclico o bicíclico y un heterociclilo monocíclico o bicíclico. El heterociclilo multicíclico está unido al fragmento molecular principal a través de cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno contenido dentro del anillo base. En ciertos casos, los sistemas de anillos de heterociclilo multicíclico son un anillo de heterociclilo monocíclico (anillo base) fusionado con (i) un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en un arilo bicíclico, un heteroarilo bicíclico, un cicloalquilo bicíclico, un cicloalquenilo bicíclico y un heterociclilo bicíclico; o (ii) otros dos sistemas de anillos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un fenilo, un heteroarilo monocíclico, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico y un heterociclilo monocíclico. Los ejemplos de grupos heterociclilo multicíclicos incluyen, pero no se limitan a, 10H-fenotiazin-10-ilo, 9,10-dihidroacridin-9-ilo, 9,10-dihidroacridin-10-ilo, 10H-fenoxazin-10-ilo, 10, 11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirido[4,3-g]isoquinolin-2-ilo, 12H-benzo[b]fenoxazin-12-ilo, y dodecahidro-1H-carbazol-9-ilo.
El término "nitro", tal como se usa en el presente documento, indica un grupo -NO2.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, indica un grupo =O.
El término "saturado", tal como se usa en el presente documento, indica que la estructura química a la que se hace referencia no contiene ningún enlace carbono-carbono múltiple. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo saturado como se define en el presente documento incluye ciclohexilo, ciclopropilo y similares.
El término "tia", como se usa en el presente documento, indica un grupo =S.
El término "insaturado", tal como se usa en el presente documento, indica que la estructura química a la que se hace referencia contiene al menos un enlace carbono-carbono múltiple, pero no es aromática. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo insaturado como se define en el presente documento incluye ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo y similares.
Como se usa en el presente documento, la frase "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales y solvatos de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico como acético, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es 0-4, y similares. Las sales de adición de bases farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de bases tales como sodio, potasio, calcio, amonio y similares. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos
A menos que se indique lo contrario, todos los productos químicos se compraron a proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Los inhibidores se sintetizaron a través de varias rutas diferentes, como se representa
Figure imgf000012_0001
i) éster metílico del ácido 3- o 4-mercaptofenilacético, borohidruro, soportado en polímero, (bpy)2NiBr2, dioxano, ButOH, 130-145 °C, 3h00 a 5h00; ii) LiOH 1N, THF, H2O, t. a, 12h; iii) oxona, H2O, MeOH, 0 °C a t.a., 12 h.
Ejemplo 1: 2-(4-[[3-(adanwntan-1-il)-4-metoxifenillsuo'anilfenil)-acetato de metilo
(a) 1-(5-yodo-2-metoxifenil)adamantano
Se preparó 1-(5-yodo-2-metoxifenil)adamantano de acuerdo con los procedimientos modificados de Kalvinsh et al. Los documentos (WO2008086942A2) y Sarshar (WO2005108338A1). Brevemente, se añadió lentamente ácido sulfúrico (1 mmol) a una solución de 1-adamantanol (1 mmol) y 4-yodoanisol (1.5 mmol) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 48 horas y luego se vertió en agua (50 mL). Se añadió una solución de bicarbonato de sodio saturado hasta pH=8. La capa orgánica se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) y se lavó con una solución acuosa de sulfito de sodio al 10 % (3 x 50 mL). Después de la evaporación de los volátiles, el crudo orgánico se purificó por cromatografía (ciclohexano/diclorometano): (95/5) a (75/25) para dar un polvo blanco (65 %). pf= 135 °C. 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.75 (s, 6 H), 2.04 (s, 10 H), 3.79 (s, 3 H), 6.62 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 2 H).
(b) 2-(4-sulfanilfenil)acetato de metilo
Figure imgf000012_0002
Se añadió a una solución de ácido 2-(4-sulfanilfenil)acético (980 mg, 5.8 mmol) en metanol (20 mL), ácido sulfúrico conc. (0.03 mL). La solución se agitó a reflujo durante 3 horas y luego a t.a. durante la noche. Después de la evaporación de los volátiles, NaHCO3 conc. se añadió hasta pH= 8 y la solución se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre CaSO4 y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando el siguiente sistema de gradientes (ciclohexano/acetato de etilo): (93/7) a (60/40), para proporcionar un aceite incoloro (920 mg, 88 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3.43 (s, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 7.14 (d, J= 8.16 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.16 Hz, 2H).
c) 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acetato de metilo
Figure imgf000012_0003
Se añadieron a una mezcla de 2-(4-sulfanilfenil)acetato de metilo (130 mg, 0.71 mmol, 1 eq.) y 2-(1-adamantil)-4-yodoanisol (262 mg, 0.71 mmol, 1 eq.) en dioxano ( 5 mL) y butanol (5 mL), borohidruro soportado con polímero (650 mg, .,5 - 5 mmol/g, 3 eq.) y (bpy)2NiBr2 (70 mg, 0.2 eq.). La mezcla se calentó a 145 °C en atmósfera de nitrógeno. Las perlas de polímero se eliminaron por filtración y la mezcla se concentró a sequedad antes de la purificación por cromatografía ultrarrápida utilizando el siguiente sistema de gradiente (ciclohexano/diclorometano): (20/80) a (0/100) proporcionó un aceite incoloro (120 mg, 14 %) como una mezcla de 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil} fenil)acetato de metilo y 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acetato de butilo (12%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.75 (s, 6 H), 2.06 (s, 9 H), 3.56 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.85 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 4 H), 7.28 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.35 (br. s., 1 H).
Ejemplo 2: 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil|sulfanil}fenil)-acetato de butilo
Figure imgf000013_0001
En el ejemplo 1(c) se obtuvo 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acetato de butilo. 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.90 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.27 - 1.39 (m, 2 H), 1.52 - 1.56 (m, 2 H), 2.06 (s, 9 H), 3.56 (s, 2 H ), 3.84 (s, 3 H), 4.07 (t, J=6.59 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 4 H), 7.28 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.35 (br. s., 1 H).
Ejemplo 3: Ácido 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil|sulfanil}fenil)acético
Figure imgf000013_0002
Se añadieron a una solución de la mezcla de 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil) acetato de metilo y 2-(4-{[3-(adamantan-1-adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil) de butilo (60 mg, 0,118 mmol) en THF (6 mL), 440 |jl de una solución 1 N de hidróxido de litio en agua. Se agitó la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de acidificar con HCl 1N hasta pH=1, el crudo se extrajo con DCM. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre Ca2SO4 y se concentró para dar un sólido blanco, sin más purificación (57 mg, 99 %). pf= 132-134 °C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.75 (s, 6 H), 2.06 (s, 9 H), 3.58 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 6.85 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 4 H), 7.29 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=1.88 Hz, 1 H). HRMS (TOF MS ES-) para C25H2703S' (MH)- calc. 407.1681, encontrado 407.1695.
Ejemplo 4: 2-(3-[[3-(adanwntan-1-il)-4-metoxifenillsuo'anilfenil)-acetato de metilo.
a) 2-(3-sulfanilfenil)acetato de metilo
Figure imgf000013_0003
Se preparó 2-(3-sulfanilfenil)acetato de metilo de acuerdo con el ejemplo 1(b) a partir de 1,16 g de ácido 2-(3-sulfanilfenil)acético. Se obtuvo un aceite incoloro (1.2 g, 95 %). 1HRMN (400 MHz, cLOROFORMO-d) 6 ppm 3.45 (s, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 7.06 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 7.15-7.22 (m, 3 H).
(b) 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil|sulfanil}fenil)acetato de metilo
Figure imgf000013_0004
Se preparó 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acetato de metilo de acuerdo con ejemplo 1(c) a partir de 180 mg de 2-(3-sulfanilfenil)acetato de metilo. Se obtuvo un aceite incoloro (205 mg, 50 %) como una mezcla de 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acetato de metilo y 2-(3- {[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acetato de butilo (25 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.76 (s, 6 H), 2.06 (s, 9 H), 3.55 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.86 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 6.98 - 7.07 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H).
Ejemplo 5: 2-(3-[[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenillsuo'anilfenil)acetato de butilo
Figure imgf000014_0001
En el ejemplo 4 se obtuvo 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acetato de butilo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.91 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 1.55 - 1.62 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 2.06 (s, 9H), 3.55 ( s, 2H), 3.85 (s, 3 H), 4.07 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 6.98 - 7.07 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7,14 -7.22 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H).
Ejemplo 6: Ácido 2-(3-{[3-(Adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acético
Figure imgf000014_0002
Se preparó ácido 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acético de acuerdo con el ejemplo 3 utilizando 50 mg de la mezcla de 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acetato de metilo y 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acetato de butilo. Se obtuvo un sólido blanco (45 mg, 94 %). pf = 134 °C. 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.75 (s, 6 H) 1.96 - 2.02 - 2.10 (m, 9 H), 3.56 (s, 2 H), 3.84 (m, 3 H), 6.85 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.41,2.26 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.26 Hz, 1 H). HRMS (TOF MS ES-) para C25H27O3S-(M-H)- calc. 407.1681, encontrado 407.1706.
Ejemplo 7: 2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de metilo
a) 6-yodo-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Figure imgf000014_0003
Se preparó 6-yodo-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno de acuerdo con Christie, Victoria B. et al (Organic & Biomolecular Chemistry, 6(19), 3497-3507; 2008).
b) 2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de metilo
Figure imgf000014_0004
Se preparó 2-{ 4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de metilo de acuerdo con ejemplo 1(c) a partir de 305 mg de 6-yodo-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. Se obtuvo un aceite incoloro (225 mg, 60 %) como una mezcla de 2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil] fenil}acetato de metilo y 2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de butilo (25 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.26 (s, 6 H), 1.24 (s, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 3.59 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 7.09 (dd, J=8.28, 1.51 Hz, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 7.22 - 7.25 (m, 3 H), 7.35 (d, J=1.88 Hz, 1 H).
Ejemplo 8: 2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de butilo
Figure imgf000014_0005
Se obtuvo 2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de butilo en ejemplo 7(b).
1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.92 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.26 (s, 6 H), 1.24 (s, 6 H), 1.36 - 1.42 (m, 2 H), 1.56 - 1.63 (m, 2 H ), 1.67 (s, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 4.08 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 7.09 (dd, J=8.28, 1.51 Hz, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 7,22 - 7.25 (m, 3 H)), 7.35 (d, J= 1.88 Hz, 1 H).
Ejemplo 9: Ácido 2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acético
Figure imgf000015_0001
Se preparó ácido 2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acético de acuerdo con ejemplo 3 usando 50 mg de (b) 2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de metilo. Se obtuvo un sólido blanco (43 mg, 99 %). pf = 87°C. 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.24(s, 6 H) 1.27 (s, 6 H) 1.67 (s, 4 H) 3.60 (s, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 5 H) 7.33 - 7.37 (m, 1H). HRMS (TOF MS ES-) para [(C22H26O2S)2-U (MH)- calc. 707.3229, encontrado 707.3204.
Ejemplo 10: 2-{3-[(5,5,8,8-tetmmetil-5,6,7,8-tetmhidmnaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de metilo
Figure imgf000015_0002
Se preparó 2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de metilo de acuerdo con ejemplo 1(c) a partir de 305 mg de 6-yodo-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno. Se obtuvo un aceite incoloro (210 mg, 55 %) como una mezcla de 2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil] fenil} metilo y 2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil} de butilo (25 %). 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.27 (s, 6 H), 1.24 (s, 6 H), 1.68 (s, 4 H), 3.57 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 7.07 - 7.14 (m, 2 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 7.23 (m, 3 H), 7.34 (d, J=1.88 Hz, 1 H).
Ejemplo 11: 2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de butilo
Figure imgf000015_0003
Se obtuvo 2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de butilo en ejemplo 10. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.94 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.27 (s, 6 H), 1.24 (s, 6 H), 1.32 - 1.41 (m, 2 H), 1.52 -1.59 (m, 2 H ), 1.68 (s, 4 H), 3.57 (s, 2 H), 4.07 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 2 H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 3 H), 7.34 (d, J=1.88 Hz, 1 H).
Ejemplo 12: Ácido 2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acético
Figure imgf000015_0004
Se preparó ácido 2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acético de acuerdo con ejemplo 3 utilizando 50 mg de la mezcla de 2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de metilo y 2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de butilo. Se obtuvo un aceite incoloro (43 mg, 99 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.22 (s, 6H), 1.27 (s, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 3.58 (s, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 2H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 3H), 7.34 (d, J=1.88 Hz, 1 H). HRMS (TOF MS ES-) para C22H25O2S-(MH)- calc. 353.1575, encontrado 407.1591.
Ejemplo 13: 2-(4-[[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno}sulfonil}fenil)-acetato de metilo
Figure imgf000015_0005
Se añadieron a una solución de mezcla obtenida en ejemplo 1(c) (110 mg, 0.26 mmol, 1 eq.) en THF (7 mL), una solución de oxona (475 mg, 0.775 mmol, 3 eq.) en agua (4 mL). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Después de secar sobre Ca2SO4 y evaporación, el crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/diclorometano): (80/20) a (0/100). Se obtuvo un polvo blanco (80 mg, 70 %) como una mezcla de 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de metilo y 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de butilo (10 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.76 (s, 6 H), 2.05 (s, 9 H), 3.67 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.91 (d, J= 9.16 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 7.73 - 7.80 (m, 2 H), 7.88 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
Ejemplo 14: 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de butilo
Figure imgf000016_0001
Se obtuvo 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de butilo a partir de ejemplo 13. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 6 ppm 0.89 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.28 - 1.37 (m, 2 H), 1.51 -1.60 (m, 2 H), 1.76 (s, 6 H), 2.05 (s, 9 H ), 3.67 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.09 (t, J=6.59 Hz, 2 H), 6.91 (d, J= 9.16 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 7.73 - 7.80 (m, 2 H), 7.88 (d, J=8.28 Hz, 2 H).
Ejemplo 15: Ácido 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno|sulfonil}fenil)acético
Figure imgf000016_0002
Se preparó ácido 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acético de acuerdo con ejemplo 3 utilizando 50 mg de 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de metilo. Se obtiene un sólido blanco (35 mg, 73 %). pf= 212 °C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.76 (s, 6 H), 2.05 (m, 10 H), 3.70 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 6.90 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.39 (m, J=8.28 Hz, 2 H), 7.70 - 7.81 (m, 2 H), 7.88 (m, J=8.28 Hz, 2H). HRMS (TOF MS ES-) para C22H2502S' (MH)- calc. 353.1575, encontrado 407.1591. HRMS (TOF MS ES-) para [(C25H2805S)2-1]-(MH)- calc. 879.3237, encontrado 879.3265.
Ejemplo 16: 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)-acetato de metilo
Figure imgf000016_0003
Se preparó 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de metilo de acuerdo con ejemplo 13 utilizando 90 mg de mezcla obtenida en ejemplo 4(b). Se obtuvo un aceite espeso (50 mg, 50 %) como una mezcla de 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de metilo y 2-(3-(3)-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de butilo (25 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.76 (s, 6 H), 2.05 (s, 9 H), 3.68 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.74 - 7.79 (m, 2 H), 7.82 (dt, J=6.59, 2.04 Hz, 1 H), 7.85 (br.s, 1H).
Ejemplo 17: 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de butilo
Figure imgf000016_0004
Se obtuvo 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de butilo a partir de ejemplo 16. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.90 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.26 - 1.38 (m, 2 H), 1.55 - 1.62 (m, 2 H), 1.76 (s, 6 H), 2.05 (s, 9 H ), 3.68 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 4.09 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 6.88 - 6,94 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.74 - 7.79 (m, 2 H), 7.82 (dt, J=6.59, 2.04 Hz, 1 H), 7.85 (br.s, 1H).
Ejemplo 18: Ácido 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acético
Figure imgf000017_0001
Se preparó ácido 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acético de acuerdo con ejemplo 3 utilizando 50 mg de la mezcla de 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de metilo y 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de butilo. Se obtiene un sólido blanco (45 mg, 95%). pf= 174 °C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.75 (s, 6 H), 2.04 (s, 9 H), 3.71 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 6.91 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.46 ( m, 2 H), 7.71 - 7.79 (m, 2 H), 7.79 - 7.90 (m, 2 H). HRMS (TOF MS ES-) para C25H27O5S-(M-H)- calc. 439.1579, encontrado 439.1600.
Ejemplo 19: 2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil) fenil]acetato de metilo
Figure imgf000017_0002
Se preparó 2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil] acetato de metilo de acuerdo con ejemplo 13 utilizando 105 mg de la mezcla obtenida en ejemplo 7(b). Se obtuvo un sólido blanquecino (61 mg, 54 %) como una mezcla de 2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenilo] acetato de metilo y 2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil] acetato de butilo (5 %). 1H RMN (400 m Hz , CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.29 (s, 6 H), 1.26 (s, 6 H), 1.68 (s, 4 H), 3.67 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 7.40 (m, 3 H), 7.58 (dd, J=8.41, 2.01 Hz, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 3 H).
Ejemplo 20: 2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil) fenil]acetato de butilo
Figure imgf000017_0003
Se obtuvo 2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]acetato de butilo en ejemplo 19. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0.88 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.29 (s, 6 H), 1.26 (s, 6 H), 1.37 - 1,43 (m, 2 H), 1.56 -1.63 (m, 2 H), 1.68 (s, 4 H), 3.67 (s, 2H), 4.09 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 7.40 (m, 3 H), 7.58 (dd, J=8.41, 2.01 Hz, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 3 H).
Ejemplo 21: Ácido 2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]acético
Figure imgf000017_0004
Se preparó ácido 2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]acético de acuerdo con ejemplo 3 utilizando 45 mg de la mezcla de 2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil] acetato de metilo y 2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]acetato de butilo. Se obtiene un sólido blanco (31 mg, 72 %). pf= 214 °C. 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.29 (s, 6 H), 1.25 (s, 6 H), 1.68 (s, 4 H), 3.70 (s, 2 H), 7.40 (m, 3 H), 7.58 (dd, J=8.41, 2.01 Hz, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 3 H). HRMS (TOF MS ES-) para [(C22H26O4S)2-1]-(MH)- calc. 771.3025, encontrado 771.3063.
Ejemplo 22: 2-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil) fenil] acetato de metilo
Figure imgf000017_0005
Se preparó 2-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil] acetato de metilo de acuerdo con el ejemplo 13 utilizando 90 mg de la mezcla obtenida en el ejemplo 10. Se obtuvo un aceite espeso (50 mg, 51%). 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.29 (s, 6 H) 1.26 (s, 6 H) 1.68 (s, 4 H) 3.69 (s, 5 H) 7.40 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.59 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1 H) 7.83 (dt, J=7.00, 1.65 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.90 (d, J=2.01 Hz, 1 H).
Ejemplo 23: Ácido 2-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]-acético
Figure imgf000018_0001
Se preparó ácido 2-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]acético de acuerdo con ejemplo 3 utilizando 45 mg de 2-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil] acetato de metilo. Se obtiene un sólido blanco (41 mg, 95%). pf= 75°C. 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-D) 6 ppm 1.25 (s, 6 H), 1.27 (s, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 3.72 (s, 2 H), 7.39 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 7.84 (d, J=6.27 Hz, 1 H), 7.89 (s, 2 H). HRMS (TOF MS ES-) para C22H25O4S-(M-H)- calc. 385.1474, encontrado 385.1494.
Figure imgf000018_0002
i) 1) Ácido clorosulfónico, 0°C a t.a., 3h, 2) Zn, EtOH, conc. HCl, reflujo 45 min, t.a. durante la noche; ii) 3-(4-bromofenil)propanoato de etilo, PdCh(dppf), Zn, THF, reflujo, 24h; iii) oxona, H2O, MeOH, de 0°C a t.a., 12 h; iv) 1n LiOH, THF, H2Oh, t.a. 12h.
Ejemplo 24: 3-[4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}propanoato de etilo
5, 5,8,8-Tetrametil-5, 6, 7,8-tetrahidro-naftaleno-2-disulfuro
Figure imgf000018_0003
Se preparó 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-disulfuro de acuerdo con un procedimiento descrito por Boiteau et al. (WO2014016507A1). pf= 83-85°C. 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.24 (s, 6 H), 1.21 (s, 6 H,) 1.65 (s, 4 H), 7.23 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.28, 1.88 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=1.88 Hz, 1 H).
a) 3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}propanoato de etilo
Figure imgf000018_0004
Se preparó 3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}propanoato de etilo de acuerdo con el procedimiento descrito por Fukuzawa et al. (Synlett 2006, 13, 2145-47). Se colocaron 5, 5,8,8-tetrametil-5, 6, 7,8-tetrahidro-naftaleno-2-disulfuro (100 mg, 0.228 mmol, 0.5 eq.), PdCh(dppf) (17 mg, 0,023 mmol, 0.05 eq.) y zinc (36 mg, 0.547 mmol, 1.2 eq.) en un matraz y luego una solución de 3-(4-bromofenil) propanoato de etilo (115 mg, 0.456 mmol, 1 eq.) en THF (3 mL). Se calentó la mezcla a reflujo durante 24 h y se diluyó con Et2O (30 mL) después de enfriar. Se eliminó por filtración el precipitado y el filtrado se lavó con salmuera y se secó sobre Ca2SO4. Después de la concentración de la capa orgánica, el producto bruto se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/diclorometano): (95/5) a (55/45). Se obtuvo una mezcla del compuesto del título y 3-(4-bromofenil)propanoato de etilo (30 %) (125 mg). Se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
Ejemplo 25: 3-[4-(5,5,8,8-tetramet¡l-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfon¡l)fen¡l]propanoato de etilo
Figure imgf000019_0001
Se preparó 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]propanoato de etilo de acuerdo con el ejemplo 13 utilizando 125 mg de mezcla obtenida en el ejemplo 24 (b). Se obtuvo un sólido blanco (82 mg, 87 %). pf= 105-106 °C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.19 (t, J=7.11 Hz, 3 H), 1.28 (s, 6 H), 1.25 (s, 6 H), 1.68 (s, 4 H), 2.62 (t, J=7.53 Hz, 2 H), 2.99 (t, J=7.53 Hz, 2 H), 4.10 (q, J=7.11 Hz, 2 H), 7.33 (m, J=8.16 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.41, 1.51 Hz, 1 H), 7.85 (m, J=8.16 Hz, 2 H), 7.88 - 7.92 (m, 1 H).
Ejemplo 26: Ácido 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]propanoico
Figure imgf000019_0002
Se preparó ácido 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]propanoico de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de 66 mg de 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]propanoato de etilo. Se obtiene un sólido blanco (53 mg, 85 %). pf= 211 °C. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 1.30 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.75 (s, 4 H), 2.65 (t, J=7.59 Hz, 2 H), 3.01 (t, J=7.59 Hz, 2 H), 7.48 (m, J=8.41 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.41, 2.01 Hz, 1 H), 7.87 (m, J=8.41 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=2.01 Hz, 1H). HRMS (TOF MS ES-) para C23H27O4S-(M-H)- calc. 399.1630, encontrado 399.1658.
Figure imgf000019_0003
i) ácido 4-(2-etoxicarbonil)fenilborónico, K2CO3, Pd(PPh3)4, tolueno, EtOH, H2O, reflujo, 3h30; ii) 1N LiOH, THF, H2Oh, t.a. 12h.
Ejemplo 27: 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)fenil]propanoato de etilo
Figure imgf000019_0004
Se preparó 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)fenil]propanoato de etilo de acuerdo con el procedimiento descrito por Suzuki y compañía. (Sint. Con. 1981, 513-19). Se añadieron sucesivamente a una solución de 6-bromo-1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (110 mg, 0,41 mmol, 1 eq.) en tolueno desgasificado (1 mL), una solución de ácido 4-(2-etoxicarbonil)fenilborónico (100 mg, 0.45 mmol, 1,1 eq) en etanol desgasificado (0.2 mL) y una solución de K2CO3 (113 mg, 0.82 mmol, 2 eq.) en agua desgasificada (0.4 mL) . Entonces se añadieron Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.0123 mmol, 0.03 eq.) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 3 h 30 min. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se secaron las capas orgánicas resultantes sobre salmuera y Ca2SO4 y luego se concentraron. Se purificó el crudo por cromatografía ultrarrápida (ciclohexano/diclorometano): (65/35) a (35/65) para proporcionar un aceite amarillo espeso (80 mg, 60 %). 1Hr Mn (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.24 (t, J=7.15 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.71 (s, 4H), 2.65 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 2.98 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 4.14 (q, J=7,15 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=7.15 Hz, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.45 - 7.53 (m, 3 H).
Ejemplo 28:
Figure imgf000020_0001
Se preparó ácido 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidrona1talen-2-il)fenil]propanoico de acuerdo con ejemplo 3 a partir de 60 mg de 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)fenil]propanoato de etilo. Se obtiene un sólido blanco (50 mg, 88 %). pf= 196 °C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm1.32 (s, 6H), 1.33 (s, 6 H) 1.65 -1.77 (m, 4 H), 2.73 (t, J=6.90 Hz, 2 H), 3.01 (t, J=6.90 Hz, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 3 H). HRMS (TOF MS ES-) para C23H27O2-(M-H)- calc. 335.2011, encontrado 335.2010.
Figure imgf000020_0002
i) ácido 4-(2-etoxicarbonil)fenilborónico, K2CO3, Pd(PPh3)4, tolueno, EtOH, H2O, reflujo, durante la noche; ii) LiOH 1N, THF, H2Oh, t.a. 12h. iv) BBr3, DCM, -78 °C, 30 minutos, 0 °C, 2 h.
Ejemplo 29: 3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}propanoato de etilo
Figure imgf000020_0003
Se preparó 3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}propanoato de etilo de acuerdo con el ejemplo 27 a partir de 600 mg de 2-adamantil-4-yodoanisol. Se obtuvo un sólido blanco (275 mg, 40 %). pf= 124 °C. 1H H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.25 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.78 (s, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 2.14 (s, 6 H), 2.65 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 2.98 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.14 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.38 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.48 (d, J=7.78 Hz, 2 H).
Ejemplo 30:
Figure imgf000020_0004
Se preparó ácido 3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil }propanoico de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de 275 mg de 3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}propanoato de etilo. Se obtiene un sólido blanco (200 mg, 75%). pf= 252-253 °C. 1HRMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.78 (s, 6 H), 2.08 (s, 3 H), 2.14 (s, 6 H), 2.72 (t, J=7.76 Hz, 2 H), 3.00 (t, J=7.76 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 6.93 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.24 (s, 2 H), 7.38 (dd, J=8.28, 2.13 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.13 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.41 Hz, 2 H). HRMS (TOF MS ES+) para C26HaiO3+ (MH+) calc. 391.2273, encontrado 391.2291.
Ejemplo 31: Ácido 3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-hidroxifenil]fenil}propanoico
Figure imgf000021_0001
Se suspendió ácido 3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}propanoico (270 mg, 0.7 mmol, 1 eq.) en diclorometano (10 mL) y se añadió lentamente una solución 1M de BBr3 en diclorometano (2.8 mL) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos y luego se calentó lentamente hasta 0 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas. Se añadió agua (10 mL) a 0 °C y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas orgánicas resultantes se secaron sobre salmuera y Ca2SO4 y luego se concentró para proporcionar un sólido marrón sin ninguna purificación adicional. pf= 212-215 °C. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1.85 (br. s., 6 H) 2.09 (br. s., 3 H) 2.24 (br. s., 6 H) 2.65 (br. s., 2 H) 2.95 (br. s., 2 H) 6.79 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.15 - 7.31 (m, 3 H) 7.37 (br. s., 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 2 H). HRMS (TOF MS ES+) para C25H29O3+ (MH+) calc. 377.2117, encontrado 377.2107.
Ejemplo 32: (2E)-3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}prop-2-enoato de bencilo
(a) (E)-3-(4-bromofenil)acrilato de bencilo.
Se añadió lentamente a una solución agitada de bromobenzaldehído (1.0 g, 5.4 mmol) en CH2Ch (20 mL) s bencil-2-(trifenilfosforaniliden)acetato y se agitó durante 10 minutos a t.a. Luego se calentó a reflujo durante 2 horas a 50 °C y se dejó enfriar a t.a. La solución se concentró a presión reducida y se purificó en Biotage para producir un sólido blanco, 1.32 g (77 %). pf= 97-99 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.65 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 7H), 6.47 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H).
(b) ácido [3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]borónico.
Figure imgf000021_0002
A una solución de 1-(5-yodo-2-metoxifenil)adamantano o 1-(5-bromo-2-metoxifenil)adamantano (2.0 g, 6.22 mmol) en .THF seco (15 mL) a -78 °C se añadió lentamente nBuLi de solución 2.5 M en hexano (3.0 mL) durante 10 minutos. Se agitó la solución durante 1 hora y se añadió B(Oi-Pr)3 (5.75 mL, 25 mmol) con una jeringa a -78 °C. Se agitó la solución se agitó durante 1 hora a -78 °C y luego se dejó calentar a t.a. durante la noche. La reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición secuencial de agua (1.5 mL) y Hcl 2 N (1.5 mL). Después de 5 minutos, se añadieron 27 mL adicionales (HCl 2 N) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se extrajo con 3 x 20 mL de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se concentraron hasta obtener un aceite espeso. La cristalización con heptanos produjo el compuesto del título como un polvo amarillo, 1.533 g (86 %); M. p. 261-263 °C; Rf= 0.55 (60 % EtOAc: heptanos).
1HRMN (500 MHz, cdcla) 88.15 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.26 -2.06 (m, 9H), 1.82 (s, 6H).
(c) (2E)-3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}prop-2-enoato de bencilo.
Figure imgf000021_0003
En un matraz de tres bocas de 50 mL, equipado con agitador, condensador de reflujo y adaptador de entrada de gas, se introdujeron 6.41 mg (0.5 mol %) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) Pd2(dba)3 y disuelto en 5 mL de tetrahidrofurano. Luego se añadieron 5.75 mg (1 % en moles) de Sphos y la solución se agitó durante 30 min bajo una ligera corriente de argón. A la mezcla de reacción se añadieron 400 mg (1.4 mmol) de ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxifenilborónico y 444 mg (1.4 mmol) de 3-(4-bromofenil)acrilato de (E)-Bencilo y se agitó hasta que todos los componentes fueron disueltos. Luego se agregó una solución de 2 mL de 0.28 M de carbonato de sodio. La mezcla se agitó vigorosamente durante 4 h con ebullición a 80 °C bajo una ligera corriente de argón. Las dos capas se separaron y la capa orgánica se secó bajo MgSO4, filtrado y concentrado bajo presión reducida. Luego se purificó en un cartucho HP-Sil 25g Biotage SNAP y se eludió con EtOAc:heptano usando un gradiente (0-10 %) a una rata de flujo de 20 mL/min para proporcionar un sólido blanco (498 mg, 74 %). pf= 152-154 °C; 1Hr Mn (400 MHz, CDCh) 8 7.76 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.62 -7.53 (m, 4H), 7.48 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.46 -7.31 (m, 6H), 6.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.78 (s, 6H).
Ejemplo 33: Ácido 2(E)-3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}prop-2-enoico.
Figure imgf000022_0001
Se trató una suspensión de (2E)-3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}prop-2-enoato de éster de bencilo(100 mg, 0.21 mmol) en 1.0 mL de MeOH: H2O (9:1) se trató con 25 mg (0.45 mmol) de KOH y 0.1 mL de THF. Se agitó la mezcla de reacción durante 5-6 h a 70-75 °C, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (5.0 mL). Se extrajo la mezcla con Et2O (10 mL) y la capa acuosa se acidificó a pH 2 con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo (3x15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron y evaporaron. Se cristalizó el residuo en acetato de etilohexano para dar 80 mg (99 %) del ácido en forma de cristales blancos. pf= 327-328°C; 1HRMN (400 MHz, DMSO) 8 12.38 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.74 (s, 6H). HRMS (TOF MS ES+) para C26Ha1Oa+ (MH+) calc. 389.2134, encontrado 389.2117.
Ejemplo 34 Ácido (2E)-3-[4-[3-(adamantan-1-il)-4-hidroxifenil]fenil]prop-2-enoico.
Figure imgf000022_0002
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el ejemplo 31 a partir de 70 mg de ácido 2(E)-3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}prop-2-enoico. Se purificó el residuo en un cartucho HP-Sil 25g Biotage SNAP y se eludió con EtOAc:heptano usando un gradiente (0-25 %) a una rata de flujo de 20 mL/min para proporcionar un sólido amarillo (41 mg, 61 %). pf= 273-275°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO) 812.38 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.74 (s, 6H). HRMS (TOF MS ES+) para C25H2yOa+ (MH+) calc. 375.1960, encontrado 375.1921.
Ejemplo 35: (2E)-3-(4-[[3-(adanwntan-1-il)-4-metoxifenil]aminolfenil)-prop-2-enoato de bencilo
(a) N-[4-(hidroximetil)fenil]carbamato de tert-butilo.
Figure imgf000022_0003
Se equipó un matraz de 100 mL, de tres bocas y de fondo redondo, con una barra de agitación magnética, un condensador de reflujo y un embudo de goteo para igualar la presión que se conectó a una línea de flujo de nitrógeno y se cargó con una solución de 97 % di-dicarbonato de tert-butilo (4.04 g, 18.5 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL). Se colocó alcohol aminobencílico (2.5 g, 20.3 mmol) en el matraz y se suspendió en tetrahidrofurano (65 mL) y trietilamina al 99 % (3.1 mL, 22 mmol). Se enfrió la suspensión blanca resultante con un baño de agua helada y se añadió gota a gota la solución de dicarbonato de di-tert-butilo durante un período de 30 minutos. Después de 10 min de agitación adicional, se retiró el baño de agua helada y se agitó la suspensión durante la noche a temperatura ambiente, luego se calentó a 50 °C durante 3 horas más. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y se dividió el residuo entre EtOAc (50 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato (50 mL). Se extrajo la fase acuosa con tres porciones de 50 mL de EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas con MgSO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 3.72 g (83 % de rendimiento) del producto como un aceite pardo que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (como rotámeros) (400 MHz, CDCla) 89.26 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.39 (4H), 7.20 (4H), 5.75 (s, 1H), 5.05 (2H), 4.49 -4.35 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (s, 1H).
(b) N-(4-formilfenil)carbamato de tert-butilo.
Figure imgf000023_0001
A una solución en agitación de clorocromato de piridinio suspendido (3.84 g, 17.81 mmol) en 100 mL de CH2CI2 anhidro se añadió N-[4-(hidroximetil)fenil]carbamato de tert-butilo (2.65 g, 11.87 mmol) en 10 mL de CH2Ch en una porción. Después de 1.5 h, TLC mostró el consumo completo del material de partida. Luego se filtró con una capa de celita y se evaporó rotatoriamente la solución de color marrón oscuro resultante a presión reducida. El residuo se purificó en un cartucho Biotage SNAP (100 g) usando un gradiente de EtOAc:ciclohexano (0-20 %) para producir un sólido de color blanco amarillento. Recristalizado en EtOAc/ciclohexano, 2.26 g (86 %). MP 140-142 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89.26 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.39 (4H), 7.20 (4H), 5.75 (s, 1H), 5.05 (2H), 4.49 -4.35 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (s, 1H).
(c) (2E)-3-(4-{[(tert-butoxi)carbonit]amino}fenit)prop-2-enoato de bencilo.
Figure imgf000023_0002
A una solución agitada de N-(4-formilfenil)carbamato de tert-butilo de aldehido (1.16 g, 5.24 mmol) en CH2Ch (20 mL) se añadió lentamente bencil-2-(trifenilfosforaniliden)acetato y se agitó durante 10 minutos a t.a. Luego se calentó a reflujo durante 2 horas a 50 °C y se dejó enfriar a t.a. Se concentró la solución a presión reducida y se purificó en Biotage para producir un sólido blanco, 1.80 g (99 %). MP 93-95 °C. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.67 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.30 (9H), 6.65 (s, 1H), 6.39 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
(d) (2E)-3-(4-aminofenil)prop-2-enoato de bencilo.
Figure imgf000023_0003
A una solución en agitación de (2E)-3-(4-{[(tert-butoxi)carbonil]amino}fenil)prop-2-enoato de bencilo en CH2Ch a 0 °C se añadió TFA y se dejó calentar a t.a. durante 2 horas. TLC mostró que la reacción se había completado. Luego se inactivó mediante la adición de solución de 30 mL de NaHCO3 saturado y se extrajeron 3x30 mL CH2Ch. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo en Biotage en un cartucho Biotage SNAP de 50 g utilizando un gradiente de EtOAc al 30 %:ciclohexano para producir un sólido amarillo, 1.043 g (85 %). MP 112-114 °C. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.64 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.43 -7.29 (7H), 6.63 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.28 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.93 (s, 2H).
(e) (2E)-3-(4-{[3-(adamantan-1-yt)-4-metoxifenit]amino}fenit)prop-2-enoato de bencilo.
Figure imgf000023_0004
A un vial de centelleo de 20 mL equipado con una barra de agitación magnética se le añadió ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxifenilborónico (600 mg, 2.1 mmol), (2E)-3-(4-aminofenil)prop-2-enoato de bencilo (531 mg, 2.1 mmol), acetato cúprico anhidro (384 mg, 2.1 mmol), 750 mg de tamices moleculares de 4 A activados, piridina (3.3 mL de 0.67 M en CH2Cl2) y 15 mL deCH2Ch. Se agitó la reacción a temperatura ambiente en el vial sin tapar durante 2 días. Se completo la reacción como se muestra por análisis TLC de una parte alícuota. Se filtró la reacciona través de Celita, se lavó con metanol y se purificó en un cartucho Biotage SNAP y se eludió con EtOAc:ciclohexano usando un gradiente (0-15 %) para proporcionar un sólido marrón (661 mg, 64 %). MP 133-135 °C; Rf= 0.38 (EtOAc al 15 %:ciclohexano). 1h RMN (400 MHz, CDCls) 87.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (7H), 7.00 (dd, J = 12.8, 2.5 Hz, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 3H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.06 (s, 9H), 1.76 (s, 6H). 13C RMN 101 MHz, CDCls) 8 167.51, 155.54, 147.90, 145.33, 139.84, 136.40, 133.42, 129.92, 128.52, 128.17, 128.08, 126.75, 126.42, 124.82, 121.72, 120.45, 120.40, 114.27, 113.09, 112.43, 111.67, 66.00, 55.33, 40.52, 37.13, 37.06, 37.03, 29.10, 29.02. HRMS (TOF MS ES+) para C33H36NO3+ (MH+) calc. 494.2695, encontrado 494.2682.
Ejemplo 36: Ácido (2E)-3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]amino}fenil)prop-2-enoico.
Figure imgf000024_0001
Se preparó ácido (2E)-3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]amino}fenil)prop-2-enoico de acuerdo con el ejemplo 33 a partir de 130 mg de (2E)-3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]amino}fenil)prop-2-enoato de bencilo. Se purificó el residuo en Biotage para dar 69 mg (66 %) del ácido. pf= 197-200 °C.1H RMN (400 MHz, DMSO) 812.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 9.3, 5.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.21 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.02 (s, 9H), 1.72 (s, 6H). HRMS (TOF MS ES+) para C26H30NO3+ (MH+) calc. 404.2226, encontrado 404.2191.
Ejemplo 37: Ácido (2E)-3-(4-[[3-(adanwntan-1-il)-4-hidroxifenilaminolfenil)prop-2-enoico
Figure imgf000024_0002
Se preparó ácido (2E)-3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-hidroxifenil]amino}fenil)prop-2-enoico de acuerdo con el ejemplo 31 a partir de 32 mg de ácido (2E)-3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]amino}fenil)prop-2-enoico. Se purificó el residuo se purificó en un cartucho HP-Sil 25g Biotage SNAP y se eludió con EtOAc:ciclohexano usando un gradiente (0-25 %) a una rata de flujo de 20 mL/min para proporcionar un sólido amarillo (25 mg, 80 %). pf= se descompone a 152°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 812.01 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 6.86 (dd, J= 9.8, 2.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.7 Hz, 3H), 6.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.06 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.72 (s, 6H). HRMS (TOF MS ES+) para C25H2sNO3+ (MH+) calc. 390.2069, encontrado 390.2045.
Ejemplo 38: Ácido 3-(4-[[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]aminolfenil)propanoico
Figure imgf000024_0003
Se colocó (2E)-3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]amino}fenil)prop-2-enoato de bencilo (660 mg, 1.33 mmol) en un aparato de hidrogenación equipado con una barra de agitación magnética y se añadieron 50 mL de etanol/EtOAc. Se añadió Pd/C (300 mg) en una pequeña cantidad de MeOH (3 mL) y se inició la agitación. Se introdujo hidrógeno gaseoso a una presión de 20 psi y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas. TLC mostró conversión completa. Se filtró la solución negra utilizando una capa de celita y se concentró a presión reducida. La purificación adicional en Biotage produjo un sólido marrón, 200 mg (30%). pf= 164-166 °C. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88.39 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.87 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.07 (s, 9H), 1.76 (s, 6H). HRMS (TOF MS ES+) para C26H32NO3+ (MH+) calc.
406.2382, encontrado 406.2410.
Ejemplo 39: Ácido 3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-hidroxifenil]amino}fenil)propanoico.
Figure imgf000024_0004
Se preparó ácido 3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-hidroxifenil]amino}fenil)propanoico según el ejemplo 31 a partir de 80 mg de ácido 3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]amino}fenil)propanoico. Se purificó el residuo o en Biotage para proporcionar un sólido verde oscuro (58 mg, 75%). pf= 94-96 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO)8 12.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.74 (dd, J= 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.68 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.71 (s, 6H). HRMS (TOF MS ES+) para C25H3üNO3+ (MH+) calc. 392.2226, encontrado 392.2246.
Ejemplo 40: (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)amino]fenil}prop-2-enoato de bencilo.
4-bromo-2-tert-butilfenol
Figure imgf000025_0001
Se preparó 4-bromo-2-tert-butilfenol de acuerdo con un procedimiento descrito por Berthelot y otros. (Can. J. Chem, 1989, 67, 2061-2066). A una solución de 2-tert-butilfenol (154 mL, 1mmol, 1 eq.) en cloroformo (5 mL) se le añadió una solución de TBABr3 (482 mg, 1 mmol, 1 eq.) en cloroformo (5 mL). La solución naranja se volvió incolora en 5 minutos. Se añadió una solución de tiosulfato de sodio al 5 % (15 mL. Se extrajo ña capa orgánica con cloroformo (2 x 20 mL), se lava con agua hasta pH=7 y se evapora. Luego, se diluye el aceite crudo en éter dietílico (50 mL) y se lava nuevamente con agua (2 x 20 mL). A continuación, se seca la capa orgánica sobre Ca2SO4 y se concentró a sequedad para dar un sólido amarillo (2Ü1 mg, 88 %). pf= 101 °C. No se necesita más purificación. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.38 (s, 9 H), 4.96 (s, 1 H), 6.58 (d, J=8.37 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.37, 2.41 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.41 Hz, 1 H).
(a) 4-bromo-2-tert-butil-1-metoxibenceno
Figure imgf000025_0002
Se preparó 4-bromo-2-tert-butil-1-metoxibenceno de acuerdo con ejemplo 55(a), a partir de 610 mg de 4-bromo-2-tertbutilfenol. Se obtiene un aceite de color naranja claro (500 mg, 78 %).1H r Mn (4Üü MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.34 (m, 9 H,), 3.81 (m, 3 H), 6.73 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.35 (d, J=2.38 Hz, 1 H).
(b) ácido 3-tert-butil-4-metoxifenil)borónico
Figure imgf000025_0003
Se preparó ácido 3-terctbutil-4-metoxifenil)borónico de acuerdo con el ejemplo 32(b), a partir de 500 mg de 4-bromo-2-tert-butil-1-metoxibenceno. El aceite crudo pegajoso obtenido se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación.
(c) (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)amino]fenil}prop-2-enoato de bencilo
Figure imgf000025_0004
Se obtuvo (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)amino]fenil}prop-2-enoato de bencilo de acuerdo con el ejemplo 35(e), a partir de 100 mg de ácido 3-tert-butil-4-metoxifenil)borónico. a\Después de la purificación por cromatografía en columna utilizando el siguiente sistema de gradiente (ciclohexano/acetato de etilo): (97/3) a (60/40), para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (60 mg, 60 %). 1H RMN (400 MHz, cLOROFORMO-d) 8 ppm 1.34 (m, 9 H), 3.84 (s, 3 H), 5.23 (s, 2 H), 5.77 (s, 1 H), 6.29 (d, J=15.87 Hz, 1 H), 6.83 (t, J=8.22 Hz, 3 H), 6.95 - 7.11 (m, 2 H), 7.29 - 7.47 (m, 7 H), 7.65 (d, J=15.87 Hz, 1 H).
Ejemplo 41: Ácido 3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)amino]fenil}propanoico
Figure imgf000025_0005
Se preparó ácido 3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)amino]fenil}propanoico según ejemplo 38, a partir de 2245 mg de (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)amino]fenil}prop-2-enoato de bencilo. Se obtuvo un aceite negro pegajoso (73 mg, 38 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.36 (s, 9 H), 2.65 (t, J=7.75 Hz, 2 H), 2.88 (t, J=7.75 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 5.30 (s, 1 H), 6.76 - 6.90 (m, 3 H), 6.96 (dd, J=8.53, 2.64 Hz, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 3 H). HRMS (TOF MS ES-) para C20H24NO3-(M-H)- calc. 326.1756, encontrado 326.1740.
Figure imgf000026_0001
i) 1) SOCl2, DMF, DCE, reflujo, 1h; 2) 1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, AlCh, t.a., 2h; ii) etilenglicol, pTsOH, tolueno, reflujo; durante la noche; iii) acrilato de metilo, Pd(OAc)2, Neto3, DMF, 1000C, 3 horas; iv) H2, Pd/C, EtOH, EtOAc, MeOH, 20 psi, durante la noche; v) I2, acetona, MS 4á , reflujo, 14 h; vi) 1 N LiOH, THF, t.a. durante la noche.
Ejemplo 42: (2E)-3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dioxolan-2-il]fenilo}prop-2-enoato de metilo.
a) (4-yodofenil)(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metanona
Figure imgf000026_0002
Se preparó el compuesto de acuerdo con el procedimiento descrito por Boehm et al. (J.Med. Chem. 1994, 37, 2930­ 2941) a partir de 4 g de ácido 4-yodobenzoico (16.1 mmol). Después del procesamiento, se purificó el producto crudo por cromatografía en columna usando el siguiente sistema de gradiente (ciclohexano/diclorometano): (80/20) a (0/ 100), para producir el compuesto del título como un sólido naranja claro, 2-8 g (50 %). pf= 75-76 °C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 51.31 (2s, 12H), 1.72 (s, 4H), 7.40 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.45 - 7.60 (m, 3H), 7.75 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.28 Hz, 2H).
(b) 2-(4-yodofenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dioxolano
Figure imgf000026_0003
Se trató (4-yodofenil)(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metanona (2 g, 4,78 mmol) con etilenglicol (20 mL) y una cantidad de catalizador de pTsOH (200 mg) en tolueno (120 mL) a 145 °C durante la noche usando una trampa Dean Stark. Después de enfriar a t.a., la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, secado sobre Ca2SO4 y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna usando el siguiente sistema de gradiente (ciclohexano/diclorometano): (80/20) a (0/100), para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1.1 g, 50 %) y el material de partida (1 g). La reacción se repitió por secuencias con la cetona sin reaccionar hasta que se convirtió por completo. pf= 116-117 °C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 1.24 (2s, 12H), 1.65 (s, 4H), 3.85 -4.15 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 1.76, 8.16 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.53 Hz, 3H).
(c) (2E)-3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡l -1,3-dioxolan-2-il]fen¡l}prop-2-enoato de metilo
Figure imgf000027_0001
A una solución agitada de 2-(4-yodofenil)-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dioxolano (1.02 g, 2.2 mmol, 1 eq.) y Et3N (920 pL, 6,6 mmol, 3 eq.) se añadieron acrilato de metilo (300 pL, 3.3 mmol, 1.5 eq.) y acetato de paladio (II) (15 mg, 0.1 eq.). Se calentó la mezcla resultante a 100°C durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a t.a., se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna usando el siguiente sistema de gradiente (ciclohexano/diclorometano): (80/20) a (0/ 100), para producir el compuesto del título como un sólido blanco, 0.75 g (80 %). pf= 168-170 °C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 61.24 (2s, 12H), 1.65 (s, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.96 -4.14 (m, 4H), 6.42 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 7.13 -7.20 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.40 -7.60 (m, 5H), 7.67 (d, J = 15.94 Hz, 1H).
Ejemplo 43: 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}propanoato de metilo.
Figure imgf000027_0002
Se colocó una solución de (2E)-3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}prop-2-enoato de metilo (750 mg, 1.78 mmol) en 60 mL de (EtOH/EtOAc:(9/1) en un aparato de hidrogenación equipado con una barra de agitación magnética. Se añadió Pd/C (410 mg) en una pequeña cantidad de MeOH (2 mL). Se introdujo gas hidrógeno a una presión de 20 psi y se hizo reaccionar a t.a. durante la noche. Se filtró la solución negra utilizando una capa de celita y se concentró a presión reducida. La purificación adicional por cromatografía produjo el compuesto del título como un sólido blanco, 520 mg (70 %). pf 120-122 °C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 1.24 (2s, 12H), 1.65 (s, 4H), 2.61 (t, J = 7.84 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.84 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.93 -4.13 (m, 4H), 7.10 -7.19 (m, 3H), 7.19 - 7.24 (m, 3H), 7.38 - 7.49 (m, 3H).
Ejemplo 44: Ácido 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}propanoico
Figure imgf000027_0003
Se preparó ácido 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dioxolan-2-il] fenil} propanoico de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de 250 mg de 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dioxolan-2-il] fenil}propanoato (ejemplo 43). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (220 mg, 91 %). pf= 2190-2200C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.23 (s, 6H), 1.24 (s, 6 H), 1.65 (s, 4 H), 2.66 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 2.94 (t, J=7.84 Hz, 2 H), 3.97 - 4.09 (m, 4 H), 7.17 (m, 3 H), 7.19 - 7.24 (d, J=8.28 Hz 1 H), 7.44 (m, 3 H). HRMS (ESI+) [M+H]+ para C25H33O4+(NM+) 419.0836, calc. 419.0866.
Ejemplo 45: 3-[4-(5,5,8,84etrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonil) fenil]propanoato de metilo.
Figure imgf000027_0004
Se agitó una mezcla de 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dioxolan-2-il]fenil} propanoato de metilo (265 mg, 0.63 mmol, 1 eq.), yodo (160 mg, 0.63 mmol, 1 eq.) y tamices moleculares de 4 A (250 mg) en acetona (6 mL) durante 8 horas a reflujo de acuerdo con un procedimiento de sol et al. (J.Org. Chem. 2004, 69, 8932-8934.). Después del procesamiento y la purificación por cromatografía en columna usando el siguiente sistema de gradiente (ciclohexano/diclorometano): (80/20) a (20/80), se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro (150 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 1.30 (s, 6H), 1.31 (s, 6 H), 1.72 (s, 4 H), 2.69 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 3.04 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 7.31 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 7.71 -7.80 (m, 3 H).
Ejemplo 46: Ácido 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonil)fenil]propanoico
Figure imgf000028_0001
Se preparó ácido 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonil)fenil]propanoico de acuerdo con el ejemplo 3 utilizando 50 mg del éster correspondiente (ejemplo 45). Se obtiene un sólido blanco (220 mg, 91 %). pf= 153°-155 °C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 61.31 (2s, 12H), 1.72 (s, 6H), 2.75 (t, J = 7.72 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.72 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.82, 8.22 Hz, 1H), 7.70 - 7.83 (m, 3H). HRMS (ESI+) [M+H]+ para C23H29Oa+(MH+) 419.0836, calc. 419.0866.
Ejemplo 47: (2E)-3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) carbonil]fenil}prop-2-enoato de metilo.
Figure imgf000028_0002
Se preparó (2E)-3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)carbonil]fenil}-prop-2-enoato de metilo de acuerdo con el ejemplo 42(c) a partir de 1.65 g de (4-yodofenil)(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metanona. Se purificó el crudo en Biotage para producir un sólido amarillo, 1.22 g (82 %). pf= 138-140 °C. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 67.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.72 (s, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.30 (s, 6H).
Ejemplo 48: (2E)-3-[4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil}prop-2-enoato de metilo.
Figure imgf000028_0003
A una solución de (2E)-3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)carbonil]fenil}prop-2-enoato de metilo (0.35 g, 0.93 mmol) ejemplo 47, en CH2Ch (20 mL) a 0 °C bajo Ar se añadió una solución de etanoditiol (117 mL, 1.40 mmol, 1.5 eq.) en CH2Cl22 (0.5 mL) seguido de BFâ Et20 (177 pL, 1.40 mmol, ). Se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante 1 h y luego se calentó a temperatura ambiente durante la noche. Se extinguió la reacción vertiendo la mezcla en Na2CO3 saturado, y se extrajo la mezcla (CH2Ch). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentró para dar un aceite incoloro (380 mg (91%)). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 7.67 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.42 -3.32 (m, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.25 (s, 6H), 1.21 (s, 6H).
Ejemplo 49: Ácido (2E)-3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil}prop-2-enoico.
Figure imgf000028_0004
Se preparó ácido (2E)-3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil}prop-2-enoico de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de 85 mg de (2E)-3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil}prop-2-enoato de metilo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, 81 mg (97 %). pf= 234-236 °C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 12.3, 9.4, 7.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.25 (s, 6H), 1.21 (s, 6H). HRMS (TOF MS ES+) para C26H31O2S2+(MH+) calc. 439.1765, encontrado 439.1765.
Ejemplo 50: Ácido (2E)-3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) carbonil]fenil}prop-2-enoico.
Figure imgf000029_0001
Se preparó ácido (2E)-3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidrona1talen-2-il)carbonil]fenil}prop-2-enoico de acuerdo con el ejemplo 3, a partir de 310 mg de (2E)-3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)carbonil]fenil}prop-2-enoato de metilo. Se purificó el crudo en Biotage para proporcionar un sólido blanco (278 mg, 93 %). pf=. 220-221 °C. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57.85 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.73 (s, 4H), 1.32 (s, 6H), 1.30 (s, 6H).
Ejemplo 51: 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil}propanoato de metilo.
Figure imgf000029_0002
Se preparó 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil}propanoato de metilo de acuerdo con el ejemplo 48, a partir de 30 mg de 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonil) fenil] propanoato de metilo para proporcionar un aceite incoloro (25 mg, 69 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.48 -3.29 (m, 4H), 2.93 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.65 (s, 4H), 1.24 (s, 6H), 1.21 (s, 6H).
Ejemplo 52: Ácido 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil}propanoico.
Figure imgf000029_0003
Se preparó ácido 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil}propanoico de acuerdo con el ejemplo 3, a partir de 25 mg de 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil}propanoato de metilo. El residuo se purificó en Biotage para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (15 mg, 63 %). pf= 165-167 °C. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.49 -3.32 (m, 4H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.65 (s, 4H), 1.25 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.21 (s, 6H). HRMS (TOF MS ES+) para C26H33O2S2+ (MH+) calc. 441.1922, encontrado 441.1918.
Ejemplo 53: 3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]feni}propanoato de metilo.
Figure imgf000029_0004
Se preparó 3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]fenil}-propanoato de metilo de acuerdo con el ejemplo 38, a partir de 515 mg de (2E)-3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) carbonil]fenil}prop-2-enoato de metilo. Se purificó el crudo en un cartucho Biotage de 50 g usando un gradiente de EtOAc:ciclohexano (0­ 10 %) para proporcionar un aceite incoloro (479 mg, 93 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 -7.08 (Aromático, 5H), 6.90 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.25 (s, 12H).
Ejemplo 54: Ácido 3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]fenil}propanoico.
Figure imgf000030_0001
Se preparó ácido 3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]fenil}propanoico de acuerdo con el ejemplo 3, a partir de 422 mg de 3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]fenil}propanoato de metilo. Se purificó el crudo en un cartucho Biotage SNAP y se eludió con MeOH al 5 %: CH2Ch para proporcionar un sólido blanco (301 mg, 77 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (5H), 6.90 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.25 (s, 12H). mp= 142-143°C. HRMS (TOF MS ES+) para C24H31O2+ (MH+) calc. 351.2324, encontrado 351.2321.
Figure imgf000030_0002
i) 1) NaH, DMF, 2) CH3I; ii) cloruro de 4-yodobencilo, AlCh, MCD.
Figure imgf000030_0003
i) acrilato de metilo o bencilo, Pd(OAc)2, NEt3, DMF, 1000C, 3h; ii) H2, Pd/C, EtOH, EtOAc, MeOH, 20 psi, durante la noche; iii) etilenglicol, pTsOH, tolueno, reflujo; durante la noche; iv) 1N LiOH, THF, t.a. durante la noche.
Ejemplo 55: (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoato de bencilo.
(a) 1-tert-butil-2-metoxibenceno
Figure imgf000030_0004
Se añadió lentamente a una suspensión de hidróxido de sodio (60 % en aceite, 0.46 g, 1.1 eq.) en DMF (5 mL), una solución de 2-tercbutilfenol (1.53 g, 10 mmol, 1 eq.) en DMF (5 mL). Se agitó la mezcla durante 1 hora hasta que la solución se volvió transparente. Se añadió yodometano (0,68 mL, 1,1 eq.) y la solución se agitó durante 2 horas más. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con Et2O. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con salmuera y Ca2SO4 y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1,40 g, 80 %). No se necesitó más purificación. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.37 (s, 9 H), 3.82 (s, 3 H), 6.83 -6.93 (m, 2 H), 7.13 - 7.23 (m, 1 H), 7.28 (dd, J=7.65, 1.38 Hz, 1 H).
(b) (3-tert-but¡l-4-metoxifen¡l)(4-yodofen¡l)metanona
Figure imgf000031_0001
Se preparó (3-tert-butil-4-metoxifenil)(4-yodofenil)metanona de acuerdo con el ejemplo 42(a), a partir de .,40 g de 1-tert-butil-2-metoxibenceno. La purificación del crudo por cromatografía en gel de sílice utilizando el siguiente sistema de gradientes (ciclohexano/diclorometano): (80/20) a (0/100), proporcionó (3-tert-butil-4-metoxifenil)(4-yodofenil)metanona como un aceite incoloro (1.1 g, 32 %), junto con 4-tert-butil-2-[(4-yodofenil)carbonil]fenol como un sólido amarillo (1.05 g, 31 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.39 (s, 9 H) 3.92 (s, 3 H) 6.90 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=8.16 Hz, 2 H) 7.63 (dd, J=8.41, 2.01 Hz, 1 H) 7.78 - 7.87 (m, 3 H).
(c) 4-tert-butil-2-[(4-yodofenil)carbonil]fenol
Figure imgf000031_0002
Se obtuvo 4-tert-butil-2-[(4-yodofenil)carbonil]fenol en el ejemplo 55(b).Sólido amarillo (1.05 g, 30 %). pf= 101-103 °C.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.25 (s, 9 H), 7.02 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.42 (m, J=8.41 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=2.28 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.78, 2.28 Hz, 1 H), 7.88 (m, J=8.41 Hz, 2 H), 11.70 (s, 1 H).
d) (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoato de bencilo
Figure imgf000031_0003
Se preparó (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoato de etilo de acuerdo con el ejemplo 42(c), a partir de 355 mg de (3-tert-butil-4-metoxifenil)(4-yodofenil) metanona. La purificación del crudo por cromatografía en gel de sílice utilizando el siguiente sistema de gradientes (ciclohexano/diclorometano): (20/80) a (0/100), proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (330 mg, 85 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.39 (s, 9 H), 3.93 (s, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 6.59 (d, J=16.06 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.31 - 7.47 (m, 5 H), 7.56 -7.69 (m, 3 H), 7.72 - 7.83 (m, 3 H), 7.86 (d, J=2.01 Hz, 1 H).
Ejemplo 56: Ácido 3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)metil]fenil}propanoico.
Figure imgf000031_0004
Se preparó ácido 3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)metil]fenil}propanoico de acuerdo con el ejemplo 38 a partir de 330 mg de (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoato de etilo. La purificación del crudo por cromatografía en gel de sílice utilizando el siguiente sistema de gradientes (diclorometano/metanol): (98/2) a (80/20), proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo claro (152 mg, 50 %). pf= 47-48 °C. 1H Rm N (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.35 (s, 9 H), 2.66 (t, J=7.75 Hz, 2 H), 2.92 (t, J=7.75 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 6.78 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 7.12 (s, 5 H). HRMS (TOF MS ES-) para C21H25O3-(M-H)- calc.
325.1804, encontrado 325.1801.
Ejemplo 57: (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoato de metilo.
Figure imgf000032_0001
Se preparó (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoato de metilo de acuerdo con el ejemplo 42(c), a partir de 600 mg de (3-tert-butil-4-metoxifenil)(4-yodofenil) metanona. La purificación del crudo por cromatografía en gel de sílice utilizando el siguiente sistema de gradientes (ciclohexano/diclorometano): (20/80) a (0/100), proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (410 mg, 76 %). pf= 128-129 °C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.39 (s, 9 H), 3.83 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 6.54 (d, J=16.06 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, 3 H), 7.71 - 7.81 (m, 3 H), 7.87 (d, J=2.01 Hz, 1 H).
Ejemplo 58: Ácido (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoico
Figure imgf000032_0002
Se preparó ácido (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoico de acuerdo con el ejemplo 3 utilizando 30 mg de (2E)-3-{4-[(3-terct-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoato de metilo. Se obtiene un sólido blanco (28 mg, 90 %). pf= 237-238 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.38 (s, 9 H), 3.94 (s, 3 H), 6.69 (d, J=15.94 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.66 Hz, 1 H), 7.58 - 7.82 (m, 5 H), 7.88 (d, J=8.16 Hz, 2 H), 12.59 (s, 1 H). HRMS (TOF MS ES-) para C21H21O4-(M-H)- calc. 337.1440, encontrado 337.1436.
Ejemplo 59: (2E)-3-[4-[2-(3-tert-butil-4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}prop-2-enoato de metilo.
Figure imgf000032_0003
Se preparó (2E)-3-{4-[2-(3-tert-butil-4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}prop-2-enoato de metilo de acuerdo con el ejemplo 42(b), a partir de 660 mg de (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoato de metilo. La purificación del crudo por cromatografía en gel de sílice utilizando el siguiente sistema de gradientes (ciclohexano/acetato de etilo): (93/7) a (65/35), proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (490 mg, 65 %). pf= 132-133 °C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.34 (s, 9 H), 3.74 - 3.84 (m, 6 H), 3.95 - 4.14 (m, 4 H), 6.42 (d, J=16.00 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.45 - 7.58 (m, 4 H), 7.68 (d, J=16.00 Hz, 1 H).
Ejemplo 60: 3-{4-[2-(3-tert-butil-4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}propanoato de metilo
Figure imgf000032_0004
Se preparó 3-{4-[2-(3-tert-butil-4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}propanoato de metilo de acuerdo con el ejemplo 38, a partir de 250 mg de (2E)-3-{4-[2-(3-tert-butil-4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}prop-2-enoato de metilo. La purificación del crudo por cromatografía en gel de sílice utilizando el siguiente sistema de gradientes (ciclohexano/acetato de etilo): (93/7) a (60/40), proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (210 mg, 84%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.34 (s, 9 H), 2.61 (t, J=7.91 Hz, 2 H), 2.87 (t, J=7.91 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 6.78 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.23 (dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1 H), 7.36 -7.47 (m, 3 H).
Ejemplo 61: Ácido 3-{4-[2-(3-tert-butil-4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}propanoico.
Figure imgf000033_0001
Se preparó ácido 3-{4-[2-(3-tert-butil-4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}propanoico de acuerdo con el ejemplo 3 a partir de 158 mg de 3-{4-[2-(3-tert-butil-4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}propanoato de metilo. Se obtiene un sólido blanco (148 mg, 97 %). pf= 121 °C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.34 (s, 9 H), 2.66 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 2.94 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.94 - 4.13 (m, 4 H), 6.79 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 7.23 (dd, J=8.44, 1.69 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 3 H). HRMS (TOF MS ES-) para C23H27O5- (M-H)- calc. 383.1858, encontrado 383.1864.
Figure imgf000033_0002
i) 1) NaH, DMF, 2) CH3I; ¡i) acrilato de bencilo, Pd(OAc)2, Neto3, DMF, 100°C, 3 horas; iii) H2, Pd/C, EtOH, EtOAc, MeOH, 20 psi, durante la noche; iv) etilenglicol, pTsOH, tolueno, reflujo; v) EDC, DMAP, MeOH, DCM, 3 h, t.a.; vi) I2, acetona, MS 4Á, reflujo, 14 h; vii) LiOH 1 N, Th F, t.a. durante la noche.
Ejemplo 62: 3-[4-(5-tert-butil-2-metoxibenzoil)fenil]propanoato de bencilo
(a) (5-tert-butil-2-metoxifenil)(4-yodofenil)metanona
Figure imgf000033_0003
Se preparó (5-tert-butil-2-metoxifenil)(4-yodofenil)metanona de acuerdo con el ejemplo 55(a) a partir de 510 mg de 4-tert-butil-2-[(4-yodofenil)carbonil]fenol. La purificación del crudo por cromatografía en gel de sílice utilizando el siguiente sistema de gradientes (ciclohexano/diclorometano): (88/ 12) a (0/ 100), proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (515 mg, 97 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.31 (s, 9 H), 3.69 (s, 3 H), 6.91 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 3 H), 7.79 (d, J=8.41 Hz, 2 H).
(b) 3-[4-(5-tert-butil-2-metoxibenzoil)fenil]propanoato de bencilo
Figure imgf000033_0004
Se preparó (3E)-4-{4-[(5-tert-butil-2-metoxifenil)carbonil]fenil}but-3-en-2-ona de acuerdo con el ejemplo 42(c) a partir de 530 mg de (5-tert-butil-2-metoxifenil)(4-yodofenil)metanona. La purificación del crudo por cromatografía en gel de sílice utilizando el siguiente sistema de gradientes (ciclohexano/acetato de etilo): (95/5) a (60/40), proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (771 mg, 71 %). 1H RMN (400 MHz, cLOROFORMO-d) 6 ppm 1.31 (s, 9 H), 3.68 (s, 3 H), 6.57 (d, J=16.06 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.75 Hz, 1 H), 7.31 - 7.46 (m, 6 H), 7.50 (dd, J=8.75, 2.57 Hz, 1 H), 7.57 (m, J=8.28 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=16.06 Hz, 1 H), 7.82 (m, J=8.28 Hz, 2 H).
Ejemplo 63: Ácido 3-{4-[(5-tert-butil-2-metoxifenil)metil]fenil}propanoico.
Figure imgf000034_0001
Se preparó ácido 3-{4-[(5-tert-butil-2-metoxifenil)metil]fenil}propanoico de acuerdo con el ejemplo 38 utilizando 235 mg de (3E)-4-{4-[(5-tert-butil-2-etoxifenil)carbonil]fenil}but-3-en-2-ona. Se obtiene un sólido blanco (120 mg, 67 %). pf= 97­ 98 oC. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.20 - 1.36 (m, 9 H), 2.65 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 6.79 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 5 H), 7.20 (dd, J=8.50, 2.45 Hz, 1 H). HRMS (TOF MS ES-) para C21H25O3-(M-H)- calc. 325.1804, encontrado 325.1794.
Ejemplo 64; (2E)-3-[4-(5-tert-butil-2-hidroxibenzoil)fenil]prop-2-enoato de bencilo.
Figure imgf000034_0002
Se preparó (3E)-4-{4-[(5-tert-butil-2-hidroxifenil)carbonil]fenil}but-3-en-2-ona de acuerdo con el ejemplo 42(c) a partir de 515 mg de 4-tert-butil-2-[(4-yodofenil)carbonil]fenol. La purificación del crudo por cromatografía en gel de sílice utilizando el siguiente sistema de gradientes (ciclohexano/diclorometano): (80/20) a (0/100), proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (445 mg, 88 %). pf= 111 0C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.25 (s, 9 H), 5.28 (s, 2 H), 6.61 (d, J=16.06 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.72 Hz, 1 H), 7.32 - 7.46 (m, 5 H), 7.54 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.72, 2.38 Hz, 1 H), 7.63 - 7.75 (m, 5 H), 7.79 (d, J=16.06 Hz, 1 H), 11.75 (s, 1 H).
Ejemplo 65; Ácido 3-{4-[(5-tert-butil-2-hidroxifenil)metil]fenil}propanoico.
Figure imgf000034_0003
Se preparó ácido 3-{4-[(5-tert-butil-2-hidroxifenil)metil]fenil }propanoico de acuerdo con el ejemplo 38 a partir de 143 mg de (2E)-3-[4-(5-tert-butil-2-hidroxibenzoil)fenil]prop-2-enoato de bencilo. La purificación del crudo por cromatografía en gel de sílice utilizando el siguiente sistema de gradientes (diclorometano/metanol): (98/2) a (80/20), proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (77 mg, 72 %). pf= 98-99 °C. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.28 (s, 9 H), 2.65 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 2.92 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 6.71 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 7.04 - 7.22 (m, 6 H).
Ejemplo 66: (2E)-3-{4-[2-(5-tert-butil-2-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}prop-2-enoato de bencilo.
Figure imgf000034_0004
Se preparó (3E)-4-{4-[2-(5-tert-butil-2-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}but-3-en-2-ona de acuerdo con el ejemplo 42(b), partiendo de 350 mg de (b) 3-[4-(5-tert-butil-2-metoxibenzoil)fenil]propanoato de bencilo. La purificación del crudo por cromatografía en gel de sílice utilizando el siguiente sistema de gradientes (ciclohexano/acetato de etilo): (95/5) a (70/30), proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (230 mg, 60 %). pf= 100-101 0C. 1H Rm N (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.34 (s, 9 H), 3.54 (s, 3 H), 4.09 (s, 4 H), 5.24 (s, 2 H),6.45 (d, J=16.06 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.28 - 7.53 (m, 10 H), 7.70 (d, J=16.06 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2.26 Hz, 1 H).
Ejemplo 67: 3-{4-[(5-tert-butil-2-metoxifenil)carbonil]fenil}propanoato de metilo.
Figure imgf000035_0001
Se preparó ácido 3-{4-[2-(5-tert-butil-2-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}propanoico de acuerdo con el ejemplo 38 a partir de 166 mg de (3E)-4-{4-[2-(5-tert-butil-2-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}but-3-en-2-ona . Se obtuvo el ácido 3-{4-[2-(5-tert-butil-2-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}propanoico como una mezcla con ácido 3-{4-[(5-tert-butil-2-metoxifenil)metil]fenil}propanoico (25 %). Se usó en la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.
Se añadió a la solución de la mezcla de ácidos carboxílicos anterior (175 mg, 0.46 mmol con respecto al PM más alto, 1 eq.) en DCM (4 mL), metanol (100, 1.12 mmol, 6.8 eq.) y EDC.Cl (105 mg, 0.55 mmol, 1.2 mmol). Después de agitar durante 3 horas, se diluyó la mezcla en DCM (50 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (2x30 mL) y agua (2x30 mL). Se secó la capa orgánica sobre Ca2SO4 y se concentró. La purificación del crudo por cromatografía en gel de sílice utilizando el siguiente sistema de gradientes (ciclohexano/acetato de etilo): (93/7) a (40/60), proporcionó 3-{4-[2-(5-tert-butil-2-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}propanoato de metilo como una mezcla con 3-{4-[(5-tert-butil-2-metoxifenil)metil]fenil}propanoato de metilo. Se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con el ejemplo 3, a partir de 64 mg de la mezcla obtenida previamente. La purificación del crudo por cromatografía en gel de sílice utilizando el siguiente sistema de gradientes (ciclohexano/acetato de etilo): (100/0) a (60/40), proporcionó el compuesto del título como un aceite marrón (32 mg).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.30 (s, 9 H), 2.66 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 3.01 (t, J=7.68 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.92 (d, J=8.72 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.09 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=2.30 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.72, 2.30 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.09 Hz, 2 H). HRMS (TOF MS ES-) para C20H23O3-(M-H)- calc. 311.1647, encontrado 311.1658.
Ejemplo 68: Ácido 3-{4-[(5-tert-butil-2-metoxifenil)carbonil]fenil}propanoico.
Figure imgf000035_0002
Se preparó ácido 3-{4-[(5-tert-butil-2-metoxifenil)carbonil]fenil}propanoico de acuerdo con el ejemplo 3, a partir de 30 mg de 3-{4-[(5-tert-butil-2-metoxifenil)carbonil]fenil}propanoato de metilo. Se obtuvo un aceite amarillo (28 mg, 98 %).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1.25 - 1.38 (m, 9 H), 2.71 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 3.02 (t, J=7.72 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 6.92 (d, J=8.785 Hz, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.35 (d, J=2.42 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.75, 2.42 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.16 Hz, 2 H). HRMS (TOF MS ES-) para C21H2304-(M-H)- calc. 339.1596, encontrado 339.1611.
Ejemplo 69: (2E)-3-{4-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxibenzoil]fenil}prop-2-enoato de metilo.
(a) 4-(Adamantan-1-il)fenol.
Se disolvieron fenol (1.88 g, 0.02 mol) y 3.04 g (0,02 mol) de 1-adamantanol en 10 mL de diclorometano. A la solución resultante se añadieron lentamente 1.1 mL (0.02 mol) de ácido sulfúrico concentrado (98 %). Se agitó la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se vertió en agua, se neutralizó con bicarbonato de sodio, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4, y se evaporó. La recristalización en ciclohexano proporcionó 2.5 g (55%) de un sólido blanco; MP 181-182°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 69.08 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.70 (s, 6H).13C NMR (101 MHz, DMSO) 6154.93, 141.27, 125.37, 114.67, 42.91, 36.22, 34.91,28.35. HRMS (TOF MS ES-) para C16H19O-(M-H-) calc. 227.1436, encontrado 227.1433.
(b) 1-(4-metoxifenil)adamantano.
A una suspensión de hidruro de sodio (60 % en aceite, 0.46 g, 10 mmol) en 10 mL de DMF, manteniendo la temperatura a 20 °C, se añadieron lentamente 2.28 g (10 mmol) de 69 (a). Se agitó la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, momento en el que se añadió CH3I (0.68 mL, 11 mmol). Luego, se agitó la mezcla durante 2 h a 20 °C, se vertió en agua y se extrajo con Et2o Después del tratamiento estándar seguido de cromatografía (ciclohexano), se obtuvieron 1.426 g (59 %) de 29 como un sólido blanco. M. p. 76-77 °C; Rf= 0.34 (EtOAc al 5 %:ciclohexano). 1H Rm N (400 MHz, CDCla) 67.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 6H). 13CRMN (101 MHz, CDCla) 6 157.32, 143.70, 125.76, 113.38, 55.19, 43.38, 36.79, 35.53, 28.99.
(c) [5-(Adamantan-1-il)-2-metoxifenil)](4-yodofenil)metanona.
Figure imgf000036_0001
Se preparó el compuesto de acuerdo con el procedimiento descrito por Boehm et al. (J.Med. Chem. 1994, 37, 2930­ 2941) del ejemplo 69 (b). Después del tratamiento, se purificó el producto bruto por cromatografía para producir 69 (c) como un aceite amarillo, 1.50 g (28 %). Rf= 0.60 (EtOAc al 5 %:ciclohexano). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 67.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.75 (q, J = 12.1 Hz, 6H). 13CRMN (101 MHz, CDCh) 6196.26, 155.35, 143.94, 137.57, 131.35, 128.86, 127.72, 126.51, 111.30, 100.84, 55.77, 43.36, 36.79, 35.80, 29.01. HRMS (TOF MS ES+) para C24H26IO2+ (MH+) calc. 473.0978, encontrado 473.0981.
(d) (2E)-3-{4-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxibenzoil]fenil}prop-2-enoato de metilo.
Figure imgf000036_0002
Se añadieron a una solución agitada del ejemplo 69 (c) (1.24 g, 2.63 mmol) y Et3N (1098 uL, 7.89 mmol) 357 uL (3.94 mmol) de acrilato de metilo. Se añadió acetato de paladio (II) (12 mg) y (2-Tol)3P (64 mg) y se calentó a 100 °C durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a t.a., se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía para producir un sólido amarillo, 0.59 g (52 %). M. p. 135.5-137 °C; Rf= 0,40 (EtOAc al 15 %:ciclohexano). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 67.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.77 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). 13CRMN (101 MHz, CDCh) A 196.27, 167.17, 155.42, 143.99, 143.81, 139.40, 138.43, 130.45, 128.84, 128.06, 127.93, 126.54, 120.15, 111.35, 55.81, 52.00, 43.40, 36.83, 35.85, 29.05. HRMS (TOF MS ES+) para C28H31O4+ (MH+) calc. 431.2222, encontrado 431.2227.
Ejemplo 70: (2E)-3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-dioxolan-2-il}fenil)prop-2-enoato de metilo.
Figure imgf000036_0003
Se trató el ejemplo 69 (200 mg, 0,46 mmol) con etilenglicol (2 mL) y una cantidad catalítica de pTsOH (20 mg) en tolueno (10 mL) a 145 °C durante la noche usando una trampa Dean Stark de acuerdo con un procedimiento modificado de Dawson et al. 8 Después de enfriar a t.a., se lavó con NaHCO3 saturado(ac.), salmuera, secada sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando Biotage para producir un sólido blanco, 112 mg (64 %, 40 mg de material de partida recuperado). M.p. 163-165 °C; Rf= 0.34 (EtOAc al 15%:ciclohexano). 1H RMN (400 MHz, CDC13) 67.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.78 (s, 6H). 13CRMN (101 MHz, CDCh) 6167.65, 154.99, 145.17, 144.88, 143.45, 133.70, 129.04, 127.58, 126.82, 126.21, 123.25, 117.69, 112.28, 108.96, 65.28, 56.05, 51.80, 43.58, 36.96, 35.88, 29.18. HRMS (TOF MS ES+) para C30H35O5+ (MH+) calc. 475.2484, encontrado 475.2484.
Ejemplo 71: Ácido (2E)-3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-dioxolan-2-il}fenil)prop-2-enoico.
Figure imgf000036_0004
A una solución del ejemplo 70 (140 mg, 0,29 mmol) en THF anhidro (5 mL) se le añadió gota a gota LiOH acuoso (1,0 mL, 1,0 N). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 3 horas. Luego, la reacción se enfrió (0 °C), se acidificó a pH 2 con HCl 1,0 N y se extrajo con EtOAc (3 * 15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 anhidro) y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite incoloro espeso. El aceite resultante se purificó en un cartucho Biotage ZIP de 30 g y se eludió con un gradiente de 0-60 % EtOAc:ciclohexano 0,1 % HOAc para proporcionar un sólido blanco (129 mg, 96 %). M.p. 238-240°C; Rf = 0,40 (60 % EtOAc:ciclohexano 0,1 % HOAc). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6 , 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 4H), 3.55 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.78 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) 8171.86, 154.97, 147.06, 145.66, 143.46, 133.36, 128.97, 127.88, 126.90, 126.26, 123.24, 117.02, 112.27, 108.93, 65.29, 56.03, 43.58, 36.96, 35.89, 29.18. HRMS (TOF MS ES+) para C29H35O5+ (MH+) calc. 463.2484, encontrado 463.2484.
Ejemplo 72: Ácido 3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-dioxolan-2-il}fenil)propanoico.
Figure imgf000037_0001
Se hidrogenó el ejemplo 71 de acuerdo con el procedimiento general para la formación del ejemplo 38 para proporcionar 93 mg (86 %) de un sólido blanco después de la cromatografía; p.f. 173-175 °C. 1H Rm N (400 MHz, CDCl3) 87.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 (ddd, J = 6.3, 3.4, 1.9 Hz, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.78 (s, 6H). 13C RMN (101 MHz, CDCL3) A 178.29, 155.12, 143.33, 140.85, 139.49, 129.51, 127.60, 126.46, 125.94, 123.37, 112.40, 109.26, 65.40, 56.26, 65.17, 56.26, 43.57, 36.97, 35.86, 35.56, 30.46, 29.18. HRMS (TOF MS ES+) para C29H35O5+ (MH+) calc. 463.2484, encontrado 463.2484.
Ejemplo 73: 3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-dioxolan-2-il}fenil)propanoato de metilo.
Figure imgf000037_0002
Se preparó el ejemplo 73 a partir del ejemplo 70 por hidrogenación bajo catálisis de Pd-C usando el procedimiento general (ejemplo 38) para proporcionar un sólido blanco, 260 mg (85 %). M. p. 112-113 °C; Rf= 0.45 (EtOAc al 15%: ciclohexano). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87.76 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.86 -1.69 (m, 6H). 13CRMN (101 MHz, CDCh) 8 173.51, 155.12, 143.32, 140.71, 139.83, 129.52, 127.60, 126.40, 125.92, 123.37, 112.38, 109.27, 65.16, 56.13, 51.71, 43.56, 36.96, 35.85, 35.81, 30.78, 29.17. HRMS (TOF MS ES+) para C30H37O5+ (MH+) calc. 477.2641, encontrado 477.2643.
Ejemplo 74: 3-{4-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxibenzoil]fenil}propanoato de metilo.
Figure imgf000037_0003
Se agitó una mezcla del ejemplo 73 (146 mg, 0.31 mmol) y yodo (100 mg, 0.39 mmol) en acetona (6 mL, reactivo ACS, H2O al 0.2%) durante 3 horas a reflujo de acuerdo con el procedimiento informado para el ejemplo 45. Después del procesamiento y la purificación en un cartucho Zip Biotage de 45 g utilizando un gradiente de EtOAc:ciclohexano al 0­ 15 %, se obtuvo un aceite marrón (120 mg, 91 %); Rf= 0,40 (EtOAc al 15 %:ciclohexano). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz,2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.75 (q, J = 12.1 Hz, 6H). 13CRMN (101 MHz, CDCh) A 196.63, 173.15, 155.24, 146.03, 143.77, 136.33, 130.46, 128.55, 128.30, 128.25, 126.26, 111.30, 55.87, 51.85, 43.39, 36.84, 35.81, 35.29, 31.07, 29.05. HRMS (TOF MS ES+) para C2sH33O4+(MH+) calc. 433.2379, encontrado 433.2381.
Ejemplo 75: 3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-ditiolan-2-il}fenil)propanoato de metilo.
Figure imgf000038_0001
Preparado de acuerdo con el procedimiento informado para el ejemplo 48. Se añadió a una solución del cetoéster (117 mg, 0.27 mmol) en CH2Ch (5 mL) a temperatura ambiente bajo argón una solución de (CH2SH)2 (35 j L, 0.41 mmol) seguido de BF3^ Et20 (52 j L, 0.41 mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se extinguió la reacción vertiendo la mezcla en NaHCO3 saturado, y la mezcla se extrajo con 20 mL CH2Ch. Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentró para dar un sólido. Cromatografía flash (CH2Ch al 15 % :ciclohexano) produjo un sólido amarillo, 106 mg (77%). M. p. 127-128 °C; Rf= 0-50 (EtOAc al 15%: ciclohexano).
1H RMN (400 MHz, CDCh) 88.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.44 (dt, J = 10.0, 7.5 Hz, 2H), 3.31 (dt, J = 11.8, 7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.79 (s, 6H).
13CRMN (101 MHz, CDCla) 8173.55, 154.68, 143.39, 143.34, 138.73, 133.36, 127.59, 127.03, 125.03, 123.78, 112.49, 74.73, 55.88, 51.71, 43.64, 40.41, 36.98, 36.05, 35.71, 30.61, 29.20. HRMS (TOF MS ES+) para C3üH37O3S2+(MH+) calc. 509.2184, encontrado 509.2184.
Ejemplo 76: Ácido 3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-ditiolan-2-il}fenil)propanoico.
Figure imgf000038_0002
Se hidrolizó el ejemplo 75 de acuerdo con el ejemplo 3 para producir un sólido blanco, 49 mg (55 %). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.85 -1.71 (m, 6H). 13CRMN (101 MHz, CDCh) A 178.06, 154.68, 143.54, 143.34, 138.38, 133.35, 127.59, 127.08, 125.05, 123.77, 112.50, 74.71, 55.89, 43.65, 40.42, 36.98, 36.05, 35.40, 30.27, 29.20. HRMS (TOF MS ES+) para C29H35OsS2+(MH+) calc. 495.2028, encontrado 495.2030.
Ejemplo 77: (2E)-3-{4-[5-(adamantan-1-il)-2-hidroxibenzoil]fenil}prop-2-enoato de metilo
(a) [5-(Adamantan-1-il)-2-hidroxifenil)](4-yodofenil)metanona.
Figure imgf000038_0003
Se obtuvo el compuesto siguiendo el procedimiento usado para el Ejemplo 48 usando el ejemplo 69 (c). Después del tratamiento, se purificó el producto bruto por cromatografía y se recristalizó en EtOAc para producir el ejemplo 77 (a) como un sólido amarillo, 1.09 g (21 %). M. p. 186-187 °C; Rf= 0.50 (EtOAc al 5 %:ciclohexano). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 811.72 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.72 (s, 3H). 13CRMN (101 MHz, CDCls) 8200.72, 161.24, 142.04, 137.76, 137.59, 134.05, 130.93, 129.17, 118.37, 118.24, 99.50, 43.25, 36.69, 35.68, 28.92. HRMS (TOF MS ES+) para C23H24IO2+ (MH+) calc. 459.0821, encontrado 459.0818.
(b) (2E)-3-{4-[5-(adamantan-1-il)-2-hidroxibenzoil]fenil}prop-2-enoato de metilo.
Figure imgf000038_0004
Preparado de acuerdo con el procedimiento de 42 (c) para dar un sólido amarillo después de la purificación por cromatografía, 0.85 g (94 %). M. p. 158-160 °C; Rf= 0.45 (EtOAc al 15%: ciclohexano). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 11.78 (s, 1H), 7.77 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.76 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 12.0 Hz, 3H). 13CRMN (101 MHz, CDCls) 8200.79, 167.10, 161.28, 143.54, 142.00, 139.54, 137.84, 134.01, 130.02, 129.30, 128.03, 120.34, 118.54, 118.21, 52.05, 43.25, 36.70, 35.68, 28.93. HRMS (TOF MS ES+) para C27H29O4+ (MH+) calc. 417.2066, encontrado 417.2068.
Ejemplo 78: 3-(4-{[5-(adamantan-1-il)-2-hidroxifenil]metil)fenil)-propanoato de metilo.
Figure imgf000039_0001
Se hidrogenó el ejemplo 77 usando el mismo procedimiento que para la formación del ejemplo 38 para proporcionar 90 mg (82 %) de un sólido blanco. M.p. 102-103 °C; Rf= 0.25 (EtOAc al 10%: ciclohexano). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7.19 -7.01 (m, 6H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.75 (q, J = 12.3 Hz, 6H). 13CRMN (101 MHz, CDCla) 8 173.56, 151.66, 144.26, 138.57, 138.17, 128.81, 128.67, 127.75, 126.23, 124.33, 115.51, 51.76, 43.56, 36.96, 36.72, 35.85, 35.71, 30.68, 29.16. HRMS (TOF MS ES+) para C27HaaOa+ (MH+) calc. 405.2430, encontrado 405.2430.
Ejemplo 79: Ácido 3-(4-{[5-(adamantan-1-il)-2-hidroxifenil]metil)fenil)propanoico.
Figure imgf000039_0002
Se hidrolizó el ejemplo 78 siguiendo el mismo procedimiento que para la preparación del ejemplo 3 para obtener un aceite amarillo, 80 mg (89 %). Rf = 0.40 (EtOAc al 50 %; ciclohexano). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87.13 (Aromático, 6H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.75 (q, J = 12.3 Hz, 7H). 13CRMN (101 MHz, CDCh) 8178.18, 151.63, 144.28, 138.32, 138.21, 128.86, 128.66, 127.77, 126.21, 124.34, 115.51, 43.56, 36.95, 36.71, 35.71, 30.34. HRMS (TOF MS ES+) para C52H61O6+ (2MH+) calc. 781.4468, encontrado 781.4467.
Ejemplo 80: Caracterización de Inhibidores del Citocromo P45026B1
Se adquirieron 9-c/s-RA, acitretina, ácido 4-[(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)carboxamido]benzoico (AM 580) y NADPH de Sigma-Aldrich ( San Luis, MO). (R)-N-[4-[2-etil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butil]fenil]-2-benzotiazolamina (R115866, talarozol) y R116010 fueron obsequios de Johnson & Johnson (Beerse, Bélgica). Se compraron ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzoico (TTNPB), 6-[2- (3,4-dihidro-4,4-dimetil-2H-1-benzotiopiran-6-il)etinil]-3-piridincarboxílico éster etílico del ácido (tazaroteno), ácido 4-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)etinil)-benzoico (EC23), ácido 4-[[(2,3-Dihidro-1,1,3,3-tetrametil-2-oxo- 1H-inden-5-il)carbonil]amino]benzoico (BMS753), ácido 3-Fluoro-4-[[2-hidroxi-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8,-tetrahidro-2-naftalenil)acetil]amino]-benzoico (BMS961), y ácido 4-[[(5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)amino]-carbonil]benzoico (AM80) y el liarozol de Tocris Bioscience (Ellisville, MO). Se adquirió 4-OH-9-c/s-RA de Toronto Research Chemicals Inc. (North York, ON, Canadá). Todos los disolventes utilizados eran de grado HPLC o superior y se adquirieron de EMD Chemicals (Gibbstown, NJ), Mallinckrodt Baker, Inc. (Phillipsburg, NJ) o Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA).
Se obtuvo el compuesto 1 con un rendimiento del 73 % al hacer reaccionar 2-bromo-1-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etano-1-ona con 4-hidroxibenzoato de metilo en presencia de K2CO3 en metiletilcetona bajo condiciones de microondas. Compuesto B se obtuvo después de la saponificación del éster metílico del compuesto A utilizando hidróxido de sodio. Reacción de B con clorhidrato de hidroxilamina en MeOH bajo reflujo produjo 2 isómeros de las oximas correspondientes, E-(E) y Z-(F). Compuestos E y F produjo cristales de calidad adecuada para la difracción de rayos X por evaporación lenta de soluciones de acetato de etilo/heptano. Estos cristales se utilizaron para confirmar las estructuras utilizando datos de rayos X recopilados a 90 K, con radiación Cu Ka (A = 1.54178 A) en un difractómetro Bruker Kappa Apex-II. Cristales de E son triclínicas, grupo espacial P-1 con Z=2, R=0.036. Cristales de F son monoclínicos, grupo espacial P2-i/c con Z=4, R=0.065. Hay un desorden conformacional del anillo de seis miembros que lleva los cuatro grupos metilo. El isómero Z se hidrolizó aún más bajo condiciones básicas para proporcionar el producto deseado. D. Reducción de compuesto A utilizando borohidruro de sodio seguido de saponificación produjo el compuesto C. Tazaroteno fue hidrolizado por reflujo en ^ C O 3/MeOH para producir el ácido correspondiente con excelente rendimiento.
Condiciones de incubación para CYP26A1 y CYP26B1 y análisis HPLC de isómeros RA y metabolitos
Se expresaron CYP26A1 y CYP26B1 en células Sf9 y se usaron como fracciones microsomales complementadas con reductasa P450 de rata expresada en Escher/ch/a col/ como se describió anteriormente. Se realizaron las incubaciones con 5 pmol de P450 (CYP26A1 o CYP26B1) y 10 pmol de P450 reductasa. Se añadió la reductasa de rata purificada a los microsomas CYP26A1 o CYP26B1 y se permitió que se incorporara a la membrana durante 10 min a temperatura ambiente. Se llevó luego el volumen final de cada muestra de incubación a 1 mL agregando amortiguador de fosfato de potasio (KPi) 100 mM, pH 7.4, 9-c/s-RA, y, en su caso, inhibidor o solvente. Se disolvieron los compuestos en metanol o dimetilsulfóxido y las cantidades finales de solvente en las incubaciones se mantuvieron al 1 %. Se preincubaron las muestras durante 5 min a 37 °C antes de iniciar la reacción con NADPH (concentración final 1 mM). Los tiempos de incubación fueron de 1 minuto y 5 minutos para las incubaciones de CYP26A1 y CYP26B1 respectivamente.
Para determinar si el isómero RA 9-c/s-RA es un sustrato de CYP26B1, 9-c/s-RA se incubó con CYP26B1. Se midió la formación de 9-c/s-4-OH-RA por CYP26B1 por HPLC como se describió anteriormente para CYP26A1. La formación del producto fue lineal desde 1 minuto hasta 8 minutos. Se determinó la Km y Vmáx de hidroxilación de 9-cis-RA por CYP26B1 incubando 8 concentraciones diferentes de 9-cis-RA entre 50 nM y 1000 nM con CYP26B1. Cinco minutos después de que se iniciaron las reacciones con NADPH, las reacciones se extinguieron con 5 mL de acetato de etilo, se añadió acitretina como estándar interno, las muestras se extrajeron, se evaporaron hasta sequedad, se reconstituyeron en metanol y se analizaron por HPLC como se describió anteriormente. Se usó una curva estándar de 9-c/s-4-OH-RA para cuantificar la formación del producto mediante el análisis del área del pico del metabolito primario en una HPLC. La ecuación de Michaelis-Menten se ajustó a los datos usando GraphPad Prism (GraphPad Software Inc., San Diego, CA), y se obtuvieron los valores Km y Vmáx de este ajuste. continuación, se usó 9-c/sA-RA a una concentración de 100 nM como sustrato para ensayos posteriores de la potencia del inhibidor.
Ensayo de inhibición de CYP26A1 y CYP26B1
Se probaron dieciocho compuestos como posibles inhibidores de CYP26A1 y CYP26B1. Se controló la formación de metabolito 9-c/s-4-OH-RA y se cuantificó el porcentaje de actividad restante en presencia del inhibidor en comparación con el control de disolvente solamente. Para determinación IC50, se ensayaron 6-8 concentraciones del inhibidor que abarcan por debajo y por encima de la IC50 predicha, y cada concentración se analizó por triplicado. Se determinaron los valores IC50 por regresión no lineal utilizando GraphPad Prism, de acuerdo con la ecuación 1:
100 % • ¡ v a = p V v ) /mln • 100 % ((t'i/? (l —+ 10 •T<'- C(o»' )crso ));)1<m’)
en la cual 100 % *(Vi/V) es el porcentaje de actividad restante a una concentración dada de inhibidor (I), (V/V)máxi*100 % es el porcentaje máximo ajustado de actividad restante, y (Vi/V)mín*100 % es el porcentaje mínimo de actividad restante. Para compuestos con valores IC50 inferiores a 100 nM, todos los ajustes se corrigieron para el agotamiento del inhibidor, y se determinó el kD utilizando la ecuación de Morrison como se describió anteriormente de acuerdo con la ecuación 2:
Figure imgf000040_0001
en la que ko es la constante de afinidad del inhibidor, [I] es la concentración de inhibidor, [E] es la concentración de enzima y [EI] es la concentración del complejo enzima-inhibidor.
Ensayo de inhibición para CYP2B8, CYP2C9 y CYP3A4
Se evaluó la inhibición de los compuestos (IC50, n=2) de CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4 en microsomas hepáticos humanos agrupados usando sustratos de sonda selectiva en su Km previamente determinada (CYP2C8: paclitaxel, 4 |jM; CYP2C9: diclofenaco, 5 |j M; CYP3A4: midazolam, 0.5 |j M). Las incubaciones contenían 0.1 mg/mL de microsomas hepáticos humanos, 3 mM de MgCl2, sustrato de sonda y varias concentraciones de inhibidor (curva de IC50 de 12 puntos) en amortiguador de fosfato de potasio 100 mM (pH 7.4). Se mantuvieron las concentraciones de solventes orgánicos a < 1 % (v/v). Se preincubaron todas las incubaciones a 37 °C durante 5 minutos antes de la adición de NADPH 1 mM (concentración final). Se detuvieron las incubaciones después de 5 (CYP3A4) o 15 minutos (CYP2C8 y CYP2C9) con un volumen (v/v) de acetonitrilo helado que contenía tolbutamida 0.1 jiM como estándar interno. Todas las muestras se agitaron y centrifugaron antes del análisis LC-MS/MS.
Se logró la detección de 6-hidroxipaclitaxel, 4-hidroxidiclofenaco o 1'-hidroximidazolam utilizando una columna Gemini C18 de 2.0 x 30 mm y 5 jim (Phenomenex, Torrance, CA). Se llevó a cabo la elución en gradiente (rata de flujo = 500 jil/min) utilizando un sistema de fase móvil que constaba de (A) formiato de amonio 5 mM con ácido fórmico al 0.1 % y (B) acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1 %. Se desvió el flujo de HPLC del sistema MS/MS durante los primeros 20 segundos para eliminar las sales no volátiles. Los parámetros genéricos de MS incluyeron el gas de cortina (10 unidades arbitrarias), gas CAD (medio), voltaje de pulverización de iones (4500 V), temperatura de la fuente (450 °C) y fuente de iones gas 1 y gas 2 (40 unidades arbitrarias, cada uno). Se mantuvieron encendidos los calentadores de interfaz para todos los analitos. Las transiciones de masa del sustrato de la sonda fueron idénticas a los procedimientos publicados anteriormente. Brevemente, el sistema LC-MS/MS utilizado estaba compuesto por un Q-Trap 4000 de Applied Biosystems equipado con una fuente de ionización por electropulverización (Applied Biosystems, Foster City, CA). Se acopló el sistema MS/MSa dos bombas LC-20A d con un controlador en línea CBM-20A y DGU-20A5 desgasificador de solvente (Shimadzu, Columbia, MD) y un inyector automático LEAP CTC HTS PAL equipado con un sistema de autolavado de solvente dual (CTC Analytics, Carrboro, NC). Se utilizó un volumen de inyección de 20 |jL para todos los análisis. Se ajustaron las curvas estándar y los datos de espectrometría de masas utilizando Analyst (versión 1.4; Applied Biosystems, Foster City, CA). Se realizaron análisis de los datos deIC50 como se describe anteriormente para los ensayos de inhibición de CYP26.
Modelo de homología CYP26B1.
Se obtuvo la secuencia de aminoácidos del CYP26B1 humano del servidor de proteínas NCBI (UniProtKB/Swiss-Prot Accession Number: Q9NR63) y se usó para construir un modelo de homología tridimensional de CYP26B 1 usando Prime (Schrodinger LLC, Nueva York). La estructura cristalina de la cianobacteria CYP120A1 con afRA unido al sitio activo (pdb 2VE3) se usó como plantilla para el modelo con base en la similitud de secuencia entre las dos proteínas (34 % de identidad de secuencia; 54 % de cobertura de secuencia positiva). Se utilizó la alineación de la estructura proteica entre el modelo de homología recién construido y una estructura cristalina de CYP3A4 con ketoconazol unido (pdb 2V0M) para colocar el grupo protésico hemo dentro del sitio activo de CYP26B1. Se ligó el hierro hemo a Cys441 de CYP26B1 y toda la estructura de la proteína se sometió a minimización de energía utilizando las restricciones del campo de fuerza OPLS_2005 dentro del módulo MacroModel (Schrodinger LLC, Nueva York). Luego se usó Glide (Schrodinger LLC, Nueva York) para definir una rejilla receptora de 14 * 14 * 14 A centrada aproximadamente 2 A por encima del hierro hemo. Se utilizaron diagramas de Ramachandran e inspección visual para evaluar la plausibilidad estructural del modelo de homología. También se usó Glidepara acoplar ligandos dentro del sitio activo definido del modelo de homología CYP26B1 utilizando el algoritmo de acoplamiento de ligando de modo que el centro de cada ligando se ubicara dentro de la cuadrícula definida. Antes del acoplamiento, se prepararon los ligandos usando las restricciones del campo de fuerza OPLS_2005 dentro de LigPrep (Schrodinger LLC, Nueva York). Se evaluaron las poses finales de acoplamiento utilizando los parámetros GlideScore y eModel.
Validación del ensayo de inhibición de CYP26B1
Para determinar la inhibición de CYP26A1, se desarrolló previamente un procedimiento utilizando microsomas CYP26A1 recombinantes y 9-c/s-RA como sustrato. Para permitir la caracterización de la inhibición de CYP26B1, se analizó el recambio de 9-c/s-RA por CYP26B1 recombinante. 9-c/s-RA demostró ser un sustrato de CYP26B1 y la formación de metabolitos dependía de NADPH (Figura 1A). Se detectó un solo metabolito de 9-c/s-RA y el tiempo de retención de este metabolito se comparó con el sintético 9-c/s-4-OH-RA (Figura 1A). El tiempo de retención similar sugiere que el metabolito formado es 9-c/s-4-OH-RA. La Km y Vmáx para la formación de 9-c/s-4-OH-RA por CYP26B1 fue de 555 nM y 3.6 pmol/min/pmol P450, respectivamente, lo que resultó en un aclaramiento intrínseco de 6.5 jL/min (Figura 1B). Con base en el valor de Km, se evaluaron todos los posibles inhibidores de CYP26B1 a una concentración de sustrato de 100 nM (concentración < <Km para aumentar la sensibilidad y disminuir la dependencia de los valores IC50 sobre el mecanismo de inhibición). Se usó 9-c/s-RA como sustrato de la sonda para el cribado de inhibición en lugar de afRA ya que tiene una Km 50 veces mayor que afRA para CYP26B1 (555 nM frente a 19 nM), lo que permite incubaciones bajo condiciones lineales de estado estacionario. Además, solo se forma un único metabolito a partir de 9-c/s-RA por CYP26B 1 y no se observó metabolismo secuencial posterior.
Caracterización de la selectividad de la isoforma CYP26 de inhibidores de azol conocidos del metabolismo RA
Se analizó la inhibición de CYP26A1 y CYP26B1 por inhibidores de azol conocidos de el metabolismo de afRA (liarozol, ketoconazol, talarozol y R116010) utilizando microsomas de células de insecto CYP26A1 y CYP26B1 recombinantes. Los valores IC50 se resumen en la Tabla 1 y la Figura 2.
Tabla 1. Valores IC50 para panel CYP con inhibidores de azol
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Los cuatro inhibidores de azol también inhibieron al menos un fármaco que metaboliza potentemente P450 (Tabla 1), pero no se observó correlación entre la potencia inhibidora de cualquiera de las enzimas CYP26 y la inhibición de fármacos específicos que metabolizan P450. El liarozol inhibió potentemente CYP2C8 y fue un inhibidor débil de CYP2C9 y CYP3A4. R116010 y ketoconazol fueron inhibidores potentes de CYP3A4 e inhibidores débiles (IC50 >1 |jM) de CYP2C9 y CYP2C8. El talarozol inhibió las tres enzimas P450 que metabolizan el fármaco con afinidad nanomolar.
Además de inhibir el CYP26, el liarozol también inhibe otros citocromos implicados en las vías biosintéticas de los esteroides testiculares, ováricos y suprarrenales.Berth-Jones J, et al. Tratamiento de la psoriasis con liarozol oral: un estudio de intervalode dosis. British Journal of Dermatology. 2000;143(6):1170-6; Bruynseels J, et al. R 75251, a new inhibitor of steroid biosynthesis. The Prostate. 1990;16(4):345-57.) Los resultados de un estudio reciente no respaldan la suposición de que la compensación hipofisaria compensará la disminución de la biosíntesis de esteroides inducida por RAMBA que contiene azol(Woerdeman; J, et al. In Young Men, a Moderate Inhibition of Testosterone Synthesis Capacity is Only Partly Compensated by Increased Activity of the Pituitary and the Hypothalamus. Clin Endocrinol.
2010;72(3):76-80.)
Inhibición de CYP26B1 y CYP26A1 por agonistas de RAR
Se probó una serie de agonistas de RAR comercialmente disponibles para la inhibición de CYP26A1 y CYP26B1 debido a su similitud con atRA en polaridad, tamaño, carga y espacio 3D. También se sintetizaron seis nuevos análogos estructurales de los agonistas RAR probados para evaluar más a fondo los requisitos estructurales de la inhibición selectiva y potente de CYP26A1 y CYP26B1 y las posibles interacciones de enlaces de hidrógeno dentro del sitio activo de CYP26A1 y CYP26B1. Los valores IC50 se resumen en la Tabla 2 y las Figuras 3 y 4.
Tabla 2. Valores IC50 para los agonistas de RAR que contienen un ácido carboxílico con CYP26A1 y CYP26B1
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Los datos que se muestran aquí sugieren que los retinoides sintéticos pueden unirse a CYP26A1 y CYP26B 1 pero tienen una potencia variable como inhibidores de CYP26.
Ejemplo 81: Caracterización de Inhibidores del Citocromo P45026A1
Los compuestos de la descripción se probaron como posibles inhibidores de CYP26A1 y CYP26B1. Las condiciones para los experimentos IC50 junto con los procedimientos de análisis de datos son los mismos que se describen en el Ejemplo 80. Los resultados se muestran en las Tablas 3, 4 y 5.
Tabla 3. Inhibidores de la inhibición selectiva de CYP26A1
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T l 4. m i i ñ r iri ir l inhi i i n l iv YP2 A1
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Tabla 5. Compuestos de la invención como inhibidores de CYP26A1 y CYP26B1
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Los primeros compuestos diseñados para inhibir el metabolismo de atRA demostró que RA, ketoconazol, liarozol y talarozol aumentan la concentración de atRA in vivo en modelos animales, lo que concuerda con la inhibición microsomal de metabolismo de atRA que se encontró tanto en nuestra proteína expresada de forma recombinante preparada como microsomas, así como en informes anteriores que contenían extractos microsomales que se habían elaborado a partir de líneas celulares inducidas para expresar CYP26A1. En muchos de los experimentos que se han realizado para inducir la apoptosis o inhibir el metabolismo con moléculas pequeñas, no se tiene en cuenta la presencia de ambas enzimas, CYP26A1 y CYP26B1. También hay muchos tejidos en los que se ha perfilado el contenido de proteínas y se ha encontrado que tienen cantidades iguales de cualquiera de las isoenzimas. La repetición de dos enzimas que tienen funciones muy similares es un fenómeno interesante y la inhibición selectiva de cualquiera de las enzimas ayudará a caracterizar si existen diferencias en la función entre las dos proteínas o si su función es redundante en un adulto.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulianil}fenil)acetato de metilo;
2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acetato de butilo;
ácido 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acético;
2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulianil}fenil)acetato de metilo;
2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acetato de butilo;
ácido 2-(3-{[3-(Adamantan-1-il)-4-metoxifenil]sulfanil}fenil)acético;
2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de metilo;
2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de butilo;
ácido 2-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acético;
2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de metilo;
2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acetato de butilo;
ácido 2-{3-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}acético;
2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de metilo;
2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de butilo;
ácido 2-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acético;
2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de metilo;
2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acetato de butilo;
ácido 2-(3-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxibenceno]sulfonil}fenil)acético;
2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil) fenil]acetato de metilo;
2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil) fenil]acetato de butilo;
ácido 2-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]acético;
2- [3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil) fenil] acetato de metilo;
ácido 2-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]acético;
3- {4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)sulfanil]fenil}propanoato de etilo;
3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]propanoato de etilo;
ácido 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-sulfonil)fenil]propanoico;
3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)fenil]propanoato de etilo;
ácido 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)fenil]propanoico;
3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}propanoato de etilo;
ácido 3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}propanoico;
ácido 3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-hidroxifenil]fenil}propanoico;
(2E)-3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}prop-2-enoato de bencilo;
ácido 2(E)-3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]fenil}prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-{4-[3-(adamantan-1-il)-4-hidroxifenil]fenil}prop-2-enoico;
(2E)-3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]amino}fenil)prop-2-enoato de bencilo;
ácido (2E)-3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]amino}fenil)prop-2-enoico;
ácido (2E)-3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-hidroxifenil]amino}fenil)prop-2-enoico;
ácido 3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-metoxifenil]amino}fenil)propanoico;
ácido 3-(4-{[3-(adamantan-1-il)-4-hidroxifenil]amino}fenil)propanoico;
(2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)amino]fenil}prop-2-enoato de bencilo;
ácido 3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)amino]fenil}propanoico;
(2E)-3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dioxolan-2-il]fenilo de metilo }prop-2-enoato; ácido 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dioxolan-2-il] fenil}propanoico;
3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonil) fenil] propanoato de metilo;
ácido 3-[4-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbonil)fenil]propanoico;
(2E)-3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) carbonil]fenil}prop-2-enoato de metilo;
(2E)-3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil} prop-2-enoato de metilo; ácido (2E)-3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil} prop-2-enoico; ácido (2E)-3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) carbonil]fenil}prop-2-enoico;
3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil}propanoato de metilo; ácido 3-{4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-ditiolan-2-il]fenil}propanoico;
3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]fenil}propanoato de metilo;
ácido 3-{4-[(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]fenil}propanoico;
(2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoato de bencilo;
ácido 3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)metil]fenil}propanoico;
(2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoato de metilo;
ácido (2E)-3-{4-[(3-tert-butil-4-metoxifenil)carbonil]fenil}prop-2-enoico;
(2E)-3-{4-[2-(3-tert-butil-4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}prop-2-enoato de metilo;
3-{4-[2-(3-tert-butil-4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}propanoato de metilo;
ácido 3-{4-[2-(3-tert-butil-4-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}propanoico;
3-[4-(5-tert-butil-2-metoxibenzoil)fenil]propanoato de bencilo;
ácido 3-{4-[(5-tert-butil-2- metoxifenil)metil]fenil}propanoico;
(2E)-3-[4-(5-tert-butil-2-hidroxibenzoil)fenil]prop-2-enoato de bencilo;
ácido 3-{4-[(5-tert-butil-2-hidroxifenil) metil]fenil}propanoico;
(2E)-3-{4-[2-(5-tert-butil-2-metoxifenil)-1,3-dioxolan-2-il]fenil}prop-2-enoato de bencilo;
3-{4-[(5-tert-butil-2-metoxifenil)carbonil]fenil}propanoato de metilo;
ácido 3-{4-[(5-tert-butil-2-metoxifenil)carbonil]fenil}propanoico;
(2E)-3-{4-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxibenzoil]fenil}prop-2-enoato de metilo;
(2E)-3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-dioxolan-2-il}fenil)prop-2-enoato de metilo;
ácido (2E)-3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-dioxolan-2-il}fenil)prop-2-enoico;
ácido 3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-dioxolan-2-il}fenil)propanoico;
3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-dioxolan-2-il}fenil)propanoato de metilo;
3-{4-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxibenzoil]fenil}propanoato de metilo;
3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-ditiolan-2-il}fenil)propanoato de metilo;
ácido 3-(4-{2-[5-(adamantan-1-il)-2-metoxifenil]-1,3-ditiolan-2-il}fenil)propanoico;
(2E)-3-{4-[5-(adamantan-1-il)-2-hidroxibenzoil]fenil}prop-2-enoato de metilo;
3-(4-{[5-(adamantan-1-il)-2-hidroxifenil]metil}fenil)propanoato de metilo;
ácido 3-(4-{[5-(adamantan-1-il)-2-hidroxifenil]metil}fenil)propanoico; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de enfermedades que mejoran mediante la inhibición del metabolismo del ácido retinoico mediado por CYP26.
4. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en cáncer, enfermedad neurodegenerativa, y un trastorno dermatológico.
5. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer, Parkinson o accidente cerebrovascular.
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